JP2003507487A - 抗菌活性を有する９ａ−アザライド類 - Google Patents

Abstract

(57)【要約】 式（Ｉ）、式（ＩＩ）、式（ＩＩＩ）および式（ＩＶ）の化合物またはそれら化合物の医薬的に許容される塩もしくはプロドラッグは抗菌薬である。前記化合物を含む組成物、前記化合物の製造方法、その方法で用いられる合成中間体、ならびに細菌感染の治療および予防方法が開示されている。 【化１】

Description

【発明の詳細な説明】

【０００１】 （技術分野） 本発明は、抗菌薬である９ａ−アザライド類；その化合物を含む組成物；その
化合物の製造方法；その方法で用いられる合成中間体；ならびに細菌感染の治療
および予防方法に関する。

【０００２】 （背景技術） マクロライド系抗菌薬は、細菌感染の治療および予防に広く用いられている。
しかしながら、マクロライド系抗菌薬に対して耐性を有するか感受性の不十分な
菌株の発見によって、抗生物質活性プロファイルが変化または向上した化合物の
開発が促進されている。そのような種類の化合物の一つは、米国特許４４７４７
６８号および同４５１７３５９号で言及されているアジスロマイシン（azithrom
ycin）などのアザライド類である。アザライド類は、９ａ位に置換もしくは未置
換の窒素部分が存在する以外、エリスロノリドＡまたはＢ環と構造的に類似した
中心環を有するマクロライド系抗菌薬である。アザライド類は変化もしくは向上
した抗生物質活性プロファイルを示す可能性があることから、それの臨床的可能
性についての研究が現在行われている。

【０００３】 １９９８年１２月１７日公開のＰＣＴ出願ＷＯ９８／５６８０１には、一連の
９ａ−（Ｎ−（アルキル））−アザライドエリスロマイシンＡ誘導体および一連
の９ａ−（Ｎ−（アルキル））−アザライド６−Ｏ−メチルエリスロマイシンＡ
誘導体が開示されている。

【０００４】 １９９８年１２月１７日公開のＰＣＴ出願ＷＯ９８／５６８０２には、一連の
９ａ−（Ｎ（Ｈ））−アザライドエリスロマイシンＡ誘導体および一連の９ａ−
（Ｎ（Ｈ））−アザライド６−Ｏ−メチルエリスロマイシンＡ誘導体が開示され
ている。

【０００５】 １９９９年１月７日公開のＰＣＴ出願ＷＯ９９／００１２４には、一連の９ａ
−（Ｎ（Ｒ_ｎ））−アザライド３−チオキソエリスロマイシンＡ誘導体および一
連の９ａ−（Ｎ（Ｒ_ｎ））−アザライド６−Ｏ−メチル−３−オキソエリスロマ
イシンＡ誘導体（Ｒ_ｎは置換されていても良いアルキルまたはヘテロアルキルで
ある）が開示されている。

【０００６】 １９９９年１月７日公開のＰＣＴ出願ＷＯ９９／００１２５には、一連の９ａ
−（Ｎ（Ｒ_ｎ））−アザライド３−オキソエリスロマイシンＡ誘導体および一連
の９ａ−（Ｎ（Ｒ_ｎ））−アザライド６−Ｏ−メチル−３−オキソエリスロマイ
シンＡ誘導体（Ｒ_ｎは置換されていても良いアルキルまたはヘテロアルキルであ
る）が開示されている。

【０００７】 米国特許５６８６５８７号には、オキシム形成、ベックマン転位、還元および
メチル化によって、エリスロマイシンＡに９ａ−（Ｎ（Ｈ））−部分を導入する
段階を有するアジスロマイシンの合成が開示されている。

【０００８】 （発明の開示） 本発明の１実施態様では、下記式（Ｉ）の化合物

【０００９】

【化７】 下記式（ＩＩ）の化合物

【００１０】

【化８】 下記式（ＩＩＩ）の化合物

【００１１】

【化９】 および 下記式（ＩＶ）の化合物

【００１２】

【化１０】 あるいはこれら化合物の医薬的に許容される塩またはプロドラッグが開示され、
式（Ｉ）〜（ＩＶ）において、 Ｒ^１およびＲ^６は独立に、 （１）水素、 （２）−Ｃ_１〜Ｃ_１２−アルキル、 （３）−Ｃ_３〜Ｃ_１２−アルケニルおよび （４）−Ｃ_３〜Ｃ_１２−アルキニル からなる群から選択され； 上記（２）〜（４）は、 （ａ）ハロゲン、 （ｂ）−ＯＲ^９（Ｒ^９は、 （ｉ）水素、 （ｉｉ）−Ｃ_１〜Ｃ_１２−アルキル、 （ｉｉｉ）−Ｃ_２〜Ｃ_１２−ヘテロアルキル（上記（ｉｉ）および（ｉｉ
ｉ）は、 （１′）アリール、 （２′）置換アリール、 （３′）ヘテロアリールおよび （４′）置換ヘテロアリール からなる群から独立に選択される１個、２個もしくは３個の置換基で置
換されていても良い）、 （ｉｖ）アリール、 （ｖ）置換アリール、 （ｖｉ）ヘテロアリールおよび （ｖｉｉ）置換ヘテロアリール からなる群から独立に選択される１個、２個もしくは３個の置換基で置換
されていても良い）、 （ｃ）−ＮＲ^１１Ｒ^１２（Ｒ^１１およびＲ^１２は独立に、 （ｉ）水素、 （ｉｉ）−Ｃ_１〜Ｃ_１２−アルキル、 （ｉｉｉ）−Ｃ_２〜Ｃ_１２−ヘテロアルキル（上記（ｉｉ）および（ｉｉ
ｉ）は、 （１′）アリール、 （２′）置換アリール、 （３′）ヘテロアリールおよび （４′）置換ヘテロアリール からなる群から独立に選択される１個、２個もしくは３個の置換基で置
換されていても良い）、 （ｉｖ）アリール、 （ｖ）置換アリール、 （ｖｉ）ヘテロアリールおよび （ｖｉｉ）置換ヘテロアリール からなる群から独立に選択されるか；あるいは Ｒ^１１とＲ^１２が、それらが結合している原子とともに、置換されていても
良い複素環アルキルを形成している）、 （ｄ）＝Ｎ−Ｏ−Ｒ^９（Ｒ^９は上記で定義の通りである）、 （ｅ）アリール、 （ｆ）置換アリール、 （ｇ）ヘテロアリール、 （ｈ）置換ヘテロアリール、 （ｉ）−Ｃ_３〜Ｃ_８−シクロアルキル、 （ｊ）置換−Ｃ_３〜Ｃ_８−シクロアルキル、 （ｋ）複素環アルキル、 （ｌ）置換複素環アルキル、 （ｍ）−ＮＨＣ（Ｏ）Ｒ^９（Ｒ^９は前記で定義の通りである）、 （ｎ）−ＮＨＣ（Ｏ）ＯＲ^１０（Ｒ^１０は、 （ｉ）−Ｃ_１〜Ｃ_１２−アルキル、 （ｉｉ）−Ｃ_２〜Ｃ_１２−ヘテロアルキル（上記（ｉ）および（ｉｉ）は
、 （１′）アリール、 （２′）置換アリール、 （３′）ヘテロアリールおよび （４′）置換ヘテロアリール からなる群から独立に選択される１個、２個もしくは３個の置換基で置
換されていても良い）、 （ｉｉｉ）アリール、 （ｉｖ）置換アリール、 （ｖ）ヘテロアリールおよび （ｖｉ）置換ヘテロアリール からなる群から選択される）、 （ｏ）−ＮＨＣ（Ｏ）ＮＲ^１１Ｒ^１２（Ｒ^１１およびＲ^１２は上記で定義の
通りである）、 （ｐ）−ＯＣ（Ｏ）Ｒ^１０（Ｒ^１０は上記で定義の通りである）、 （ｑ）−ＯＣ（Ｏ）ＯＲ^１０（Ｒ^１０は上記で定義の通りである）、 （ｒ）−ＯＣ（Ｏ）ＮＲ^１１Ｒ^１２（Ｒ^１１およびＲ^１２は上記で定義の通
りである）、 （ｓ）−Ｃ（Ｏ）Ｒ^９（Ｒ^９は上記で定義の通りである）、 （ｔ）−ＣＯ_２Ｒ^９（Ｒ^９は上記で定義の通りである）、および （ｕ）−Ｃ（Ｏ）ＮＲ^１１Ｒ^１２（Ｒ^１１およびＲ^１２は上記で定義の通り
である） からなる群から独立に選択される１個、２個もしくは３個の置換基で置換され
ていても良く； Ｒ^２は水素であり； Ｒ^３は−ＯＲ^１３であり；Ｒ^１３は （１）水素、 （２）−Ｃ（Ｏ）Ｒ^１０（Ｒ^１０は上記で定義の通りである）、 （３）−ＣＯ_２Ｒ^１０（Ｒ^１０は上記で定義の通りである）、および （４）−Ｃ（Ｏ）ＮＲ^１１Ｒ^１２（Ｒ^１１およびＲ^１２は上記で定義の通りで
ある） からなる群から選択され；あるいは Ｒ^２とＲ^３が一体となってオキソであり； Ｒ^４およびＲ^５は水素であり；あるいは Ｒ^４とＲ^５が一体となって−Ｃ（Ｏ）−または−（ＣＨ_２）_ｘ−であり；ｘは
１、２または３であり；あるいは Ｒ^５とＲ^６が一体となって−Ｃ（Ｏ）−または−（ＣＨ_２）_ｘ−であり；ｘは
上記で定義の通りであり； Ｒ^７は、 （１）水素、 （２）−Ｃ_１〜Ｃ_１２−アルキル、 （３）−Ｃ_３〜Ｃ_１２−アルケニル、 （４）−Ｃ_３〜Ｃ_１２−アルキニル、 （５）−Ｃ_２〜Ｃ_１２−ヘテロアルキル、 （６）−Ｃ_４〜Ｃ_１２−ヘテロアルケニル、 （７）−Ｃ_４〜Ｃ_１２−ヘテロアルキニル（前記（２）〜（７）は、 （ａ）ハロゲン、 （ｂ）水酸基、 （ｃ）−ＮＲ^１１Ｒ^１２（Ｒ^１１およびＲ^１２は上記で定義の通りである）
、 （ｄ）アリール、 （ｅ）置換アリール、 （ｆ）ヘテロアリールおよび （ｇ）置換ヘテロアリール からなる群から独立に選択される１個、２個もしくは３個の置換基で置換さ
れていても良い）、 （８）−Ｃ（Ｏ）Ｒ^９（Ｒ^９は上記で定義の通りである）、 （９）−ＣＯ_２Ｒ^９（Ｒ^９は上記で定義の通りである）、および （１１）−Ｃ（Ｏ）ＮＲ^１１Ｒ^１２（Ｒ^１１およびＲ^１２は上記で定義の通り
である） からなる群から選択され； Ｒ^８は、水素または水酸基保護基であり； ただし、Ｒ^２とＲ^３が一体となってオキソである場合、Ｒ^１は水素および未置
換メチル以外である。

【００１３】 本発明の別の実施態様では、医薬的に許容される担体との組合せで医薬的に有
効量の前記化合物を含む医薬組成物が開示される。

【００１４】 本発明のさらに別の実施態様では、処置を必要とする哺乳動物における細菌感
染を治療する方法において、その哺乳動物に治療上有効量の前記化合物を投与す
る段階を有することを特徴とする方法が開示される。

【００１５】 本発明のさらに別の実施態様では、前記化合物の製造方法であって、 （ａ）下記式（Ｉａ）の化合物

【００１６】

【化１１】 または下記式（Ｉｂ）の化合物

【００１７】

【化１２】 （式中、Ｒ^１、Ｒ^２、Ｒ^３、Ｒ^４、Ｒ^５、Ｒ^７およびＲ^８は上記で定義の通りで
ある）をオキシム活性化剤と反応させる段階； （ｂ）場合により、段階（ａ）からの生成物を還元剤と反応させる段階； （ｃ）場合により、段階（ｂ）からの生成物をアルキル化する段階；ならびに （ｄ）場合により、段階（ｃ）からの生成物を脱保護する段階 を有する方法が開示される。

【００１８】 （発明を実施するための最良の形態） 本明細書で使用される「アルケニル」という用語は、１以上の炭素−炭素二重
結合を有する１価の直鎖または分岐基を指す。本発明のアルケニル基は置換され
ていても良い。

【００１９】 本明細書で使用される「アルキル」という用語は、飽和の直鎖または分岐炭化
水素基を指す。アルキル基の例としては、メチル、エチル、プロピル、イソプロ
ピル、ｎ−ブチル、ｔｅｒｔ−ブチル、ネオペンチルおよびｎ−ヘキシルなどが
ある。本発明のアルキル基は置換されていても良い。

【００２０】 本明細書で使用される「−Ｃ_１〜Ｃ_３−アルキルアミノ」という用語は、１個
の水素原子が−Ｃ_１〜Ｃ_３−アルキルに置き換わった本明細書で定義のアミノ基
を指す。−Ｃ_１〜Ｃ_３−アルキルアミノの例としては、メチルアミン、エチルア
ミン、プロピルアミンおよびイソプロピルアミンなどがある。

【００２１】 本明細書で使用される「−Ｃ_１〜Ｃ_３−アルキルチオ」という用語は、硫黄原
子を介して親分子基に結合した、本明細書に定義の−Ｃ_１〜Ｃ_３−アルキル基を
指す。−Ｃ_１〜Ｃ_３−アルキルチオの例としては、メチルスルフィド、エチルス
ルフィド、プロピルスルフィドおよびイソプロピルスルフィドなどがある。

【００２２】 本明細書で使用される「アルコキシ」という用語は、酸素原子を介して親分子
基に結合した、前記で定義のアルキル基を指す。アルコキシの例としては、メト
キシ、エトキシ、プロポキシ、イソプロポキシ、ｎ−ブトキシ、ｔｅｒｔ−ブト
キシ、ネオペントキシおよびｎ−ヘキソキシなどがある。本発明のアルコキシ基
は置換されていても良い。

【００２３】 本明細書で使用される「アルキニル」という用語は、１以上の炭素−炭素三重
結合を有する１価の直鎖または分岐基を指す。アルキニルの例としては、エチニ
ル、プロピニルおよびブチニルなどがある。本発明のアルキニル基は置換されて
いても良い。

【００２４】 本明細書で使用される「アミノ」という用語は−ＮＨ_２を指す。

【００２５】 本明細書で使用される「非プロトン性溶媒」という用語は、プロトン活性に対
して比較的不活性な、すなわちプロトン供与体として作用しない溶媒を指す。例
としては、ヘキサンおよびトルエンなどの炭化水素；塩化メチレン、エチレンク
ロライドおよびクロロホルムなどのハロゲン化炭化水素；テトラヒドロフランお
よびＮ−メチルピロリジノンなどの複素環化合物；ジエチルエーテル、ビスメト
キシメチルエーテルなどのエーテル類などがある。そのような化合物は当業者に
は公知であり、具体的な化合物および反応条件においては、例えば試薬の溶解度
、試薬の反応性および好ましい温度範囲などの要素に応じて、個々の溶媒または
それらの混合物が好ましい場合があることは当業者には明らかであろう。非プロ
トン性溶媒についてのさらに詳細な考察は、有機化学の教科書または専門書（例
：Organic Solvents Physical Properties and Methods of Purification, 4th
ed., edited by John A. Riddick et al., Vol.II in the Techniques of Chemi
stry Series, John Wiley & Sons, NY, 1986）（その関連部分は、引用によって
本明細書に含まれる）にある。

【００２６】 本明細書で使用される「アリール」という用語は、未置換の炭素環芳香族基を
指し、例えばフェニル、ナフチルおよびアントラセニルなどがある。

【００２７】 本明細書で使用される「アリールアミノ」という用語は、１個の水素原子が本
明細書で定義のアリール基に置き換わった本明細書で定義のアミノ基を指す。

【００２８】 本明細書で使用される「アリールオキシ」という用語は、酸素原子を介して親
分子基に結合した本明細書で定義のアリール基を指す。

【００２９】 本明細書で使用される「アリールチオ」という用語は、硫黄原子を介して親分
子基に結合した本明細書で定義のアリール基を指す。

【００３０】 本明細書で使用される「アジド」という用語は、−Ｎ_３を指す。

【００３１】 本明細書で使用される「ベンジル」という用語は、−ＣＨ_２Ｃ_６Ｈ_５を指す。

【００３２】 本明細書で使用される「ベンジルオキシ」という用語は、酸素原子を介して親
分子基に結合した本明細書で定義のベンジル基を指す。

【００３３】 本明細書で使用される「ベンジルアミノ」という用語は、１個の水素原子が本
明細書で定義のベンジル基に置き換わった本明細書で定義のアミノ基を指す。

【００３４】 本明細書で使用される「ベンジルチオ」という用語は、硫黄原子を介して親分
子基に結合した本明細書で定義のベンジル基を指す。

【００３５】 本明細書で使用される「カルボキシアルデヒド」という用語は、−ＣＨＯを指
す。

【００３６】 本明細書で使用される「シアノ」という用語は、−ＣＮを指す。

【００３７】 本明細書で使用される「シクロアルキル」という用語は、３〜７個の炭素を有
する飽和炭素環基を指し、例えばシクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチ
ル、シクロヘキシルおよびシクロヘプチルなどがある。

【００３８】 本明細書で使用される「ハロゲン」という用語は、−Ｆ、−Ｃｌ、−Ｂｒおよ
び−Ｉを指す。

【００３９】 本明細書で使用される「ヘテロアルケニル」という用語は、４〜１２個の原子
を有するアルケニル基であって、少なくとも１個の原子が−Ｏ−、＝Ｎ−、−Ｎ
（Ｈ）−、−Ｎ（ＣＨ_３）−、−Ｃ（Ｏ）−、−Ｓ（Ｏ）_ｎ−またはそれらの組
合せから選択される基と置き換わっており、残りの原子が炭素であるものを指す
。本発明のヘテロアルケニル基は置換されていても良い。

【００４０】 本明細書で使用される「ヘテロアルキル」という用語は、２〜１２個の原子を
有するアルキル基であって、少なくとも１個の原子が−Ｏ−、＝Ｎ−、−Ｎ（Ｈ
）−、−Ｎ（ＣＨ_３）−、−Ｃ（Ｏ）−、−Ｓ（Ｏ）_ｎ−またはそれらの組合せ
から選択される基と置き換わっており、残りの原子が炭素であるものを指す。本
発明のヘテロアルキル基は置換されていても良い。

【００４１】 本明細書で使用される「ヘテロアルキニル」という用語は、４〜１２個の原子
を有するアルキニル基であって、少なくとも１個の原子が−Ｏ−、＝Ｎ−、−Ｎ
（Ｈ）−、−Ｎ（ＣＨ_３）−、−Ｃ（Ｏ）−、−Ｓ（Ｏ）_ｎ−またはそれらの組
合せから選択される基と置き換わっており、残りの原子が炭素であるものを指す
。本発明のヘテロアルキニル基は置換されていても良い。

【００４２】 本明細書で使用される「ヘテロアリール」という用語は、１以上の環原子が酸
素、硫黄および窒素からなる群から選択され、残りの環原子が炭素である５個ま
たは６個の環原子を有する環状芳香族基を指す。窒素原子は４級化していても良
く、硫黄原子は酸化されていても良い。本発明のヘテロアリール基には、フラン
、イミダゾール、イソチアゾール、イソオキサゾール、オキサジアゾール、オキ
サゾール、１，２，３−オキサジアゾール、ピラジン、ピラゾール、ピリダジン
、ピリジン、ピリミジン、ピロリジン、キノリン、チアゾール、１，３，４−チ
アジアゾール、チエン、トリアゾールおよびテトラゾールから誘導されるものな
どがある。

【００４３】 本明細書で使用される「ヘテロアリールアミノ」という用語は、１個の水素原
子が本明細書で定義のヘテロアリール基と置き換わった本明細書で定義のアミノ
基を指す。

【００４４】 本明細書で使用される「ヘテロアリールオキシ」という用語は、酸素原子を介
して親分子基に結合した本明細書で定義のヘテロアリール基を指す。

【００４５】 本明細書で使用される「ヘテロアリールチオ」という用語は、硫黄原子を介し
て親分子基に結合した本明細書で定義のヘテロアリール基を指す。

【００４６】 本明細書で使用される「複素環アルキル」という用語は、酸素、硫黄および窒
素から独立に選択される１〜３個のヘテロ原子を有する非芳香族５員、６員また
は７員環または縮合６員環を有する二環式もしくは三環式基を指し、各５員環は
０〜１個の二重結合を有しており、各６員環は０〜２個の二重結合を有しており
、窒素および硫黄ヘテロ原子は酸化されていても良く、窒素ヘテロ原子は４級化
されていても良く、上記複素環のいずれもベンゼン環と縮合していても良い。代
表的な複素環には、ピロリジニル、ピラゾリニル、ピラゾリジニル、イミダゾリ
ニル、イミダゾリジニル、ピペリジニル、ピペラジニル、オキサゾリジニル、イ
ソオキサゾリジニル、モルホリニル、チアゾリジニル、イソチアゾリジニルおよ
びテトラヒドロフリルなどがあるが、これらに限定されるものではない。本発明
の複素環アルキル基は、−Ｆ、−Ｃｌ、−Ｂｒ、−Ｉ、−ＯＨ、−ＮＯ_２、−Ｃ
Ｎ、−Ｃ（Ｏ）−Ｃ_１〜Ｃ_６−アルキル、−Ｃ（Ｏ）−アリール、−Ｃ（Ｏ）−
ヘテロアリール、−ＣＯ_２−アルキル、−ＣＯ_２−アリール、−ＣＯ_２−ヘテロ
アリール、−ＣＯＮＨ_２、−ＣＯＮＨ−Ｃ_１〜Ｃ_６−アルキル、−ＣＯＮＨ−ア
リール、−ＣＯＮＨ−ヘテロアリール、−ＯＣ（Ｏ）−Ｃ_１〜Ｃ_６−アルキル、
−ＯＣ（Ｏ）−アリール、−ＯＣ（Ｏ）−ヘテロアリール、−ＯＣＯ_２−アルキ
ル、−ＯＣＯ_２−アリール、−ＯＣＯ_２−ヘテロアリール、−ＯＣＯＮＨ_２、−
ＯＣＯＮＨ−Ｃ_１〜Ｃ_６−アルキル、−ＯＣＯＮＨ−アリール、−ＯＣＯＮＨ−
ヘテロアリール、−ＮＨＣ（Ｏ）−Ｃ_１〜Ｃ_６−アルキル、−ＮＨＣ（Ｏ）−ア
リール、−ＮＨＣ（Ｏ）−ヘテロアリール、−ＮＨＣＯ_２−Ｃ_１〜Ｃ_６−アルキ
ル、−ＮＨＣＯ_２−アリール、−ＮＨＣＯ_２−ヘテロアリール、−ＮＨＣＯＮＨ _２ 、−ＮＨＣＯＮＨ−Ｃ_１〜Ｃ_６−アルキル、−ＮＨＣＯＮＨ−アリール、−Ｎ
ＨＣＯＮＨ−ヘテロアリール、−ＳＯ_２−Ｃ_１〜Ｃ_６−アルキル、−ＳＯ_２−ア
リール、−ＳＯ_２−ヘテロアリール、−ＳＯ_２ＮＨ_２、−ＳＯ_２ＮＨ−Ｃ_１〜Ｃ _６ −アルキル、−ＳＯ_２ＮＨ−アリール、−ＳＯ_２ＮＨ−ヘテロアリール、−Ｃ _１ 〜Ｃ_６−アルキル、−Ｃ_３〜Ｃ_６−シクロアルキル、−ＣＦ_３、−ＣＨ_２ＣＦ _３ 、−ＣＨＣｌ_２、−ＣＨ_２ＯＨ、−ＣＨ_２ＣＨ_２ＯＨ、−ＣＨ_２ＮＨ_２、−Ｃ
Ｈ_２ＳＯ_２ＣＨ_３、アリール、ヘテロアリール、ベンジル、ベンジルオキシ、ア
リールオキシ、ヘテロアリールオキシ、−Ｃ_１〜Ｃ_６−アルコキシ、メトキシメ
トキシ、メトキシエトキシ、アミノ、ベンジルアミノ、アリールアミノ、ヘテロ
アリールアミノ、−Ｃ_１〜Ｃ_３−アルキルアミノ、チオ、アリールチオ、ヘテロ
アリールチオ、ベンジルチオ、−Ｃ_１〜Ｃ_６−アルキルチオまたはメチルチオメ
チルから独立に選択される１個、２個、３個または４個の置換基で置換されてい
ても良い。

【００４７】 本明細書で使用される「水酸基」という用語は−ＯＨを指す。

【００４８】 本明細書で使用される「水酸基保護基」という用語は、合成手順時に望ましく
ない反応に対して水酸基を保護し、選択的に脱離させることが可能であることが
当業界で公知である容易に脱離可能な基を指す。水酸基保護基の使用は、合成手
順時の望ましくない反応に対する保護基に関して当業界では公知であり、そのよ
うな保護基の多くが公知であり、例えばグリーンらの著作に記載されている（T.
H. Greene and P. G. M. Wuts, Protective Groups in Organic Synthesis, 2n
d edition, John Wiley & Sons, New York (1991)）（その関連部分は、引用に
よって本明細書に含まれる）。水酸基保護基の例としては、メチルチオメチル、
ｔｅｒｔ−ジメチルシリル、ｔｅｒｔ−ブチルジフェニルシリル、芳香族基で置
換されたアシルなどがある。

【００４９】 本明細書で使用される「メトキシメトキシ」という用語は、−ＯＣＨ_２ＯＣＨ _３ を指す。

【００５０】 本明細書で使用される「メトキシエトキシ」という用語は、−ＯＣＨ_２ＯＣＨ _２ ＣＨ_３を指す。

【００５１】 本明細書で使用される「メチルチオメチル」という用語は、−ＣＨ_２ＳＣＨ_３ を指す。

【００５２】 本明細書で使用される「オキソ」という用語は、上記で定義のアルキル基の同
一炭素原子上の２個の水素原子を１個の酸素原子で置き換えることで形成される
基を指し、例としてはカルボニル基がある。

【００５３】 「保護水酸基」という用語は、ベンゾイル、アセチル、トリメチルシリル、ト
リエチルシリルまたはメトキシメチル基などの上記で定義の水酸基保護基で保護
された水酸基を指す。

【００５４】 本明細書で使用される「置換アリール」という用語は、本明細書で定義のアリ
ール基であって、その基上の１個、２個または３個の水素原子が、−Ｆ、−Ｃｌ
、−Ｂｒ、−Ｉ、−ＯＨ、−ＮＯ_２、−ＣＮ、−Ｃ（Ｏ）−Ｃ_１〜Ｃ_６−アルキ
ル、−Ｃ（Ｏ）−アリール、−Ｃ（Ｏ）−ヘテロアリール、−ＣＯ_２−アルキル
、−ＣＯ_２−アリール、−ＣＯ_２−ヘテロアリール、−ＣＯＮＨ_２、−ＣＯＮＨ
−Ｃ_１〜Ｃ_６−アルキル、−ＣＯＮＨ−アリール、−ＣＯＮＨ−ヘテロアリール
、−ＯＣ（Ｏ）−Ｃ_１〜Ｃ_６−アルキル、−ＯＣ（Ｏ）−アリール、−ＯＣ（Ｏ
）−ヘテロアリール、−ＯＣＯ_２−アルキル、−ＯＣＯ_２−アリール、−ＯＣＯ _２ −ヘテロアリール、−ＯＣＯＮＨ_２、−ＯＣＯＮＨ−Ｃ_１〜Ｃ_６−アルキル、
−ＯＣＯＮＨ−アリール、−ＯＣＯＮＨ−ヘテロアリール、−ＮＨＣ（Ｏ）−Ｃ _１ 〜Ｃ_６−アルキル、−ＮＨＣ（Ｏ）−アリール、−ＮＨＣ（Ｏ）−ヘテロアリ
ール、−ＮＨＣＯ_２−Ｃ_１〜Ｃ_６−アルキル、−ＮＨＣＯ_２−アリール、−ＮＨ
ＣＯ_２−ヘテロアリール、−ＮＨＣＯＮＨ_２、−ＮＨＣＯＮＨ−Ｃ_１〜Ｃ_６−ア
ルキル、−ＮＨＣＯＮＨ−アリール、−ＮＨＣＯＮＨ−ヘテロアリール、−ＳＯ _２ −Ｃ_１〜Ｃ_６−アルキル、−ＳＯ_２−アリール、−ＳＯ_２−ヘテロアリール、
−ＳＯ_２ＮＨ_２、−ＳＯ_２ＮＨ−Ｃ_１〜Ｃ_６−アルキル、−ＳＯ_２ＮＨ−アリー
ル、−ＳＯ_２ＮＨ−ヘテロアリール、−Ｃ_１〜Ｃ_６−アルキル、−Ｃ_３〜Ｃ_６−
シクロアルキル、−ＣＦ_３、−ＣＨ_２ＣＦ_３、−ＣＨＣｌ_２、−ＣＨ_２ＯＨ、−
ＣＨ_２ＣＨ_２ＯＨ、−ＣＨ_２ＮＨ_２、−ＣＨ_２ＳＯ_２ＣＨ_３、アリール、ヘテロ
アリール、ベンジル、ベンジルオキシ、アリールオキシ、ヘテロアリールオキシ
、−Ｃ_１〜Ｃ_６−アルコキシ、メトキシメトキシ、メトキシエトキシ、アミノ、
ベンジルアミノ、アリールアミノ、ヘテロアリールアミノ、−Ｃ_１〜Ｃ_３−アル
キルアミノ、チオ、アリールチオ、ヘテロアリールチオ、ベンジルチオ、−Ｃ_１ 〜Ｃ_６−アルキルチオまたはメチルチオメチルによって独立に置き換わっている
ものを指す。

【００５５】 本明細書で使用される「置換ヘテロアリール」という用語は、本明細書で定義
のヘテロアリール基であって、その基上の１個、２個または３個の水素原子が、
−Ｆ、−Ｃｌ、−Ｂｒ、−Ｉ、−ＯＨ、−ＮＯ_２、−ＣＮ、−Ｃ（Ｏ）−Ｃ_１〜
Ｃ_６−アルキル、−Ｃ（Ｏ）−アリール、−Ｃ（Ｏ）−ヘテロアリール、−ＣＯ _２ −アルキル、−ＣＯ_２−アリール、−ＣＯ_２−ヘテロアリール、−ＣＯＮＨ_２ 、−ＣＯＮＨ−Ｃ_１〜Ｃ_６−アルキル、−ＣＯＮＨ−アリール、−ＣＯＮＨ−ヘ
テロアリール、−ＯＣ（Ｏ）−Ｃ_１〜Ｃ_６−アルキル、−ＯＣ（Ｏ）−アリール
、−ＯＣ（Ｏ）−ヘテロアリール、−ＯＣＯ_２−アルキル、−ＯＣＯ_２−アリー
ル、−ＯＣＯ_２−ヘテロアリール、−ＯＣＯＮＨ_２、−ＯＣＯＮＨ−Ｃ_１〜Ｃ_６ −アルキル、−ＯＣＯＮＨ−アリール、−ＯＣＯＮＨ−ヘテロアリール、−ＮＨ
Ｃ（Ｏ）−Ｃ_１〜Ｃ_６−アルキル、−ＮＨＣ（Ｏ）−アリール、−ＮＨＣ（Ｏ）
−ヘテロアリール、−ＮＨＣＯ_２−Ｃ_１〜Ｃ_６−アルキル、−ＮＨＣＯ_２−アリ
ール、−ＮＨＣＯ_２−ヘテロアリール、−ＮＨＣＯＮＨ_２、−ＮＨＣＯＮＨ−Ｃ _１ 〜Ｃ_６−アルキル、−ＮＨＣＯＮＨ−アリール、−ＮＨＣＯＮＨ−ヘテロアリ
ール、−ＳＯ_２−Ｃ_１〜Ｃ_６−アルキル、−ＳＯ_２−アリール、−ＳＯ_２−ヘテ
ロアリール、−ＳＯ_２ＮＨ_２、−ＳＯ_２ＮＨ−Ｃ_１〜Ｃ_６−アルキル、−ＳＯ_２ ＮＨ−アリール、−ＳＯ_２ＮＨ−ヘテロアリール、−Ｃ_１〜Ｃ_６−アルキル、−
Ｃ_３〜Ｃ_６−シクロアルキル、−ＣＦ_３、−ＣＨ_２ＣＦ_３、−ＣＨＣｌ_２、−Ｃ
Ｈ_２ＯＨ、−ＣＨ_２ＣＨ_２ＯＨ、−ＣＨ_２ＮＨ_２、−ＣＨ_２ＳＯ_２ＣＨ_３、アリ
ール、ヘテロアリール、ベンジル、ベンジルオキシ、アリールオキシ、ヘテロア
リールオキシ、−Ｃ_１〜Ｃ_６−アルコキシ、メトキシメトキシ、メトキシエトキ
シ、アミノ、ベンジルアミノ、アリールアミノ、ヘテロアリールアミノ、−Ｃ_１ 〜Ｃ_３−アルキルアミノ、チオ、アリールチオ、ヘテロアリールチオ、ベンジル
チオ、−Ｃ_１〜Ｃ_６−アルキルチオまたはメチルチオメチルによって独立に置き
換わっているものを指す。

【００５６】 本明細書で使用される「置換ヘテロシクロアルキル」という用語は、本明細書
で定義のヘテロシクロアルキル基であって、その基上の１個、２個または３個の
水素原子が、−Ｆ、−Ｃｌ、−Ｂｒ、−Ｉ、−ＯＨ、−ＮＯ_２、−ＣＮ、−Ｃ（
Ｏ）−Ｃ_１〜Ｃ_６−アルキル、−Ｃ（Ｏ）−アリール、−Ｃ（Ｏ）−ヘテロアリ
ール、−ＣＯ_２−アルキル、−ＣＯ_２−アリール、−ＣＯ_２−ヘテロアリール、
−ＣＯＮＨ_２、−ＣＯＮＨ−Ｃ_１〜Ｃ_６−アルキル、−ＣＯＮＨ−アリール、−
ＣＯＮＨ−ヘテロアリール、−ＯＣ（Ｏ）−Ｃ_１〜Ｃ_６−アルキル、−ＯＣ（Ｏ
）−アリール、−ＯＣ（Ｏ）−ヘテロアリール、−ＯＣＯ_２−アルキル、−ＯＣ
Ｏ_２−アリール、−ＯＣＯ_２−ヘテロアリール、−ＯＣＯＮＨ_２、−ＯＣＯＮＨ
−Ｃ_１〜Ｃ_６−アルキル、−ＯＣＯＮＨ−アリール、−ＯＣＯＮＨ−ヘテロアリ
ール、−ＮＨＣ（Ｏ）−Ｃ_１〜Ｃ_６−アルキル、−ＮＨＣ（Ｏ）−アリール、−
ＮＨＣ（Ｏ）−ヘテロアリール、−ＮＨＣＯ_２−Ｃ_１〜Ｃ_６−アルキル、−ＮＨ
ＣＯ_２−アリール、−ＮＨＣＯ_２−ヘテロアリール、−ＮＨＣＯＮＨ_２、−ＮＨ
ＣＯＮＨ−Ｃ_１〜Ｃ_６−アルキル、−ＮＨＣＯＮＨ−アリール、−ＮＨＣＯＮＨ
−ヘテロアリール、−ＳＯ_２−Ｃ_１〜Ｃ_６−アルキル、−ＳＯ_２−アリール、−
ＳＯ_２−ヘテロアリール、−ＳＯ_２ＮＨ_２、−ＳＯ_２ＮＨ−Ｃ_１〜Ｃ_６−アルキ
ル、−ＳＯ_２ＮＨ−アリール、−ＳＯ_２ＮＨ−ヘテロアリール、−Ｃ_１〜Ｃ_６−
アルキル、−Ｃ_３〜Ｃ_６−シクロアルキル、−ＣＦ_３、−ＣＨ_２ＣＦ_３、−ＣＨ
Ｃｌ_２、−ＣＨ_２ＯＨ、−ＣＨ_２ＣＨ_２ＯＨ、−ＣＨ_２ＮＨ_２、−ＣＨ_２ＳＯ_２ ＣＨ_３、アリール、ヘテロアリール、ベンジル、ベンジルオキシ、アリールオキ
シ、ヘテロアリールオキシ、アルコキシ、メトキシメトキシ、メトキシエトキシ
、アミノ、ベンジルアミノ、アリールアミノ、ヘテロアリールアミノ、−Ｃ_１〜
Ｃ_３−アルキルアミノ、チオ、アリールチオ、ヘテロアリールチオ、ベンジルチ
オ、アルキルチオまたはメチルチオメチルによって独立に置き換わっているもの
を指す。

【００５７】 本明細書で使用される「チオ」という用語は−ＳＨを指す。

【００５８】 本発明の化合物には、多くの不斉中心が存在する場合がある。別段の断りがな
い限り本発明は、各種立体異性体およびそれらの混合物を想到するものである。
従って、結合が波線または直線によって表されている場合は常に、立体配置方向
の混合物または未確認の方向の個々の異性体が存在し得るものとする。

【００５９】 本明細書で使用される「医薬的に許容されるプロドラッグ」という用語は、妥
当な医学的判断の範囲内で、ヒトおよびそれより下等な動物の組織と接触しての
使用に好適であって、不適当な毒性、刺激、アレルギー応答などを起こさず、妥
当な利益／危険比を有し、所期の用途に有効である本発明の化合物のプロドラッ
グ、ならびに可能な場合には本発明の化合物の両性イオン型を指す。

【００６０】 本明細書で使用される「プロドラッグ」という用語は、in vivoで例えば血液
中での加水分解によって、上記で定義の親化合物に急速に変換される化合物を表
す。詳細な考察が、ヒグチらの著作（T. Higuchi and V. Stella, Prodrugs as
Novel Delivery Systems, Vol. 14 of the A. C. S. Symposium Series）および
ロッシェの編著（Edward B. Roche, ed., Bioreversible Carriers in Drug Des
ign, American Pharmaceutical Association and Pergamon Press, 1987）にあ
る（これらの関連部分は、引用によって本明細書に含まれる）。

【００６１】 本明細書で使用される「医薬的に許容される塩」という用語は、妥当な医学的
判断の範囲内で、ヒトおよびそれより下等な動物の組織と接触しての使用に好適
であって、不適当な毒性、刺激およびアレルギー応答を起こさず、妥当な利益／
危険比を有する塩を指す。医薬的に許容される塩は、当業界で公知である。例え
ば、バージらは医薬的に許容される塩について詳細に記載している（S.M.Berge,
et al, J.Pharmaceutical Sciences, 66:1-19(1977)；これの関連部分は、引用
によって本明細書に含まれるものとする）。そのような塩は、本発明の化合物の
最終的単離および精製の際にin situで製造することができるか、あるいは遊離
塩基基を好適な有機酸と反応させることで別個に製造することができる。医薬的
に許容される、無毒性の酸付加塩の例としては、塩酸、臭化水素酸、リン酸、硫
酸および過塩素酸などの無機塩あるいは酢酸、シュウ酸、マレイン酸、酒石酸、
クエン酸、コハク酸またはマロン酸などの有機酸で形成した、あるいはイオン交
換などの当業界で使用される他の方法を用いることで形成したアミノ基の塩が挙
げられる。他の医薬的に許容される塩には、アジピン酸塩、アルギン酸塩、アス
コルビン酸塩、アスパラギン酸塩、ベンゼンスルホン酸塩、安息香酸塩、重硫酸
塩、ホウ酸塩、酪酸塩、樟脳酸塩、カンファースルホン酸塩、クエン酸塩、フマ
ル酸塩、グルコヘプトン酸塩、グリセロリン酸塩、グルコン酸塩、ヘミ硫酸塩、
ヘプタン酸塩、ヘキサン酸塩、ヨウ化水素酸塩、２−ヒドロキシ−エタンスルホ
ン酸塩、ラクトビオン酸塩、乳酸塩、ラウリン酸塩、ラウリル硫酸塩、リンゴ酸
塩、マレイン酸塩、マロン酸塩、メタンスルホン酸塩、２−ナフタレンスルホン
酸塩、ニコチン酸塩、硝酸塩、オレイン酸塩、シュウ酸塩、パルミチン酸塩、パ
モ酸塩、ペクチン酸塩、過硫酸塩、酒石酸塩、チオシアン酸塩、ｐ−トルエンス
ルホン酸塩、ウンデカン酸塩および吉草酸塩などがある。代表的なアルカリ金属
塩またはアルカリ土類金属塩には、ナトリウム塩、リチウム塩、カリウム塩、カ
ルシウム塩およびマグネシウム塩などがある。さらに別の医薬的に許容される塩
には、適切であれば、ハロゲンイオン、水酸イオン、カルボン酸イオン、硫酸イ
オン、リン酸イオン、硝酸イオン、低級アルキルスルホン酸イオンおよびアリー
ルスルホン酸イオンなどの対イオンを用いて形成される無毒性のアンモニウムカ
チオン、４級アンモニウムカチオンおよびアミンカチオンなどがある。

【００６２】 本発明の医薬組成物は、１以上の医薬的に許容される担体とともに製剤された
治療上有効量の本発明の化合物を含有するものである。本明細書で使用される「
医薬的に許容される担体」という用語は、無毒性で不活性な固体、半固体もしく
は液体の充填剤、希釈剤、包埋材またはあらゆる種類の製剤補助剤を意味する。
医薬的に許容される担体として役立ち得る材料の例をいくつか挙げると、乳糖、
グルコースおよびショ糖などの糖類；コーンスターチおよびジャガイモデンプン
などのデンプン類；カルボキシメチルセルロースナトリウム、エチルセルロース
および酢酸セルロースなどのセルロースおよびその誘導体；粉末トラガカントガ
ム；モルト；ゼラチン；タルク；カカオ脂および坐剤用ロウなどの賦形剤；落花
生油、綿実油、ベニバナ油、ゴマ油、オリーブ油、トウモロコシ油および大豆油
などのオイル；プロピレングリコールなどのグリコール類；オレイン酸エチルお
よびラウリン酸エチルなどのエステル類；寒天；水酸化マグネシウムおよび水酸
化アルミニウムなどの緩衝剤；アルギン酸；発熱物質を含まない水；等張性生理
食塩水；リンゲル液；エチルアルコールおよびリン酸緩衝液；ならびにラウリル
硫酸ナトリウムおよびステアリン酸マグネシウムなどの他の無毒性で適合性の潤
滑剤がある。さらには、着色剤、離型剤、コーティング剤、甘味剤、香味剤なら
びに芳香剤、保存剤および酸化防止剤を、製剤者の判断で組成物中に存在させる
こともできる。本発明の医薬組成物は、ヒトおよび他の動物に対して、経口投与
、経直腸投与、非経口投与、大槽内投与、経膣投与、腹腔内投与、局所投与（粉
剤、軟膏または滴剤として）、口腔投与で投与することができるか、あるいは経
口もしくは経鼻の噴霧剤として投与することができる。

【００６３】 経口投与用の液体製剤には、医薬的に許容される乳濁液、微細乳濁液、液剤、
懸濁液、シロップおよびエリキシル剤などがある。活性化合物以外に、液体製剤
には、例えば水その他の溶媒などの当業界で一般的に使用される不活性希釈剤、
溶解剤、ならびにエチルアルコール、イソプロピルアルコール、炭酸エチル、酢
酸エチル、ベンジルアルコール、安息香酸ベンジル、プロピレングリコール、１
，３−ブチレングリコール、ジメチルホルムアミド、オイル類（詳細には、綿実
油、落花生油、トウモロコシ油、胚芽油、オリーブ油、ヒマシ油およびゴマ油）
、グリセリン、テトラヒドロフルフリルアルコール、ポリエチレングリコール類
およびソルビタンの脂肪酸エステル類などの乳化剤、ならびにそれらの混合物を
含有させることができる。不活性希釈剤以外に、経口組成物には、湿展剤、乳化
剤および懸濁剤、甘味剤、香味剤ならびに芳香剤などの補助剤を含有させること
もできる。

【００６４】 無菌の注射可能な水系もしくは油系の懸濁液のような注射製剤は、好適な分散
剤もしくは湿展剤および懸濁剤を用いて公知の技術によって製剤することができ
る。無菌注射製剤は、例えば１，３−ブタンジオール溶液のように、無毒性で非
経口的に許容される希釈剤もしくは溶媒中での、無菌で注射可能な液剤、懸濁液
または乳濁液であることもできる。使用することができる許容される媒体および
溶媒には、水、リンゲル液Ｕ．Ｓ．Ｐ．および等張性塩化ナトリウム液がある。
さらに、無菌の固定油は、溶媒または懸濁媒体として簡便に使用される。その点
においては、合成のモノもしくはジグリセリドなどのいかなる商品の固定油も使
用することができる。さらに、オレイン酸などの脂肪酸が注射剤の調製に使用さ
れる。

【００６５】 注射製剤は、例えば細菌保持フィルターによる濾過、あるいは使用に先だって
無菌水その他の無菌注射媒体に溶解もしくは分散させることができる無菌固体組
成物の形で滅菌剤を組み入れることで滅菌することができる。

【００６６】 薬剤の効果を持続させるには、皮下注射もしくは筋肉注射からの薬剤の吸収を
遅延させることが望ましい場合が多い。それは、水溶性の低い結晶材料もしくは
非晶質材料の懸濁液を使用することで行うことができる。薬剤の吸収速度は、薬
剤の溶解速度によって決まり、従って結晶の大きさおよび結晶の形態によって決
まる。別法として、非経口投与製剤の吸収遅延は、薬剤をオイル媒体に溶解また
は懸濁させることで行う。薬剤とポリラクチド−ポリグリコライドなどの生物分
解性ポリマー中のマイクロカプセル基材を形成することによって、蓄積注射剤が
製剤される。薬剤のポリマーに対する比および使用する特定のポリマーの性質に
応じて、薬剤放出速度を制御することができる。他の生物分解性ポリマーの例と
しては、ポリ（オルトエステル）類およびポリ（無水物）などがある。蓄積注射
剤はさらに、身体組織と適合性であるリポソームまたは微細乳濁液に薬剤を捕捉
させることによっても製造される。

【００６７】 経直腸もしくは経膣投与用の組成物は好ましくは坐剤であり、坐剤は、カカオ
脂、ポリエチレングリコールまたは坐剤用ロウなどの、常温では固体であるが体
温では液体であることから、直腸もしくは膣内で溶融して活性化合物を放出する
好適な非刺激性の賦形剤もしくは担体と本発明の化合物とを混和することで製造
することができる。

【００６８】 経口投与用の固体製剤には、カプセル、錠剤、丸薬、粉剤および粒剤などがあ
る。そのような固体製剤においては、活性化合物を、クエン酸ナトリウムもしく
はリン酸二カルシウムなどの１以上の不活性で医薬的に許容される賦形剤もしく
は担体、および／またはａ）デンプン類、乳糖、ショ糖、グルコース、マニトー
ルおよびケイ酸などの充填剤もしくは増量剤；ｂ）カルボキシメチルセルロース
、アルギン酸塩類、ゼラチン、ポリビニルピロリドン、ショ糖およびアカシアガ
ムなどの結合剤；ｃ）グリセリンなどの湿潤剤；ｄ）寒天、炭酸カルシウム、ジ
ャガイモもしくはタピオカデンプン、海藻酸、ある種のケイ酸化合物および炭酸
ナトリウムなどの崩壊剤；ｅ）パラフィンなどの溶液遅延剤；ｆ）４級アンモニ
ウム化合物などの吸収促進剤；ｇ）セチルアルコールおよびモノステアリン酸グ
リセリンなどの湿展剤；カオリンおよびベントナイトクレーなどの吸収剤；なら
びにｉ）タルク、ステアリン酸カルシウム、ステアリン酸マグネシウム、固体ポ
リエチレングリコール類、ラウリル硫酸ナトリウムおよびそれらの混合物などの
潤滑剤と混合する。カプセル、錠剤および丸薬の場合、製剤にはさらに緩衝剤を
含有させることができる。

【００６９】 同様の種類の固体組成物は、ラクトースすなわち乳糖などの賦形剤と高分子量
ポリエチレングリコール類などを用いる軟および硬充填ゼラチンカプセルでの充
填剤として使用することもできる。

【００７０】 錠剤、糖衣剤、カプセル、丸薬および粒剤の固体製剤は、腸溶コーティング剤
および医薬製剤業界で公知の他のコーティング剤などのコーティング剤および外
殻を用いて製剤することができる。それには場合によっては乳白剤を含有させる
ことができ、腸管のある一定の部分のみまたはその部分で優先的に、場合により
遅延的に有効成分を放出する組成物とすることもできる。使用可能な包埋組成物
の例としては、ポリマー物質およびロウ類などがある。

【００７１】 同様の種類の固体組成物は、ラクトースすなわち乳糖などの賦形剤と高分子量
ポリエチレングリコール類などを用いる軟および硬充填ゼラチンカプセルでの充
填剤として使用することもできる。

【００７２】 活性化合物はさらに、上記の１以上の賦形剤とともに微小カプセル剤とするこ
ともできる。錠剤、糖衣剤、カプセル、丸薬および粒剤の固体製剤は、腸溶コー
ティング剤、放出抑制コーティング剤および医薬製剤業界で公知の他のコーティ
ング剤などのコーティング剤および外殻を用いて製剤することができる。そのよ
な固体製剤では、活性化合物を、ショ糖、乳糖またはデンプンなどの１以上の不
活性な希釈剤と混合することができる。そのような製剤はさらに、通常行われる
ように、例えば打錠潤滑剤およびステアリン酸マグネシウムおよび微結晶セルロ
ースなどの他の打錠補助剤のような、不活性希釈剤以外の別の物質を含有するこ
ともできる。カプセル、錠剤および丸薬の場合、製剤にはさらに緩衝剤を含有さ
せることができる。それには場合によっては乳白剤を含有させることができ、腸
管のある一定の部分のみまたはその部分で優先的に、場合により遅延的に有効成
分を放出する組成物とすることもできる。使用可能な包埋組成物の例としては、
ポリマー物質およびロウ類などがある。

【００７３】 本発明の化合物の局所投与もしくは経皮投与用の製剤には、軟膏、ペースト、
クリーム、ローション、ゲル、粉剤、液剤、噴霧剤、吸入剤または膏薬などがあ
る。活性化合物は、医薬的に許容される担体および必要に応じて要求される保存
剤もしくは緩衝剤とともに、無菌条件下に混合される。眼科製剤、点耳剤、耳軟
膏、粉剤および液剤も、本発明の範囲に含まれるものである。

【００７４】 軟膏、ペースト、クリームおよびゲルには、本発明の活性化合物に加えて、動
物性および植物性の油脂、オイル、ロウ、パラフィン、デンプン、トラガカント
ガム、セルロース誘導体、ポリエチレングリコール類、シリコーン類、ベントナ
イト類、ケイ酸、タルクおよび酸化亜鉛、またはそれらの混合物などの賦形剤を
含有させることができる。

【００７５】 粉剤および噴霧剤には、本発明の化合物に加えて、乳糖、タルク、ケイ酸、水
酸化アルミニウム、ケイ酸カルシウムおよびポリアミド粉末、あるいはこれら物
質の混合物などの賦形剤を含有させることができる。噴霧剤にはさらに、クロロ
フルオロ炭化水素類などの通常の発射剤を含有させることができる。

【００７６】 経皮膏薬には、身体への化合物の搬送制御を行うというさらなる利点がある。
そのような製剤は、適切な媒体にその化合物を溶解もしくは分散させることで製
造することができる。吸収促進剤を用いて、皮膚を通る化合物の流量を増加させ
ることもできる。その速度は、速度制御膜を使用するか、あるいはポリマー基材
もしくはゲルに化合物を分散させることによって制御することができる。

【００７７】 本発明の治療方法によれば、所望の結果を得るのに必要な量および時間で、治
療上有効量の本発明の化合物を、ヒトまたはそれより下等な哺乳動物などの患者
に投与することで、該患者における細菌感染が治療または予防される。「治療上
有効量」の本発明の化合物とは、あらゆる医学的処置に適用可能な妥当な利益／
危険比で、細菌感染を治療する上で十分な量の化合物を意味する。しかしながら
、本発明の化合物および組成物の総１日用量は、妥当な医学的判断の範囲内で、
担当医が決定するものであることは明らかであろう。特定の患者における具体的
な治療上有効な用量レベルは、治療対象の障害および該障害の重度；使用する具
体的な化合物の活性；使用する具体的な組成；患者の年齢、体重、全身の健康状
態、性別および食事；使用される具体的化合物の投与時刻、投与経路および排泄
速度；投与の期間；使用される具体的化合物との併用でもしくは同時に使用され
る薬剤；ならびに医学の分野で公知の同様の要素などの各種要素によって決まる
ものである。

【００７８】 単回投与または分割投与でヒトまたは他の哺乳動物に対して投与される本発明
の化合物の総１日用量は、例えば０．０１〜５０ｍｇ／ｋｇ、あるいはより普通
には０．１〜２５ｍｇ／ｋｇという量にすることができる。単回投与組成物には
、１日用量を構成する量またはその整数分の１を含有させることができる。通常
、本発明による治療法では、そのような治療を必要とする患者に対して、単回投
与または複数回投与で１日当たり本発明の化合物約１０ｍｇ〜約１０００ｍｇを
投与する段階がある。

【００７９】 本発明の好ましい化合物には、 Ｒ^２が水素であり；Ｒ^３が−ＯＲ^１３であり；Ｒ^１３が水素である式（ＩＩ）
の化合物； Ｒ^２およびＲ^３が一体となってオキソである式（ＩＩ）の化合物； Ｒ^４およびＲ^５が水素である式（Ｉ）の化合物； Ｒ^４およびＲ^５が水素である式（Ｉ）の化合物； Ｒ^４およびＲ^５が一体となって−Ｃ（Ｏ）−である式（ＩＩ）の化合物； Ｒ^６が水素である式（Ｉ）の化合物； Ｒ^６がメチルである式（Ｉ）の化合物； Ｒ^６がメチルである式（ＩＩ）の化合物； Ｒ^１が−ＣＨ_２−ＣＨ＝ＣＨ_２である式（Ｉ）の化合物； Ｒ^１が−ＣＨ_２−ＣＨ＝ＣＨ_２である式（ＩＩ）の化合物； Ｒ^１が−ＣＨ_２−ＣＨ＝ＣＨ−（３−キノリニル）である式（Ｉ）の化合物；
および Ｒ^１が−ＣＨ_２−ＣＨ＝ＣＨ−（３−キノリニル）である式（ＩＩ）の化合物
などがある。

【００８０】 本発明の具体的な化合物には、 Ｒ^１が−ＣＨ_２−ＣＨ＝ＣＨ_２であり；Ｒ^４が水素であり；Ｒ^７が水素であり
；Ｒ^８が水素である式（ＩＩＩ）の化合物； Ｒ^１が−ＣＨ_２−ＣＨ＝ＣＨ_２であり；Ｒ^４が水素であり；Ｒ^５が水素であり
；Ｒ^６が水素であり；Ｒ^７が水素であり；Ｒ^８が水素である式（Ｉ）の化合物； Ｒ^１が−ＣＨ_２−ＣＨ＝ＣＨ_２であり；Ｒ^４が水素であり；Ｒ^５が水素であり
；Ｒ^６がメチルであり；Ｒ^７が水素であり；Ｒ^８が水素である式（Ｉ）の化合物
； Ｒ^１が−ＣＨ_２−ＣＨ＝ＣＨ−（３−キノリニル）であり；Ｒ^２およびＲ^３が
一体となってオキソであり；Ｒ^４が水素であり；Ｒ^５が水素であり；Ｒ^６がメチ
ルであり；Ｒ^８が水素である式（ＩＩ）の化合物； Ｒ^１が−ＣＨ_２−ＣＨ＝ＣＨ−（３−キノリニル）であり；Ｒ^２およびＲ^３が
一体となってオキソであり；Ｒ^４が水素であり；Ｒ^５が水素であり；Ｒ^６がメチ
ルであり；Ｒ^８が水素である式（ＩＩ）の化合物； Ｒ^１が−ＣＨ_２−ＣＨ＝ＣＨ−（３−キノリニル）であり；Ｒ^２およびＲ^３が
一体となってオキソであり；Ｒ^４およびＲ^５が一体となって−Ｃ（Ｏ）−であり
；Ｒ^６がメチルであり；Ｒ^８が−Ｃ（Ｏ）ＣＨ_３である式（ＩＩ）の化合物；お
よび Ｒ^１が−ＣＨ_２−ＣＨ＝ＣＨ−（３−キノリニル）であり；Ｒ^４が水素であり
；Ｒ^５が水素であり；Ｒ^６がメチルであり；Ｒ^７が水素であり；Ｒ^８が水素であ
る式（Ｉ）の化合物などがある。

【００８１】 生理活性の測定 抗菌活性のin vitroアッセイ 本発明の代表的化合物について、以下のようにして抗菌活性をin vitroで定量
した。被験化合物の連続希釈水溶液と無菌脳-心臓浸出物（ＢＨＩ）寒天（Difco
0418-01-5）１０ｍＬとが入ったシャーレ１２個を準備した。各平板にスティア
ーズ（Steers）レプリケータブロックを用いて、３２種類以下の微生物の１：１
００（小球菌および連鎖球菌などの成長の遅い菌株については１：１０）希釈液
を接種した。接種した平板を３５〜３７℃で２０〜２４時間インキュベートした
。さらに、被験化合物を含まないＢＨＩ寒天を用いた対照平板を準備し、各試験
の開始時および終了後にインキュベートした。

【００８２】 試験微生物についての感受性パターンが既知であり、被験化合物と同じ抗生物
質分類に属する化合物を含む別の平板も準備し、さらに別の対照としてインキュ
ベートして、試験間で比較が可能となるようにした。それに関してはエリスロマ
イシンＡを用いた。

【００８３】 インキュベーション後、各平板を肉眼で調べた。成長対照と比較して、接種物
スポットで成長がなかったり、曇りがわずかであったり、あるいはコロニーがま
ばらで分離している最低薬剤濃度を最小阻害濃度（ＭＩＣ）とした。以下の表１
に示すこのアッセイの結果は、本発明の化合物に抗菌活性のあることを示してい
る。

【００８４】

【表１】

【００８５】

【表２】

【００８６】 合成方法 略称 後述の図式および実施例の説明で使用した略称は、Ａｃ：酢酸塩（エステル）
；Ｂｚ：ベンゾイル；ｄｂａ：ジベンジリデンアセトン；ＣＤＩ：カルボニルジ
イミダゾール；ＤＣＭ：塩化メチレン；ＤＭＡ：Ｎ，Ｎ−ジメチルアセトアミド
；ＤＭＡＰ：４−（Ｎ，Ｎ−ジメチルアミノ）ピリジン；ＤＭＥ：ジメトキシエ
タン；ＤＭＦ：Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド；ＤＭＳ：ジメチルスルフィド；
ＤＭＳＯ：ジメチルスルホキシド；ｄｐｐｂ：１，４−ビス（ジフェニルホスフ
ィノ）ブタン；ＥＤＣＩ：１−［３−（ジメチルアミノ）プロピル］−３−エチ
ルカルボジイミド塩酸塩；ＨＭＰＡ：ヘキサメチルホスホルアミド；ＭＴＢＥ：
メチルｔｅｒｔ−ブチルエーテル；ＴＥＡ：トリエチルアミン；ＴＦＡ：トリフ
ルオロ酢酸；ＴＨＦ：テトラヒドロフラン；ＴＢＡＢ：臭化テトラブチルアンモ
ニウム。

【００８７】 本発明の化合物を製造することができる方法を示した以下の合成図式により、
本発明の化合物および方法についての理解が深まるであろう。上記で定義の化合
物は、各種合成経路によって製造することができる。代表的な手順を、以下の図
式１〜１４に示してある。Ｒ^１、Ｒ^２、Ｒ^３、Ｒ^４、Ｒ^５、Ｒ^６、Ｒ^７およびＲ ^８ の基は上記で定義の通りであり、Ｘ^１、Ｘ^２、Ｘ^３およびＸ^４の基は以下に定
義の通りである。上記で定義の化合物を、下記に示す合成において適切な反応物
および試薬に代えることで合成可能であることは、当業者には明らかであろう。
選択的な保護および脱保護の段階は、それらの段階自体の順序とともに、Ｒ^１、
Ｒ^２、Ｒ^３、Ｒ^４、Ｒ^５、Ｒ^６、Ｒ^７およびＲ^８の基の性質に応じて各種順序で
行って、上記で定義の化合物を良好に合成することが可能であることも、当業者
には明らかであろう。保護基についての詳細な考察がグリーンらの著作にある（
Greene and Wuts, Protective Groups in Organic Synthesis, 2nd ed., John W
iley & Son, Inc., 1991；これの関連部分は、引用によって本明細書に含まれる
）。

【００８８】 Ｒ^１、Ｒ^１３、Ｒ^６、Ｒ^７、Ｒ^４とＲ^５の一体のもの、ならびにＲ^５とＲ^６の
一体のものという基は、それぞれが水素以外のものである場合、それぞれ前駆体
化合物Ｒ^１−Ｘ^１、Ｒ^１３−Ｘ^１、Ｒ^６−Ｘ^１、Ｘ^１−（ＣＨ_２）_ｘ−Ｘ^１また
はＸ^１−Ｃ（Ｏ）−Ｘ^１およびＲ^７−Ｘ^１から、エリスロノリド環（Ｒ^１、Ｒ^{１ ３} 、Ｒ^６、Ｒ^４とＲ^５の一体のもの、ならびにＲ^５とＲ^６の一体のものの場合）
またはクラジノース環（Ｒ^７の場合）に導入することができる。各場合において
Ｘ^１は、ハロもしくはスルホネート脱離基またはカルボニル活性化基を有する付
加基である。前駆体化合物は市販されているか、あるいは市販の原料から製造す
ることができる。例えば、アルコール基を有する化合物は、当業界で公知の手段
によって、アルキル、アルケニル、アルキニル、アルデヒド、エーテル、酸ハロ
ゲン化物、エステル、アミド、アミン、オキシム、チオアルコキシド、スルフィ
ニル、スルホニルまたはカルボン酸含有基とすることができる。これらの基の多
くはさらに、カーボネート類、カーバメート類または尿素類などの他の基とする
ことができる。前駆体化合物Ｒ^１−Ｘ^１、Ｒ^１３−Ｘ^１、Ｒ^６−Ｘ^１、Ｘ^１−（
ＣＨ_２）_ｘ−Ｘ^１またはＸ^１−Ｃ（Ｏ）−Ｘ^１およびＲ^７−Ｘ^１を製造する上で
有用な官能基変換がラロックの著作に開示されている（Larock, ″Comprehensiv
e Organic Transformations. A Guide to Functional Group Preparations,″ V
CH Publishers, New York (1989)；これの関連部分は、引用によって本明細書に
含まれる）。エリスロノリド環またはクラジノース環へのこれらの基の導入につ
いて図式で説明する。

【００８９】 図式１における式（１）の化合物は、エリスロマイシンＡから製造することが
できる。その合成は、米国特許４９９０６０２号、同４３３１８０３号および同
４６７０５４９号に記載されており、それらの関連部分は引用によって本明細書
に含まれる。エリスロマイシンＡのＣ−９カルボニルはオキシムとして保護する
ことができる。Ｃ−９カルボニルの好ましい保護基は＝Ｎ−Ｏ−Ｒ^ｘまたは＝Ｎ
−Ｏ−Ｃ（Ｒ^ｙ）（Ｒ^ｚ）（ＯＲ^ｘ）であり；Ｒ^ｘは（ａ）−Ｃ_１〜Ｃ_１２−ア
ルキル、（ｂ）アリールで置換された−Ｃ_１〜Ｃ_１２−アルキル、（ｃ）置換ア
リールで置換された−Ｃ_１〜Ｃ_１２−アルキル、（ｄ）ヘテロアリールで置換さ
れた−Ｃ_１〜Ｃ_１２−アルキル、（ｅ）置換ヘテロアリールで置換された−Ｃ_１ 〜Ｃ_１２−アルキル、（ｆ）−Ｃ_３〜Ｃ_１２−シクロアルキルまたは（ｇ）−Ｓ
ｉ（Ｒ^ａ）_３であり；Ｒ^ａは−Ｃ_１〜Ｃ_１２−アルキルまたはアリールであり；
Ｒ^ｙおよびＲ^ｚは独立に、（ａ）水素、（ｂ）−Ｃ_１〜Ｃ_１２−アルキル、（ｃ
）アリールで置換された−Ｃ_１〜Ｃ_１２−アルキルまたは（ｄ）置換アリールで
置換された−Ｃ_１〜Ｃ_１２−アルキルであるか、あるいはＲ^ｙおよびＲ^ｚが、そ
れらが結合している炭素とともに−Ｃ_３〜Ｃ_１２−シクロアルキル環を形成して
いる。エリスロマイシンＡのＣ−９カルボニルについての特に好ましいカルボニ
ル保護基は、Ｒ^ｙおよびＲ^ｚが一体でシクロヘキシルであり、Ｒ^ｘがイソプロピ
ルであるＯ−（１−イソプロポキシシクロヘキシル）オキシムである。

【００９０】

【化１３】

【００９１】 図式１に示したように、式（１）の化合物のデソサミン環の２′−水酸基およ
びクラジノース環の４″−水酸基を、水酸基保護基前駆体でそれを処理すること
で順次または同時に保護して、それぞれ式（２）または（３）の化合物を得るこ
とができる。水酸基保護基前駆体には、クラジノースジメチルアミン基の脱メチ
ルを防止する条件下での無水酢酸、無水安息香酸、ヘキサメチルジシラザン、ト
リアルキルシリルもしくはトリアリールシリルハライド、あるいはクロロギ酸ベ
ンジルなどがある。好ましい保護基には、アセチル、ベンゾイルおよびトリメチ
ルシリルなどがある。特に好ましい保護基前駆体は、トリメチルシリルクロライ
ドである。式（２）の化合物はさらに、それをＲ^７−Ｘ^１（Ｘ^１はハライドであ
る）および塩基で処理することで、式（４）の化合物とすることができる。式（
１）の化合物を誘導体化する際には、反応が進行するに連れて酸が遊離し得る。
そのため、図式１に示した反応は通常、少なくとも化学量論量の塩基を存在させ
て行う。そのような塩基の例としては、ピリジン、ジイソプロピルエチルアミン
およびＴＥＡなどがある。その反応で使用される溶媒には特に制限はないが、原
料とは反応せず、いずれの原料も可能である溶媒を用いる。そのような溶媒の例
としては、アセトン、アセトニトリル、ジエチルエーテル、ＤＣＭ、クロロホル
ム、酢酸エチル、ＴＨＦ、ジオキサンまたはそれらの混合物などがある。他の要
素も生成物の性質を決定する。例えば、室温にて１当量の水酸基保護基前駆体お
よび塩基で式（１）の化合物を処理すると、通常は式（２）の化合物が得られる
。室温または高温にて、触媒のＤＭＡＰとともに、２当量の水酸基保護基前駆体
および塩基で式（１）の化合物を処理すると、通常は式（３）の化合物が得られ
る。反応時間は３０分間〜１８時間であり、所望の生成物の性質に応じて選択す
ることができる。

【００９２】

【化１４】

【００９３】 式（３）の化合物から式（５）の化合物への変換を図式２に示してある。式（
３）の化合物のアルキル化は、米国特許５８６６５４９号（その関連部分は引用
によって本明細書に含まれる）および下記の実験に記載の方法に従って、塩基存
在下に前記化合物をＲ^１−Ｘ^１で処理することで行うことができる。Ｒ^１がアリ
ル（−Ｃ_３−アルケニル）である式（Ｉ）の化合物の別途製造では、１９９９年
６月２４日に出願された共有の係属出願である米国特許出願 号および実施例
１段階１（ｃ）に記載の方法に従って、Ｐｄ_２（ｄｂａ）_３などの触媒存在下に
、Ｒ^１−Ｘ^２（Ｒ^１はアリル（−Ｃ_３−アルケニル）または置換アルキルであり
；Ｘ^２はｔｅｒｔ−ブチルカーボネート部分である）で式（Ｉ）の化合物を処理
する。これらの反応で使用される溶媒には特に制限はないが、原料と反応せず、
両方の原料が可溶である溶媒を用いる。そのような溶媒の例としては、ジエチル
エーテル、ＤＭＥ、ＴＨＦ、ジオキサンまたはそれらの混合物などがある。Ｒ^１ −Ｘ^１を用いて６位を誘導体化する場合、反応が進行するに連れて酸が遊離する
ことから、好適な脱酸剤存在下に反応を行うことが好ましい。従ってこの反応は
、少なくとも化学量論量の塩基を存在させて行うのが普通である。そのような塩
基の例としては、ピリジン、ジイソプロピルエチルアミン、ＴＥＡ、水酸化カリ
ウム、水酸化セシウム、水酸化テトラアルキルアンモニウム、水素化ナトリウム
、水素化カリウム、ならびにカリウムイソプロポキシド、カリウムｔｅｒｔ−ブ
トキシドおよびカリウムイソブトキシドのようなアルカリ金属アルコキシド類な
どがある。この反応は室温で進行するが、必要に応じてそれより低い温度または
それより高い温度で行うことができる。反応時間は通常３０分〜１８時間であり
、選択する方法の種類に応じて選択することができる。

【００９４】

【化１５】

【００９５】 本発明の同系統内変換（intraconversion）化合物を図式３にも示してある。
Ｒ^１がプロパルギルである式（５）の化合物はさらに、多くの一般的経路によっ
て、式（５ａ）の化合物とすることができる。好ましい一般経路を図式３に示し
てある。６−Ｏプロパルギル基を、Ｘ^３−Ａｒ（Ａｒは、それぞれ未置換または
置換のアリール基またはヘテロアリール基であり、Ｘ^３はハライド（好ましくは
ブロマイドおよびヨージド）およびスルホネートなどの多くの共有結合前駆体の
うちのいずれかである）などの基と反応させることができる。このカップリング
反応は、選択されるカップリング法およびＸ^３の性質に応じて、ほぼ室温から約
１５０℃の温度で、ベンゼン、トルエン、ＤＭＦ、ＤＭＳＯ、ＤＭＥ、アセトニ
トリル、ＴＨＦまたはそれらの混合物などの極性非プロトン性溶媒中、ホスフィ
ン類（好ましくはトリフェニルホスフィン）、アルシン類（好ましくはトリフェ
ニルアルシン）、アミン類（好ましくはピリジンおよびトリエチルアミン）およ
び無機塩基（好ましくは炭酸カリウムまたはフッ化セシウム）などの促進剤を加
えて、Ｐｄ（ＩＩ）またはＰｄ（０）触媒存在下に行う。

【００９６】

【化１６】

【００９７】 本発明の同系統内変換化合物を図式４にも示してある。Ｒ^１がプロパルギルで
ある式（５）の化合物はさらに、約−２０℃〜ほぼ室温の温度で、非プロトン性
溶媒中、ボラン−ＴＨＦを用いて式（５ｂ）の中間体として、ビニルボロン酸誘
導体を得ることができる。次に、中間体（５ｂ）を、図式３に記載のＸ^３−Ａｒ
試薬、触媒および促進剤と、スズキ（Suzuki）条件下で反応させて、別の式（５
）の化合物を得る。スズキ条件についての詳細な考察が文献にある（Chemical R
eviews, 1995, Vol.95, No.7, 2457-2483；これの関連部分は引用によって本明
細書に含まれる）。

【００９８】

【化１７】

【００９９】 本発明の同系統内変換化合物を図式５にも示してある。式（５）の化合物はさ
らに、ラロック（Larock）の報告（前述）および米国特許５８６６５４９号（実
施例１段階１ａ〜ｇおよび実施例１０２段階１２０ａ〜ｃ）（これらは引用によ
って本明細書に含まれる）に記載の条件であるヘックの条件下に、Ｘ^３−Ａｒ試
薬で処理することで、式（５ｃ）の化合物とすることができる。

【０１００】

【化１８】

【０１０１】 図式６に示したように、式（５）の化合物の式（６）の化合物への変換を、Ｈ
Ｃｌ、ＨＢｒ、酢酸またはＴＦＡなどの酸で前者化合物を処理することで行うこ
とができる。これらの反応で使用される溶媒には特に制限はないが、原料と反応
せず、原料および酸がいずれも可溶である溶媒を用いる。そのような溶媒の例と
しては、アセトニトリル、ＤＭＥ、ＴＨＦ、ジオキサンまたはそれらの混合物な
どがある。デソサミン環およびクラジノース環のそれぞれの２′−および４″−
水酸基の脱保護に好ましい条件では（アセトニトリルおよび水中の酢酸）、通常
は１−イソプロポキシシクロヘキシル基が同時に脱離して、Ｃ−９位で未アルキ
ル化オキシム（＝Ｎ−ＯＨ）が得られる。

【０１０２】

【化１９】

【０１０３】 式（ＩＩＩ）の化合物の合成、式（ＩＩＩ）の化合物の式（ＩＶ）の化合物へ
の同系統内変換、式（ＩＩＩ）の化合物の式（Ｉ）の化合物への変換を図式７に
示してある。式（６）の化合物をオキシム活性化剤で処理して、式（７）の化合
物を得ることができる。特に好ましいオキシム活性化剤は、ｐ−トルエンスルホ
ニルクロライド、メタンスルホニルクロライド、ｐ−ブロモスルホニルクロライ
ドおよびｐ−ブロモスルホニルクロライドなどのスルホニルハライドである。ス
ルホニルハライドを用いてオキシムを活性化する場合、反応が進行するに連れて
酸が遊離することから、好適な脱酸剤の存在下に反応を行うことが好ましい。従
ってその反応は、少なくとも化学量論量の塩基存在下に行う。そのような塩基の
例としては、ピリジン、ジイソプロピルエチルアミン、ＴＥＡ、ＮａＨＣＯ_３、
Ｎａ_２ＣＯ_３、ＫＨＣＯ_３およびＫ_２ＣＯ_３などがある。式（７）の化合物の式
（８）の化合物への変換は、場合によってＴｉＣｌ_４、ＣｏＣｌ_２、ＡｌＣｌ_３ 、メタンスルホン酸または酢酸などの酸存在下に、ＰｔＯ_２、ボランのＴＨＦ溶
液、ボラン−ジメチルスルフィド、水素化シアノホウ素ナトリウムまたは水素化
ホウ素ナトリウムなどの還元剤で、前者化合物を処理することで行うことができ
る。特に好ましい実施態様では、式（６）の化合物を、ＴＨＦ中でｐ−トルエン
スルホニルクロライドおよびピリジンによって処理して、式（７）の化合物を得
て、それをＮａＢＨ_３ＣＮおよび酢酸で処理して、式（８）の化合物を得る。こ
れらの反応で使用される溶媒には特に制限はないが、原料と反応せず、両方の原
料が可溶である溶媒を用いる。そのような溶媒の例としては、アセトン、水、ア
セトニトリル、ジエチルエーテル、ＤＭＥ、ＤＣＭ、クロロホルム、ＤＭＦ、Ｄ
ＭＡ、酢酸エチル、ＴＨＦ、ジオキサン、Ｎ−メチルピロリジノン、ＤＭＳＯ、
ジエチルスルホキシド、ＨＭＰＡまたはそれらの混合物などがある。反応は室温
で進行するが、それより低い温度で行うことができる。反応時間は通常３０分〜
１８時間であり、原料の種類および反応温度に応じて選択することができる。

【０１０４】 別法として、式（７）の化合物は、その化合物の希酸水溶液による加水分解ま
たは酵素加水分解によって３−ヒドロキシクラジノース基からクラジノース部分
を脱離させることで、式（７ａ）の化合物に変換することができる。代表的な酸
には、塩酸、硫酸、過塩素酸、クロロ酢酸、ジクロロ酢酸またはＴＦＡなどがあ
る。この反応で使用される溶媒には特に制限はないが、原料と反応せず、両方の
原料が可溶である溶媒を用いる。そのような溶媒の例としては、アセトン、アセ
トニトリル、Ｃ_１〜Ｃ_４アルコール、ＴＨＦ、ジオキサンまたはそれらの混合物
などがある。好ましい反応温度は約−１０℃〜約６０℃であり、選択する方法に
よって決まる。反応時間は代表的には、約０．５〜約２４時間である。

【０１０５】 式（７ａ）の化合物は、その化合物を２′−水酸基保護基で処理することで式
（７ｂ）の化合物とし、次にＮ−クロロコハク酸イミド−ジメチルスルフィドを
用いるコーリー−キム（Corey-Kim）反応、トリフルオロ酢酸ピリジニウム存在
下でカルボジイミド−ＤＭＳＯ錯体を用いるモファット酸化またはデス−マーチ
ンペルヨージナン（periodinane）による３−水酸基の３−オキソ基への酸化に
より、式（７ｃ）の化合物に変換することができる。好ましい実施態様では、Ｄ
ＣＭまたはクロロホルムなどの塩素化溶媒中で予め形成しておいたＮ−クロロコ
ハク酸イミド−ジメチルスルフィド錯体に、約−１０℃〜約２５℃で式（７ｂ）
の化合物を加える。約０．５〜約４時間撹拌後、ＴＥＡまたはジイソプロピルエ
チルアミンなどの三級アミンを加えて、式（７ｃ）の化合物を製造する。

【０１０６】

【化２０】

【０１０７】 式（Ｉ）の化合物の同系統内変換を図式８に示してある。式（８）の化合物は
、塩基存在下にアルキル化剤Ｒ^６−Ｘ^１（Ｘ^１はハロ脱離基である）でその化合
物を処理することにより、式（９）の化合物に変換することができる。式（８）
の化合物の式（９）の化合物への別途変換方法は、ギ酸存在下にアルキル化剤Ｒ ^６ −Ｘ^４（Ｘ^４はカルボキシアルデヒド基である）で前者化合物を処理するとい
うものである。反応で使用される溶媒には特に制限はないが、原料と反応せず、
両方の原料が可溶である溶媒を用いる。そのような溶媒の例としては、アセトン
、アセトニトリル、ジエチルエーテル、ＤＣＭ、クロロホルム、酢酸エチル、Ｔ
ＨＦ、ジオキサンまたはそれらの混合物などがある。反応は高温で進行するが、
比較的低温で行うことができる。反応時間は通常３０分〜１８時間であり、原料
の種類および反応温度に応じて選択することができる。特に好ましい実施態様で
は、Ｒ^６−Ｘ^３を、高温でクロロホルム中にて（８）と反応させる。

【０１０８】

【化２１】

【０１０９】 式（Ｉ）の化合物から式（ＩＩ）の化合物への変換および式（ＩＩ）の同系統
内変換化合物を図式９に示してある。式（９）の化合物は、希酸水溶液による加
水分解または酵素加水分解によって３−ヒドロキシクラジノース基からクラジノ
ース部分を脱離させることで、式（１０）の化合物に変換することができる。代
表的な酸には、塩酸、硫酸、過塩素酸、クロロ酢酸、ジクロロ酢酸またはＴＦＡ
などがある。この反応で使用される溶媒には特に制限はないが、原料と反応せず
、両方の原料が可溶である溶媒を用いる。そのような溶媒の例としては、アセト
ン、アセトニトリル、Ｃ_１〜Ｃ_４アルコール、ＴＨＦ、ジオキサンまたはそれら
の混合物などがある。好ましい反応温度は約−１０℃〜約６０℃であり、選択す
る方法によって決まる。反応時間は代表的には、約０．５〜約２４時間である。
式（１０）の化合物は次に、図式１で式（１）の化合物について記載の水酸基保
護によって、式（１１）の化合物に変換することができる。式（１１）の化合物
から式（１２）の化合物への変換は、Ｒ^１３−Ｘ^１（Ｘ^１はカルボニル活性化基
である）で前者化合物を処理することで行うことができる。

【０１１０】

【化２２】

【０１１１】 式（ＩＩ）の同系統内変換化合物を図式１０に示してある。式（１２）の化合
物から式（１３）の化合物への変換は、Ｎ−クロロコハク酸イミド−ジメチルス
ルフィドを用いるコーリー−キム反応、トリフルオロ酢酸ピリジニウム存在下で
カルボジイミド−ＤＭＳＯ錯体を用いるモファット酸化またはデス−マーチンペ
ルヨージナンによる３−水酸基の３−オキソ基への酸化によって行うことができ
る。好ましい実施態様では、ＤＣＭまたはクロロホルムなどの塩素化溶媒中で予
め形成しておいたＮ−クロロコハク酸イミド−ジメチルスルフィド錯体に、約−
１０℃〜約２５℃で式（１２）の化合物を加える。約０．５〜約４時間撹拌後、
ＴＥＡまたはジイソプロピルエチルアミンなどの三級アミンを加えて、式（１３
）の化合物を製造する。

【０１１２】

【化２３】

【０１１３】 式（ＩＩ）の同系統内変換化合物を図式１１に示してある。式（１３）の化合
物から式（１４）の化合物への変換は、図式２で式（３）の化合物へのＲ^１の導
入に関して記載のものと同じ条件を用い、塩基存在下にＸ^１−（ＣＨ_２）_ｘ−Ｘ ^１ （Ｘ^１もハロ脱離基である）などの２官能性アルキル化剤で前者化合物を処理
することで行うことができる。

【０１１４】

【化２４】

【０１１５】 式（ＩＩ）の同系統内変換化合物を図式１２にも示してある。式（１３）の化
合物から式（１５）の化合物への変換は、塩基存在下にＣＤＩ、ホスゲンまたは
トリホスゲンなどのカルボニル活性化剤で前者化合物を処理することで行うこと
ができる。ホスゲンまたはトロホスゲン（trophosgene）を用いて式（１３）の
化合物の誘導体化を行う場合、反応が進行するに連れて酸が遊離することから、
好適な脱酸剤の存在下に反応を行うことが好ましい。従ってその反応は、少なく
とも化学量論量の塩基存在下に行う。そのような塩基の例としては、ピリジン、
ジイソプロピルエチルアミン、ＴＥＡ、ＮａＨＣＯ_３、Ｎａ_２ＣＯ_３、ＫＨＣＯ _３ およびＫ_２ＣＯ_３などがある。これらの反応で使用される溶媒には特に制限は
ないが、原料と反応せず、両方の原料が可溶である溶媒を用いる。そのような溶
媒の例としては、アセトン、アセトニトリル、ＤＭＥ、ＤＣＭ、クロロホルム、
ＤＭＦ、ＤＭＡ、酢酸エチル、ＴＨＦ、ジオキサン、ベンゼン、トルエンまたは
それらの混合物などがある。反応は比較的低温で進行するが、比較的高温で行う
ことができる。反応時間は通常３０分〜１８時間であり、原料の種類および反応
温度に応じて選択することができる。

【０１１６】

【化２５】

【０１１７】 本発明の同系統内変換化合物を図式１３にも示してある。式（１８）の化合物
を、図式１２において式（１３）の化合物について説明した方法に従ってカルボ
ニル活性化基で処理して、式（１９）の化合物を得ることができる。

【０１１８】

【化２６】

【０１１９】 本発明の同系統内変換化合物を図式１３にも示してある。式（１８）の化合物
を、図式１１において式（１３）の化合物について説明した方法に従ってＸ^１−
（ＣＨ_２）_ｘ−Ｘ^１で処理して、式（２０）の化合物を得ることができる。

【０１２０】 以下の実施例により、本発明の化合物および方法についての理解が深まるが、
下記の実施例は本発明を説明するためのものであって、本発明の範囲を限定する
ものではない。

【０１２１】 クラリスロマイシン（３−Ｏ−クラジノシル−５−Ｏ−デソサミニル−６−Ｏ
−メチル−エリスロノリドＡ）は、アボット社（Abbott Laboratories）から入
手した。実施例で具体的に言及していない他の原料はいずれも、アルドリッチ・
ケミカル社（Aldrich Chemical Company, Milwaukee, WI）から購入した。

【０１２２】 実施例１ 式ＩＩＩの化合物（Ｒ^１が−ＣＨ_２ＣＨ＝ＣＨ_２であり；Ｒ^４が水素であり； Ｒ^７が水素であり；Ｒ^８が水素である） 段階１ａ：図式１からの化合物（１） ２−メトキシプロペンに代えて１−シクロヘキセン−１−イルイソプロピルエ
ーテルを用い、米国特許４９９０６０２号実施例（１）および（２）に記載の方
法に従って、所望の生成物を製造した。

【０１２３】 段階１ｂ：炭酸アリルｔｅｒｔ−ブチル 文献（Canadian Journal of Chemistry, 1985, Vol.63, pp.153-162）に記載
の方法に従って、所望の生成物を製造した。

【０１２４】 段階１ｃ：図式２からの化合物（５）（Ｒ^１が−ＣＨ_２ＣＨ＝ＣＨ_２であり； Ｒ^４が水素であり；Ｒ^５が水素であり；Ｒ^７が−Ｓｉ（ＣＨ_３）_３であり；Ｒ^８ が−Ｓｉ（ＣＨ_３）_３であり；Ｒ^ｘがイソプロピルであり；Ｒ^ｙおよびＲ^ｚが一 体でシクロヘキシルである） Ｐｄ_２（ｄｂａ）_３（０．１２０ｇ、０．１３１ｍｍｏｌ）およびｄｐｐｂ（
１１１ｍｇ、０．２５９ｍｍｏｌ）の混合物をＴＨＦ（１００ｍＬ）中で、段階
１ａからの生成物（トルエンで共沸脱水したもの２５．０ｇ、２４．２３ｍｍｏ
ｌ）および段階１ｂからの生成物（４．６ｇ、２９．１ｍｍｏｌ）によって処理
し、３０分間加熱還流し、冷却し、濃縮した。濃縮液を酢酸エチル（２５０ｍＬ
）に溶かし、得られた溶液を半飽和Ｎａ_２ＣＯ_３およびブラインで洗浄し、脱水
し（Ｎａ_２ＳＯ_４）、濾過し、濃縮して、それ以上精製しなくとも使用に十分な
純度の所望の生成物２５．２ｇを得た。 ＭＳ（ＤＣＩ／ＮＨ_３）ｍ／ｚ１０７３（Ｍ＋Ｈ）^＋。

【０１２５】 段階１ｄ：図式６からの化合物（６）（Ｒ^１が−ＣＨ_２ＣＨ＝ＣＨ_２であり； Ｒ^４が水素であり；Ｒ^５が水素であり；Ｒ^７が水素であり；Ｒ^８が水素であり； Ｒ^ｘが水素である） 段階１ｃからの生成物（２５．２ｇ、２３．５ｍｍｏｌ）のアセトニトリル（
２４０ｍＬ）および水（５０ｍＬ）懸濁液を氷酢酸（７０ｍＬ）で処理し、得ら
れた溶液を室温で３日間撹拌し、濃縮した。濃縮液をＤＣＭ（１００ｍＬ）に溶
かし、得られた溶液を半飽和Ｎａ_２ＣＯ_３（洗浄液のｐＨが１０となるまで）、
水およびブラインの順で洗浄し、脱水し（Ｎａ_２ＳＯ_４）、濾過し、濃縮して、
それ以上精製しなくとも使用に十分な純度の所望の生成物１７．４ｇを得た。 ＭＳ（ＤＣＩ／ＮＨ_３）ｍ／ｚ７９０（Ｍ＋Ｈ）^＋。

【０１２６】 段階１ｅ：式（ＩＩＩ）の化合物（Ｒ^１が−ＣＨ_２ＣＨ＝ＣＨ_２であり；Ｒ^４ が水素であり；Ｒ^７が水素であり；Ｒ^８が水素である） 段階１ｄからの生成物（７．０ｇ、８．８８ｍｍｏｌ）のピリジン（９０ｍＬ
）溶液に０℃で、ｐ−トルエンスルホニルクロライド（３．３９ｇ、１７．７７
ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（９０ｍＬ）溶液を３０分間かけて加え、２．５時間撹拌し
、４０℃で２０時間加熱し、冷却し、酢酸エチル（２００ｍＬ）を加えた。得ら
れた溶液を半飽和Ｎａ_２ＣＯ_３、水およびブラインの順で洗浄し、脱水し（Ｎａ _２ ＳＯ_４）、濾過し、濃縮した。濃縮物について、９６：４アセトン／ＴＥＡを
用いるシリカゲルでのフラッシュカラムクロマトグラフィー精製を行って、所望
の生成物２．８６ｇを得た。 ＭＳ（ＤＣＩ／ＮＨ_３）ｍ／ｚ７７１（Ｍ＋Ｈ）^＋。

【０１２７】 実施例２ 式（Ｉ）の化合物（Ｒ^１が−ＣＨ_２ＣＨ＝ＣＨ_２であり；Ｒ^４が水素であり； Ｒ^５が水素であり；Ｒ^６が水素であり；Ｒ^７が水素であり；Ｒ^８が水素である） 実施例１の化合物（１００ｍｇ、０．１３ｍｍｏｌ）およびブロモクレゾール
グリーンの結晶１個のメタノール（１ｍＬ）溶液に室温で、溶液の色が青色から
黄色に変化するまで氷酢酸を加え、最初のＮａＢＨ_３ＣＮ（１６ｍｇ、０．２６
ｍｍｏｌ）を加え、室温で１８時間撹拌し、２回目のＮａＢＨ_３ＣＮ（１６ｍｇ
、０．２６０ｍｍｏｌ）を加え、４時間撹拌し、３回目のＮａＢＨ_３ＣＮ（３２
ｍｇ、０．５２ｍｍｏｌ）を加え、３時間撹拌し、４回目のＮａＢＨ_３ＣＮ（３
２ｍｇ、０．５２ｍｍｏｌ）を加え、１６時間撹拌し、１Ｍ ＮａＯＨ（５ｍＬ
）を加え、ＭＴＢＥで抽出した。抽出液をブラインで洗浄し、脱水し（Ｎａ_２Ｓ
Ｏ_４）、濾過し、濃縮した。濃縮物について、９：１：０．５ＤＣＭ／メタノー
ル／濃ＮＨ_４ＯＨを用いるシリカゲルでのフラッシュカラムクロマトグラフィー
精製を行って、所望の生成物１５．１ｍｇを得た。 ＭＳ（ＤＣＩ／ＮＨ_３）ｍ／ｚ７７５（Ｍ＋Ｈ）^＋。

【０１２８】 実施例３ 式（Ｉ）の化合物（Ｒ^１が−ＣＨ_２ＣＨ＝ＣＨ_２であり；Ｒ^４が水素であり； Ｒ^５が水素であり；Ｒ^６がメチルであり；Ｒ^７が水素であり；Ｒ^８が水素である ） 実施例２の化合物（８４０ｍｇ、１．０９ｍｍｏｌ）のクロロホルム（２０ｍ
Ｌ）溶液に室温で、ギ酸（９０μＬ、２．３９ｍｍｏｌ）および３７％ホルムア
ルデヒド水溶液（１９６μＬ、７．０５ｍｍｏｌ）の混合物を滴下し、１５時間
加熱還流し、冷却し、半飽和Ｎａ_２ＣＯ_３（５０ｍＬ）を加えた。分液を行い、
水層をクロロホルムで抽出した。抽出液を水およびブラインで洗浄し、脱水し（
Ｎａ_２ＳＯ_４）、濾過し、濃縮して、それ以上精製しなくとも使用に十分な純度
の所望の生成物１．０ｇを得た。 ＭＳ（ＤＣＩ／ＮＨ_３）ｍ／ｚ７８９（Ｍ＋Ｈ）^＋。

【０１２９】 実施例４ 式（ＩＩ）の化合物（Ｒ^１が−ＣＨ_２ＣＨ＝ＣＨ_２であり；Ｒ^２が水素であり ；Ｒ^３が−ＯＲ^１３であり；Ｒ^１３が水素であり；Ｒ^４が水素であり；Ｒ^５が水 素であり；Ｒ^６がメチルであり；Ｒ^８が水素である） 実施例３の化合物（７５７ｍｇ、０．９７２ｍｍｏｌ）の９０％エタノール（
１５ｍＬ）溶液に水（３０ｍＬ）を加え、１Ｍ ＨＣｌ（４．８６ｍＬ、４．８
６ｍｍｏｌ）を加え、室温で１５．５時間撹拌し、濃縮した。濃縮物を水（５０
ｍＬ）に溶かし、得られた溶液をＭＴＢＥで洗浄し、半飽和Ｎａ_２ＣＯ_３で塩基
性とし、酢酸イソプロピルで抽出した。抽出液をブライン（５０ｍＬ）で洗浄し
、脱水し（Ｎａ_２ＳＯ_４）、濾過し、濃縮して、それ以上精製しなくとも使用に
十分な純度の所望の生成物６３７ｍｇを得た。 ＭＳ（ＤＣＩ／ＮＨ_３）ｍ／ｚ６３１（Ｍ＋Ｈ）^＋。

【０１３０】 実施例５ 式（ＩＩ）の化合物（Ｒ^１が−ＣＨ_２ＣＨ＝ＣＨ−（３−キノリニル）であり ；Ｒ^２およびＲ^３が一体でオキソであり；Ｒ^４が水素であり；Ｒ^５が水素であり ；Ｒ^６がメチルであり；Ｒ^８が水素である） 段階５ａ：図式１０の化合物（１２）（Ｒ^１が−ＣＨ_２ＣＨ＝ＣＨ_２であり； Ｒ^２が水素であり；Ｒ^３が−ＯＲ^１３であり；Ｒ^１３が水素であり；Ｒ^４が水素 であり；Ｒ^５が水素であり；Ｒ^６がメチルであり；Ｒ^８が−Ｃ（Ｏ）ＣＨ_３であ る） 実施例４の化合物（５９０ｍｇ、０．９３７ｍｍｏｌ）のＤＣＭ（１２ｍＬ）
溶液に室温で、ＴＥＡ（１９６μＬ、１．４１ｍｍｏｌ）および無水酢酸（１３
３μＬ、１．４１ｍｍｏｌ）をその順序で加え、２０時間撹拌し、ＤＣＭ（２５
ｍＬ）で希釈し、飽和ＮａＨＣＯ_３およびブライン（２５ｍＬ）で洗浄し、脱水
し（Ｎａ_２ＳＯ_４）、濾過し、濃縮して、それ以上精製しなくとも使用に十分な
純度の所望の生成物６５４ｍｇを得た。 ＭＳ（ＤＣＩ／ＮＨ_３）ｍ／ｚ６７３（Ｍ＋Ｈ）^＋。

【０１３１】 段階５ｂ：（選択肢１）：図式１１の化合物（１３）（Ｒ^１が−ＣＨ_２ＣＨ＝ ＣＨ_２であり；Ｒ^２が水素であり；Ｒ^３およびＲ^４が一体でオキソであり；Ｒ^４ が水素であり；Ｒ^５が水素であり；Ｒ^６がメチルであり；Ｒ^８が−Ｃ（Ｏ）ＣＨ _３である） 段階５ａからの生成物（２５ｍｇ、０．０３７ｍｍｏｌ）のＤＣＭ（１ｍＬ）
溶液に室温で、ＤＭＳＯ（７３μＬ、１．０２ｍｍｏｌ）およびＥＤＣＩ（５７
ｍｇ、０．２９ｍｍｏｌ）をその順序で加え、３０分間撹拌し、トリフルオロ酢
酸ピリジニウム（５８ｍｇ、０．２９ｍｍｏｌ）を加え、室温で４４時間撹拌し
、水（１０ｍＬ）を加え、ＤＣＭで抽出した。抽出液を飽和ＮａＨＣＯ_３および
ブラインで洗浄し、脱水し（Ｎａ_２ＳＯ_４）、濾過し、濃縮して、それ以上精製
しなくとも使用に十分な純度の所望の生成物２１．８ｍｇを得た。 ＭＳ（ＤＣＩ／ＮＨ_３）ｍ／ｚ６７１（Ｍ＋Ｈ）^＋。

【０１３２】 段階５ｂ：（選択肢２）：図式１１の化合物（１３）（Ｒ^１が−ＣＨ_２ＣＨ＝ ＣＨ_２であり；Ｒ^２が水素であり；Ｒ^３およびＲ^４が一体でオキソであり；Ｒ^４ が水素であり；Ｒ^５が水素であり；Ｒ^６がメチルであり；Ｒ^８が−Ｃ（Ｏ）ＣＨ _３である） 段階５ａからの生成物（２００ｍｇ、０．２９８ｍｍｏｌ）のＤＣＭ（３ｍＬ
）溶液に０℃で、デス−マーチンペルヨージナン（１３９ｍｇ、０．３３ｍｍｏ
ｌ）で処理し、３０分間撹拌し、昇温して室温とし、２．５時間撹拌し、半飽和
Ｎａ_２ＣＯ_３（２５ｍＬ）を加え、ＤＣＭで抽出した。抽出液を半飽和Ｎａ_２Ｃ
Ｏ_３およびブラインで洗浄し、脱水し（Ｎａ_２ＳＯ_４）、濾過し、濃縮した。濃
縮物について、９９：１：１ＤＣＭ／メタノール／濃ＮＨ_４ＯＨを用いるシリカ
ゲルでのフラッシュクロマトグラフィー精製を行って、所望の生成物５１ｍｇを
得た。 ＭＳ（ＤＣＩ／ＮＨ_３）ｍ／ｚ６７１（Ｍ＋Ｈ）^＋。

【０１３３】 段階５ｃ：図式１１の化合物（１３）（Ｒ^１が−ＣＨ_２ＣＨ＝ＣＨ−（３−キ ノリニル）であり；Ｒ^２が水素であり；Ｒ^３およびＲ^４が一体でオキソであり； Ｒ^４が水素であり；Ｒ^５が水素であり；Ｒ^６がメチルであり；Ｒ^８が−Ｃ（Ｏ） ＣＨ_３である） 段階５ｂからの生成物（１３３ｍｇ、０．１６７ｍｍｏｌ）、３−ブロモキノ
リン（４２μＬ、３１２ｍｍｏｌ）、ＴＢＡＢ（７６ｍｇ、０．３２７ｍｍｏｌ
）、ジイソプロピルエチルアミン（１０３μＬ、０．５９２ｍｍｏｌ）および酢
酸パラジウム（ＩＩ）（３３ｍｇ、０．１４７ｍｍｏｌ）のＤＭＥ（５ｍＬ）中
混合物を封管中、８０℃で１６時間加熱し、冷却して室温とし、半飽和Ｎａ_２Ｃ
Ｏ_３（１５ｍＬ）を加え、酢酸エチルで抽出した。抽出液を半飽和Ｎａ_２ＣＯ_３ 、水およびブラインで洗浄し、脱水し（Ｎａ_２ＳＯ_４）、濾過し、濃縮した。濃
縮物について、９９：１：１ＤＣＭ／メタノール／濃ＮＨ_４ＯＨを用いるシリカ
ゲルでのフラッシュカラムクロマトグラフィー精製を行って、所望の生成物５８
．６ｍｇを得た。 ＭＳ（ＤＣＩ／ＮＨ_３）ｍ／ｚ７９８（Ｍ＋Ｈ）^＋。

【０１３４】 段階５ｄ：式（ＩＩ）の化合物（Ｒ^１が−ＣＨ_２ＣＨ＝ＣＨ−（３−キノリニ ル）であり；Ｒ^２およびＲ^３が一体でオキソであり；Ｒ^４が水素であり；Ｒ^５が 水素であり；Ｒ^６がメチルであり；Ｒ^８が水素である） 段階５ｃからの生成物（７０ｍｇ、０．０８８ｍｍｏｌ）のメタノール（５ｍ
Ｌ）溶液を室温で４０時間撹拌し、濃縮した。濃縮物について、９８：２：１Ｄ
ＣＭ／メタノール／濃ＮＨ_４ＯＨを用いるシリカゲルでのフラッシュカラムクロ
マトグラフィー精製を行って、所望の生成物１５ｍｇを得た。 ＭＳ（ＤＣＩ／ＮＨ_３）ｍ／ｚ７５６（Ｍ＋Ｈ）^＋。

【０１３５】 実施例６ 式（ＩＩ）の化合物（Ｒ^１が−ＣＨ_２ＣＨ＝ＣＨ−（３−キノリニル）であり ；Ｒ^２およびＲ^３が一体でオキソであり；Ｒ^４およびＲ^５が一体で−Ｃ（Ｏ）− であり；Ｒ^６がメチルであり；Ｒ^８が水素である） 段階６ａ：図式１２からの化合物（１５）（Ｒ^１が−ＣＨ_２ＣＨ＝ＣＨ−（３ −キノリニル）であり；Ｒ^２およびＲ^３が一体でオキソであり；Ｒ^４およびＲ^５ が一体で−Ｃ（Ｏ）−であり；Ｒ^６がメチルであり；Ｒ^８が−Ｃ（Ｏ）ＣＨ_３で ある） 段階５ｃからの生成物（５９ｍｇ、０．０７４ｍｍｏｌ）のＤＣＭ（１．５ｍ
Ｌ）溶液にピリジン（２８μＬ、０．２２１ｍｍｏｌ）を加え、冷却して−１０
℃とし、トリホスゲン（２１８ｍｇ、０．０７４ｍｍｏｌ）を加え、２時間撹拌
し、追加のピリジン（３滴）およびトリホスゲン（１０ｍｇ）を加え、２１時間
撹拌し、酢酸エチル（１５ｍＬ）およびＤＣＭ（１５ｍＬ）を加え、半飽和Ｎａ _２ ＣＯ_３で洗浄した。洗浄液をＤＣＭで抽出し、合わせた抽出液をブラインで洗
浄し、脱水し（Ｎａ_２ＳＯ_４）、濃縮した。濃縮物について、９９：１：１ＤＣ
Ｍ／メタノール／濃ＮＨ_４ＯＨを用いるシリカゲルでのフラッシュクロマトグラ
フィー精製を行って、所望の生成物３４．２ｍｇを得た。 ＭＳ（ＤＣＩ／ＮＨ_３）ｍ／ｚ８２４（Ｍ＋Ｈ）^＋。

【０１３６】 段階６ｂ：式（ＩＩ）の化合物（Ｒ^１が−ＣＨ_２ＣＨ＝ＣＨ−（３−キノリニ ル）であり；Ｒ^２およびＲ^３が一体でオキソであり；Ｒ^４およびＲ^５が一体で− Ｃ（Ｏ）−であり；Ｒ^６がメチルであり；Ｒ^８が水素である） 段階１２の化合物（３４ｍｇ、０．０４２ｍｍｏｌ）のメタノール（２．５ｍ
Ｌ）溶液を室温で２０時間撹拌し、濃縮して、それ以上精製せずに使用するのに
十分な純度の所望の生成物２８．５ｍｇを得た。 ＭＳ（ＤＣＩ／ＮＨ_３）ｍ／ｚ７８２（Ｍ＋Ｈ）^＋。

【０１３７】 実施例７ 式（Ｉ）の化合物（Ｒ^１が−ＣＨ_２ＣＨ＝ＣＨ−（３−キノリニル）であり； Ｒ^４が水素であり；Ｒ^５が水素であり；Ｒ^６がメチルであり；Ｒ^７が水素であり ；Ｒ^８が水素である） 実施例３の化合物、３−ブロモキノリン（２６μＬ、０．１９ｍｍｏｌ）、ト
リ（ｏ−トリル）ホスフィン（６ｍｇ、０．０１９ｍｍｏｌ）、ＴＥＡ（５３μ
Ｌ、３９ｍｇ、０．３８１ｍｍｏｌ）および酢酸パラジウム（ＩＩ）（３ｍｇ、
０．０１３ｍｍｏｌ）のアセトニトリル（２．５ｍＬ）中混合物を封管中、６０
℃で１時間、９０℃で２０時間加熱し、冷却して室温とし、酢酸エチル（２５ｍ
Ｌ）および半飽和Ｎａ_２ＣＯ_３（２５ｍＬ）を加えた。分液を行い、水層を酢酸
エチルで抽出した。抽出液を水およびブラインで洗浄し、脱水し（Ｎａ_２ＳＯ_４ ）、濾過し、濃縮した。濃縮物について、９：１：０．５ＤＣＭ／メタノール／
濃ＮＨ_４ＯＨを用いるシリカゲルでのフラッシュカラムクロマトグラフィー精製
を行って、所望の生成物２５ｍｇを得た。 ＭＳ（ＤＣＩ／ＮＨ_３）ｍ／ｚ９１６（Ｍ＋Ｈ）^＋。

───────────────────────────────────────────────────── フロントページの続き (81)指定国 ＥＰ(ＡＴ，ＢＥ，ＣＨ，ＣＹ， ＤＥ，ＤＫ，ＥＳ，ＦＩ，ＦＲ，ＧＢ，ＧＲ，ＩＥ，Ｉ Ｔ，ＬＵ，ＭＣ，ＮＬ，ＰＴ，ＳＥ)，ＯＡ(ＢＦ，ＢＪ ，ＣＦ，ＣＧ，ＣＩ，ＣＭ，ＧＡ，ＧＮ，ＧＷ，ＭＬ， ＭＲ，ＮＥ，ＳＮ，ＴＤ，ＴＧ)，ＡＰ(ＧＨ，ＧＭ，Ｋ Ｅ，ＬＳ，ＭＷ，ＭＺ，ＳＤ，ＳＬ，ＳＺ，ＴＺ，ＵＧ ，ＺＷ)，ＥＡ(ＡＭ，ＡＺ，ＢＹ，ＫＧ，ＫＺ，ＭＤ， ＲＵ，ＴＪ，ＴＭ)，ＡＥ，ＡＧ，ＡＬ，ＡＭ，ＡＴ， ＡＵ，ＡＺ，ＢＡ，ＢＢ，ＢＧ，ＢＲ，ＢＹ，ＢＺ，Ｃ Ａ，ＣＨ，ＣＮ，ＣＲ，ＣＵ，ＣＺ，ＤＥ，ＤＫ，ＤＭ ，ＤＺ，ＥＥ，ＥＳ，ＦＩ，ＧＢ，ＧＤ，ＧＥ，ＧＨ， ＧＭ，ＨＲ，ＨＵ，ＩＤ，ＩＬ，ＩＮ，ＩＳ，ＪＰ，Ｋ Ｅ，ＫＧ，ＫＰ，ＫＲ，ＫＺ，ＬＣ，ＬＫ，ＬＲ，ＬＳ ，ＬＴ，ＬＵ，ＬＶ，ＭＡ，ＭＤ，ＭＧ，ＭＫ，ＭＮ， ＭＷ，ＭＸ，ＭＺ，ＮＯ，ＮＺ，ＰＬ，ＰＴ，ＲＯ，Ｒ Ｕ，ＳＤ，ＳＥ，ＳＧ，ＳＩ，ＳＫ，ＳＬ，ＴＪ，ＴＭ ，ＴＲ，ＴＴ，ＴＺ，ＵＡ，ＵＧ，ＵＺ，ＶＮ，ＹＵ， ＺＡ，ＺＷ (72)発明者 キーズ，ロバート・エフ アメリカ合衆国、ウイスコンシン・53258、 プレ−ザント・プレイリ−、ワンハンドレ ツドアンドナインス・ストリート・3621 (72)発明者 マー，チエンクン アメリカ合衆国、イリノイ・60031、ガー ニー、プレジデンシヤル・ドライブ・7193 Ｆターム(参考） 4C057 CC03 DD01 FF01 KK11 KK12 4C086 AA01 AA02 AA03 AA04 EA12 EA13 MA01 MA04 MA13 MA17 MA22 MA23 MA24 MA28 MA31 MA35 MA36 MA37 MA38 MA41 MA43 MA52 MA56 MA57 MA59 MA60 MA63 MA66 MA67 NA14 ZB35

Claims (19)

【特許請求の範囲】
1. 【請求項１】 下記式（Ｉ）の化合物 【化１】 下記式（ＩＩ）の化合物 【化２】 下記式（ＩＩＩ）の化合物 【化３】 および 下記式（ＩＶ）の化合物 【化４】 からなる群から選択される化合物あるいは該化合物の医薬的に許容される塩また
   はプロドラッグ［上記式（Ｉ）〜（ＩＶ）において、 Ｒ^１およびＲ^６は独立に、 （１）水素、 （２）−Ｃ_１〜Ｃ_１２−アルキル、 （３）−Ｃ_３〜Ｃ_１２−アルケニルおよび （４）−Ｃ_３〜Ｃ_１２−アルキニル からなる群から選択され； 上記（２）〜（４）は、 （ａ）ハロゲン、 （ｂ）−ＯＲ^９（Ｒ^９は、 （ｉ）水素、 （ｉｉ）−Ｃ_１〜Ｃ_１２−アルキル、 （ｉｉｉ）−Ｃ_２〜Ｃ_１２−ヘテロアルキル（上記（ｉｉ）および（ｉｉ
   ｉ）は、 （１′）アリール、 （２′）置換アリール、 （３′）ヘテロアリールおよび （４′）置換ヘテロアリール からなる群から独立に選択される１個、２個もしくは３個の置換基で置
   換されていても良い）、 （ｉｖ）アリール、 （ｖ）置換アリール、 （ｖｉ）ヘテロアリールおよび （ｖｉｉ）置換ヘテロアリール からなる群から独立に選択される１個、２個もしくは３個の置換基で置換
   されていても良い）、 （ｃ）−ＮＲ^１１Ｒ^１２（Ｒ^１１およびＲ^１２は独立に、 （ｉ）水素、 （ｉｉ）−Ｃ_１〜Ｃ_１２−アルキル、 （ｉｉｉ）−Ｃ_２〜Ｃ_１２−ヘテロアルキル（上記（ｉｉ）および（ｉｉ
   ｉ）は、 （１′）アリール、 （２′）置換アリール、 （３′）ヘテロアリールおよび （４′）置換ヘテロアリール からなる群から独立に選択される１個、２個もしくは３個の置換基で置
   換されていても良い）、 （ｉｖ）アリール、 （ｖ）置換アリール、 （ｖｉ）ヘテロアリールおよび （ｖｉｉ）置換ヘテロアリール からなる群から独立に選択されるか；あるいは Ｒ^１１とＲ^１２が、それらが結合している原子とともに、置換されていても
   良い複素環アルキルを形成している）、 （ｄ）＝Ｎ−Ｏ−Ｒ^９（Ｒ^９は上記で定義の通りである）、 （ｅ）アリール、 （ｆ）置換アリール、 （ｇ）ヘテロアリール、 （ｈ）置換ヘテロアリール、 （ｉ）−Ｃ_３〜Ｃ_８−シクロアルキル、 （ｊ）置換−Ｃ_３〜Ｃ_８−シクロアルキル、 （ｋ）複素環アルキル、 （ｌ）置換複素環アルキル、 （ｍ）−ＮＨＣ（Ｏ）Ｒ^９（Ｒ^９は前記で定義の通りである）、 （ｎ）−ＮＨＣ（Ｏ）ＯＲ^１０（Ｒ^１０は、 （ｉ）−Ｃ_１〜Ｃ_１２−アルキル、 （ｉｉ）−Ｃ_２〜Ｃ_１２−ヘテロアルキル（上記（ｉ）および（ｉｉ）は
   、 （１′）アリール、 （２′）置換アリール、 （３′）ヘテロアリールおよび （４′）置換ヘテロアリール からなる群から独立に選択される１個、２個もしくは３個の置換基で置
   換されていても良い）、 （ｉｉｉ）アリール、 （ｉｖ）置換アリール、 （ｖ）ヘテロアリールおよび （ｖｉ）置換ヘテロアリール からなる群から選択される）、 （ｏ）−ＮＨＣ（Ｏ）ＮＲ^１１Ｒ^１２（Ｒ^１１およびＲ^１２は上記で定義の
   通りである）、 （ｐ）−ＯＣ（Ｏ）Ｒ^１０（Ｒ^１０は上記で定義の通りである）、 （ｑ）−ＯＣ（Ｏ）ＯＲ^１０（Ｒ^１０は上記で定義の通りである）、 （ｒ）−ＯＣ（Ｏ）ＮＲ^１１Ｒ^１２（Ｒ^１１およびＲ^１２は上記で定義の通
   りである）、 （ｓ）−Ｃ（Ｏ）Ｒ^９（Ｒ^９は上記で定義の通りである）、 （ｔ）−ＣＯ_２Ｒ^９（Ｒ^９は上記で定義の通りである）、および （ｕ）−Ｃ（Ｏ）ＮＲ^１１Ｒ^１２（Ｒ^１１およびＲ^１２は上記で定義の通り
   である） からなる群から独立に選択される１個、２個もしくは３個の置換基で置換され
   ていても良く； Ｒ^２は水素であり； Ｒ^３は−ＯＲ^１３であり；Ｒ^１３は （１）水素、 （２）−Ｃ（Ｏ）Ｒ^１０（Ｒ^１０は上記で定義の通りである）、 （３）−ＣＯ_２Ｒ^１０（Ｒ^１０は上記で定義の通りである）、および （４）−Ｃ（Ｏ）ＮＲ^１１Ｒ^１２（Ｒ^１１およびＲ^１２は上記で定義の通りで
   ある） からなる群から選択され；あるいは Ｒ^２とＲ^３が一体となってオキソであり； Ｒ^４およびＲ^５は水素であり；あるいは Ｒ^４とＲ^５が一体となって−Ｃ（Ｏ）−または−（ＣＨ_２）_ｘ−であり；ｘは
   １、２または３であり；あるいは Ｒ^５とＲ^６が一体となって−Ｃ（Ｏ）−または−（ＣＨ_２）_ｘ−であり；ｘは
   上記で定義の通りであり； Ｒ^７は、 （１）水素、 （２）−Ｃ_１〜Ｃ_１２−アルキル、 （３）−Ｃ_３〜Ｃ_１２−アルケニル、 （４）−Ｃ_３〜Ｃ_１２−アルキニル、 （５）−Ｃ_２〜Ｃ_１２−ヘテロアルキル、 （６）−Ｃ_４〜Ｃ_１２−ヘテロアルケニル、 （７）−Ｃ_４〜Ｃ_１２−ヘテロアルキニル（前記（２）〜（７）は、 （ａ）ハロゲン、 （ｂ）水酸基、 （ｃ）−ＮＲ^１１Ｒ^１２（Ｒ^１１およびＲ^１２は上記で定義の通りである）
   、 （ｄ）アリール、 （ｅ）置換アリール、 （ｆ）ヘテロアリールおよび （ｇ）置換ヘテロアリール からなる群から独立に選択される１個、２個もしくは３個の置換基で置換さ
   れていても良い）、 （８）−Ｃ（Ｏ）Ｒ^９（Ｒ^９は上記で定義の通りである）、 （９）−ＣＯ_２Ｒ^９（Ｒ^９は上記で定義の通りである）、および （１１）−Ｃ（Ｏ）ＮＲ^１１Ｒ^１２（Ｒ^１１およびＲ^１２は上記で定義の通り
   である） からなる群から選択され； Ｒ^８は、水素または水酸基保護基であり； ただし、Ｒ^２とＲ^３が一体となってオキソである場合、Ｒ^１は水素および未置
   換メチル以外である。］。
2. 【請求項２】 Ｒ^２が水素であり；Ｒ^３が−ＯＲ^１３であり；Ｒ^１３が水素
   である請求項１に記載の化合物。
3. 【請求項３】 Ｒ^２およびＲ^３が一体となってオキソである請求項１に記載
   の化合物。
4. 【請求項４】 Ｒ^４およびＲ^５が水素である請求項１に記載の化合物。
5. 【請求項５】 Ｒ^４およびＲ^５が一体となって−Ｃ（Ｏ）−である請求項１
   に記載の化合物。
6. 【請求項６】 Ｒ^６が水素である請求項１に記載の化合物。
7. 【請求項７】 Ｒ^６がメチルである請求項１に記載の化合物。
8. 【請求項８】 Ｒ^１が−ＣＨ_２−ＣＨ＝ＣＨ_２または−ＣＨ_２−ＣＨ＝ＣＨ
   −（３−キノリニル）である請求項１に記載の化合物。
9. 【請求項９】 Ｒ^１が−ＣＨ_２−ＣＨ＝ＣＨ_２である請求項１に記載の化合
   物。
10. 【請求項１０】 Ｒ^１が−ＣＨ_２−ＣＨ＝ＣＨ−（３−キノリニル）である
    請求項１に記載の化合物。
11. 【請求項１１】 請求項１に記載の化合物の製造方法であって、 （ａ）下記式（Ｉａ）の化合物 【化５】 または下記式（Ｉｂ）の化合物 【化６】 （式中、Ｒ^１、Ｒ^２、Ｒ^３、Ｒ^４、Ｒ^５、Ｒ^７およびＲ^８は請求項１で定義の通
    りである）をオキシム活性化剤と反応させる段階； （ｂ）段階（ａ）からの生成物を還元剤と反応させる段階； （ｃ）場合により、段階（ｂ）からの生成物をアルキル化する段階；ならびに （ｄ）場合により、段階（ｃ）からの生成物を脱保護する段階 を有する方法。
12. 【請求項１２】 前記オキシム活性化剤がスルホニルハライドである請求項
    １１に記載の方法。
13. 【請求項１３】 前記スルホニルハライドが、ｐ−トルエンスルホニルクロ
    ライド、メタンスルホニルクロライド、ｐ−ブロモスルホニルクロライドまたは
    ｐ−ブロモスルホニルクロライドである請求項１２に記載の方法。
14. 【請求項１４】 前記還元剤が、場合によって酸存在下でのボランのＴＨＦ
    溶液、ボラン−ジメチルスルフィド、水素化シアノホウ素ナトリウムまたは水素
    化ホウ素ナトリウムである請求項１１に記載の方法。
15. 【請求項１５】 前記還元剤が、酸存在下での水素化シアノホウ素ナトリウ
    ムである請求項１４に記載の方法。
16. 【請求項１６】 前記酸が酢酸である請求項１５に記載の方法。
17. 【請求項１７】 医薬的に許容される担体との組合せで、医薬的に有効量の
    請求項１に記載の化合物を含む医薬組成物。
18. 【請求項１８】 処置を必要とする哺乳動物での細菌感染の治療方法であっ
    て、該哺乳動物に対して、治療上有効量の請求項１に記載の化合物を投与する段
    階を有する方法。
19. 【請求項１９】 Ｒ^１が−ＣＨ_２−ＣＨ＝ＣＨ_２であり；Ｒ^４が水素であり；Ｒ^７が水素であり
    ；Ｒ^８が水素である式（ＩＩＩ）の化合物； Ｒ^１が−ＣＨ_２−ＣＨ＝ＣＨ_２であり；Ｒ^４が水素であり；Ｒ^５が水素であり
    ；Ｒ^６が水素であり；Ｒ^７が水素であり；Ｒ^８が水素である式（Ｉ）の化合物； Ｒ^１が−ＣＨ_２−ＣＨ＝ＣＨ_２であり；Ｒ^４が水素であり；Ｒ^５が水素であり
    ；Ｒ^６がメチルであり；Ｒ^７が水素であり；Ｒ^８が水素である式（Ｉ）の化合物
    ； Ｒ^１が−ＣＨ_２−ＣＨ＝ＣＨ−（３−キノリニル）であり；Ｒ^２およびＲ^３が
    一体となってオキソであり；Ｒ^４が水素であり；Ｒ^５が水素であり；Ｒ^６がメチ
    ルであり；Ｒ^８が水素である式（ＩＩ）の化合物； Ｒ^１が−ＣＨ_２−ＣＨ＝ＣＨ−（３−キノリニル）であり；Ｒ^２およびＲ^３が
    一体となってオキソであり；Ｒ^４が水素であり；Ｒ^５が水素であり；Ｒ^６がメチ
    ルであり；Ｒ^８が水素である式（ＩＩ）の化合物； Ｒ^１が−ＣＨ_２−ＣＨ＝ＣＨ−（３−キノリニル）であり；Ｒ^２およびＲ^３が
    一体となってオキソであり；Ｒ^４およびＲ^５が一体となって−Ｃ（Ｏ）−であり
    ；Ｒ^６がメチルであり；Ｒ^８が−Ｃ（Ｏ）ＣＨ_３である式（ＩＩ）の化合物；お
    よび Ｒ^１が−ＣＨ_２−ＣＨ＝ＣＨ−（３−キノリニル）であり；Ｒ^４が水素であり
    ；Ｒ^５が水素であり；Ｒ^６がメチルであり；Ｒ^７が水素であり；Ｒ^８が水素であ
    る式（Ｉ）の化合物 からなる群から選択される化合物。