JPS59104398A - エピ化アザホモエリスロマイシンａ誘導体 - Google Patents
エピ化アザホモエリスロマイシンａ誘導体Info
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- JPS59104398A JPS59104398A JP58214928A JP21492883A JPS59104398A JP S59104398 A JPS59104398 A JP S59104398A JP 58214928 A JP58214928 A JP 58214928A JP 21492883 A JP21492883 A JP 21492883A JP S59104398 A JPS59104398 A JP S59104398A
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- JP
- Japan
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- homoerythromycin
- compound
- deoxo
- erythromycin
- methyl
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- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07H—SUGARS; DERIVATIVES THEREOF; NUCLEOSIDES; NUCLEOTIDES; NUCLEIC ACIDS
- C07H19/00—Compounds containing a hetero ring sharing one ring hetero atom with a saccharide radical; Nucleosides; Mononucleotides; Anhydro-derivatives thereof
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07H—SUGARS; DERIVATIVES THEREOF; NUCLEOSIDES; NUCLEOTIDES; NUCLEIC ACIDS
- C07H17/00—Compounds containing heterocyclic radicals directly attached to hetero atoms of saccharide radicals
- C07H17/04—Heterocyclic radicals containing only oxygen as ring hetero atoms
- C07H17/08—Hetero rings containing eight or more ring members, e.g. erythromycins
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
- A61P31/04—Antibacterial agents
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07H—SUGARS; DERIVATIVES THEREOF; NUCLEOSIDES; NUCLEOTIDES; NUCLEIC ACIDS
- C07H17/00—Compounds containing heterocyclic radicals directly attached to hetero atoms of saccharide radicals
Abstract
(57)【要約】本公報は電子出願前の出願データであるた
め要約のデータは記録されません。
め要約のデータは記録されません。
Description
【発明の詳細な説明】
本発明は抗菌性４″−エビ−９−デオキソ−９ａ−メチ
ル−９ａ −７”ｊ’ −９ａ−ホモエリスロマイシン
Ａ、その医薬として適当な塩およびエリスロマイシンＡ
７１）・らそれ′ｆｆ：製造する際に有用な中間体に関
する。
ル−９ａ −７”ｊ’ −９ａ−ホモエリスロマイシン
Ａ、その医薬として適当な塩およびエリスロマイシンＡ
７１）・らそれ′ｆｆ：製造する際に有用な中間体に関
する。
エリスロマイシン八はよく知られたマクロライド系抗生
物質であり、式（Ｉ）で示され、広範囲に臨床上便用さ
れている。
物質であり、式（Ｉ）で示され、広範囲に臨床上便用さ
れている。
本発明の治療用化合物は先に報告された式（■）で示さ
れるエリスロマイシンＡ誘導体（これはベルギー特許第
８９２３５７号および本出願人の係属中の１９８２年７
月１９日付米国特許出願第３９９４０１号の各明細書の
主題である）の４“−エピマーである。
れるエリスロマイシンＡ誘導体（これはベルギー特許第
８９２３５７号および本出願人の係属中の１９８２年７
月１９日付米国特許出願第３９９４０１号の各明細書の
主題である）の４“−エピマーである。
そのベルギー特許において式（ｎ）の化合物は′１１−
７ｒ −’ｌ０−ｆ”オキソ−１０−シヒトｏ’エリス
ロマイシンＡ″（これは式（ｍ）で示される前駆体化合
物に対してＫｏｂｒｅｈｅｌ等による米国特許第４３２
８３３４号にＪニジ新しく造られた名称である）のＮ−
メチル誘導体と命名される。上記の環が広がった（ホモ
）、アナ（炭素の代りに窒素を置換したフェリスロマイ
シンＡ誘導体に対して、我々は９−チオキン−９ａ−ア
ナー９ａ−ホモエリスロマイシンＡという名称の方がよ
いと考える。この化合物はまた１０−アナ−１４−ヘキ
サデカノライド誘導体とも命名Ｔることができる一 本発明の新規な中１”ｔ４Ｊ体のいくつかは同様に既知
化合物の４〃−エビ→−である。こうして４Ｎ−エビ−
９−チオキン−９ａ−アナー９ａ−ホモエリスロマイシ
ンＡは上記式（ＩＩＩ）の化合物の４″−エビマーチア
ジ、ソシて４“−エビ−エリスロマイシンＡオキシムは
Ｄｊ ｏｋｉ ｃ等ＫＪ：る米国特許第３４７８０１４
号のエリスロマイシンＡオキシムの４“−エピマーでア
ル。４〃−エビ−エリスロマイシンＡｆ”ｌ：５ｃｉａ
ｖｏｌｉｎｏ等による係属中の１９８２年６月１日付米
国ｌｌス許出顧第３５３５４７号の主題である。
７ｒ −’ｌ０−ｆ”オキソ−１０−シヒトｏ’エリス
ロマイシンＡ″（これは式（ｍ）で示される前駆体化合
物に対してＫｏｂｒｅｈｅｌ等による米国特許第４３２
８３３４号にＪニジ新しく造られた名称である）のＮ−
メチル誘導体と命名される。上記の環が広がった（ホモ
）、アナ（炭素の代りに窒素を置換したフェリスロマイ
シンＡ誘導体に対して、我々は９−チオキン−９ａ−ア
ナー９ａ−ホモエリスロマイシンＡという名称の方がよ
いと考える。この化合物はまた１０−アナ−１４−ヘキ
サデカノライド誘導体とも命名Ｔることができる一 本発明の新規な中１”ｔ４Ｊ体のいくつかは同様に既知
化合物の４〃−エビ→−である。こうして４Ｎ−エビ−
９−チオキン−９ａ−アナー９ａ−ホモエリスロマイシ
ンＡは上記式（ＩＩＩ）の化合物の４″−エビマーチア
ジ、ソシて４“−エビ−エリスロマイシンＡオキシムは
Ｄｊ ｏｋｉ ｃ等ＫＪ：る米国特許第３４７８０１４
号のエリスロマイシンＡオキシムの４“−エピマーでア
ル。４〃−エビ−エリスロマイシンＡｆ”ｌ：５ｃｉａ
ｖｏｌｉｎｏ等による係属中の１９８２年６月１日付米
国ｌｌス許出顧第３５３５４７号の主題である。
本発明は式（ＩＶ）で示される抗菌性化合物の４″−エ
ビ−９−デオキソ−９ａ−メチル−９ａ−アザ゛−９ａ
−ホモエリスロマイシンＡ、その医薬として適当な塩、
それを含む医薬組成物および唾乳動物の細菌感染の治療
におけるそれの使用方法を包含する ＋ＩＶ） Ｒニメチル、２＝２−水素 （Ｖ） Ｒ−水素、ＺおよびＺｌは一緒になって酸素−
（Ｖｌ） ■え二Ｚ−Ｚ −水素 本発明の治療用化合物（ＩＶ）は、エリスロマイシンＡ
感受注匿を包含しかつその上におもな呼吸す丙原目ｊ″
ｃめるインンルエンｆ 菌（Ｈｅｎ遅とじ扛１↓刃Ｓ−
ｉ ｎｆ １ｕｅｎｚａｅ ）をも十分に包含する比較
的広い範囲の抗７Ｎ＝性スペクトルを示す。生体内での
その高い経口吸収性および非常に長い半減期は呻乳動物
の感受性菌による感染を経口治療する際にその化合物（
ＩＶ ）を特に価値あるものにしている。
ビ−９−デオキソ−９ａ−メチル−９ａ−アザ゛−９ａ
−ホモエリスロマイシンＡ、その医薬として適当な塩、
それを含む医薬組成物および唾乳動物の細菌感染の治療
におけるそれの使用方法を包含する ＋ＩＶ） Ｒニメチル、２＝２−水素 （Ｖ） Ｒ−水素、ＺおよびＺｌは一緒になって酸素−
（Ｖｌ） ■え二Ｚ−Ｚ −水素 本発明の治療用化合物（ＩＶ）は、エリスロマイシンＡ
感受注匿を包含しかつその上におもな呼吸す丙原目ｊ″
ｃめるインンルエンｆ 菌（Ｈｅｎ遅とじ扛１↓刃Ｓ−
ｉ ｎｆ １ｕｅｎｚａｅ ）をも十分に包含する比較
的広い範囲の抗７Ｎ＝性スペクトルを示す。生体内での
その高い経口吸収性および非常に長い半減期は呻乳動物
の感受性菌による感染を経口治療する際にその化合物（
ＩＶ ）を特に価値あるものにしている。
本発明はまた４“−エビ−９−デオキソ−９ａ−メチル
−９ａ−アｒ−９ａ−ホモエリスロマイシンＡ（ＩＶ）
の合成に有用な次のような中間体を包含する、 （ａ） 式（Ｖ）の４”−エビ−９ａ−アナ−９ａ−
ホモエリスロマイシンＡおよび式（ＶＩ）のその９−デ
オキソ誘導体からなる群から選ばれる化合物。
−９ａ−アｒ−９ａ−ホモエリスロマイシンＡ（ＩＶ）
の合成に有用な次のような中間体を包含する、 （ａ） 式（Ｖ）の４”−エビ−９ａ−アナ−９ａ−
ホモエリスロマイシンＡおよび式（ＶＩ）のその９−デ
オキソ誘導体からなる群から選ばれる化合物。
（ｂ） ４″−二ビーエリスロマイシンＡオキシム。
（Ｃ）式（■ンの９８−ベンジルオキシカルボニル−
９ ａ −７ｆ − ９ ａ−ホモエリスロマイシンＡ
，式４式％ リスＣＩ ？イシ７ Ａおよび式（ Ｘ’ｉ１１ ）お
よび式（Ｖｌｎａ）のそれらの対応する２’ −０ −
（Ｃ２〜Ｃ３）アルカノイル誘導体からなる群から選
ばれる化合物。２′−０−（０２〜Ｃ３）アルカノイル
は２′−〇ーアセチルが好ましい。
，式４式％ リスＣＩ ？イシ７ Ａおよび式（ Ｘ’ｉ１１ ）お
よび式（Ｖｌｎａ）のそれらの対応する２’ −０ −
（Ｃ２〜Ｃ３）アルカノイル誘導体からなる群から選
ばれる化合物。２′−０−（０２〜Ｃ３）アルカノイル
は２′−〇ーアセチルが好ましい。
（νｉｌ） Ｒ”−ベンジルオキシカルボニル、Ｒ２＝
Ｈ（Ｓ’ｌｌｌ） Ｒ”−ベンジルオキシカルボニル。
Ｈ（Ｓ’ｌｌｌ） Ｒ”−ベンジルオキシカルボニル。
Ｒ −（Ｃ２〜Ｃ３）アルカノイル
（Ｖｌｌａ）Ｒ１−メチル、Ｒ２＝Ｈ
（ＶＩ１識）Ｒ −メチル、Ｒ −（Ｃ２〜Ｃ３）ア
ルカノイル（ｄ） 式（ＩＸ）の２′−〇ーアセチル
ーおよび２′−〇ーフ０ロビオニルー９ーデオキソ−９
ａ−ベンジルオキシカルボニル−９ａ−アず一９ａ−ホ
モエリスロマイシンＡからなる群から選ばれる化合物。
ルカノイル（ｄ） 式（ＩＸ）の２′−〇ーアセチル
ーおよび２′−〇ーフ０ロビオニルー９ーデオキソ−９
ａ−ベンジルオキシカルボニル−９ａ−アず一９ａ−ホ
モエリスロマイシンＡからなる群から選ばれる化合物。
２′−〇ーアセチル誘導体は特に価値がある。
（ＩＸ） Ｒ１−ベンジルオキシカルボニル。
Ｒ −（Ｃ２〜Ｃ３）アルカノイル
（ｅ） 式（Ｘ）の４〃−エビ−９−デオキソ−９ａ
ーヒドロキシ−９ａ−アｒー９ａーホモエリスロマイシ
ンＡ３’−Ｎ−オキシドおよび式（ＸＩ）の４“−エビ
−９−チオキン−９ａーメチルー９ａ−アｒ−９ａ−ホ
モエリスロマイシンＡ３’−Ｎ−オキシドからなる群か
ら選ばれる化合物。
ーヒドロキシ−９ａ−アｒー９ａーホモエリスロマイシ
ンＡ３’−Ｎ−オキシドおよび式（ＸＩ）の４“−エビ
−９−チオキン−９ａーメチルー９ａ−アｒ−９ａ−ホ
モエリスロマイシンＡ３’−Ｎ−オキシドからなる群か
ら選ばれる化合物。
（Ｘ）Ｒ−ヒドロキシ
（ＸＪ） Ｒ−メチル
本発明の抗菌性化合物である４“−エビ−９−デオキソ
−９ａ〜メチル−９ａ−アｆ−９ａ−ホモエリスロマイ
シンＡ（ＩＶ）はエリスロマイシンＡから多くの行程を
経て容易に製造される。こね２らの行程は中間体として
新規化合物または既仰化合物経由で様々に進行し、次の
ような本質的な転位５応： （５） Ｃ−４”エビ化； （Ｂ）９ａ−窒素の導入を伴う環の拡大；（Ｃ）９−オ
キソ基の除去；および （Ｄ）９ａ−Ｎ−メチル化： および任意のもしくは必要な保護基の導入および除去を
包含する。転位順序は次のもの：（Ａ）■ＸＣ）（Ｄ。
−９ａ〜メチル−９ａ−アｆ−９ａ−ホモエリスロマイ
シンＡ（ＩＶ）はエリスロマイシンＡから多くの行程を
経て容易に製造される。こね２らの行程は中間体として
新規化合物または既仰化合物経由で様々に進行し、次の
ような本質的な転位５応： （５） Ｃ−４”エビ化； （Ｂ）９ａ−窒素の導入を伴う環の拡大；（Ｃ）９−オ
キソ基の除去；および （Ｄ）９ａ−Ｎ−メチル化： および任意のもしくは必要な保護基の導入および除去を
包含する。転位順序は次のもの：（Ａ）■ＸＣ）（Ｄ。
（Ｂ） （Ａ）ＩＣ）Ｑ））または■）（Ｃ）■）（５
）が好ましい。種々の中国ｊ体および最終生成物は標準
操作方法（例えば、抽出、沈殿、蒸発、クロマトグラフ
ィー、結晶化）によシ単離される。
）が好ましい。種々の中国ｊ体および最終生成物は標準
操作方法（例えば、抽出、沈殿、蒸発、クロマトグラフ
ィー、結晶化）によシ単離される。
（Ａ） ０３）（Ｃ）（２）
操ｆ’ｌｌＥ ＪＩＢ序（Ａ）（Ｂ）（Ｃ）Ｅ））は５
ｃｉａｖｏｌｉｎｏ 等の方法（上を参照）に従って、
エリスロマイシンＡ （Ｉ）を４”−エビ−エリスロマ
イシンＡに最初に転化させることを包含する。後者の化
合物はその後ヒドロキシルアミンまたは好ましくは塩酸
塩のようなヒドロキシルアミン塩との反応により、実質
的に定量的収量で４“−エビ−エリスロマイシンＡオキ
シムに転化される。本発明で見い出された好ましい条件
下に少なくとも１モル当量、通常は過剰量（例えば１０
〜６０当量）のヒドロキシルアミンが０〜５０℃（有利
には室＠）において過剰の弱塩基性第三アミン（好１し
くはピリジン）の溶媒中で便用される。
ｃｉａｖｏｌｉｎｏ 等の方法（上を参照）に従って、
エリスロマイシンＡ （Ｉ）を４”−エビ−エリスロマ
イシンＡに最初に転化させることを包含する。後者の化
合物はその後ヒドロキシルアミンまたは好ましくは塩酸
塩のようなヒドロキシルアミン塩との反応により、実質
的に定量的収量で４“−エビ−エリスロマイシンＡオキ
シムに転化される。本発明で見い出された好ましい条件
下に少なくとも１モル当量、通常は過剰量（例えば１０
〜６０当量）のヒドロキシルアミンが０〜５０℃（有利
には室＠）において過剰の弱塩基性第三アミン（好１し
くはピリジン）の溶媒中で便用される。
生成シた４”−エビ−エリスロマイシンＡオキシムはベ
ックマン転位を経て４“−エビ−９ａ−アず一９ａ−ホ
モＪ５導体（Ｖ）に転位される。好丑しい条件は過剰ｈ
ｔ（例えば６〜４モル当量）の塩化有機スルホニル、好
捷しくは塩化メタンスルホニルを使用し、これは低級ケ
トン（例えばメチルエチルケトン、アセトン）と大モル
過乗］の炭酸水素ナトリウムを含む水との混合物中で０
〜５０℃、好丑しくは０〜３０℃においてオキシム（遊
離塩基または酸塙として）と反応させる。
ックマン転位を経て４“−エビ−９ａ−アず一９ａ−ホ
モＪ５導体（Ｖ）に転位される。好丑しい条件は過剰ｈ
ｔ（例えば６〜４モル当量）の塩化有機スルホニル、好
捷しくは塩化メタンスルホニルを使用し、これは低級ケ
トン（例えばメチルエチルケトン、アセトン）と大モル
過乗］の炭酸水素ナトリウムを含む水との混合物中で０
〜５０℃、好丑しくは０〜３０℃においてオキシム（遊
離塩基または酸塙として）と反応させる。
化合物（Ｖ）のＣ−９アミドカルボニルはその後ホウ水
素化ナトリウム（好ましくは適当な時間で反応を完了さ
せるために過剰量、少なくとも２当量用いる）での還元
によシ対応するジヒドロ銹専体、すなわち４“−エビ−
９−デオキソ−９ａ−アサ゛−９ａ−ホモエリスロマイ
シンＡ（Ｖｌ）Ｋ有利に還元される。その還元反応は低
級アルカノール（好ましくはメタノール）のような適当
なプロトン性溶媒中で０〜５０℃（好ましくは６８℃ま
たはそれ以下）において実施される。過剰のＮａＢＨ４
は希酸水浴液中でその反応を停止させることによシ注意
して分解される。
素化ナトリウム（好ましくは適当な時間で反応を完了さ
せるために過剰量、少なくとも２当量用いる）での還元
によシ対応するジヒドロ銹専体、すなわち４“−エビ−
９−デオキソ−９ａ−アサ゛−９ａ−ホモエリスロマイ
シンＡ（Ｖｌ）Ｋ有利に還元される。その還元反応は低
級アルカノール（好ましくはメタノール）のような適当
なプロトン性溶媒中で０〜５０℃（好ましくは６８℃ま
たはそれ以下）において実施される。過剰のＮａＢＨ４
は希酸水浴液中でその反応を停止させることによシ注意
して分解される。
化合物（ＴＶ）を生ずるための最後のメチル化は還元剤
（例えば水素と貴金属触媒、シアノホウ水素化ナトリウ
ムまたは好ましくは礒ｅ）の存在下にホルムアルデヒド
を便用する還元的メチル化によシ達成される。この反応
は好ましくは反応不活性溶媒中２０〜１［１０℃におい
て少なくとも１当社ずつのホルムアルデヒドと蟻酸を用
いて実施される。好ましい浴媒はクロロホルムである。
（例えば水素と貴金属触媒、シアノホウ水素化ナトリウ
ムまたは好ましくは礒ｅ）の存在下にホルムアルデヒド
を便用する還元的メチル化によシ達成される。この反応
は好ましくは反応不活性溶媒中２０〜１［１０℃におい
て少なくとも１当社ずつのホルムアルデヒドと蟻酸を用
いて実施される。好ましい浴媒はクロロホルムである。
この后媒中で反応剤は都合よく化合し、その後還流で加
熱して反応を完了させる。
熱して反応を完了させる。
別の方法として、化合物（ＩＶ）への化合物（ＶＩ）の
メチル化はジメチルアミノ基をそのＮ−オキシドとして
酸化的に保護しく同時に９ａ−Ｎ−ヒドロキシ誘導体を
形成し）、ヨウ化メチルでメチル化し、同時に（少なく
とも一部分）９ａ−Ｎ−デオキシ化を伴い、そして生成
した９ａ−メチル−３ ” −Ｎ−オキシドを還元する
ことにより達成される。化合物（檜）の酸化は反応不活
性溶媒中１０〜５０℃、有利には室温で、一般には最低
限必要な２モル当重より過剰の過酸化水素を用いて反応
させることによシ容易に達成できる。この方法で９ａ−
ヒドロキシ−６′−Ｎ−オキシド（Ｘ）が生成する。こ
の化合物（Ｘ）は反応不活性溶媒（例えば塩化メチレン
）中Ｄ〜５０℃（有利には室温）で、好丑しくは生成し
た酸（ヨウ化メチルがメチル化剤でりる場合は１１１）
を中和する溶媒不溶性塩基の存在下にヨウ化メチルを用
いて化合物（ＸＩ）にメチル化および：′ｆ万キノ１ヒ
される。４ｊ奴として塩化メチレンを用いる時は壇やｊ
の炭酸カリウムが特に好丑しい塩基である。こうして過
剰の塩基および生成したヨウ化カリウムは９ａ−メチル
−６′−Ｎ−オキシド（ＸＩ ）の分ｌグ１Ｆ以ｉｉＪ
ＶＣ簡単なｄ−１過により完全に除去される。最後に
、３’−Ｎ−オキ７ド基の除去は貴金桟廿たはライ・−
ニソクル触媒で水素冷力［」することにより容易に達成
される。この水素冷力［」において、碑、ＦＪ５１およ
び圧力は限定的なものでなく、たとえは、適当には０〜
１００℃でありかつ圧力は減圧ないし１００気圧または
それ以上の範囲である。室温および中程度の圧力、例え
ば２〜８気圧が最も有利である。適当な貴金属触媒には
接触水素添加の技術においてよく仰られた担持型または
非担持型のパラジウム、ロジウムおよび白金が含まれる
。好ましい触媒は炭素に担持されたパラジウムおよびラ
ネーニツケルである。
メチル化はジメチルアミノ基をそのＮ−オキシドとして
酸化的に保護しく同時に９ａ−Ｎ−ヒドロキシ誘導体を
形成し）、ヨウ化メチルでメチル化し、同時に（少なく
とも一部分）９ａ−Ｎ−デオキシ化を伴い、そして生成
した９ａ−メチル−３ ” −Ｎ−オキシドを還元する
ことにより達成される。化合物（檜）の酸化は反応不活
性溶媒中１０〜５０℃、有利には室温で、一般には最低
限必要な２モル当重より過剰の過酸化水素を用いて反応
させることによシ容易に達成できる。この方法で９ａ−
ヒドロキシ−６′−Ｎ−オキシド（Ｘ）が生成する。こ
の化合物（Ｘ）は反応不活性溶媒（例えば塩化メチレン
）中Ｄ〜５０℃（有利には室温）で、好丑しくは生成し
た酸（ヨウ化メチルがメチル化剤でりる場合は１１１）
を中和する溶媒不溶性塩基の存在下にヨウ化メチルを用
いて化合物（ＸＩ）にメチル化および：′ｆ万キノ１ヒ
される。４ｊ奴として塩化メチレンを用いる時は壇やｊ
の炭酸カリウムが特に好丑しい塩基である。こうして過
剰の塩基および生成したヨウ化カリウムは９ａ−メチル
−６′−Ｎ−オキシド（ＸＩ ）の分ｌグ１Ｆ以ｉｉＪ
ＶＣ簡単なｄ−１過により完全に除去される。最後に
、３’−Ｎ−オキ７ド基の除去は貴金桟廿たはライ・−
ニソクル触媒で水素冷力［」することにより容易に達成
される。この水素冷力［」において、碑、ＦＪ５１およ
び圧力は限定的なものでなく、たとえは、適当には０〜
１００℃でありかつ圧力は減圧ないし１００気圧または
それ以上の範囲である。室温および中程度の圧力、例え
ば２〜８気圧が最も有利である。適当な貴金属触媒には
接触水素添加の技術においてよく仰られた担持型または
非担持型のパラジウム、ロジウムおよび白金が含まれる
。好ましい触媒は炭素に担持されたパラジウムおよびラ
ネーニツケルである。
（Ｂ） （Ａ） （Ｃ）（ＤＪ
操作ＩＵｒ？序（Ｂ）（Ａ）（Ｃ）（Ｄ）はＫｏｂｒｅ
ｈｅｌ等の方法（上を参照）に従って、エリスロマイシ
ンＡ （Ｉ） ヲエリスロマイシンＡオキンムお、ｌ：
ヒ９ ａ −７ｆ−９ａ −；」、七Ｊ−リスロマイシ
ンＡを経て９−デオキソ−９ａ−了＋ｊ−９ａ−ホモエ
リスロマイシンＡＡ （ｌｉｔ ｌ Ｋ最前に転化させ
ることを官金する。これに１９Ｊ連きせて、４″−エビ
−エリスロマイシンＡオキシムについて先に述べた功親
方法はエリスロマイシンＡオキシム中＋Ｆｉ１体の製造
に対して有利に波相される。
ｈｅｌ等の方法（上を参照）に従って、エリスロマイシ
ンＡ （Ｉ） ヲエリスロマイシンＡオキンムお、ｌ：
ヒ９ ａ −７ｆ−９ａ −；」、七Ｊ−リスロマイシ
ンＡを経て９−デオキソ−９ａ−了＋ｊ−９ａ−ホモエ
リスロマイシンＡＡ （ｌｉｔ ｌ Ｋ最前に転化させ
ることを官金する。これに１９Ｊ連きせて、４″−エビ
−エリスロマイシンＡオキシムについて先に述べた功親
方法はエリスロマイシンＡオキシム中＋Ｆｉ１体の製造
に対して有利に波相される。
化合物（■］）の２７−ヒドロキシ基はそのアセテート
エステルまたはフ０ロビオネートエステルの形で１す最
初に保護される。アシル化は反応不活性溶媒（例えは塩
化メチレン）中Ｏ〜６０℃（有利には室温〕で化合ｑｙ
！ＩＪ（ＩＩＩ ）を限定過剰量の無水酢酸または無水
プロピオン酸と反応させることにより選択的に煙成でき
る。限定過剰量の酸無水物は副文「己、たとえば不所望
の他の基（特に９ａ−窒素）のアシル化、で消費される
反応剤を補うために１史用される。
エステルまたはフ０ロビオネートエステルの形で１す最
初に保護される。アシル化は反応不活性溶媒（例えは塩
化メチレン）中Ｏ〜６０℃（有利には室温〕で化合ｑｙ
！ＩＪ（ＩＩＩ ）を限定過剰量の無水酢酸または無水
プロピオン酸と反応させることにより選択的に煙成でき
る。限定過剰量の酸無水物は副文「己、たとえば不所望
の他の基（特に９ａ−窒素）のアシル化、で消費される
反応剤を補うために１史用される。
生成した２’−（Ｃ２〜Ｃ３）アルカノイル誘導体はそ
の佼９ａ−’に素をペンシルオキンカルボニル基で保護
される。こうして化合物（ｉＸ）は反応不活性溶媒中塩
基の存在下に上記２′−エステノ燈塩化カルボベンゾキ
シと反りさせることにより生成スる。特にノヨツテンー
パウマン条件がよく適合し、すなわちこれは水性アルカ
リ性条件下での２７−エステルと酸塩化物との反応であ
シ、その水性アルカリ性条件はたとえば酸塩化物が添加
されかつ反応が進行する時水性テトラヒドロフランを希
ＮａＯＨＴ： ｐＨ７，５〜８．５に維持することによ
り得られる。温度は限定的でないが一般には０〜５０℃
、有利には室温である。
の佼９ａ−’に素をペンシルオキンカルボニル基で保護
される。こうして化合物（ｉＸ）は反応不活性溶媒中塩
基の存在下に上記２′−エステノ燈塩化カルボベンゾキ
シと反りさせることにより生成スる。特にノヨツテンー
パウマン条件がよく適合し、すなわちこれは水性アルカ
リ性条件下での２７−エステルと酸塩化物との反応であ
シ、その水性アルカリ性条件はたとえば酸塩化物が添加
されかつ反応が進行する時水性テトラヒドロフランを希
ＮａＯＨＴ： ｐＨ７，５〜８．５に維持することによ
り得られる。温度は限定的でないが一般には０〜５０℃
、有利には室温である。
Ｃ−４“−ヒドロキシル化合物（ＩＸ）はその後反応不
活性溶媒（例えは塩化メチレン）中低融（−４０〜−８
Ｄ℃）で塩化オキサリル／ジメチルスルホキシドと作用
させ、続いてその冷たい反応混合物を過剰の第三アミン
（例えば、トリエチルアミン）と処理することによりＣ
−４７−オキン化合物（Ｖ」ｉｌ ）に酸化される。ア
ルカノエートエステル保誇基は加溶媒分解、好１しくけ
過剰のメタノールと接触させることによシ除去し、それ
により化合物（■）が生成する。
活性溶媒（例えは塩化メチレン）中低融（−４０〜−８
Ｄ℃）で塩化オキサリル／ジメチルスルホキシドと作用
させ、続いてその冷たい反応混合物を過剰の第三アミン
（例えば、トリエチルアミン）と処理することによりＣ
−４７−オキン化合物（Ｖ」ｉｌ ）に酸化される。ア
ルカノエートエステル保誇基は加溶媒分解、好１しくけ
過剰のメタノールと接触させることによシ除去し、それ
により化合物（■）が生成する。
先に述べた条件を使用するラネーニンケル触媒での水素
添加は化合物（■）を４“−エビ−９−チオキン−９ａ
−アザ゛−９ａ−ホモエリスロマイシンＡ（ＶＩ）に転
化させる。後者の化合物は先に述べた別法のうちの１つ
の方法に従って９ａ−Ｎ−メチル誘導体（ＩＶ ＞に転
化される。
添加は化合物（■）を４“−エビ−９−チオキン−９ａ
−アザ゛−９ａ−ホモエリスロマイシンＡ（ＶＩ）に転
化させる。後者の化合物は先に述べた別法のうちの１つ
の方法に従って９ａ−Ｎ−メチル誘導体（ＩＶ ＞に転
化される。
（籾（Ｃ）（２）（８）
この操作順序は先に引用した本出願人の係属中の特許出
願に従い、下の製造の部で詳述する方法を使用して、エ
リスロマイシンＡを式（ＩＩ）の上記化合物に最初に転
化させることを包含する。その後先に述べた工程および
方法に従ってＣ−４″エビ化を行う。２′−ヒドロキシ
基はアシル化により体数され、４〃−ヒドロキシ基を好
１しくけ塩化オキサリルの代シに無水トリフルオロ酢酸
を使用して４″−オキソ基に酸化し、アシル保獲基を除
去し、そして４“−オキソ基を所望の４〃−エピマーヒ
ドロキシ基に接触水素添加する。この場合、好ましい触
媒はライ・−ニッケルで、ある。
願に従い、下の製造の部で詳述する方法を使用して、エ
リスロマイシンＡを式（ＩＩ）の上記化合物に最初に転
化させることを包含する。その後先に述べた工程および
方法に従ってＣ−４″エビ化を行う。２′−ヒドロキシ
基はアシル化により体数され、４〃−ヒドロキシ基を好
１しくけ塩化オキサリルの代シに無水トリフルオロ酢酸
を使用して４″−オキソ基に酸化し、アシル保獲基を除
去し、そして４“−オキソ基を所望の４〃−エピマーヒ
ドロキシ基に接触水素添加する。この場合、好ましい触
媒はライ・−ニッケルで、ある。
本発明の化合物ｆｉＶ）は２個の塩基性窒素原子を含ん
でいるので、その遊離塩基（ＩＶ）を実質的に１当量の
酸あるいは少々くとも２当量の酸とそれぞれ接触させる
ことにより医薬として適当なモノ酸性〃口塩およびジ酸
付加塩が生成する。一般に垣は反し不活性溶媒中試薬と
化合させることによシ生成し、その塩が直接沈殿しなり
場合には濃縮および／捷たは非溶媒の添加によりそれを
分解する。医薬として適当な好ましい酸付加塩にはＨＣ
Ｉ 、ＨＢｒ ＋ＨＮＤ３＋Ｈ２ＳＯ４＋ＨＯ２ＣＣＨ
２ＣＨ２Ｃ０Ｂ、シス−およびトランス−ＨＯＣＣＨＣ
ＨＣＯ２Ｈ。
でいるので、その遊離塩基（ＩＶ）を実質的に１当量の
酸あるいは少々くとも２当量の酸とそれぞれ接触させる
ことにより医薬として適当なモノ酸性〃口塩およびジ酸
付加塩が生成する。一般に垣は反し不活性溶媒中試薬と
化合させることによシ生成し、その塩が直接沈殿しなり
場合には濃縮および／捷たは非溶媒の添加によりそれを
分解する。医薬として適当な好ましい酸付加塩にはＨＣ
Ｉ 、ＨＢｒ ＋ＨＮＤ３＋Ｈ２ＳＯ４＋ＨＯ２ＣＣＨ
２ＣＨ２Ｃ０Ｂ、シス−およびトランス−ＨＯＣＣＨＣ
ＨＣＯ２Ｈ。
２
ＣＨ３ＳＯ３Ｈおよびｐ−ＣＨ３Ｃ６Ｈ４５Ｏ３Ｈとの
塩が含まれるが、これらに制限されない。
塩が含まれるが、これらに制限されない。
式（ＩＶ ）の化合物の抗菌活性は脳心臓浸出液（ＢＨ
Ｉ）ブイヨン培地中の種々の微生物に対するソノｌｅｅ
小阻止濃度ＣＭ Ｉ Ｃ’ ｓ 、” ｃｇ／ｒｎ
１ ） ｋ ＩＩＩ ’ｊｊＥ スることにより示され
る。一般に試験化合物の１２の２倍希釈液を使用し、そ
の際試験化合物の初期濃度は５０〜２００ｍＣｇ／ｍ１
である。試験微生物の感受性（ＭＩＣ）は肉眼で判定し
た時微生物の生育を完全に阻止することができるその化
合物の最底濃度として解される。４”−エビ−９−デオ
キソ−９ａ−メチル−９ａ−ア＋ｌ”−９ａ−ホモエリ
スロマイシンＡ（１■）の抗菌活ａ、！：エリスロマイ
シンＡのそれとの比較は第１表の反復試験に示される。
Ｉ）ブイヨン培地中の種々の微生物に対するソノｌｅｅ
小阻止濃度ＣＭ Ｉ Ｃ’ ｓ 、” ｃｇ／ｒｎ
１ ） ｋ ＩＩＩ ’ｊｊＥ スることにより示され
る。一般に試験化合物の１２の２倍希釈液を使用し、そ
の際試験化合物の初期濃度は５０〜２００ｍＣｇ／ｍ１
である。試験微生物の感受性（ＭＩＣ）は肉眼で判定し
た時微生物の生育を完全に阻止することができるその化
合物の最底濃度として解される。４”−エビ−９−デオ
キソ−９ａ−メチル−９ａ−ア＋ｌ”−９ａ−ホモエリ
スロマイシンＡ（１■）の抗菌活ａ、！：エリスロマイ
シンＡのそれとの比較は第１表の反復試験に示される。
Ｌｎ Ｌｎ
”）Ｌｒ）０ ０ さ 哨 ひ αω（ト
）ののさの、ｏ（Ｎ ’０ ヘヘ℃
へへくへつＬｆｌ Ｏ００叩 き （ト
）ωαいびさき′ｏ ℃
Ｃ４「Ｘ０℃ＣＮ ｃ−Ｊ Ｎｏ ＣＮ
・Ｘ ■へ ひらに出合′１勿（１’ｖ ）はよく知られたマウス保
眩試ｒ、々、めるｂは谷１ｊｊｌｌ’ｉｉ乳動物（例え
はマウス、ラット、イヌ）の面前レベルの微生物定量法
（生物１火定法）により生体内で試駄される。その試験
秤としてラット全便ハＪして、化合物（１ν）は経口投
与鏝非常によく吸収され、また非常に高いかつ長く持←
；］うる皿清レベルを払ｉ供することが見い出された。
）ののさの、ｏ（Ｎ ’０ ヘヘ℃
へへくへつＬｆｌ Ｏ００叩 き （ト
）ωαいびさき′ｏ ℃
Ｃ４「Ｘ０℃ＣＮ ｃ−Ｊ Ｎｏ ＣＮ
・Ｘ ■へ ひらに出合′１勿（１’ｖ ）はよく知られたマウス保
眩試ｒ、々、めるｂは谷１ｊｊｌｌ’ｉｉ乳動物（例え
はマウス、ラット、イヌ）の面前レベルの微生物定量法
（生物１火定法）により生体内で試駄される。その試験
秤としてラット全便ハＪして、化合物（１ν）は経口投
与鏝非常によく吸収され、また非常に高いかつ長く持←
；］うる皿清レベルを払ｉ供することが見い出された。
＋１１．’ｉ受件円が原因でおこるヒトを含む動物の全
２のｔｖ：４染症を治ｂ′１（するために、化合物（１
■）は分割投与また＆−Ｊ−捷しくに１日１回の投与で
１日あたり２、５〜１０ Ｄ ｍｙ ／ ｋ７、好１
Ｌ ＜ Ｕ： ５〜５０ Ｚりｇ／ ｋｙのイ１１で投
与される。投与針は＋＋ん々に依シかつ微生物の感受性
に依り変化するだろう。これらの化合物はｉイロ的せた
は非経口的に投与され、好址しい社路（は、諭口である
。診療所で分離された微生物の感受性は周知のディスク
−プレート級によす臨床試歌♀で通常試験される。化合
物（１■）が治療される１県東症をひさおこす細部に対
して比較的大きな阻止帝全示す場合に その化合ｅａ
（ＩＶ ）は大体に於て有効な化合物である。
２のｔｖ：４染症を治ｂ′１（するために、化合物（１
■）は分割投与また＆−Ｊ−捷しくに１日１回の投与で
１日あたり２、５〜１０ Ｄ ｍｙ ／ ｋ７、好１
Ｌ ＜ Ｕ： ５〜５０ Ｚりｇ／ ｋｙのイ１１で投
与される。投与針は＋＋ん々に依シかつ微生物の感受性
に依り変化するだろう。これらの化合物はｉイロ的せた
は非経口的に投与され、好址しい社路（は、諭口である
。診療所で分離された微生物の感受性は周知のディスク
−プレート級によす臨床試歌♀で通常試験される。化合
物（１■）が治療される１県東症をひさおこす細部に対
して比較的大きな阻止帝全示す場合に その化合ｅａ
（ＩＶ ）は大体に於て有効な化合物である。
適当な削形の製造は製剤技術においてよく知られた方法
によりなされるだろう。経口投与のために、化合物はゼ
ラチンカプセル剤、錠沖１、粉末剤、ロゼンジ剤、シロ
ップ剤および力１似の剤のよう役剤形に単独で、あるい
は不活性の固体希釈剤、水性浴数または谷柚の無栃性有
機溶媒のような製剤上の担体と組み合わせて配合される
。そのような担体には水、エタノール、ペンシルアルコ
ール、ダリセリン、プロピレンダリコール、植物油、乳
糖、ぬ粉、メルク、ゼラチン、ガムおよび他の周知の相
体が言まれる。、上記の全材的便用のために必要とされ
る非経口剤形は水、塩水、ゴマ油および類似のもののよ
うな製剤上適当な担体に溶解もしくは懸濁される。懸濁
性および分散性を改善する薬剤を添力口することもてき
る。
によりなされるだろう。経口投与のために、化合物はゼ
ラチンカプセル剤、錠沖１、粉末剤、ロゼンジ剤、シロ
ップ剤および力１似の剤のよう役剤形に単独で、あるい
は不活性の固体希釈剤、水性浴数または谷柚の無栃性有
機溶媒のような製剤上の担体と組み合わせて配合される
。そのような担体には水、エタノール、ペンシルアルコ
ール、ダリセリン、プロピレンダリコール、植物油、乳
糖、ぬ粉、メルク、ゼラチン、ガムおよび他の周知の相
体が言まれる。、上記の全材的便用のために必要とされ
る非経口剤形は水、塩水、ゴマ油および類似のもののよ
うな製剤上適当な担体に溶解もしくは懸濁される。懸濁
性および分散性を改善する薬剤を添力口することもてき
る。
感受性菌によりひきおこされるヒトを含む動物の衣面感
染症を局部的に治Ｊ１するために、化合物（１■）は剤
形の５〜２００■／ｃｉ−１好１しくは１０〜１００〜
／ωの濃度でローション剤、軟骨ハ１］、り１ノ−ムＤ
’Ｊ 、ｉＩ＋条納、デル納′−！たは類似のものに製
削技が、Ｊにおいてよく知られた方法にょシ配合される
。そのハリ形は感染部位に任意に適用され、一般′には
′Ｉ日に少なくとも１回通用される。
染症を局部的に治Ｊ１するために、化合物（１■）は剤
形の５〜２００■／ｃｉ−１好１しくは１０〜１００〜
／ωの濃度でローション剤、軟骨ハ１］、り１ノ−ムＤ
’Ｊ 、ｉＩ＋条納、デル納′−！たは類似のものに製
削技が、Ｊにおいてよく知られた方法にょシ配合される
。そのハリ形は感染部位に任意に適用され、一般′には
′Ｉ日に少なくとも１回通用される。
木兄ψ」は次の実施しりにより示される。しかしながら
、本発明（グこれらの実施例の特定の細部に限定される
ものでないことを理解するべきである。
、本発明（グこれらの実施例の特定の細部に限定される
ものでないことを理解するべきである。
もし他に指定かなければ、全ての操作は室温で実施さＩ
し、溶媒は全て４０′ｃ−またはそれ以下の浴がら真壁
下に除去され、ｈ己載された温度は全て摂氏度でＡ２）
シ、滅ＩＱｊクロマトダランイ−（ｔ Ｉ ｃ ） ｕ
全て曲ハ」／１ノカケゞルグレートてがつと的に示し
た（′６高けｉｌｌを使用して行わね、そして溢奸比は
全て存置である。’ｆ ＨＦはテトラヒドロフランを、
塘たＤ ’Ｎｒ Ｓ Ｏはツメチルスルホキシドを慧味
する。
し、溶媒は全て４０′ｃ−またはそれ以下の浴がら真壁
下に除去され、ｈ己載された温度は全て摂氏度でＡ２）
シ、滅ＩＱｊクロマトダランイ−（ｔ Ｉ ｃ ） ｕ
全て曲ハ」／１ノカケゞルグレートてがつと的に示し
た（′６高けｉｌｌを使用して行わね、そして溢奸比は
全て存置である。’ｆ ＨＦはテトラヒドロフランを、
塘たＤ ’Ｎｒ Ｓ Ｏはツメチルスルホキシドを慧味
する。
実施例
４”−エビ−エリスロマイシン、Ａ オキシム４“−エ
ビ−エリスロマイシンＡ（５０Ｐ。
ビ−エリスロマイシンＡ（５０Ｐ。
［，１，０６４６モル）をピリジン２６５−に溶解した
。
。
ヒドロキシルアミン塩酸塩（１１２，２Ｆ。
１、６１５モル〕をカロえて、ぞのスラリ〜を１６時り
撹拌した。反応混合物は溶媒を除去して濃厚なスラリー
とし、イン７′ロバノール６００ｍ１″′Ｃ希釈してよ
く攪拌し、洗浄するために１００ｍＡずつのインプロパ
ツールで６回幻過した。汁液と洗浄液を合わせ、溶媒を
除去して水浴性の気泡体とし、エーテルで細かくずりつ
ぶして塩酸塩として粗表題生成物（１００ｆ ）を得た
１、その粗生成物ばＣＨ２Ｃｌ□とｆｉＮａＯＨでｐＨ
９，５に調整しＬ ＮａＨＣＯ３水浴液とに分配するこ
とにより精製した。水層を分離して酢酸エチル次いでエ
ーテルで洗浄した。
撹拌した。反応混合物は溶媒を除去して濃厚なスラリー
とし、イン７′ロバノール６００ｍ１″′Ｃ希釈してよ
く攪拌し、洗浄するために１００ｍＡずつのインプロパ
ツールで６回幻過した。汁液と洗浄液を合わせ、溶媒を
除去して水浴性の気泡体とし、エーテルで細かくずりつ
ぶして塩酸塩として粗表題生成物（１００ｆ ）を得た
１、その粗生成物ばＣＨ２Ｃｌ□とｆｉＮａＯＨでｐＨ
９，５に調整しＬ ＮａＨＣＯ３水浴液とに分配するこ
とにより精製した。水層を分離して酢酸エチル次いでエ
ーテルで洗浄した。
全部の有成層を合わせ、乾燥しくＮａ２５Ｏ４）、溶媒
を除去して白色気泡体として表題生成物（５９，５Ｓ’
）を得た。ｔｌｃ Ｒｆ ０．５ （ＣＨ２Ｃｌ□：Ｃ
Ｈ３０Ｈ：Ｃ，ＮＨ４ＯＨ６０： １０ ： １ ）
： ”Ｈｎｍｒ（ＣＤＣｌ２）δ２．３１［６Ｈ，Ｓ、
（ＣＨ３）２Ｎ−）、３．３２（３Ｈ、ｓ 、 スラリ
／ −スＣＨ３０−）実施例２ ４“−エビ−９ａ−アサ゛−９ａ−ホモエリスロマイシ
ンＡ（Ｖ） 扶ヨ〃１！ｌレリ １ の表；昶生成ｑ勿 （５９，２
ｙ、 ０．０７８７モル）をアセトン４００ｍ１に俗
解した。■２０２Ｏ２２５中ＮａＨＣＯ３（６０ｆ ）
＠Ｎスラリーを加えた。
を除去して白色気泡体として表題生成物（５９，５Ｓ’
）を得た。ｔｌｃ Ｒｆ ０．５ （ＣＨ２Ｃｌ□：Ｃ
Ｈ３０Ｈ：Ｃ，ＮＨ４ＯＨ６０： １０ ： １ ）
： ”Ｈｎｍｒ（ＣＤＣｌ２）δ２．３１［６Ｈ，Ｓ、
（ＣＨ３）２Ｎ−）、３．３２（３Ｈ、ｓ 、 スラリ
／ −スＣＨ３０−）実施例２ ４“−エビ−９ａ−アサ゛−９ａ−ホモエリスロマイシ
ンＡ（Ｖ） 扶ヨ〃１！ｌレリ １ の表；昶生成ｑ勿 （５９，２
ｙ、 ０．０７８７モル）をアセトン４００ｍ１に俗
解した。■２０２Ｏ２２５中ＮａＨＣＯ３（６０ｆ ）
＠Ｎスラリーを加えた。
アセトン５０ゴ中の塩化メタンスルホニル（３６，３９
＋ ２４．５ ｍｅ ）を１０分にわたり少量ずつ添加
じその量温度は冷ム１ｊ浴を用いて６０℃以下に糾２持
した。その混合物を４５時間（１１拌し、アセセンを除
去し、水性残ヤ′ず物にＣＨ２Ｃｌ２４００戯を加えて
６ＮＨＣ１でｐＨ５，６に調整した。水層を分前し、追
加のＣＨ２Ｃｌ２で２回洗浄して６Ｎ ＮａＯＨでｐ
Ｈ２５に調整した。その」温基性爵散を新鮮なＣＨ２Ｃ
ｌ□で２回、酢酸エチルで１回およびエーテルで１回抽
出した。有嵌抽出物を合わせ、乾燥しく Ｎａ ２ Ｓ
Ｏ４）、６好を除去して象牙色の気泡体として表題生成
物（４１ｆｉ’）を得た。ｔｉｅ Ｒｆ Ｏ，４（ＣＨ
２Ｃｌ□＝ＣＨ３０）ＧＣ，ＮＨ４０１−１６０： １
０ ： １ ）、 Ｈｎｍｒ（ＣＤＣｌ３）δ２．２７
（６Ｈ、８、（ＣＨ３）２Ｎ−］、６．２９（３Ｈ，
ｓ、フラジノースＣＩ（３０−） ：１３Ｃｎｍｒ［Ｃ
ＤＣｌ 内部標準物質（ＣＨ３）４Ｓｉ〕３ア ｐｐｍ１７７．２４（ラクトンＣ＝Ｏ） 、 １６３．
５３（アミドＣ＝０ ）、１０２．２９および９５．２
４（Ｃ−３、Ｃ−５）、４０．２２［（ＣＨ３）２Ｎ−
〕来施し１Ｊ３ ２′−〇−アセチルー９−テ゛オキソー９ａ−アサ゛９
ａ−ホモエリスロマイシンＡ ［（ＩＩｌ、）の２′−〇−アセテート〕９−デオキン
ー９ａ−アナ−９ａ−ホモエリスロマイシンＡ（ＩＣ１
，０，０１３６モル、（ＩＩＩ）。
＋ ２４．５ ｍｅ ）を１０分にわたり少量ずつ添加
じその量温度は冷ム１ｊ浴を用いて６０℃以下に糾２持
した。その混合物を４５時間（１１拌し、アセセンを除
去し、水性残ヤ′ず物にＣＨ２Ｃｌ２４００戯を加えて
６ＮＨＣ１でｐＨ５，６に調整した。水層を分前し、追
加のＣＨ２Ｃｌ２で２回洗浄して６Ｎ ＮａＯＨでｐ
Ｈ２５に調整した。その」温基性爵散を新鮮なＣＨ２Ｃ
ｌ□で２回、酢酸エチルで１回およびエーテルで１回抽
出した。有嵌抽出物を合わせ、乾燥しく Ｎａ ２ Ｓ
Ｏ４）、６好を除去して象牙色の気泡体として表題生成
物（４１ｆｉ’）を得た。ｔｉｅ Ｒｆ Ｏ，４（ＣＨ
２Ｃｌ□＝ＣＨ３０）ＧＣ，ＮＨ４０１−１６０： １
０ ： １ ）、 Ｈｎｍｒ（ＣＤＣｌ３）δ２．２７
（６Ｈ、８、（ＣＨ３）２Ｎ−］、６．２９（３Ｈ，
ｓ、フラジノースＣＩ（３０−） ：１３Ｃｎｍｒ［Ｃ
ＤＣｌ 内部標準物質（ＣＨ３）４Ｓｉ〕３ア ｐｐｍ１７７．２４（ラクトンＣ＝Ｏ） 、 １６３．
５３（アミドＣ＝０ ）、１０２．２９および９５．２
４（Ｃ−３、Ｃ−５）、４０．２２［（ＣＨ３）２Ｎ−
〕来施し１Ｊ３ ２′−〇−アセチルー９−テ゛オキソー９ａ−アサ゛９
ａ−ホモエリスロマイシンＡ ［（ＩＩｌ、）の２′−〇−アセテート〕９−デオキン
ー９ａ−アナ−９ａ−ホモエリスロマイシンＡ（ＩＣ１
，０，０１３６モル、（ＩＩＩ）。
米国特許第４３２８３ ’３４号）をＣＨ２Ｃｌ２１５
０ゴに俗解した。無水酢酸（１，３９ｆ、１．２８７！
。
０ゴに俗解した。無水酢酸（１，３９ｆ、１．２８７！
。
０．０１３６モル）を加えてその混合物を６時間攪拌し
た。反応を光子させるためにアセチル化をｔｉｅで監祝
し、無水酢酸０２５−次いで無水酢酸０、５ ｍｌ ｆ
：加えてそれぞれ上５時間および１時間さらに攪拌した
。その反応混合物をＨ２Ｏで希釈して希ＮａＯＨ−？ｌ
’ｐＨ１１に眺整したー有斂層を分醸し、乾燥しくＮａ
２５Ｏ４） 、溶媒を除去して気泡体（１１，５２）と
した。その気泡体（１０１を溶離剤としテＣＨ２Ｃｌ□
：ａ（３０Ｈ９：１〕混合ｍＷをｍいｃ’／Ｉ）カケゞ
ル６００２でクロマトグラフにかけ、ｔｌｃで監視した
。極性の乏しい不純物（３，６ｒ）が溶離し、伏いて精
製された人前生成物が浴離し、これは白色気泡体として
２２車１４Ｉされた。ｔｌｃＲｆＣＨ３）、２．２６
［６１（、Ｓ 、 （ＣＨ３）２Ｎ−１１３，３５（３
Ｈ、ｓ 、３’ラシ／−スｃＨ３０−）１１」」し方法
により無水１！ＩＩ酸の代りに無水プロピオンばを便用
して対応する２′−〇−プロピオニル読停読本１本３造
した。
た。反応を光子させるためにアセチル化をｔｉｅで監祝
し、無水酢酸０２５−次いで無水酢酸０、５ ｍｌ ｆ
：加えてそれぞれ上５時間および１時間さらに攪拌した
。その反応混合物をＨ２Ｏで希釈して希ＮａＯＨ−？ｌ
’ｐＨ１１に眺整したー有斂層を分醸し、乾燥しくＮａ
２５Ｏ４） 、溶媒を除去して気泡体（１１，５２）と
した。その気泡体（１０１を溶離剤としテＣＨ２Ｃｌ□
：ａ（３０Ｈ９：１〕混合ｍＷをｍいｃ’／Ｉ）カケゞ
ル６００２でクロマトグラフにかけ、ｔｌｃで監視した
。極性の乏しい不純物（３，６ｒ）が溶離し、伏いて精
製された人前生成物が浴離し、これは白色気泡体として
２２車１４Ｉされた。ｔｌｃＲｆＣＨ３）、２．２６
［６１（、Ｓ 、 （ＣＨ３）２Ｎ−１１３，３５（３
Ｈ、ｓ 、３’ラシ／−スｃＨ３０−）１１」」し方法
により無水１！ＩＩ酸の代りに無水プロピオンばを便用
して対応する２′−〇−プロピオニル読停読本１本３造
した。
実７ｉ＋ｊ ｅ’す４
２′−〇−アセテルー９−デオキソー９ａ−ベンジルオ
キシカルボニル−９ａ−アザ−９ａ−ホモエリスロマイ
シンＡ Ｃ（ｔＸ）、Ｒ２＝アセチル〕実施例乙の表
題生成物（１，７ｒ、０８００２１９モル）をＴＩ−Ｉ
Ｆ：Ｈ２Ｏ３：２のン昆合浴媒７０ｍ１に離解した。Ｖ
ｉ； Ｎ ａＯＨでｐＨを８に調整した、塩化カルボベ
ンゾキシ（０，５１ｙ 、 ０．４２７ｍｌ、 ０．０
０３モル）を加え、ｐＨ８を維持するのに必要な希Ｎａ
ＯＨを追加しながらその混合物を２時間攪拌した。
キシカルボニル−９ａ−アザ−９ａ−ホモエリスロマイ
シンＡ Ｃ（ｔＸ）、Ｒ２＝アセチル〕実施例乙の表
題生成物（１，７ｒ、０８００２１９モル）をＴＩ−Ｉ
Ｆ：Ｈ２Ｏ３：２のン昆合浴媒７０ｍ１に離解した。Ｖ
ｉ； Ｎ ａＯＨでｐＨを８に調整した、塩化カルボベ
ンゾキシ（０，５１ｙ 、 ０．４２７ｍｌ、 ０．０
０３モル）を加え、ｐＨ８を維持するのに必要な希Ｎａ
ＯＨを追加しながらその混合物を２時間攪拌した。
ｔｉｃか反応の未完了を示したので塩化カルボベンゾキ
シキシ（０，３ｆｎＩりをさらに刀りえ、ｐＨ８を維持
しながらその反応を６時間続けた。多量のＨ２Ｏと酢酸
エチルを用いてその反応を停止させ、ｐＨを９６に調整
して水層はＣＨ２Ｃｌ２で洗浄した。有機層を合わせ、
乾燥しくＮａ ２ Ｓｏ ４ ）、隘媒を除去して気泡
体２．４２を得た。その気泡体はＣＥ（２Ｃ１２：ＣＨ
３０Ｈ：Ｃ，ＮＨ４ＯＨ１７０： １０ ： １の混合
溶媒で溶離しなからシリカケ゛ル８５２でクロマトグラ
フにかけた。純粋なフラクションを合わせて浴婬を除去
し、得られた気泡体をＣＨ２Ｃｌ２に俗解させて表題生
成物が結晶化するまで濃縮した。収散１．２ｆ；融点１
２２℃； ｔｌｃ Ｒｆ Ｏ，４（ＣＨ２Ｃｌ２： Ｃ
Ｈ３０Ｈ：２．２７〔６Ｈ，ｓ 、 （ＣＨ３）２Ｎ−
１，３，３５（３Ｈ。
シキシ（０，３ｆｎＩりをさらに刀りえ、ｐＨ８を維持
しながらその反応を６時間続けた。多量のＨ２Ｏと酢酸
エチルを用いてその反応を停止させ、ｐＨを９６に調整
して水層はＣＨ２Ｃｌ２で洗浄した。有機層を合わせ、
乾燥しくＮａ ２ Ｓｏ ４ ）、隘媒を除去して気泡
体２．４２を得た。その気泡体はＣＥ（２Ｃ１２：ＣＨ
３０Ｈ：Ｃ，ＮＨ４ＯＨ１７０： １０ ： １の混合
溶媒で溶離しなからシリカケ゛ル８５２でクロマトグラ
フにかけた。純粋なフラクションを合わせて浴婬を除去
し、得られた気泡体をＣＨ２Ｃｌ２に俗解させて表題生
成物が結晶化するまで濃縮した。収散１．２ｆ；融点１
２２℃； ｔｌｃ Ｒｆ Ｏ，４（ＣＨ２Ｃｌ２： Ｃ
Ｈ３０Ｈ：２．２７〔６Ｈ，ｓ 、 （ＣＨ３）２Ｎ−
１，３，３５（３Ｈ。
Ｓ、フラジノースＣＩ（０−） ＊ Ｃｎｍｒ［ＣＤ
Ｃｌ３゜内部標準物’Ｊｔ （ＣＨ３）４８１） ｐｐ
ｍ １７６．３１ （ラクトンＣ−０）、１６９．３
６（Ｃ−２’エステルＣ二〇）、１５７１０（カルバメ
ートＣ−０）、１ろ７．０，１２７．５５および１２７
．９２（芳香環）。
Ｃｌ３゜内部標準物’Ｊｔ （ＣＨ３）４８１） ｐｐ
ｍ １７６．３１ （ラクトンＣ−０）、１６９．３
６（Ｃ−２’エステルＣ二〇）、１５７１０（カルバメ
ートＣ−０）、１ろ７．０，１２７．５５および１２７
．９２（芳香環）。
４０、６ ［（ＣＨ３）２Ｎ−］
同じ方法により実施例６の２′−０−７’″ロビオニル
誇婢体は対応する２’−０−プロピオニル−９ａ−ベン
ジルオキシカルボニル誘蔓体に転化された。
誇婢体は対応する２’−０−プロピオニル−９ａ−ベン
ジルオキシカルボニル誘蔓体に転化された。
実施例
２−〇−アセチルー９ａ−ベンジルオキシカルボニル−
９−デオキシ−４“−デオキシ−４“−オキンー塩化オ
ギサリル（４６７？ 、 ３．０ ｍｅ 、 ０．０３
４４モル） ’ＣＣＨ２Ｃｌ２２５ ｍｅにｉ’６ Ｆ
Ａして一６０℃に冷去１１ した。ＣＨ２Ｃｌ ２９
ｔｔ／中のＤ１〜＋ｉＳＯ（６，７０ｆｉ’ 。
９−デオキシ−４“−デオキシ−４“−オキンー塩化オ
ギサリル（４６７？ 、 ３．０ ｍｅ 、 ０．０３
４４モル） ’ＣＣＨ２Ｃｌ２２５ ｍｅにｉ’６ Ｆ
Ａして一６０℃に冷去１１ した。ＣＨ２Ｃｌ ２９
ｔｔ／中のＤ１〜＋ｉＳＯ（６，７０ｆｉ’ 。
６．０９ｍｊ！、０．０８５６モル）を加えた。その混
合物を一６０℃で１０分間保持した故、ＣＨ２Ｃｌ２１
６ｍ１！、中の実施例４の−ｉｍ生成物（５，２Ｆ。
合物を一６０℃で１０分間保持した故、ＣＨ２Ｃｌ２１
６ｍ１！、中の実施例４の−ｉｍ生成物（５，２Ｆ。
０、００５７２モル）を同じ温度で添加した。
−６０℃ででらに２５分後トリエチルアミン（１７，：
ｌ’ 、 ２３．９−．０．１７２モル）を加え、その
混合物を室温まで暖めでＨ２Ｏ５０ｍｌおよび１’Ｊａ
ＨＣ０３過剰量で希釈した。有機層を分離し、卓乞燥し
くＮａ２Ｓ０４）、溶媒を除去してねはねはした気泡体
として表題生成物６．８７を得た。ｔｌｃＲｆＯ，６（
ＣＨ２Ｃｌ□： ＣＨ３０Ｈ： Ｃ、ＮＨ４ＯＨ９０：
１０：１ ） ；Ｎ−〕、ろ、ろ２（３Ｈ，ｓ、フラジ
ノースＣＨ３０−Ｌ７．３７（５Ｈ，ｓ、芳香環の〕０
ロト７）：ＭＳ：王秩ビーク（ｍ／ｅ）５３６および５
１８ ［Ｎ −ペンシルオキンカルポニルアグリコンイ
オン（Ｃ−１’′、Ｃ−５での開裂により双方の糖なし
）〕。
ｌ’ 、 ２３．９−．０．１７２モル）を加え、その
混合物を室温まで暖めでＨ２Ｏ５０ｍｌおよび１’Ｊａ
ＨＣ０３過剰量で希釈した。有機層を分離し、卓乞燥し
くＮａ２Ｓ０４）、溶媒を除去してねはねはした気泡体
として表題生成物６．８７を得た。ｔｌｃＲｆＯ，６（
ＣＨ２Ｃｌ□： ＣＨ３０Ｈ： Ｃ、ＮＨ４ＯＨ９０：
１０：１ ） ；Ｎ−〕、ろ、ろ２（３Ｈ，ｓ、フラジ
ノースＣＨ３０−Ｌ７．３７（５Ｈ，ｓ、芳香環の〕０
ロト７）：ＭＳ：王秩ビーク（ｍ／ｅ）５３６および５
１８ ［Ｎ −ペンシルオキンカルポニルアグリコンイ
オン（Ｃ−１’′、Ｃ−５での開裂により双方の糖なし
）〕。
２００ （ａｒｌピーク、デンサミンｂ尭フラグメント
）、１２５（中性砧訪専フラグメント）。この中１ｕ１
１本（１次のエイ呈でたたちに使用されるのが好ましい
・ 同じ方法により対応する２’−０−プロピオニル−４”
−オギソ誇辱体は実施例４の２’−０−７０口ビオニル
化合物から紋造された。
）、１２５（中性砧訪専フラグメント）。この中１ｕ１
１本（１次のエイ呈でたたちに使用されるのが好ましい
・ 同じ方法により対応する２’−０−プロピオニル−４”
−オギソ誇辱体は実施例４の２’−０−７０口ビオニル
化合物から紋造された。
実施例
９ａ−ベンシルオキシカルボニル−９−デオキソ−４“
−デオキシ−４“−オキノー９ａ−アず一９ａ−ホモエ
リスロマイシンＡ （Ｖｉｌ ）実施例５の表題生成
物１．０２をメタノール２５ｍｅ中で６５時間投押し、
次いで溶媒を除去して気泡体にした。その気泡体をＣＨ
２Ｃｌ□に溶解させて飽’ｆＬＩ ＮａＨＣｏ ３で洗
浄し、再ひ溶媒を除去して第二の気１Ｑｐ４＝とじた。
−デオキシ−４“−オキノー９ａ−アず一９ａ−ホモエ
リスロマイシンＡ （Ｖｉｌ ）実施例５の表題生成
物１．０２をメタノール２５ｍｅ中で６５時間投押し、
次いで溶媒を除去して気泡体にした。その気泡体をＣＨ
２Ｃｌ□に溶解させて飽’ｆＬＩ ＮａＨＣｏ ３で洗
浄し、再ひ溶媒を除去して第二の気１Ｑｐ４＝とじた。
その第二の気泡体はシリカケゝル２０２でクロマトグラ
フにかけ、ＣＨ２Ｃｌ２：ＣＨ３０）（１３： １の混
合溶媒で溶離した。純粋な生成物ンラクションを合わせ
、溶媒を除去して精製された表題生成物を気泡体として
’５”ｒ６ｍｙ得た。
フにかけ、ＣＨ２Ｃｌ２：ＣＨ３０）（１３： １の混
合溶媒で溶離した。純粋な生成物ンラクションを合わせ
、溶媒を除去して精製された表題生成物を気泡体として
’５”ｒ６ｍｙ得た。
ｔ １ ｃ Ｒｆ ｏ、 ４ （ＣＨ□Ｃ１２： ＣＨ
３０Ｈ９０： １０ ： １ ） ； ’１３Ｃｎｍｒ
［ｌＣＤＣｌ３ 、内部標準物質（ＣＩ（３）４Ｓｉ〕
ｐｐｍ２１０．８７（Ｃ−４” Ｃ＝Ｏ） 、 １７６
．０３（ラクトンＣ二０）、１５７．４１（カルバメー
トＣ＝Ｏ）、１３６．３１，１２８．２および１２８．
０（芳香環）、１０４．１５および９６．８３（Ｃ−３
゜Ｃ−５） 別法として、実施例５０表題生成物６ｔを１６時間攪拌
し、その後４時間遠ηこさせ、溶媒を除去して表題生成
物をねはねばした気泡体として６２り得、ｔｉｅ（Ｒｆ
および溶離剤は上記どおり）はこれが次の工程で直接１
史用するのに十分な純度であることを示した。
３０Ｈ９０： １０ ： １ ） ； ’１３Ｃｎｍｒ
［ｌＣＤＣｌ３ 、内部標準物質（ＣＩ（３）４Ｓｉ〕
ｐｐｍ２１０．８７（Ｃ−４” Ｃ＝Ｏ） 、 １７６
．０３（ラクトンＣ二０）、１５７．４１（カルバメー
トＣ＝Ｏ）、１３６．３１，１２８．２および１２８．
０（芳香環）、１０４．１５および９６．８３（Ｃ−３
゜Ｃ−５） 別法として、実施例５０表題生成物６ｔを１６時間攪拌
し、その後４時間遠ηこさせ、溶媒を除去して表題生成
物をねはねばした気泡体として６２り得、ｔｉｅ（Ｒｆ
および溶離剤は上記どおり）はこれが次の工程で直接１
史用するのに十分な純度であることを示した。
同じ方法により実施例５の２′−〇−プロピオニル エ
ステルを加溶媒分解して同じ表題生成物を製造した。
ステルを加溶媒分解して同じ表題生成物を製造した。
実施例７
４″−エビ−９−デ゛オキソー９ａ−アサ’−９ａ−ホ
モエリスロマイシンＡ （■） 方法Ａ 実施例２の表題生成物（４０？）をＣＨ３０Ｈ６００−
に俗解した。温度を６８℃以下に維持しながら４５分間
にわたｐ ＮａＢＨ４（４５Ｆ ）を添加した。
モエリスロマイシンＡ （■） 方法Ａ 実施例２の表題生成物（４０？）をＣＨ３０Ｈ６００−
に俗解した。温度を６８℃以下に維持しながら４５分間
にわたｐ ＮａＢＨ４（４５Ｆ ）を添加した。
その反応混合物を６４時間攪拌し、次いで溶媒を除去し
て過剰のホウ水素化物と生成物のホウ累エステル錯体と
を會む磯厚なスラリーとした。そのスラリーをＣＨ２Ｃ
ｌ２５００−およびＨ２Ｏ５００ｍｌに分配して、次の
操作ｊ喧序を３回繰り返した：撹拌しながら布ＨＣＩで
一定のｐＨ２，５にθ４整した；その混合物を２５分間
激しく撹拌した；そして１１２０層を分断１し、新しい
ＣＨ２Ｃｌ２５００ｔｎｌと合わせ、ｆｔｒＮａＯＨで
ｐＨ９，５にｐｔ−ｒ整してＣＨ２Ｃｌ２層を分離した
。この順序を繰り返すために１）Ｎ９．５のＣＨ２Ｃｌ
□八ソは醍丁へいＩ（２０５００ｍｌ！と合わせた。６
回目の時に、そのｐＨ９，５のＣＨ２Ｃｌ２層は乾燥し
くＮａ２５Ｏ４）、ｂ媒を除去して気泡体として粗表題
生す又物ろ４７を得、これは熱インフ０ロビルエーテル
１５０ｍ６から結晶化させ、冷却し、ペンタン６０口ｍ
Ｅで布状して白色結晶のＡｎ製表題化合物２５８９をｇ
ｆ ｌｃ ｔ ｌ ｃ Ｒｆ ０．５ （ＣＨＣＩ
３： ジエチルアミン ９ ： １ ） 、 Ｒｆ Ｏ
，１（Ｑ（２Ｃ１２： ＣＨ３０Ｈ：Ｃ，ＮＨ４ＯＨ９
０：１０：１）：融点１７０〜１８０℃； ”Ｈｎｍｒ
（ＣＤＣＩ ３ ）δ２．２６Ｃ６Ｈ，ｓ。
て過剰のホウ水素化物と生成物のホウ累エステル錯体と
を會む磯厚なスラリーとした。そのスラリーをＣＨ２Ｃ
ｌ２５００−およびＨ２Ｏ５００ｍｌに分配して、次の
操作ｊ喧序を３回繰り返した：撹拌しながら布ＨＣＩで
一定のｐＨ２，５にθ４整した；その混合物を２５分間
激しく撹拌した；そして１１２０層を分断１し、新しい
ＣＨ２Ｃｌ２５００ｔｎｌと合わせ、ｆｔｒＮａＯＨで
ｐＨ９，５にｐｔ−ｒ整してＣＨ２Ｃｌ２層を分離した
。この順序を繰り返すために１）Ｎ９．５のＣＨ２Ｃｌ
□八ソは醍丁へいＩ（２０５００ｍｌ！と合わせた。６
回目の時に、そのｐＨ９，５のＣＨ２Ｃｌ２層は乾燥し
くＮａ２５Ｏ４）、ｂ媒を除去して気泡体として粗表題
生す又物ろ４７を得、これは熱インフ０ロビルエーテル
１５０ｍ６から結晶化させ、冷却し、ペンタン６０口ｍ
Ｅで布状して白色結晶のＡｎ製表題化合物２５８９をｇ
ｆ ｌｃ ｔ ｌ ｃ Ｒｆ ０．５ （ＣＨＣＩ
３： ジエチルアミン ９ ： １ ） 、 Ｒｆ Ｏ
，１（Ｑ（２Ｃ１２： ＣＨ３０Ｈ：Ｃ，ＮＨ４ＯＨ９
０：１０：１）：融点１７０〜１８０℃； ”Ｈｎｍｒ
（ＣＤＣＩ ３ ）δ２．２６Ｃ６Ｈ，ｓ。
（ＣＨ３）２Ｎ−，１１、ろ２９（３Ｈ，ｓ、フラジノ
ースＣＨ３０−）；１３Ｃｎｎ１ｒｃＣＤＣ１３，内部
標準物質（ＣＨ３）４Ｓｉ〕ｐｐｍ１７９．４４（ラク
トンＣ−０ン、１０３．５７および９６．７０（Ｃ−３
，Ｃ−５）、４１゜５０〔（ＣＨ３）２Ｎ−〕 方法Ｂ クロマトグラフにかけていない実施例乙の表題生成物＜
６．２９”）’ｃエタノール２００ｍ１Ｋ溶解して、５
０ ｐｓｉｇで１８時間ラネーニンケル１２．５ｇ′に
より水素添加した 反応混合物を沢過し、新しいラネー
ニッケル２Ｏｆを加えて水素ビ５加を４時間続けた。濾
過および新しい触媒の再供給を繰９返して水素添加をさ
らに１６時間続けた。濾過してそのｒ液をストリッピン
グし、白色気泡体の粗表題生成物を得た。その粗生成物
を６班。Ｃ１２と飽ｆＤ ＮａＨＣｏ ３とに分配し、
有機層を分離し、乾燥しくＮａ２５Ｏ４）、溶媒を除去
して第二の白色気泡体として表題生成物６．６７を得た
。これを上記のように結晶化させて、方法Ａ−″Ｃ製造
した生成物と同じ物理的性状を示す精製界題化合物を９
５５■得た。
ースＣＨ３０−）；１３Ｃｎｎ１ｒｃＣＤＣ１３，内部
標準物質（ＣＨ３）４Ｓｉ〕ｐｐｍ１７９．４４（ラク
トンＣ−０ン、１０３．５７および９６．７０（Ｃ−３
，Ｃ−５）、４１゜５０〔（ＣＨ３）２Ｎ−〕 方法Ｂ クロマトグラフにかけていない実施例乙の表題生成物＜
６．２９”）’ｃエタノール２００ｍ１Ｋ溶解して、５
０ ｐｓｉｇで１８時間ラネーニンケル１２．５ｇ′に
より水素添加した 反応混合物を沢過し、新しいラネー
ニッケル２Ｏｆを加えて水素ビ５加を４時間続けた。濾
過および新しい触媒の再供給を繰９返して水素添加をさ
らに１６時間続けた。濾過してそのｒ液をストリッピン
グし、白色気泡体の粗表題生成物を得た。その粗生成物
を６班。Ｃ１２と飽ｆＤ ＮａＨＣｏ ３とに分配し、
有機層を分離し、乾燥しくＮａ２５Ｏ４）、溶媒を除去
して第二の白色気泡体として表題生成物６．６７を得た
。これを上記のように結晶化させて、方法Ａ−″Ｃ製造
した生成物と同じ物理的性状を示す精製界題化合物を９
５５■得た。
実施例８
４“−エビ−９−チオキン−９ａ−ヒドロキシ−９ａ−
アず一９ａ−ホモエリスロマイシンＡ３’−Ｎ−、オキ
シド （Ｘ） Ｎ２下に（＃拌しながら、実施例７の表題生成物（６０
ロ２）をＴＨＦ ： ＣＨ３０Ｈ１： １の混合溶媒１
５ ｔｄ ＶＣ’Ｒｉ ！９’Ｊした。６０％Ｈ２Ｏ２
（５ｍｌ ）を加えた。
アず一９ａ−ホモエリスロマイシンＡ３’−Ｎ−、オキ
シド （Ｘ） Ｎ２下に（＃拌しながら、実施例７の表題生成物（６０
ロ２）をＴＨＦ ： ＣＨ３０Ｈ１： １の混合溶媒１
５ ｔｄ ＶＣ’Ｒｉ ！９’Ｊした。６０％Ｈ２Ｏ２
（５ｍｌ ）を加えた。
０．５時間後追加の３０％１（２０２（２，５ｍｌ）を
加えた。
加えた。
さらに０５時間後その反応混合物を過剰のＮａ２ＳＯ３
を含むＣＨ２Ｃｌ□：Ｈ２Ｏ１：１の混合溶媒中に注意
して注いだ（発熱的）。そのｐＨは９であった。水層は
新しいＣＨ２Ｃｌ□次いで酢酸上チルで洸刺した。有１
歿層を合わせ、乾燥（Ｎａ２ＳＯ４）シ、溶媒を除去し
て表題生成物２．７２を得た。ｔｌｃＲｆ ０．１５
（ＣＨ２Ｃ１２： ＣＨ３０Ｈ： Ｃ，↑用、０Ｈ６
０：１０ ： １ ） ： ”Ｈｎｒｎｒ（ＣＤＣ１３
）δ３．２１［６Ｈ。
を含むＣＨ２Ｃｌ□：Ｈ２Ｏ１：１の混合溶媒中に注意
して注いだ（発熱的）。そのｐＨは９であった。水層は
新しいＣＨ２Ｃｌ□次いで酢酸上チルで洸刺した。有１
歿層を合わせ、乾燥（Ｎａ２ＳＯ４）シ、溶媒を除去し
て表題生成物２．７２を得た。ｔｌｃＲｆ ０．１５
（ＣＨ２Ｃ１２： ＣＨ３０Ｈ： Ｃ，↑用、０Ｈ６
０：１０ ： １ ） ： ”Ｈｎｒｎｒ（ＣＤＣ１３
）δ３．２１［６Ｈ。
ｓ 、 （Ｃ）（３）２Ｎ−＋０ ） 、 ３．３８
（５Ｈ＋ ｓ ＋フラジノースＣＨ３０−） ；ＭＳ
：主要なピーク（ｍ／ｅ）５７６ −（Ｃ−５でのデ
ンサミン開裂からのイオン）。
（５Ｈ＋ ｓ ＋フラジノースＣＨ３０−） ；ＭＳ
：主要なピーク（ｍ／ｅ）５７６ −（Ｃ−５でのデ
ンサミン開裂からのイオン）。
４１８（Ｎ−ヒドロキシアグリコン イオン−双方の糖
なし）、両方のピークはアグリコンと−Ｎ−ＯＨ部分に
特徴的である。
なし）、両方のピークはアグリコンと−Ｎ−ＯＨ部分に
特徴的である。
実施例９
４″−エビ−９−チオキン−９ａ−メチルー９ａ−ア＋
ｆ−９ａ−ホモエリスロマイシンＡ３’−Ｎ−オキシド
Ｗ 実施例８の表題生成物（２６グ、０．００６４モル）を
ＣｌＨ２Ｃ１２１００ｆｎ１．に俗解した。強く攪拌し
なからに２ＣＯ３（３７，５ｙ 、０．２７１モル）次
いでＣＨ３Ｉ （１９，３１Ｆ 、８．５ｙ？／：、０
．１６６モル）を添加してその混合物を２０時間攪拌し
た。ト過およびストリッピングを行って気泡体として表
題生成物２．９２を得た。ｔｌｃ Ｒｔ： ｏ、 ３
（ＣＨ２Ｃ１□： ＣＨ３０Ｈ：Ｃ６甜４０Ｈ６０：１
０：１）、ＲｆＯ，１５（ＣＨ２Ｃ１゜： ＣＨ３０Ｈ
： Ｃ、ＮＨ４ＯＨ９０： １０ ： １ ）この方法
で製造した表題生成物（２，８７〕は靜離剤としてＣＨ
２Ｃｌ２：ＣＨ３０Ｈ：Ｃ１ＮＨ□４０Ｈ９０：１０：
１の混合溶媒を便用して、シリカグゞル８５ｔでクロマ
トグラフにかけることによシさらに精製し、それにより
極性のより小さいｔｒｉより大きい不純物を除いた。回
収： ０．８７ Ｓ’ ； ”Ｈｎｍｒ（ＣＤＣ１３）
δ２．３２（３Ｈ，ｓ、アグリコンＣＨ３−Ｎ−）、
５．２０ Ｃ６ＨＩ ３ 、 （ＣＨ３）２Ｎ→０］１
３．３７（３Ｈ，ｓ、フラジノースＣＨ３０−）実り布
ｆンリ１０ ４″−エビ−９−チオキン−９ａ−メチルー９ａ一方法
Ａ 実施例７０表題生成物（０，７０６ｙ、０．９６ミリモ
ル）をＣＨＣ１３２Ｄ ｍｅ Ｋ ＃解した。ホルムア
ルデヒド（６７％、０．０７８Ｔｄ！、）次いて蟻酸（
０，０３ｍｌ ）を加えてその混合物を４時間攪拌し、
その後７時間速流した。反応混合物は冷却し、Ｈ２Ｏ３
０ｍ／に加えて６Ｎ ＮａＯＨでｐＨ９に調整した。
ｆ−９ａ−ホモエリスロマイシンＡ３’−Ｎ−オキシド
Ｗ 実施例８の表題生成物（２６グ、０．００６４モル）を
ＣｌＨ２Ｃ１２１００ｆｎ１．に俗解した。強く攪拌し
なからに２ＣＯ３（３７，５ｙ 、０．２７１モル）次
いでＣＨ３Ｉ （１９，３１Ｆ 、８．５ｙ？／：、０
．１６６モル）を添加してその混合物を２０時間攪拌し
た。ト過およびストリッピングを行って気泡体として表
題生成物２．９２を得た。ｔｌｃ Ｒｔ： ｏ、 ３
（ＣＨ２Ｃ１□： ＣＨ３０Ｈ：Ｃ６甜４０Ｈ６０：１
０：１）、ＲｆＯ，１５（ＣＨ２Ｃ１゜： ＣＨ３０Ｈ
： Ｃ、ＮＨ４ＯＨ９０： １０ ： １ ）この方法
で製造した表題生成物（２，８７〕は靜離剤としてＣＨ
２Ｃｌ２：ＣＨ３０Ｈ：Ｃ１ＮＨ□４０Ｈ９０：１０：
１の混合溶媒を便用して、シリカグゞル８５ｔでクロマ
トグラフにかけることによシさらに精製し、それにより
極性のより小さいｔｒｉより大きい不純物を除いた。回
収： ０．８７ Ｓ’ ； ”Ｈｎｍｒ（ＣＤＣ１３）
δ２．３２（３Ｈ，ｓ、アグリコンＣＨ３−Ｎ−）、
５．２０ Ｃ６ＨＩ ３ 、 （ＣＨ３）２Ｎ→０］１
３．３７（３Ｈ，ｓ、フラジノースＣＨ３０−）実り布
ｆンリ１０ ４″−エビ−９−チオキン−９ａ−メチルー９ａ一方法
Ａ 実施例７０表題生成物（０，７０６ｙ、０．９６ミリモ
ル）をＣＨＣ１３２Ｄ ｍｅ Ｋ ＃解した。ホルムア
ルデヒド（６７％、０．０７８Ｔｄ！、）次いて蟻酸（
０，０３ｍｌ ）を加えてその混合物を４時間攪拌し、
その後７時間速流した。反応混合物は冷却し、Ｈ２Ｏ３
０ｍ／に加えて６Ｎ ＮａＯＨでｐＨ９に調整した。
イ］眠励を分（・）ｌトし、乾燥しく Ｎａ ２ Ｓｏ
４ ） ＋ 溶媒を除去して白色気を包体として表題
生成物０．７２を得、熱エタノール／Ｈ２０から結晶化
させ（３０２ｍｉ＋。
４ ） ＋ 溶媒を除去して白色気を包体として表題
生成物０．７２を得、熱エタノール／Ｈ２０から結晶化
させ（３０２ｍｉ＋。
画点１５ろ０）、熟エタノール／Ｈ２０から再結晶じｆ
ｃ （２４６ｍ！／、 、融点１５５°）。ｔｌｃ
Ｒｆ Ｏ，５５（ＣＨ２Ｃ１２： ＣＨ３０Ｈ： Ｃ，
ＮＨ４ＯＨ６０： １０ ： １ ） 。
ｃ （２４６ｍ！／、 、融点１５５°）。ｔｌｃ
Ｒｆ Ｏ，５５（ＣＨ２Ｃ１２： ＣＨ３０Ｈ： Ｃ，
ＮＨ４ＯＨ６０： １０ ： １ ） 。
δ２．’２９Ｃ９Ｈ，巾広Ｓ、アダ−リコンＮ−ＣＩ（
３およびデ゛ンプミン（ＣＨ３） ２Ｎ’−） ｌ
３．３１ Ｃ３Ｈ＋Ｓ、タラシノースＣｌｉ Ｏ−）
； １３Ｃｎｍｒ （ＣＤＣｌ３ ＋内部像単物ｙｔ
ＣＤＣ１３） Ｉ）ｌ）ｍ １７８．８９ （ラクトン
Ｃ＝Ｏ）、１０２．６３および９５．１５（Ｃ−ろ。
３およびデ゛ンプミン（ＣＨ３） ２Ｎ’−） ｌ
３．３１ Ｃ３Ｈ＋Ｓ、タラシノースＣｌｉ Ｏ−）
； １３Ｃｎｍｒ （ＣＤＣｌ３ ＋内部像単物ｙｔ
ＣＤＣ１３） Ｉ）ｌ）ｍ １７８．８９ （ラクトン
Ｃ＝Ｏ）、１０２．６３および９５．１５（Ｃ−ろ。
Ｃ−５） 、 ４０．３８ ［（ＣＨ３）２Ｎ−］；
ＭＳ：主要ピーク（ｍ／ｅ ）５９０ （Ｃ−１“て゛
のフラジノース開裂によるＮ−メチルアダリコンーデソ
サミンイオン）、４１６ＣＮ−メチルアダリコンイオン
（Ｃ−１“およびＣ−５での開裂によシ双方の糖なＬ）
）、１５８（暴準ピーク、ヂンサミン籾導フラダメント
） 方法Ｂ クロマトグラフにかけていない実施例９０表題生成物（
０，２４２７）および１０％ＰΦで（０，４Ｆ）を９５
％エタノール１５ｍ１中に合わせて、その混合物を５０
ｐｓｉｇで１時間水素添加した。触媒を濾過して回収
し、Ｐ液を蒸発させて白色気泡体として表題生成物（１
’６０ｒｚ）を得、エーテル／ペンクンから結晶化させ
（１２４■）、エタノール／Ｈ２０から再結晶し１（９
５＋＋ｖ）。これは方法Ａの表題生成物と同じ物理的性
状を示した。
ＭＳ：主要ピーク（ｍ／ｅ ）５９０ （Ｃ−１“て゛
のフラジノース開裂によるＮ−メチルアダリコンーデソ
サミンイオン）、４１６ＣＮ−メチルアダリコンイオン
（Ｃ−１“およびＣ−５での開裂によシ双方の糖なＬ）
）、１５８（暴準ピーク、ヂンサミン籾導フラダメント
） 方法Ｂ クロマトグラフにかけていない実施例９０表題生成物（
０，２４２７）および１０％ＰΦで（０，４Ｆ）を９５
％エタノール１５ｍ１中に合わせて、その混合物を５０
ｐｓｉｇで１時間水素添加した。触媒を濾過して回収
し、Ｐ液を蒸発させて白色気泡体として表題生成物（１
’６０ｒｚ）を得、エーテル／ペンクンから結晶化させ
（１２４■）、エタノール／Ｈ２０から再結晶し１（９
５＋＋ｖ）。これは方法Ａの表題生成物と同じ物理的性
状を示した。
方法Ｃ
クロマトグラフで精製した実施例９の表題生成！＃ （
３１９ｍｇ）およびラネーニツケル（土５ ｇ＋５０％
水−湿潤）をエタノール２０ゴ中に合わせて５０ ｐｓ
ｉｇで１．５時間水素添加した１、触媒を１過して除き
、母数を蒸発乾固させて表題生成物２０５ ｍｑを得、
これは方法Ａの表題生成物と物理的性状が同じであった
。
３１９ｍｇ）およびラネーニツケル（土５ ｇ＋５０％
水−湿潤）をエタノール２０ゴ中に合わせて５０ ｐｓ
ｉｇで１．５時間水素添加した１、触媒を１過して除き
、母数を蒸発乾固させて表題生成物２０５ ｍｑを得、
これは方法Ａの表題生成物と物理的性状が同じであった
。
実施例１つ
２′−〇−アセチルー９−デオキンー９ａ−メチル−９
ａ−アｒ−９ａ−ホモエリスロマイシンＡ製造し１１５
の表題生成物（２，５ｆ 、 ３．３４ミリモル）乏岬
、水ロト酸（０ろ３９ ｍｅ ＋ ３．６０ミリモル）
とをＣＨ２Ｃｌ２３０ ｔｒｉ！中で４時間攪拌した。
ａ−アｒ−９ａ−ホモエリスロマイシンＡ製造し１１５
の表題生成物（２，５ｆ 、 ３．３４ミリモル）乏岬
、水ロト酸（０ろ３９ ｍｅ ＋ ３．６０ミリモル）
とをＣＨ２Ｃｌ２３０ ｔｒｉ！中で４時間攪拌した。
反応混合物をストリンピングし、残留物は酢酸エチル５
０７に浴解してＨ２Ｏ５０−と合わせ、１ＮＮａＯＨで
ｐＨ９，５に調整した。 水層を分離して新しい酢酸エ
チル２０ｒｎｌで洗浄した。有機層を合わせ、乾燥しく
Ｎａ２５Ｏ４）、ストリッピングし、ＣＨＣ１３３０ｍ
ｌに浴解し、再びストリンピングして乾燥固体として表
題生成物２．８２Ｆを得た。
０７に浴解してＨ２Ｏ５０−と合わせ、１ＮＮａＯＨで
ｐＨ９，５に調整した。 水層を分離して新しい酢酸エ
チル２０ｒｎｌで洗浄した。有機層を合わせ、乾燥しく
Ｎａ２５Ｏ４）、ストリッピングし、ＣＨＣ１３３０ｍ
ｌに浴解し、再びストリンピングして乾燥固体として表
題生成物２．８２Ｆを得た。
” Ｈｎｍｒ （ＣＤＣＩ ） δ３．３１（Ｃ４”
−０ＣＨ３）。
−０ＣＨ３）。
２．２８（Ｎ−ＣＨ３）、 ２．２５［Ｎ−（ＣＨ２
〕２ および２．０ （２’ −０ＣＯＣＨ３） 実施例１２ ２′−０−アセチル−４”−デオキシ−４”−オキソ−
９−デオキンー９ａ−メチル−９ａ−アず一９ａ−ホモ
エリスロマイシンＡ Ｎ’１ｉｆａ）実施例１１の表
題生成物（２，！Ｍ 、 ５．２ ミ’Ｊモル）および
ＤＭＳ Ｏ（０，３８ｙｄ 、 ５．２３ミリモル）を
ＣＨ２Ｃｌ２９０７に溶解して一７０℃に冷却した。
〕２ および２．０ （２’ −０ＣＯＣＨ３） 実施例１２ ２′−０−アセチル−４”−デオキシ−４”−オキソ−
９−デオキンー９ａ−メチル−９ａ−アず一９ａ−ホモ
エリスロマイシンＡ Ｎ’１ｉｆａ）実施例１１の表
題生成物（２，！Ｍ 、 ５．２ ミ’Ｊモル）および
ＤＭＳ Ｏ（０，３８ｙｄ 、 ５．２３ミリモル）を
ＣＨ２Ｃｌ２９０７に溶解して一７０℃に冷却した。
温ｉを一５０℃以下に維持しながら、無水トリノルオロ
酢酸（０，７２ｍ／！ 、 ４．９５ミリモル）をシリ
ンジで添加してその混合物を一６０℃で５０分間攪拌し
た トリエチルアミン（１，５４ＴｎＩ！、、１１ミ） リモル）をシリンジで添加し、その間−５０℃以下に維
持した。その後混合物ｆ！：０℃に暖めてＨ２Ｏで希釈
し、希ＮａＯＨでｐＨ９，５に調整した。有機層を分離
し、乾燥しくＮａ２５Ｏ４） シ、溶媒を除去して気泡
体として表題生成物２．５２を得た。その気泡体をシリ
カケゝルでフラッシュクロマトグラフにかけ、ＣＨＣｌ
３： ＣＨ３０Ｈ１０： １の混合溶媒で溶離し、ｔｌ
ｃで監視して６つのフラクションを集めた 最も純粋な
生成物フラクション１（１，７１をＣＨＣＡ３ＶＣ％Ｖ
ｎ Ｌ、８２０ テ希釈し、希ＨｃＩ Ｔ ｐＨ４にθ
ｒ＋ ３ＩＩＴｈし、水層を分離し、新しいＣＨＣｌ３
で希釈し、布ＮａＯＨでｐＪ（８にｕ、ｊ整して有機層
を分離した。最後の水層は〃ましいＣＨＣｌ３で６回抽
出した。最後の４つの４１機層を合わせてＨ２Ｏで洗浄
し、乾燥しくＮａ２５Ｏ４）ｌ溶媒を除去して精製表題
化合物０、９８９４７得た。ｔ ｌ ｃ Ｒｆ Ｏ，７
（ＣＨＣｌ ３：ＣＨ３０Ｉ−１： ＮＨ４ＯＨ５：
１ ：０．１ ） ； Ｈｎｍｒ （ＣＤＣｌ２）δ
（Ｉｌｌｐｍ） ２．０５ （ｓ 、３１（、Ｃ０ＣＨ
５） 、２．２６［Ｓ 、６Ｈ、Ｎ（ＣＨ３）２］、２
．３３ （ｃｌ 、３Ｈ。
酢酸（０，７２ｍ／！ 、 ４．９５ミリモル）をシリ
ンジで添加してその混合物を一６０℃で５０分間攪拌し
た トリエチルアミン（１，５４ＴｎＩ！、、１１ミ） リモル）をシリンジで添加し、その間−５０℃以下に維
持した。その後混合物ｆ！：０℃に暖めてＨ２Ｏで希釈
し、希ＮａＯＨでｐＨ９，５に調整した。有機層を分離
し、乾燥しくＮａ２５Ｏ４） シ、溶媒を除去して気泡
体として表題生成物２．５２を得た。その気泡体をシリ
カケゝルでフラッシュクロマトグラフにかけ、ＣＨＣｌ
３： ＣＨ３０Ｈ１０： １の混合溶媒で溶離し、ｔｌ
ｃで監視して６つのフラクションを集めた 最も純粋な
生成物フラクション１（１，７１をＣＨＣＡ３ＶＣ％Ｖ
ｎ Ｌ、８２０ テ希釈し、希ＨｃＩ Ｔ ｐＨ４にθ
ｒ＋ ３ＩＩＴｈし、水層を分離し、新しいＣＨＣｌ３
で希釈し、布ＮａＯＨでｐＪ（８にｕ、ｊ整して有機層
を分離した。最後の水層は〃ましいＣＨＣｌ３で６回抽
出した。最後の４つの４１機層を合わせてＨ２Ｏで洗浄
し、乾燥しくＮａ２５Ｏ４）ｌ溶媒を除去して精製表題
化合物０、９８９４７得た。ｔ ｌ ｃ Ｒｆ Ｏ，７
（ＣＨＣｌ ３：ＣＨ３０Ｉ−１： ＮＨ４ＯＨ５：
１ ：０．１ ） ； Ｈｎｍｒ （ＣＤＣｌ２）δ
（Ｉｌｌｐｍ） ２．０５ （ｓ 、３１（、Ｃ０ＣＨ
５） 、２．２６［Ｓ 、６Ｈ、Ｎ（ＣＨ３）２］、２
．３３ （ｃｌ 、３Ｈ。
ＮＣＲ）および３．３３ （ｄ、 ３Ｈ，０ＣＨ３）実
施例１ろ 、４″−テ゛オキシ−４“−オキソ−９−デオキソ−９
ａ−メチル−９ａ−アｆ−９ａ−ホモエリスロマイシン
Ａ（ＶＪｉａ） 実施例１２の表題１生成物（０，９３ｒ）をメタノール
に溶解した。２０分後その混合物をストリンピングして
表題生成物０．７４ ｆを得た。ｍ５７４６．４．５８
８．４．５７３．４，４１３．３ 。
施例１ろ 、４″−テ゛オキシ−４“−オキソ−９−デオキソ−９
ａ−メチル−９ａ−アｆ−９ａ−ホモエリスロマイシン
Ａ（ＶＪｉａ） 実施例１２の表題１生成物（０，９３ｒ）をメタノール
に溶解した。２０分後その混合物をストリンピングして
表題生成物０．７４ ｆを得た。ｍ５７４６．４．５８
８．４．５７３．４，４１３．３ 。
１５８、１ 、１２５．１ ： ”ｉ（ｎｍｒ（ＣＤＣ
ｌ２）δ（ｐｐｍＧ５．５（ｔ、ＩＨ，Ｃ１〃−Ｈ）、
４．６（（１，１Ｈ。
ｌ２）δ（ｐｐｍＧ５．５（ｔ、ＩＨ，Ｃ１〃−Ｈ）、
４．６（（１，１Ｈ。
Ｃ５” −１−Ｉ ） 、 ６．６５ （Ｓ 、
６ Ｈ，０ＣＨ３）。
６ Ｈ，０ＣＨ３）。
２．３０ （Ｓ 、 ６Ｈ、Ｎ （ＣＨ３）２］実施例
１４ ４〃−エビ−９−デオキソ−９ａ−メチルー９ａ〜アザ
゛−９ａ−ホモエリスロマイシンＡ （ｉＶ）実施例
１６の表題生成物（０，２５ｆ）およびラネーニッケル
２５０ｉｐをエタノール２０ｍ１中に合わせて５０ ｐ
ｓｉｇで４時間水素添加した。触媒を１過して除き、？
ｆ５液をストリンピングしてオイルにし、これを放置し
て結晶化させた。表題生成物をイソプロピルエーテルで
細かくすシつぶしてｆ過することにより回収しく０．１
３１、これ１は実施例１０の生成物と物理的性状が同じ
であった。
１４ ４〃−エビ−９−デオキソ−９ａ−メチルー９ａ〜アザ
゛−９ａ−ホモエリスロマイシンＡ （ｉＶ）実施例
１６の表題生成物（０，２５ｆ）およびラネーニッケル
２５０ｉｐをエタノール２０ｍ１中に合わせて５０ ｐ
ｓｉｇで４時間水素添加した。触媒を１過して除き、？
ｆ５液をストリンピングしてオイルにし、これを放置し
て結晶化させた。表題生成物をイソプロピルエーテルで
細かくすシつぶしてｆ過することにより回収しく０．１
３１、これ１は実施例１０の生成物と物理的性状が同じ
であった。
製造例１
４”−二ビ〜エリスロマイシンＡ
４“−デオキシ−４“−オキソエリスロマイシンＡ（米
国特許第４５１０２２０号）１００Ｆを含有する声、水
エタノール１を中にラネーニッケルスラッジ１００２を
）“＆：濁させ、これを室温で５０ｐｓｉｇの水素基囲
気中で一晩振盪した。使用済み触奴ｆ：址深土でＪ４過
し、ｐ液は６００ゴに真突濃範Ｉした。その砲椙σ４欣
に水（７００ｍ５）を加え、生成したξルク状浴肢を蒸
気浴で暖めた。少量のエタノール全卵えて生成物が溶液
から沈殿する際にガム状になるのを防止した。室温で２
時ｎａＪ攪拌後生成物をｄＪ過して乾燥させ＜ ５７６
ｙ＞、ｐ液は促シが生ずるまで真空濃縮し／こ その混
合物を１μｓ了１）」」ゴｊＳ拌し、δ４過してＩ沌２
床させた（２土４２）。
国特許第４５１０２２０号）１００Ｆを含有する声、水
エタノール１を中にラネーニッケルスラッジ１００２を
）“＆：濁させ、これを室温で５０ｐｓｉｇの水素基囲
気中で一晩振盪した。使用済み触奴ｆ：址深土でＪ４過
し、ｐ液は６００ゴに真突濃範Ｉした。その砲椙σ４欣
に水（７００ｍ５）を加え、生成したξルク状浴肢を蒸
気浴で暖めた。少量のエタノール全卵えて生成物が溶液
から沈殿する際にガム状になるのを防止した。室温で２
時ｎａＪ攪拌後生成物をｄＪ過して乾燥させ＜ ５７６
ｙ＞、ｐ液は促シが生ずるまで真空濃縮し／こ その混
合物を１μｓ了１）」」ゴｊＳ拌し、δ４過してＩ沌２
床させた（２土４２）。
召ノらｔ′Ｎ、た生成物を台ｉｖせた（融点１４１〜１
４４℃）。’Ｈｎｍｒスペクトル（ＣＤＣ１３）は６，
６（３）（、ｓ）＋２．３（６Ｈ，ｓンおよび１．４（
３）１．Ｓ）ＰＴ）ｍに奴収を示した。
４４℃）。’Ｈｎｍｒスペクトル（ＣＤＣ１３）は６，
６（３）（、ｓ）＋２．３（６Ｈ，ｓンおよび１．４（
３）１．Ｓ）ＰＴ）ｍに奴収を示した。
製造例２
エリスロマイシンＡオキシム塩酸塩
Ｎ２ 下へエリスロマイシンＡ（５００ｆ。
０、６８１モル）をピリジン（２，７８７ｋｇ。
２．８５０ｚ、３５．２９モル）に溶解した。ヒドロギ
シルアミン塩酸塩（１，１８３ｋｒ、１７．０２モル）
を加えてその混合物を２２時間攪拌し、その後溶媒を除
去して濃厚スラリーとし、インプロパツールで洗浄しな
がら１過した。ｐ液と洗浄液を合わせて再び溶媒を除去
して濃厚なろう状の塊にし、これを水２ｔで細かくすシ
つぶすことにより結晶化させた（６１５９．わずかに水
で湿潤している、完全に乾燥しないで次の工程に使用し
た）。ｔｉｅＲｆ Ｏ，４５（ＣＨＣ１°ＣＨＯＨ：
Ｃ、ＮＨ４ＯＨ６０： １０２ ２＠ ３ 二１） 同じ方法でエリスロマイシンＡ（５Ｆ）を乾燥した人頭
化合物（４，５５’）に転化し、これは１３Ｃｎｍ ｒ
により少なくとも９５％の純肛であった。
シルアミン塩酸塩（１，１８３ｋｒ、１７．０２モル）
を加えてその混合物を２２時間攪拌し、その後溶媒を除
去して濃厚スラリーとし、インプロパツールで洗浄しな
がら１過した。ｐ液と洗浄液を合わせて再び溶媒を除去
して濃厚なろう状の塊にし、これを水２ｔで細かくすシ
つぶすことにより結晶化させた（６１５９．わずかに水
で湿潤している、完全に乾燥しないで次の工程に使用し
た）。ｔｉｅＲｆ Ｏ，４５（ＣＨＣ１°ＣＨＯＨ：
Ｃ、ＮＨ４ＯＨ６０： １０２ ２＠ ３ 二１） 同じ方法でエリスロマイシンＡ（５Ｆ）を乾燥した人頭
化合物（４，５５’）に転化し、これは１３Ｃｎｍ ｒ
により少なくとも９５％の純肛であった。
その生成物１グをメタノール１０ｍとイソプロピルエー
テル３０ｍから再結晶して７２５１ｒＭｉを得た。
テル３０ｍから再結晶して７２５１ｒＭｉを得た。
融点１８７℃（分解）〔文献融点１８８〜１９１℃、
Ｍａｓｓｅｙ等によるＴｅｔｒａｈｅｄｒｏｎ Ｌｅｔ
ｔｅｒｓ。
Ｍａｓｓｅｙ等によるＴｅｔｒａｈｅｄｒｏｎ Ｌｅｔ
ｔｅｒｓ。
１５７〜１６０ページ、１９７０年〕＊ Ｃｎｍｒ［
ＤＭＳｏ−Ｃ６，内部標準物質（ＣＩ−１３）４Ｓｉ
：） ｐｐｍ１７４．３５（ラクトンＣ＝Ｏ）、１６８
．７８（Ｃ＝Ｎ−）、１０１．０および９５．４６（Ｃ
−３゜Ｃ−５ン 製造１シリろ 実施例２の方法により、重炭酸塩の添加の際にガス発生
をともんって、製造例２のわずかに水で湿鈎した表題生
成物（６１５ｙ、乾燥基準では５０６４．０．６１６モ
ルであると見積られる）を結晶貿の表題生成物（４１６
９）に転化した。
ＤＭＳｏ−Ｃ６，内部標準物質（ＣＩ−１３）４Ｓｉ
：） ｐｐｍ１７４．３５（ラクトンＣ＝Ｏ）、１６８
．７８（Ｃ＝Ｎ−）、１０１．０および９５．４６（Ｃ
−３゜Ｃ−５ン 製造１シリろ 実施例２の方法により、重炭酸塩の添加の際にガス発生
をともんって、製造例２のわずかに水で湿鈎した表題生
成物（６１５ｙ、乾燥基準では５０６４．０．６１６モ
ルであると見積られる）を結晶貿の表題生成物（４１６
９）に転化した。
１３Ｃｎｍｒ〔ＣＤＣｌ３．内部標準物’Ｂ ＣＤＣｌ
３］ ｐｐｍ１７７．５４（ラクトンＣ＝Ｏ） 、１６
３．７６（アミドＣ＝０ ）、１０２．２８および９４
．２ ［１（Ｃ−６＋Ｃ−５）ＩＡ口１ろＣ（ＣＨ３）
２Ｎ−〕袈造例４ ９−デオキソ−９ａ−アサ″′−９ａ−ホモエリスロマ
イシンＡ Ｋｏｂｒｅｈｅｌ等の方法（上を参照）に従ってＮａ
ＢＨ４で還元して、製造例乙の表題生成物を本製造例の
表題生成物に転化した− 製造例５ ９−デオキソ−９ａ−メチル−９ａ−アザ゛−９ａ〜ホ
モエリスロマイシンＡ 上記実施例１０の方法により、製造例４の表順生成物（
２１，１ｔ 、０．０２８７モル）を本製造例の表題生
成物に転化した。これは最初に白色気泡体として単離さ
れ、熱エタノール／Ｈ２０から結晶化させた（１８．Ｏ
ｆ、融点１６６℃）。
３］ ｐｐｍ１７７．５４（ラクトンＣ＝Ｏ） 、１６
３．７６（アミドＣ＝０ ）、１０２．２８および９４
．２ ［１（Ｃ−６＋Ｃ−５）ＩＡ口１ろＣ（ＣＨ３）
２Ｎ−〕袈造例４ ９−デオキソ−９ａ−アサ″′−９ａ−ホモエリスロマ
イシンＡ Ｋｏｂｒｅｈｅｌ等の方法（上を参照）に従ってＮａ
ＢＨ４で還元して、製造例乙の表題生成物を本製造例の
表題生成物に転化した− 製造例５ ９−デオキソ−９ａ−メチル−９ａ−アザ゛−９ａ〜ホ
モエリスロマイシンＡ 上記実施例１０の方法により、製造例４の表順生成物（
２１，１ｔ 、０．０２８７モル）を本製造例の表題生
成物に転化した。これは最初に白色気泡体として単離さ
れ、熱エタノール／Ｈ２０から結晶化させた（１８．Ｏ
ｆ、融点１６６℃）。
特許出願人 ファイず−・インコーボレ〜テンド−−
−−１ 代理人 弁理士 湯浅恭二山 （外４名）
−−１ 代理人 弁理士 湯浅恭二山 （外４名）
Claims (1)
- 【特許請求の範囲】 （１） ４”−エビ−９−デオキソ−９ａ−メチル−
９ａ−ア’Ｊ” −９ａ−ホモエリスロマイシンＡまた
はその医薬として適当な塩。 （２＋ ４〃−エビ−９ａ−アザ−９ａ−ホモエリス
ロマイシンＡおよびその９−デオキソ誘導体からなる泊
・から選ばれる化合物。 （３）４“−エビ−９−デオキソ−９ａ−アナ−９ａ−
ホモエリスロマイシンＡである特許８青求の範囲第２項
にｍｌ載の化合物。 （４） ４〃−エビ−エリスロマイシンＡオキシム、
（５１９ａ−ベンジルオキシカルボニル−４”−デオキ
シ−４“−オキソ−９−デオキソ−９ａ−アｒ−９ａ−
ホモエリスロマイシンＡ、４”−デオキシ−４７−オキ
ソ−９−デオキソ−９ａ−メチル−９ａ−アｆ−９ａ−
ホモエリスロマイシンＡおよびそれらの２’ −０−（
Ｃ２〜Ｃ３）アルカノイル誘導体からなる群から選ばれ
る化合物。 （６）４”−デオキシ−４７−オキソ−９−デオキソ−
９ａ−メチル−９ａ−アナ−９ａ−ホモエリスロマイシ
ンＡまたはその２′−〇−アセテートである特許請求の
範囲第５項に記載の化合物。 （７）２’−０−アセチル−お↓び２′−０−７０ロビ
オニル−９−デオキソ−９ａ−ペンシルオキシカルホニ
ル−９ａ−アＴ’ −９ａ−ホモエリスロマイシンＡか
らなる群から選はれる化合物、（８）４“−エビ−９−
ｆオキソ−９ａ−メチル−９ａ−アザ−９ａ−ホモエリ
スロマイシンＡ３′−Ｎ−オキシドおよび４“−エビ−
９−デオキソ−９ａ−ヒドロキシ−９ａ−アｆ−９ａ−
ホモエリスロマイシンＡ３’−Ｎ−オキシドからなる群
から選ばれる化合物。 （９）エリスロマイシンＡ（ｔｉはその酸付加塩）モＬ
＜ハ４”〜エビーエリスロマイシンＡＣまたはその酸付
加塩）全それぞれ少なくとも１肖量のヒドロキシルアミ
ン（またはその酸付加塩）と過剰の弱塩基性第三アミン
中で接触させること力）ら力るエリスロマイシンＡオキ
シムもしくＩｒ１４“−エビ−エリスロマイシンＡオキ
シムの製ａ方法。 （１０）弱塩基性アミンがピリジンである特許請求の範
囲第９項記載の方法
Applications Claiming Priority (2)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| US44197982A | 1982-11-15 | 1982-11-15 | |
| US441979 | 1995-05-16 |
Publications (2)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| JPS59104398A true JPS59104398A (ja) | 1984-06-16 |
| JPH0140038B2 JPH0140038B2 (ja) | 1989-08-24 |
Family
ID=23755068
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| JP58214928A Granted JPS59104398A (ja) | 1982-11-15 | 1983-11-15 | エピ化アザホモエリスロマイシンａ誘導体 |
Country Status (26)
| Country | Link |
|---|---|
| EP (1) | EP0109253B1 (ja) |
| JP (1) | JPS59104398A (ja) |
| KR (1) | KR850000968B1 (ja) |
| AT (1) | ATE30237T1 (ja) |
| AU (1) | AU544790B2 (ja) |
| CA (1) | CA1239639A (ja) |
| CS (1) | CS241069B2 (ja) |
| DD (1) | DD216017A5 (ja) |
| DE (1) | DE3374065D1 (ja) |
| DK (1) | DK159322C (ja) |
| EG (1) | EG16641A (ja) |
| ES (2) | ES8600327A1 (ja) |
| FI (1) | FI72980C (ja) |
| GR (1) | GR79425B (ja) |
| GT (1) | GT198304062A (ja) |
| HU (1) | HU193886B (ja) |
| IE (1) | IE56234B1 (ja) |
| IL (1) | IL70228A (ja) |
| NO (1) | NO160262C (ja) |
| NZ (1) | NZ206259A (ja) |
| PH (2) | PH19293A (ja) |
| PL (2) | PL142601B1 (ja) |
| PT (1) | PT77645B (ja) |
| SU (1) | SU1272996A3 (ja) |
| YU (2) | YU43198B (ja) |
| ZA (1) | ZA838460B (ja) |
Cited By (2)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| JP2002514653A (ja) * | 1998-05-08 | 2002-05-21 | バイオケミ・エセ・ア | マクロライド製造の改善 |
| JP2003507487A (ja) * | 1999-08-24 | 2003-02-25 | アボット・ラボラトリーズ | 抗菌活性を有する９ａ−アザライド類 |
Families Citing this family (32)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| GR80277B (en) * | 1983-09-06 | 1985-01-04 | Pfizer | Azahomoerythromycin b derivatives and intermediates therefor |
| US4465674A (en) * | 1983-09-06 | 1984-08-14 | Pfizer Inc. | Azahomoerythromycin D derivative and intermediates therefor |
| RO107257B1 (ro) * | 1987-07-09 | 1993-10-30 | Pfizer | Procedeu de obtinere a unui dihidrat de azitromicina, cristalin |
| WO1989002271A1 (en) * | 1987-09-10 | 1989-03-23 | Pfizer | Azithromycin and derivatives as antiprotozoal agents |
| JP2751385B2 (ja) * | 1988-05-19 | 1998-05-18 | 大正製薬株式会社 | エリスロマイシンａオキシム及びその塩の製造方法 |
| US5075289A (en) * | 1988-06-07 | 1991-12-24 | Abbott Laboratories | 9-r-azacyclic erythromycin antibiotics |
| SI8911498B (sl) * | 1989-07-26 | 1998-10-31 | Pliva | Postopek za pripravo derivatov tilozina |
| US5912331A (en) * | 1991-03-15 | 1999-06-15 | Merck & Co., Inc. | Process for the preparation of 9-deoxo-9(Z)-hydroxyiminoerythromycin A |
| CA2064634C (en) * | 1991-04-04 | 1998-08-04 | James V. Heck | 9-deoxo-8a-aza-8a-homoerythromycin a derivatives modified at the 4"- and8a-positions |
| US5985844A (en) * | 1992-03-26 | 1999-11-16 | Merck & Co., Inc. | Homoerythromycin A derivatives modified at the 4"-and 8A-positions |
| CA2064985A1 (en) * | 1991-04-05 | 1992-10-06 | Robert R. Wilkening | 8a-aza-8a-homoertyhromycin cyclic lactams |
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