DK159322B - Analogifremgangsmaade til fremstilling af 4ae-epi-9-deoxo-9a-methyl-9a-aza-9a-homoerythromycin a eller farmaceutisk acceptable syreadditionssalte deraf og 4ae-epi-9-deoxy-9a-aza-9a-homoerythromycin a til anvendelse som udgangsmateriale ved fremgangsmaaden - Google Patents
Analogifremgangsmaade til fremstilling af 4ae-epi-9-deoxo-9a-methyl-9a-aza-9a-homoerythromycin a eller farmaceutisk acceptable syreadditionssalte deraf og 4ae-epi-9-deoxy-9a-aza-9a-homoerythromycin a til anvendelse som udgangsmateriale ved fremgangsmaaden Download PDFInfo
- Publication number
- DK159322B DK159322B DK518683A DK518683A DK159322B DK 159322 B DK159322 B DK 159322B DK 518683 A DK518683 A DK 518683A DK 518683 A DK518683 A DK 518683A DK 159322 B DK159322 B DK 159322B
- Authority
- DK
- Denmark
- Prior art keywords
- aza
- homoerythromycin
- methyl
- epi
- deoxo
- Prior art date
Links
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07H—SUGARS; DERIVATIVES THEREOF; NUCLEOSIDES; NUCLEOTIDES; NUCLEIC ACIDS
- C07H19/00—Compounds containing a hetero ring sharing one ring hetero atom with a saccharide radical; Nucleosides; Mononucleotides; Anhydro-derivatives thereof
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07H—SUGARS; DERIVATIVES THEREOF; NUCLEOSIDES; NUCLEOTIDES; NUCLEIC ACIDS
- C07H17/00—Compounds containing heterocyclic radicals directly attached to hetero atoms of saccharide radicals
- C07H17/04—Heterocyclic radicals containing only oxygen as ring hetero atoms
- C07H17/08—Hetero rings containing eight or more ring members, e.g. erythromycins
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
- A61P31/04—Antibacterial agents
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07H—SUGARS; DERIVATIVES THEREOF; NUCLEOSIDES; NUCLEOTIDES; NUCLEIC ACIDS
- C07H17/00—Compounds containing heterocyclic radicals directly attached to hetero atoms of saccharide radicals
Landscapes
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Molecular Biology (AREA)
- Genetics & Genomics (AREA)
- Biotechnology (AREA)
- Biochemistry (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Communicable Diseases (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Public Health (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- Oncology (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- Saccharide Compounds (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Nitrogen And Oxygen Or Sulfur-Condensed Heterocyclic Ring Systems (AREA)
- Nitrogen Condensed Heterocyclic Rings (AREA)
- Cosmetics (AREA)
- Developing Agents For Electrophotography (AREA)
- Other Investigation Or Analysis Of Materials By Electrical Means (AREA)
- Investigating Or Analysing Materials By The Use Of Chemical Reactions (AREA)
Description
1 ' '
DK 1 £»9322 B
Opfindelsen angår en analogifremgangsmåde til fremstil-ling af hidtil ukendt 4"-epi-9-deoxo-9a-methyl-9a-aza-9a~ homoerythromycin A eller farmaceutisk acceptable syre-5 additionssalte deraf, der er nyttige som antibakterielle midler, samt 4"-epi-9-deoxy-9a-aza-9a-homoerythromycin A til anvendelse som udgangsmateriale ved fremgangsmåden.
Erythromycin A er et velkendt makrolid-antibioticum med 10 formlen (I), som har fundet udstrakt klinisk anvendelse.
CE, Ξ
/! pu i* . I
15 CH, S S* 3 3 H0\ 1 4.
CH' I 2 · S2 ανί/\ r ί 20 3 ίΤ c«
o 0 0H
ch3 och3 (I) 25
Den hidtil ukendte forbindelse, som fremstilles ved fremgangsmåden ifølge opfindelsen, er 4"-epimeren af det tid-30 ligere rapporterede erythromycin A derivat med formlen (II) 35 2
DK 159322 B
_^H3 MtCH3)2 R-N9a ή H0,"|^V) CH- I c 0'cr*3 Ir si 5 H0/ 3>° X.
"(u H0X >}'' 3 HOvJ,2 CHAl3 2 3 ?K2 I °·'. X^^CH- ch; o. i 2I "if 3 10 (II) R=methyl g (III) R=hydrogen c^OCK™ der er genstand for belgisk patentskrift nr. 892 357 så-15 vel som vor sideløbende danske patentansøgning nr.
3325/83. I det belgiske patentskrift er forbindelsen med formlen (II) navngivet som N-methylderivatet af "11-aza-10-deoxo-dihydroerythromycin A", et navn, som tidligere i US patentskrift nr. 4 328 334 er givet til forstadiefor-20 bindeisen med formlen (III). For det sidstnævnte ringekspanderede (homo), aza (nitrogen i stedet for carbon) erythromycin A derivat foretrækker vi navnet 9-deoxo-9a-aza-9a-homoerythromycin A. Denne forbindelse kunne også navngives som et 10-aza-14-hexadecanolid-derivat.
25
Visse af de her anvendte, hidtil ukendte mellemprodukter og deres forstadier er ligeledes 4"-epimere af tidligere kendte forbindelser. Således er 4"-epi-9-deoxo-9a-aza-9a-homoerythromycin A 4"-epimeren af den ovennævnte forbind-30 else med formlen (III), og 4"-epi-erythromycin-A-oxim er 4"-epimeren af den i US patentskrift nr. 3 478 014 angivne erythromycin-A-oxim. 4"-epi-erythromycin A er genstand for vor sideløbende danske patentansøgning nr. 967/83.
Ved fremgangsmåden ifølge opfindelsen fremstilles den an-tibakterielle forbindelse 4"-epi-9-deoxo-9a-methyl-9a- 35
DK 159322 B
3 aza-9a-homoerythromycin A med formlen (IV) eller farmaceutisk acceptable salte deraf.
5 7-/ /H3 N(CH3)2
r-ΑΛ hvX
CH-, .CH- 3\in elv' 3
Η0'γΓrøV'0' 0 CH3 H0\12 >CH
10 3ch ''Ί ''Ό, .ch3 λΗ2 X ,2 V 3 ςχ CH3 0CH3 15 1 (IV) R=methyl, Z=Z~=nydrogen (V) R=hydrogen, Z og sammen =oxygen (VI) R=Z=Z^=hydrogen 20 Den omhandlede terapeutiske forbindelse (IV) viser et relativt bredt spektrum af antibakteriel aktivitet, som inkluderer erythromycin A-modtagelige organismer og desuden fuldtud omfatter den fremtrædende respiratorisk pathogene organisme Haemophilus influenzae. Dens høje orale absorp- 25 tion og ekstraordinært lange halveringstid in vivo gør forbindelsen (IV) særlig værdifuld til oral behandling af modtagelige bakterieinfektioner hos pattedyr. Det har vist sig, at den her omhandlede forbindelse ved toxicolo-giske undersøgelser frembringer meget mindre fosfolipi- 30 dose end det fra belgisk patentskrift nr. 892 357 kendte 9-deoxo-9a-methyl-9a-aza-9a-homoerythromycin A, selv om det ved tilsvarende undersøgelser har vist sig, at der ikke er nogen væsentlig forskel i fosfolipidose-virkning mellem erythromycin A og dets 4"-epimer.
Fremgangsmåden ifølge opfindelsen er ejendommelig ved det i krav 11 s kendetegnende del anførte.
35 4
DK 159322 B
Opfindelsen omfatter 4"-epi-9-deoxo-9a-aza-9a-homoery-thromycin A med den ovenstående formel (VI) til anvendelse som udgangsmateriale ved fremgangsmåden.
5 Andre hidtil ukendte mellemprodukter eller forstadier dertil er: (a) 4"-epi-9a-aza-9a-homoerythromycin A med den ovenstående formel (V).
10 (b) 4"-epi-erythromycin-A-oxim.
(c) 9a-benzyloxycarbonyl-9-deoxo-4"-deoxy-4"-oxo-9a-aza-9a-homoerythromycin A med formlen (VII), 9- Ί5 deoxo-4"-deoxy-4"-oxo-9a-methyl-9a-aza-9a-homoerythro- mycin A med formlen (Vila) og de tilsvarende 2'—0— (Cz-CjJslkanoyl-derivater deraf med formlerne (VIII) og (Villa). Acetyl er den foretrukne værdi af 2 * —0— (Cz-Cjialkanoyl.
20 r>tj N(CHo)o
,.-ΓΛ »VS
A AvUn,, or H°\ 25 sTCE3
’ ύ “ sA
CH3 OCH3 30 , . 1 2
(VII) R = benzyloxycarbonyl, R =H
(VIII) R·*" = benzyloxycarbonyl, R2=(C2-C3)alkanoyl
(Vila) R1 = methyl, R2=H
(Villa) R1 = methyl, R2=(C2-C3)alkanoyl 35 (d) 2'-0-acetyl- og 2 '-0-propionyl-9-deoxo-9a-benzyl-oxycarbonyl-9a-aza-9a-homoerythromycin A med formlen (IX).
2 1-0-acetyl-derivatet er af særlig værdi.
5
DK 159322 B
,_V'CH3 F(CH3)2 β^ΓΛ κ2°^(^ν CH-j I £H, ' HO/^^ Η0^\4ν\0'νν HO^.
CH^'^S. S^~CE3 9Η0ν'Ί Γ'"η rn CH? ο 1 0/^^V“3 \τγ CH3 I J 0
"OH
ch3 och3 (IX) R^=benzyloxycarbonyl, R^=(03~03)alkanoyl og (e) 4"-epi-9-deoxo-9a-hydroxy-9a-aza-9a-homo-erythromycin-A-3'-N-oxid og 4"-epi-9-deoxo-9a-methyl-9a-aza-9a-homoerythromyciη-A-3'-N-oxid med formlerne henholdsvis (X) og (XI).
O
CH
^ 3 N(CH ) r3-J~\ rV,As
ch3J Ι/η3 I
E0"Y
HO>j CH,*o] V'"0^
»I "f T
° OH
CH3 OCH3 (X) R^=hydroxy (XI) R^=methyl
DK 159322 B
6
Den ifølge opfindelsen fremstillede forbindelse, 4"-epi-9-deoxo-9a-methyl-9a-aza-9a-homo-erythromycin A
(IV), fremstilles let ved en række forskellige reaktionsveje ud fra erythromycin A. Disse veje, som 5 på forskellig måde går via hidtil ukendte og kendte forbindelser som mellemprodukter, involverer omdannelser som følger: (A) C-4"-epimerisering; (B) ringudvidelse med indførelse af 9a-nitrogen; 10 (C) fjernelse af 9-oxo-gruppen; og (D) 9a-N-methylering; sammen med enhver eventuel eller nødvendig indførelse og fjernelse af beskyttende grupper. Foretrukne er en eller anden af de følgende omdannelsessekvenser: 15 (A)(B)(C)(D), (B)(A)(C)(D) eller (B)(C)(D)(A). De for skellige mellemprodukter og slutproduktet isoleres ved standardmetoder (f.eks. ekstraktion, udfældning, ind-dampning, chromatografi, krystallisation).
(A)(B)(C)(D) 20 Fremgangsmådesekvensen (A)(B)(C)(D) involverer en første omdannelse af erythromycin A (I) til 4"_epierythromycin A ved fremgangsmåden ifølge den ovennævnte danske patentans.nr. 967/83 (ovenfor). Dette omdannes derpå i praktisk taget kvantitativt udbytte til 4"-epi-erythromycin-A-oxim 25 ved omsætning med hydroxylamin eller, fortrinsvis, et hydroxylaminsalt, såsom hydrochloridet. Under foretrukne betingelser, som er fundet i forbindelse med den foreliggende opfindelse, anvendes mindst et molært ækvivalent, sædvanligvis et overskud på f.eks. 10-30 æk-30 vivalenter, af hydroxylaminen i et overskud af en svagt basisk tertiær amin (fortrinsvis pyridin) som opløsningsmiddel ved en temperatur i området 0-50 °C, hensigtsmæssigt ved stuetemperatur.
7
DK 159322 B
Den resulterende 4"-epi-erythromycin-A-oxim omlejres til 4"-epi-9a-aza-9a-homo-derivatet (V) via en Beckman-omlejring. De foretrukne betingelser består i anvendelse af et overskud (f.eks. 3-4 molære æk-3 vivalenter) af et organisk sulfonylchlorid, fortrinsvis methansulfonylchlorid, som omsættes med oximen (som fri base eller som et syresalt) i en blanding af en lavere keton (f.eks. methylethylketon eller acetone) og vand indeholdende et stort molært over-10 skud af natriumhydrogencarbonat ved en temperatur på 0-50 °C, fortrinsvis 0-30 °C.
C-9-amidcarbonylgruppen i (V) reduceres derpå hensigtsmæssigt til den tilsvarende CH^-gruppe til dannelse af 4"-epi-9-deoxo-9a-aza-9a-homo-erythromycin A 15 (VI) ved reduktion med natriumborhydrid (fortrinsvis i overskud for at tvinge reaktionen til fuldførelse på en rimelig tid, men med mindst to ækvivalenter). Reduktionen gennemføres i et egnet protisk opløsningsmiddel, såsom en lavere alkanol (fortrinsvis methanol) 20 ved 0-50 °C, fortrinsvis ved eller under 38 °C. Overskud af NaBH^ dekomponeres forsigtigt ved udslukning af reaktionen i fortyndet vandig syre.
Endelig methylering til dannelse af forbindelsen (IV) gennemføres ved reduktiv methylering under anvendelse 25 af formaldehyd i nærvær af et reduktionsmiddel, som er hydrogen og en ædelmetalkatalysator, natriumcyanbor-hydrid eller, fortrinsvis, myresyre. Reaktionen udføres fortrinsvis med mindst et ækvivalent hver af formaldehyd og myresyre i et reaktionsinert opløsningsmiddel ved 30 20-100 °C. Det foretrukne opløsningsmiddel er chloroform.
I dette opløsningsmiddel kombineres reaktanterne hensigtsmæssigt ved stuetemperatur og opvarmes derpå til tilbagesvaling for at tvinge reaktionen til fuldførelse.
8
DK 159322 B
Alternativt gennemføres meth yl er ingen af (l/l) til (IV) ved oxidativ beskyttelse af dimethylaminogruppen som dens N-oxid (under samtidig dannelse af 9a-N-hydroxy-derivatet), methylering med methyliodid 5 under (i det mindste delvis) samtidig 9a-N-deoxy-genering, og reduktion af det resulterende 9a-methyl-3'-N-oxid. Oxidationen af (VI) gennemføres let ved omsætning med hydrogenperoxid, almindeligvis i overskud i forhold til de minimalt nødvendige to 10 molære ækvivalenter, i et reaktionsinert opløsningsmiddel ved 10-50 °C, hensigtsmæssigt ved stuetemperatur. På denne måde dannes 9a-hydroxy-3'-N-oxid (X).
Den sidstnævnte forbindelse methyleres og deoxygeneres til (XI) med methyliodid, hensigtsmæsigt i et reak-15 tionsinert opløsningsmiddel (f.eks. methylenchlorid) ved 0-50 °C (hensigtsmæssigt ved stuetemperatur), fortrinsvis i nærvær af en i opløsningsmidlet uopløselig base, som vil neutralisere dannet syre (f.eks. HI, når methyleringsmidlet er methyliodid). Med methylenchlo-20 rid som opløsningsmiddel er den foretrukne base et overskud af kaliumcarbonat. Således fjernes overskuddet af base og dannet natriumiodid fuldstændigt ved simpel filtrering før isoleringen af 9a-methyl-3'-N-oxidet (XI). Endelig gennemføres N-deoxygeneringen af 3'-N-oxid-25 gruppen let ved hydrogenering over en ædelmetal- eller
Raney-nikkel-katalysator. Ved deiine hydrogenering er temperaturen 20-100°C, mens trykkét ikke er kritisk, f.eks.
kan der- anvendes et tryk i området' fra under atmosfæretryk til 100 atm eller mere. Mest hensigtsmæssigt er 30 stuetemperatur og moderat tryk, f.eks. 2-8 atm. Egnede ædelmetalkatalysatorer inkluderer, palladium, rhodium og platin af den bårne eller ikke-bårne type, som er velkendt inden for faget katalytisk hydrogenering. De foretrukne katalysatorer er palladium båret på kul og Raney-35 nikkel.
9
DK 159322 B
(B)(A)(C)(D)
Fremgangsmådesekvensen (B)(A)(C)(D) involverer først omdannelse af erythromycin A (I) til 9-deoxo-9a-aza-9a-homoerythromycin (III) via erythromycin-A-5 oxim og 9a-aza-9a-homoerythromycin ifølge den metode, som er beskrevet i det ovennævnte US patent-skrift nr. 4 328 334. I denne forbindelse anvendes den hidtil ukendte fremgangsmåde, som er beskrevet ovenfor til fremstilling af 4"-epi-erythromycin-A-oxim, med 10 fordel til fremstilling af erythromycin-A-oxim-mellem-produktet.
2'-hydroxygruppen i forbindelsen (III) beskyttes først i form af acetat- eller propionatesteren. Acylering gennemføres selektivt ved omsætning af forbindelsen 15 (III) med et begrænset overskud af eddikesyre- eller propionsyreanhydrid i et reaktionsinert opløsningsmiddel (f.eks. methylenchlorid) ved 0-30 °C (hensigtsmæssigt ved stuetemperatur). Det begrænsede overskud af anhydrid anvendes til at kompensere for reagens for-20 brugt ved bireaktioner, f.eks. uønsket acylering af andre grupper, især 9a-nitrogenatomet.
Det resulterende 2'-(C^-C^)alkanoylderivat beskyttes derefter på 9a-nitrogenatomet med en benzyloxycarbonyl-gruppe. Således dannes forbindelsen (IX) ved omsætning 25 af den ovenstående 2'-ester med benzyloxycarbonyl- chlorid i et reaktionsinert opløsningsmiddel i nærvær af en base. Særlig velegnede er Schotten-Baumann-betingelser, dvs. omsætning af 2'-esteren med syre-chloridet under vandige alkaliske betingelser, f.eks.
30 vandigt tetrahydrofuran, idet pH-værdien holdes på 7,5-8,5 med fortyndet natriumhydroxidopløsning, efterhånden som syrechloridet tilsættes og reaktionen skrider frem. Temperaturen er ikke kritisk, men vil almindeligvis 10
DK 159322 B
være i området 0-50 °C, hensigtsmæssigt stuetemperatur .
C-4"-hydroxyforbindelsen (IX) oxideres derpå til C-4"-oxoforbindelsen (VIII) ved indvirkning af oxa-5 lylchlorid/dimethylsulfoxid ved lav temperatur (fra -40 til -80 °C) i et reaktionsinert opløsningsmiddel (f.eks. methylenchlorid) efterfulgt af behandling af den kolde reaktionsblanding med et overskud af en tertiær amin (f.eks. triethylamin). Den 10 beskyttende alkanoatestergruppe fjernes ved solvo- lyse, fortrinsvis ved kontakt med overskud af methanol ved 0-100 °C, til dannelse af forbindelsen (VII).
Hydrogenering over Raney-nikkel-katalysator under anvendelse af betingelser som beskrevet ovenfor omdanner 15 forbindelsen (VII) til 4"-epi-9-deoxo-9a-aza-9a-homo- erythromycin A (VI). Den sidstnævnte forbindelse omdannes til 9a-N-methylderivatet (IV) ifølge en af de alternative fremgangsmåder beskrevet ovenfor.
(B)(C)(P)(A) 20 Denne fremgangsmådesekvens involverer først omdannelse af erythromycin A til den ovennævnte forbindelse med formlen (II) ved fremgangsmåden ifølge den ovennævnte danske patentansøgning nr. 3325/83, under anvendelse af metoder, som er beskrevet detaljeret i de efterfølgende 25 præparationer. C-4"-epimerisering gennemføres derpå ved de ovenfor beskrevne trin og fremgangsmåder. 2'-hydroxy-gruppen beskyttes ved acylering, 4"-hydroxygruppen oxideres til 4"-oxo-gruppen, fortrinsvis under anvendelse af trifluoreddikesyreanhydrid i stedet for oxalylchlo-30 rid, den beskyttende acylgruppe fjernes, og 4"-oxogrup-pen hydrogeneres katalytisk til den ønskede 4"-epimere hydroxygruppe. I dette tilfælde er den foretrukne kata- 11
DK 159322 B
lysator Raney-nikkel.
Da den ifølge opfindelsen fremstillede forbindelse (IV) indeholder to basiske nitrogenatomer, dannes der farmaceutisk acceptable mono- og disyreadditionssalte 5 ved, at den frie base (IV) bringes i kontakt med henholdsvis i det væsentlige et ækvivalent af syren eller mindst to ækvivalenter af syren. Saltene dannes almindeligvis ved kombinering af reagenserne i et reaktionsinert opløsningsmiddel. Hvis saltet ikke udfældes 10 direkte, isoleres det ved koncentrering og/eller tilsætning af et ikke-opløsningsmiddel. Egnede farmaceutisk acceptable syreadditionssalte inkluderer f.eks. saltene med HC1, HBr, HN03, H2S04, H02CCH2CH2C02H, cis- og trans-H02CCHCHC02H, CH3S03H og p-CH3C6H4S03H.
15 Den antibakterielle aktivitet af forbindelsen med formlen (IV) påvises ved måling af dens minimale in-hiberende koncentrationer (MIC) i ^ug/ml over for en række forskellige mikroorganismer i hjerne-hjerte-infusions (BHI)-væske. Almindeligvis anvendes 12 dob-20 beltfortyndinger af prøveforbindelsen, hvor begyndel seskoncentrationen af prøvemidlet er i området 50-200 ^ug/ml. Prøveorganismens modtagelighed (MIC) accepteres som den laveste koncentration af forbindelsen, som er i stand til at frembringe fuldstændig inhibering af 25 vækst bedømt med det blotte øje. En sammenligning af aktiviteten af 4"-epi-9-deoxo-9a-methyl-9a-aza-9a-homo-erythromycin A (IV) med aktiviteten af en erythromycin-A-kontrol er vist i gentagelse i tabel I.
12
DK 159322 B
TABEL I
In vitro aktivitet af forbindelse (IV)
Gentagne MIC-værdier 1. dag_2. dag
A B A B
Staph, aur. 005 0,05 0T20 0,05 0,39 052 0,10 0,20 0,10 0,39 400 3,12 3,12 6,25 12,5
Staph, epi 111 0,05 0,10 0,05 0,20
Strep, faec. 006 0,78 1,56 0,78 0,78
Strep.-pyog. 203 . — 0,025 0,025 0,025 0,025
Strep, pneumo. 012 0,025 0,025 0,025 0,025 E.. Coli 125 (a) 6,25 ‘ (a) .6,25 1 129 (a) . 1,56 (a) 6,25 266 (a) 3,12 (a) 6,25 470 3,12 0,78 3,12 0,78
Kleb. pn. 009 (a) 12,5 (a) - '12,5 031 (a) 12,5 (a) 12,5
Kleb. oxy. 024 (a) 12,5 (a) 12,5
Past, mult. 001 1,56 0,10 1,56 0,10
Serr, mar. ..... 017 (a) 50 (a) 50
Neiss. sic. 000 1,56 0,20 3,12 0,39
Ent; aerog. 040 (a) 12,5 (a) .12,5
Eiit. cloac. 009 (a) 25 (a) 25
Prov. strua. 013 (a) 50 (a) 50 / 13
DK 159322 B
TABEL I (fortsat)
In vitro aktivitet af forbindelse (IV)
Gentagne MIC-værdier 1. dag_2 . dag_ H. influ. 012 3,12 0,39 1,56 0,39 036 6,25 0/39 3,12 " 0,39 038 6,25 0,39 3,12 0,78 i 9 H. influ. 042 1^56 0,39 1,56 0,39 051 3,12 0,39 3,12 0,78 073 3,12 0,39 3,12 0,78 078 1,56 0,39 1,56 0,39 081 3,12 0,39 3,12 0,78 (a) større end 50 A Erythromycin-A-kontrol B Forbindelse (IV)
Desuden prøves forbindelse (IV) in vivo ved den velkendte musebeskyttelsesprøvning eller ved en mikrobiologisk bestemmelse (bioprøvning) af serumniveauer i en række forskellige pattedyr (f.eks. mus, rotte, 5 hund). Under anvendelse af rotter som forsøgsdyr har forbindelsen (IV) vist sig at absorberes udmærket efter oral dosering og give yderst høje og langvarige serum-niveauer.
Til behandling af systemiske infektioner hos dyr, her-10 under mennesker, forårsaget af modtagelige mikroorganismer, doseres forbindelsen (IV) i et niveau på 2,5-100 mg/kg/dag, fortrinsvis 5-50 mg/kg/dag, i opdelte doser-eller, fortrinsvis, i en enkelt daglig dosis. Variation i do- 14
DK 159322 B
sering vil blive foretaget afhængigt af individet og af mikroorganismens modtagelighed. Disse forbindelser doseres oralt eller parenteralt, idet den foretrukne indgivningsvej er oral. Modtageligheden af mikroor-5 ganismer isoleret i klinikkerne prøves rutinemæssigt i kliniske laboratorier ved den velkendte skive-plade-metode. Forbindelsen (IV) er almindeligvis den, der vælges, når den viser en relativt stor inhibe-ringszone over for den bakterie, der er årdag til den 10 infektion, som skal behandles.
Fremstilling af optimale doseringer vil ske ved velkendte metoder inden for farmacien. Til oral indgivning sammensættes forbindelserne alene eller i kombination med farmaceutiske bærere, såsom inerte faste fortyn-15 dingsmidler, vandige opløsninger eller forskellige ikke-toxiske organiske opløsningsmidler, i sådanne doseringsformer som gelatinekapsler, tabletter, pulvere, pastiller, sirupper og lignende. Sådanne bærere inkluderer vand, ethanol, benzylalkohol, glycerol, propylen-20 glycol, vegetabilske olier, lactose, stivelser, talcum, gelatiner, gummier og andre velkendte bærere. De paren-terale doseringsformer, som kræves til den ovennævnte systemiske anvendelse, opløses eller suspenderes i en farmaceutisk acceptabel bærer, såsom vand, saltopløsning, 25 sesamolie og lignende. Midler, som forbedrer suspender-barheds- og dispersionskvaliteterne, kan også tilsættes.
Til topisk behandling af overfladeinfektioner hos dyr, herunder mennesker, forårsaget af modtagelige mikroorganismer, sammensættes forbindelsen (IV) ved velkendte 30 metoder inden for farmacien til lotioner, salver, cremer, geler eller lignende i koncentrationer i området 5-200 mg/cm^ af doseringsformen, fortrinsvis i området 10-100 mg/cm"5. Doseringsformen påføres infektionsstedet ad libitum, almindeligvis mindst én gang om dagen.
i 15
DK 159322 B
Fremgangsmåden ifølge opfindelsen belyses nærmere ved de følgende eksempler. Med mindre andet er anført, blev alle operationer udført ved stuetemperatur, al afdampning af opløsningsmiddel foregik i vakuum 5 fra et bad på 40 °C eller mindre, al tyndtlagschro-matografi (tic) blev udført på kommercielle silica-gel-plader (under anvendelse af det elueringsmiddel, som er angivet i parenteser), og alle opløsningsmiddel-forhold er beregnet på volumen. THF står for tetra-10 hydrofuran, og DMSO står for dimethylsulfoxid.
EKSEMPEL 1 4"-Epi-erythromycin-A-oxim [oxim af 4"-epimer af (I)] 4"-Epi-erythromycin A (50 g, 0,0646 mol) blev opløst i 15 265 ml pyridin. Der tilsattes hydroxylamin-hydrochlorid (112,2 g, 1,615 mol), og opslæmningen blev omrørt i 16 timer. Reaktionsblandingen blev inddampet til en tyk opslæmning, fortyndet med 300 ml isopropylalkohol, om-rørt godt og filtreret med 3 x 100 ml isopropylalkohol 20 som vaskeopløsning. Filtratet og vaskeopløsningerne blev kombineret, inddampet til et vandopløseligt skum og udrevet med ether til opnåelse af det rå i overskriften angivne produkt som hydrochloridsaltet (100 g). Dette salt blev renset ved fordeling mellem CH2C12 og vandigt NaHCO^, 25 indstillet til pH 9,5 med fortyndet NaOH-opløsning. Det vandige lag blev skilt fra og vasket med ethylacetat og derpå med ether. Alle organiske lag blev kombineret, tørret (Na^SO^) og inddampet, hvorved det i overskriften angivne produkt blev opnået som et hvidt skum, 59,5 g;
30 tic Rf 0,5 (60:10:1 CH2C12 :CH-jOH : kone. NH^OH); XHNMR
(CDC13) S 2,31 [6H, s, (CH^N-], 3,32 (3H, s, cladi-nose CH^O-).
16
DK 159322 B
EKSEMPEL 2 4"-Epi-9a-aza-9a-homoerythromycin A (V)
Produktet fra det forudgående eksempel (59,2 g, 0,0787 mol) blev opløst i 400 ml acetone. Der tilsattes en 5 opslæmning af NaHCO^ (60 g) i 225 ml vand. Derefter tilsattes portionsvis methansulfonylchlorid (36,3 g, 24.5 ml) i 50 ml acetone i løbet af 10 minutter, medens temperaturen holdtes under 30 °C ved hjælp af et kølebad. Blandingen blev omrørt i 4,5 timer, befriet 10 for acetone, tilsat CH2C12 (400 ml) til den vandige rest, og pH-værdien indstillet til 5,6 med 6N saltsyre.
Det vandige lag blev skilt fra, vasket med to yderligere portioner CH2C12 og derefter indstillet til pH
9.5 med 6N NaOH-opløsning. Den basiske opløsning blev 15 ekstraheret med 2 x frisk CH2C12, 1 χ ethylacetat og 1 x ether. De basiske organiske ekstrakter blev kombineret, tørret (Na^O^) og inddampet til opnåelse af det i overskriften angivne produkt som et ibenholtfarvet skum, 41 g,* tic Rf 0,4 (60:10:1 CH2C12: CH^H: kone.
20 NH40H)j 1HNMR (CDCIj) S 2,27 [6H, s, (CH-^N-], 3,29 (3H, s, cladinose CH30-); 13CNMR [CDC13, (CH^Si intern standard] ppm 177,24 (lactose C=0), 163,53 (amid C = 0), 102,29 og 95,24 (C-3, C-5), 40,22 [(CH^N-].
EKSEMPEL 3
25 21-0-Acetyl-9-deoxo-9a-aza-9a-homoerythromycin A
[2 1 -0-acetat af (III)] 9-Deoxo-9a-aza-9a-homoerythromycin A (10 g, 0,0136 mol; (III); US patentskrift nr. 4 328 224) blev opløst i 150 ml CH2C1. Der tilsattes eddikesyreanhydrid (1,39 g, 30 1,28 ml, 0,0136 mol), og blandingen blev omrørt i 3 timer. Acetyleringen blev kontrolleret ved tic; for at 17
DK 159322 B
tvinge reaktionen til fuldførelse tilsattes 0,25 ml eddikesyreanhydrid og derpå 0,5 ml eddikesyreanhydrid under yderligere omrøring i henholdsvis 1,5 og 1 time. Reaktionsblandingen blev fortyndet med vand, og pH-5 værdien indstillet til 11 med tortyndet NaOH-opløs-ning. Det organiske lag blev skilt fra, tørret (Na2S0^) og inddampet til et skum, 11,5 g. Skummet (10 g) blev chromatograferet på 300 g silicagel med 9:1 Ch^C^iCH^OH som elueringsmiddel og tic-kontrol.
10 Der blev elueret en mindre polær urenhed (3,6 g) efterfulgt af det rensede, i overskriften angivne produkt isoleret som et hvidt skum, 2 g; tic Rf 0,2 (90:10:1 CH2Cl2:CH30H:konc. NH^OH); 1HNMR (CDC13) cf 2,02 (3H, 0
II
s, C-2' -0-C-CH3), 2,26 [6H, s, (CH^N-], 3,35 15 (3H, s, cladinose CH3Q-).
Ved den samme metode, idet der anvendtes propionsyre-anhydrid i stedet for eddikesyreanhydrid, fremstilledes det tilsvarende 2'-0-propionylderivat.
EKSEMPEL 4 20 2'-0-acetyl-9-deoxo-9a-benzyloxycarbonyl-9a-aza-9a- 2 homoerythromycin A [(IX), R = acetyl]
Produktet fra det forudgående eksempel (1,7 g, 0,00219 mol) blev opløst i 70 ml 5:2 THF:H20. pH-værdien blev indstillet til 8 med fortyndet NaOH-opløsning. Der til-25 sattes benzyloxycarbonylchlorid (0,51 g, 0,427 ml, 0,003 mol), og blandingen blev omrørt i 2 timer med yderligere tilsætning af fortyndet NaOH-opløsning efter behov for at holde pH 8. Da tic viste, at reaktionen var ufuldstændig, tilsattes mere benzyloxycarbonyl-30 chlorid (0,3 ml), og reaktionen fortsatte i 3 timer, me- 18
DK 159322 B
dens pH stadig holdtes på 8. Reaktionen blev udslukt med rigeligt vand og ethylacetat, pH-værdien blev indstillet til 9,6, og det vandige lag vasket med CH2C12· De organiske lag blev kombineret, tørret 5 (Na^SO^) og inddampet til et skum, 2,4 g. Skummet
blev chromatograferet på 85 g silicagel under elue-ring med 170:10:1 CH2Cl2:CH30H:konc. NH^OH. Rene fraktioner blev kombineret, inddampet til et skum, optaget i CH2C12 og koncentreret, indtil produktet 10 krystalliserede, hvorved der blev opnået 1,2 g af det i overskriften angivne produkt; smp. 122 °C; tic Rf 0,4 (90:10:1 CH2C12:CHjOH:kone. NH^OH); 2HNMR (CDC13) S
2,00 (3H, s, C-2' 0 2,27 [6H, s, (CH^N-], -o-c-ch3), 3,35 (3H, s, cladinose CH30-); 13CNMR [CDC13, (CH3)Si 15 intern standard] ppm 176,31 (lacton C=0), 169,36 (C-21 ester C=0), 157,10 (carbamat C=0); 137,0, 127,55 og 127,92 (aromatisk ring); 40,6 [(CH3)2N-].
Ved den samme metode omdannes 2’-0-propionylderivatet fra det foregående eksempel til det tilsvarende 2' —□ — 20 propionyl-9a-benzyloxycarbonyl-derivat.
EKSEMPEL 5 2'-0-acetyl-9a-benzyloxycarbonyl-9-deoxo-4"-deoxy-4"- 2 oxo-9a-aza-9a-homoerythromycin A [(VIII), R = acetyl]
Oxalylchlorid (4,37 g, 3,0 ml), 0,0344 mol) blev opløst 25 i 25 ml CH2C12 og afkølet til -60 °C. Der tilsattes DMS0 (6,70 g, 6,09 ml, 0,0856 mol) i 9 ml CH2C12· Efter at blandingen var holdt ved -60 °C i 10 minutter tilsattes produktet fra det forudgående eksempel (5,2 g, 0,00572 mol) i 16 ml CH2C12 ved den samme temperatur.
30 Efter yderligere 25 minutter ved -60 °C tilsattes tri- 19
DK 159322 B
ethylamin (17,3 g, 23,9 ml, 0,172 mol), og blandingen blev opvarmet til stuetemperatur, fortyndet med 50 ml vand og overskud af NaHCO^. Det organiske lag blev skilt fra, tørret (Na2S0^) og inddampet til opnåelse 5 af det i overskriften angivne produkt som et klistret skum, 6,8 g; tic Rf 0,6 (90:10:1 CH2C12: CH^OH: kone.
NH.0H); 1HNMR (CDC1,) S 2,05 (3H, s, C-2' 0 -O-C-CHj), 2,25 [6H, s, (CH3)2N-], 3,32 (3H, s, cladinose CHjO-), 7,37 (5H, s, aromatiske protoner); MS:hovedmaxima ved 10 m/e 536 og 518 [N-benzyloxycarbonyl-aglyconion (minus begge sukkerstoffer via spaltning ved C-l", C — 5) ], 200 (basemaximum, desosamin-afledt fragment), 125 (neutralt sukker-afledt fragment). Dette mellemprodukt anvendes fortrinsvis umiddelbart efter i det næste trin.
15 På lignende måde fremstilles det tilsvarende 2'-0- propionyl-4"-oxo-derivat ud fra 2'-0-propionyl-forbin-delsen fra det forud gående eksempel.
EKSEMPEL 6 9a-Benzyloxycarbonyl-9-deoxo-4"-deoxy-4"-oxo-9a-aza-20 9a-homoerythromycin A (VII)
Produktet fra det foregående eksempel (1,0 g) blev om-rørt i 25 ml methanol i 65 timer og opløsningen derpå inddampet til et skum. Skummet blev optaget i Ch^C^, vasket med mættet NaHCO^-opløsning og inddampet igen 25 til et andet skum. Det andet.skum blev chromatograferet på 20 g silicagel under anvendelse af 13:1 CH2C12:CH30H som elueringsmiddel. Rene produkt fraktioner blev kombineret og inddampet til opnåelse af det rensede, i overskriften angivne produkt som skum, 336 mg; tic Rf 0,4 30 (90:10:1 CH2C12:CH30H:kone. NH^OH; 13CNMR [CDC13, 20
DK 159322 B
(CHj)^Si intern standard] ppm 210,87 (C-4" C=0), 176,03 (lacton C=0), 157,41 (carbamat C=0)j 136,31, 128,2 og 128,0 (aromatisk ring); 104,15 og 96,83 (C-3, C-5).
Alternativt blev produktet fra det forud gående eksem-3 pél (6 g) omrørt i 16 timer, derpå opvarmet under tilbagesvaling i 4 timer og inddampet til opnåelse af det i overskriften angivne produkt som et klistret skum, 6,2 g, som tic (Rf og elueringsmiddel som ovenfor) viste at være tilstrækkelig rent til at anvendes 10 direkte i det næste trin.
På lignende måde fremstilles det samme i overskriften angivne produkt ved solvolyse af 21-0-propionylesteren fra det forud gående eksempel.
EKSEMPEL 7 15 4"-Epi-9-deoxo-9a-aza-9a-homoerythromycin A (VI)
Metode A
Produktet fra eksempel 2 (40 g) blev opløst i 600 ml CH^OH. Der tilsattes NaBH^ (45 g) i løbet af 45 minutter, medens temperaturen holdtes under 38 °C. Reak-20 tionsblandingen blev omrørt i 64 timer og derpå inddampet til en tyk opslæmning indeholdende overskud af borhydrid og borester-kompleks af produktet. Det sidstnævnte blev fordelt mellem 500 ml CI^C^ og 500 ml vand, og den følgende sekvens blev gentaget tre gange: pH-25 værdien blev under omrøring indstillet til konstant pH 2,5 med fortyndet saltsyre, blandingen blev omrørt kraftigt i 25 minutter, og det vandige lag blev skilt fra, kombineret med 500 ml frisk CH2CI2, indstillet til pH 9,5 med fortyndet NaOH-opløsning, og CH2Cl2“laget 30 skilt fra. C^C^-laget med pH 9,5 blev kombineret med 21
DK 159322 B
500 ml frisk vand til gentagelse af sekvensen. Efter den tredje gang blev Ch^C^-laget med pH 9,5 tørret (Na2S0^) og inddampet til opnåelse af det rå, i overskriften angivne produkt som et skum, 34 g, som kry-5 stalliserede fra 150 ml varm isopropylether ved afkøling og fortynding med 300 ml pentan, hvorved der blev opnået rent i overskriften angivet produkt, 25,8 g, hvide krystaller; tic Rf 0,5 (9:1 CHCl^:diethylamin);
Rf 0,1 (90:10:1 CH2C12:CH30H:kone. NH^OH), smp. 170-10 180 °C; 1HNMR (CDCl-j) 2,26 [6H, s, (CH^N-j, 3,29 (3H, s, cladinose CH-jO-); 13CNNR [CDClj, (CH^Si intern standard] ppm 179, 44 (lacton C=0), 103,57 og 96,70 (C-3, C — 5); 41,50 [(CH^-N-].
Netode B
15 Uchromatograferet produkt fra det forud gående eksempel (6,2 g) blev opløst i 200 ml ethanol og hydrogeneret over 12,5 g Raney-Ni ved 345 kPa i 18 timer. Reaktionsblandingen blev filtreret, forsynet med 20 g frisk Raney-Ni, og hydrogeneringen fortsat i 4 timer. Fil-20 trering og påfyldning af frisk katalysator blev gentaget, og hydrogeneringen fortsatte i yderligere 16 timer. Filtrering og inddampning af filtratet gav råt, i overskriften angivet produkt som et hvidt skum. Dette blev fordelt mellem CH^Cl^ og mættet NaHCOj-opløsning, 25 hvor det organiske lag blev skilt fra, tørret (Na2S0^) og inddampet til opnåelse af det i overskriften angivne produkt som et andet hvidt skum, 3,6 g, der blev krystalliseret som ovenfor under metode A til opnåelse af rent, i overskriften angivet produkt, 955 mg, med fysiske 30 egenskaber, der var identiske med egenskaberne af det produkt, som blev fremstillet ved metode A.
22
DK 159322 B
EKSEMPEL 8 4"-Epi-9-deoxo-9a-hydroxy-9a-aza-9a-homoerythromycin-A-3'-N-oxid (X)
Ved omrøring under blev produktet fra det forud-5 gående eksempel (3,0 g) opløst i 15 ml 1:1 THFrCH^OH.
Der tilsattes 30¾ H202 (5 ml). Efter en 1/2 time tilsattes yderligere 30¾ ^2^2 ^>5 mD* Efter yderligere 1/2 time blev reaktionsblandingen forsigtigt hældt ud i 1:1 CH2C12:H20 indeholdende overskud af 10 Na2S03 (exotherm). pH-værdien var 9. Det vandige lag blev vasket med frisk CH2C12 og derpå ethylacetat. De organiske lag blev kombineret, tørret (Na2S04) og inddampet til opnåelse af det i overskriften angivne produkt, 2,7 g, tic Rf 0,15 (60:10:1 CH2C12:CH30H:kone.
15 NH40H); 1HNMR (CDCI-j) S 3,21 [6H, s, (CH^N 0], 3,38 (3H, s, cladinose CH30-); MS:hovedmaxima ved m/e 576 (ion fra desosamin-fragmentering ved C-5), 418 (N-hydroxyaglyconion minus begge sukkerstoffer). Begge maxima viser -N-0H del med aglycon.
20 EKSEMPEL 9 4"-Epi-9-deoxo-9a-methyl-9a-aza-9a-homoerythromycin-A-31-N-oxid (XI)_
Produktet fra det forudgående eksempel (2,6 g, 0,0034 mol) blev opløst i 100 ml CH2C12- Under stærk omrøring 25 tilsattes K2C03 (37,5 g, 0,271 mol) og derpå CH-jI
(19,3 g, 8,5 ml, 0,136 mol), og blandingen blev omrørt i 20 timer. Filtrering og inddampning gav det i overskriften angivne produkt som et skum, 2,9 g; tic Rf 0,3 (60:10:1 CH2C12:CH30H:kone. NH^OH), Rf 0,15 (90:10:1 30 CH2Cl2:CH30H:konc. NH^OH).
23
DK 159322 B
Det på denne måde fremstillede produkt (2,8 g) blev yderligere renset ved chromatografi på 35 g silicagel under anvendelse af 90:10:1 CH2C12:CH^0H:kone. NH^OH som elueringsmiddel, hvorved der blev fjernet mindre 5 mængder mere polære urenheder. Genvinding: 0,87 g; 2HNMR (CDC13) S 2,32 (3H, s, aglycon CHj-N-), 3,20 [6H, s, (CH3)2N->0], 3,37 (3H, s, cladinose CHjO-).
EKSEMPEL 10 4"-Epi-9-deoxo-9a-methyl-9a-aza-9a-homoerythromycin A 10 (Ul)_
Metode A
Produktet fra eksempel 7 (0,706 g, 0,96 mmol) blev opløst i 20 ml CHCl^. Der tilsattes formaldehyd (37?ό, 0,078 ml) og derpå myresyre (0,03 ml), og blandingen 15 blev omrørt i 4 timer og derpå opvarmet under tilbagesvaling i 7 timer. Reaktionsblandingen blev afkølet, sat til 30 ml vand og indstillet til pH 9 med 6N NaOH-opløsning. Det organiske lag blev skilt fra, tørret (Na^O^) og inddampet til opnåelse af det i over-20 skriften angivne produkt som et hvidt skum, 0,7 g; krystalliseret fra varmt ethanol/F^O, 302 mg, smp. 153 °C; omkrystalliseret fra varmt ethanol/^O, 246 mg; smp.
155 °C , : tic Rf 0,55 (60:10:1 CH2C12:CH2C12:CH30H:kone.
NH40H), Rf 0,6 (9:1 CHC13:diethylamin); 1HNMR (CDC13) 25 S 2,29 [9H, bred s, aglycon N-CHj og desosamin (CH3)2N-] 3,31 (3H, s, cladinose CH30-); 13CNMR (CDCl-j, CDC13 intern standard) ppm 178,89 (lacton C=0), 102,63 og 95,15 (C-3, C-5), 40,38 [(CH3)2N-]; MS:hovedmaxima ved m/e 590 (N-methyl-aglycon-desosamin-ion via cladinose-30 spaltning ved C-l"), 416 [N-methyl-aglycon-ion (minus begge sukkerstoffer via spaltning ved C-l", C-5)], 158 (basemaximum, desosamin-afledt fragment).
24
DK 159322 B
Metode B
Uchromatograferet produkt fra det forudgående eksempel (0,242 g) og 10¾ Pd/C (0,4 g) blev kombineret i 15 ml 95% ethanol, og blandingen blev hydrogeneret ved et 5 manometertryk på 345 kPa i 1 time. Katalysatoren blev fjernet ved filtrering, og filtratet inddampet til opnåelse af det i overskriften angivne produkt som et hvidt skum, 160 mg krydtalliseret fra ether/pentan, 124 mg omkrystalliseret fra ethanol/h^O, 95 mg med 10 fysiske egenskaber, som var identiske med egenskaberne af produktet fra metode A.
Metode C
Chromatografisk renset produkt fra det forudgående eksempel (319 mg) og Raney-nikkel (1,5 g, 50% vand-15 befugtet) blev kombineret i 20 ml ethanol og hydrogeneret ved 345 kPa i 1,5 timer. Katalysatoren blev fjernet ved filtrering, og modervæsken inddampet til tørhed, hvorved der blev opnået 205 mg af det i overskriften angivne produkt, som med hensyn til fysiske egen-20 skaber var identisk med produktet af metode A.
EKSEMPEL 11 2'-0-Acetyl-9-deoxo-9a-methyl-9a-aza-9a-homoerythromy-cin A_______
Produktet fra præprration 5 (2,5 g, 3,34 mmol) blev 25 omrørt med eddikesyreanhydrid (0,339 ml, 3,60 mmol) i 30 ml i 4 timer. Reaktionsblandingen blev ind dampet, og remanensen oplRst i 50 ml ethylacetat, kombineret med 50 ml vand, og pH-værdien indstillet til 9,5 med IN NaOH-opløsning. Det vandige lag blev skilt 30 fra og vasket med 20 ml frisk ethylacetat. De organiske 25
DK 159322 B
lag blev kombineret, tørret (Na2S0^), inddampet, remanensen opløst i 30 ml CHClj, og opløsningen igen inddampet til opnåelse af det i overskriften angivne produkt som et tørt faststof, 2,82 g, ^HNMR/-5 CDC13 inkluderer S 3,31 (C4"-0CH3), 2,28 (N-CHj), 2,25 [N-(CH3)2] og 2,0 (2'-0C0CH3).
EKSEMPEL 12 2'-0-Acetyl-4n-deoxy-4"-oxo-9-deoxa-9a-methyl-9a-aza-9a-homoerythromycin A (Villa)_ 10 Produktet fra det forudgående eksempel (2,5 g> 3,2 mmol) og DMSO (0,38 ml, 5,23 mmol) blev opløst i 90 ml CH2C12 og afkølet til -70 °C. Medens temperaturen holdtes under -50 °C tilsattes trifluoreddikesyreanhydrid (0,72 ml, 4,95 mmol) ved hjælp af en sprøjte, og blan-15 dingen blev omrørt i 50 minutter ved -60 °C. Der tilsattes triethylamin (1,54 ml, 11 mmol) ved hjælp af en sprøjte, idet temperaturen holdtes under -50 °C under tilsætningen. Blandingen blev derpå opvarmet til 0 °C, fortyndet med vand, og pH-værdien blev indstillet til 20 9,5 med fortyndet NaOH-opløsning. Det organiske lag blev skilt fra og tørret (Na^O^) til opnåelse af det i overskriften angivne produkt som et skum, 2,5 g. Skummet blev lynchromatograferet på silicagel med 10:1 CHC13: CH30H som elueringsmiddel, kontrol ved tic og opsam-25 ling af tre fraktioner. Den reneste produktfraktion 1, 1,17 g, blev opløst i CHC13, fortyndet med vand, indstillet til pH 4 med fortyndet saltsyre, og det vandige lag blev skilt fra, fortyndet med frisk CHC13, indstillet til pH 8 med fortyndet NaOH-opløsning, og det orga-30 niske lag skilt fra. Det sidstnævnte vandige lag blev ekstraheret med tre portioner frisk CHClj. De sidste fire organiske lag blev kombineret, tilbagevasket med vand, tørret (Na2S0^) og inddampet til opnåelse af det 26
DK 159322 B
rensede, i overskriften angivne produkt, 0,98 g; tic Rf 0,7 (5:1:0,1 CHCl-^CH^OH:NH^OH); 1HNMR (CDClj) inkluderer (ppm): 2,05 (s, 3H, COCH^), 2,26 [s, 6H, N(CH3) ], 2,33 (d, 3H, NCH3) og 3,33 (d, 3H, 5 0CH3).
EKSEMPEL 13 4"-Deoxy-4"-oxo-9-deoxo-9a-methyl-9a-aza-9a-homo-erythromycin A (Vila)_
Produktet fra det forudgående eksempel (0,93 g) blev 10 opløst i methanol. Efter 20 minutter blev blandingen inddampet til opnåelse af det i overskriften angivne produkt, 0,74 g; MS 746,4, 588,4, 573,4, 413,3, 158,1, 125,1; ^HNMR (CDC13) inkluderer <$ (ppm): 5,5 (t, IH,
Cl"-H), 4,6 (q, IH, C5"-H), 3,35 (s, 3H, 0CH3), 2,38 15 (s, 3H, NCH3) og 2,30 [s, 6H, N(CH3)2], EKSEMPEL 14
4"-Epi-9-deoxo-9a-methyl-9a-aza-9a-homoerythromycin A
(IV)_
Produktet fra det forudgående eksempel (0,25 g) og 250 mg 20 Raney-nikkel blev kombineret i 20 ml ethanol og hydrogeneret under et manometertryk på 345 kPa i 4 timer. Katalysatoren blev fjernet ved filtrering, og filtratet inddampet til olie, som krystalliserede ved henstand.
Det i overskriften angivne produkt blev udvundet ved 25 udrivning med isopropylether og filtrering, 0,13 g, som med hensyn til egenskaberne var identisk med produktet fra eksempel 10.
27
DK 159322 B
PRÆPARATION 1 4"-Epi-erythromycin-A
En suspension af 100 g Raney-nikkel i 1 liter absolut ethanol indeholdende 100 g 4"-deoxy-4"-oxoerythromycin 5 A (US patentskrift nr. 4 510 220) blev rystet i en hydrogen atmosfære ved et manometertryk på 345 pKa natten over ved stuetemperatur. Den brugte katalysator blev frafiltreret over diatoméjord, og filtratet koncentreret i vakuum til 300 ml. Der sattes vand 10 (700 ml) til det koncentrerede filtrat, og den resul terende mælkede opløsning blev opvarmet på dampbad.
Der tilsattes en lille mængde ethanol for at forhindre gummidannelse af produktet, efterhånden som det udfældedes fra opløsning. Efter omrøring i 2 timer ved stue-15 temperatur blev produktet frafiltreret og tørret, ved 57,6 g, og filtratet koncentreret i vakuum til uklarhedspunktet. Blandingen blev omrørt i 1 time, hvorefter det udfældede produkt blev frafiltreret og tørret, 21,4 g.
De resulterende mængder blev kombineret, smp. 141-144 °C.
20 ^HNMR-spektret (CDCl^) viste absorption ved 3,3 (3H, s), 2,3 (6H, s) og 1,4 (3H, s) ppm.
PRÆPARATION 2
Erythromycin-A-oxim-hydrochlorid
Under N2 blev erythromycin A (500 g, 0,681 mol) opløst 25 i pyridin (2,787 kg, 2,850 1, 35,29 mol). Der tilsattes hydroxylamin-hydrochlorid (1,183 kg, 17,02 mol), og blandingen blev omrørt i 22 timer, og derpå inddampet til en tyk opslæmning og filtreret med isopropyl-alkohol-vaskning. Kombinationen af filtrat og vaske-30 opløsning blev igen inddampet til en tyk, voksagtig masse, 28
DK 159322 B
som krystalliserede ved udrivning med 2 liter vand, 615 g (let vandbefugtet, anvendt i det næste trin uden fuldstændig tørring); tic Rf 0,45 (60:10:1 CH2Cl2:CH30H:konc. NH^OH).
5 Ued den samme procedure blev 5 g erythromycin A omdannet til tørret, i overskriften angivet produkt, 4,5 g, mindst 95¾ rent ved ^CNMR. Omkrystallisation af 1 g fra 10 ml methanol og 30 ml isopropylether gav 725 mg; smp. 187 °C (dec.) [literatur-smp. 188-191 °C, 10 Massey et al., Tetrahedron Letters, side 157-160, 1970]; ^CNMR (DMS0-dg, (CH^^Si intern standard] ppm 174,35 (lacton C=0), 168,78 (C=N-), 101,0 og 95,46 (C-3, C-5) .
PRÆPARATION 3
15 9a-Aza-9a-homoerythromycin A
Ved proceduren fra eksempel 2, idet der blev bemærket gasudvikling efter tilsætning af hydrogencarbonatet, blev det lidt vandbefugtede produkt fra den forudgående præparation (615 g, bedømt til at udgøre 506 g, 0,613 20 mol, på tør basis) omdannet til krystallinsk, i overskriften angivet produkt, 416 g; ^CNMR [CDCl^, CDCl^ intern standard] ppm 177,54 (lacton C = 0), 163,76 (amid C = 0), 102,28 og 94,20 (C-3, C-5), 40,13 [(CH^N-].
PRÆPARATION 4
25 9-Deoxo-9a-aza-9a-homoerythromycin A
Ved reduktion med NaBH^ ifølge den metode, der er be skrevet i US patentskrift nr. 4 328 334, blev produktet fra den forudgående præparation omdannet til det i overskriften angivne produkt.
29
DK 159322 B
PRÆPARATION 5
9-Deoxo-9a-methyl-9a-aza-9a-homoerythromycin A
Ued proceduren fra eksempel 10 ovenfor blev produktet fra den forudgående præparation (21,1 g, 0,0287 mol) 5 omdannet til det i overskriften angivne produkt, der først blev isoleret som et hvidt skum, som blev krystalliseret fra varmt ethanol/^O 18,0 g, smp. 136 °C.
Claims (4)
1. Analogifremgangsmåde til fremstilling af 4"-epi-9-de-5 oxo-9a-methyl-9a-aza-9a-homoerythromycin A med formlen _,"CH3 N<CH3>2 10 /¾ 8\ go CHj-N 9a \ CH3 vXch3 l0HO!^S|'"oX"^o/k'CH3 «3.^3 3 /^3 15 CH3 OCH3 20 eller farmaceutisk acceptable syreadditionssalte deraf, 25 kendetegnet ved, at der foretages: (a) methylering af 4"-epi-9-deoxo-9a-aza-9a-homoerythro-mycin A med formaldehyd i nærvær af et reduktionsmiddel bestående af myresyre, natriumcyanborhydrid eller hydro- 30 gen og en ædelmetalkatalysator i et reaktionsinert opløsningsmiddel ved 20-100 °C, eller (b) N-deoxygenering af 4"-epi-9-deoxo-9a-methyl-9a-aza-9a-homoerythromycin-A-31-N-oxid med hydrogen over en 35 ædelmetal- eller Raney-nikkel-katalysator i et reaktionsinert opløsningsmiddel ved 20-100 °C, eller DK 159322 B (c) hydrogenering af 4"-deoxy-4"-oxo-9-deoxo-9a-methyl-9a-aza-9a-homoerythromycin A over en ædelmetal- eller Raney-nikkel-katalysator i et reaktionsinert opløsningsmiddel ved 20-100 °C, 5 hvorpå, om ønsket, den dannede forbindelse overføres i et farmaceutisk acceptabelt syreadditionssalt deraf.
2. Fremgangsmåde ifølge krav 1, kendetegnet 10 ved, at 4"-epi-9-deoxo-9a-aza-9a-homoerythromycin A er fremstillet ved reduktion af 4"-epi-9a-aza-9a-homoery-thromycin A med oversukd af NaBH4 i et protisk opløsningsmiddel ved 0-50 °C.
3. Fremgangsmåde ifølge krav 1, kendetegnet ved, at 4"-epi-9-deoxo-9a-methyl-9a-aza-9a-homoerythro-mycin-A-3'-N-oxid er fremstillet ved methylering og de-hydroxylering af 4"-epi-9-deoxo-9a-hydroxy-9a-aza-9a-homoerythromycin-A-3'-N-oxid med overskud af methyliodid 20 og K^CO^ i et reaktionsinert opløsningsmiddel ved 0-50 °C
4. Fremgangsmåde ifølge krav 1, kendetegnet ved, at 4"-deoxy-4"-oxo-9-deoxo-9a-methyl-9a-aza-9a-ho-moerythromycin A er fremstillet ved: 25 (a) oxidation af 2’-0-(C2-Cg)alkanoyl-9-deoxy-9a-methyl-9a-aza-9a-homoerythromycin A med trifluoreddikesyreanhy-drid og dimethylsulfoxid ved fra -40 °C til -80 °C efterfulgt af behandling med triethylamin til dannelse af 2'- 30 0-(C2~Cg)alkanoyl-4"-deoxy-4"-oxo-9-deoxo-9a-methyl-9a- aza-9a-homoerythromycin A, og (b) solvolyse af 2’-0-(C2-Cg)alkanoyl-4"-oxo-derivatet i methanol ved 0-100 °C. 35 5. 4"-Epi-9-deoxo-9a-aza-9a-homoerythromycin A med formlen DK 159322 B ^CB3 H(CH3>2 η-£Λ hvS r CH, vCHo . «o,,, ΗΟνΛ2 jjLcH 3/^3 '''Or, /°\/CH3 λ«2 X . 2 J CH3 °\1>^0Η3 10 . 0 SC'OH CH3 och3 15 til anvendelse som udgangsmateriale ved fremgangsmåden 20 ifølge krav 1(a).
Applications Claiming Priority (2)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| US44197982A | 1982-11-15 | 1982-11-15 | |
| US44197982 | 1982-11-15 |
Publications (4)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| DK518683D0 DK518683D0 (da) | 1983-11-14 |
| DK518683A DK518683A (da) | 1984-05-16 |
| DK159322B true DK159322B (da) | 1990-10-01 |
| DK159322C DK159322C (da) | 1991-02-25 |
Family
ID=23755068
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| DK518683A DK159322C (da) | 1982-11-15 | 1983-11-14 | Analogifremgangsmaade til fremstilling af 4ae-epi-9-deoxo-9a-methyl-9a-aza-9a-homoerythromycin a eller farmaceutisk acceptable syreadditionssalte deraf og 4ae-epi-9-deoxy-9a-aza-9a-homoerythromycin a til anvendelse som udgangsmateriale ved fremgangsmaaden |
Country Status (26)
| Country | Link |
|---|---|
| EP (1) | EP0109253B1 (da) |
| JP (1) | JPS59104398A (da) |
| KR (1) | KR850000968B1 (da) |
| AT (1) | ATE30237T1 (da) |
| AU (1) | AU544790B2 (da) |
| CA (1) | CA1239639A (da) |
| CS (1) | CS241069B2 (da) |
| DD (1) | DD216017A5 (da) |
| DE (1) | DE3374065D1 (da) |
| DK (1) | DK159322C (da) |
| EG (1) | EG16641A (da) |
| ES (2) | ES8600327A1 (da) |
| FI (1) | FI72980C (da) |
| GR (1) | GR79425B (da) |
| GT (1) | GT198304062A (da) |
| HU (1) | HU193886B (da) |
| IE (1) | IE56234B1 (da) |
| IL (1) | IL70228A (da) |
| NO (1) | NO160262C (da) |
| NZ (1) | NZ206259A (da) |
| PH (2) | PH19293A (da) |
| PL (2) | PL143281B1 (da) |
| PT (1) | PT77645B (da) |
| SU (1) | SU1272996A3 (da) |
| YU (2) | YU43198B (da) |
| ZA (1) | ZA838460B (da) |
Families Citing this family (40)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| ATE38519T1 (de) * | 1983-09-06 | 1988-11-15 | Pfizer | Azahomoerythromycin-b-derivate und zwischenprodukte. |
| US4465674A (en) * | 1983-09-06 | 1984-08-14 | Pfizer Inc. | Azahomoerythromycin D derivative and intermediates therefor |
| RO107257B1 (ro) * | 1987-07-09 | 1993-10-30 | Pfizer | Procedeu de obtinere a unui dihidrat de azitromicina, cristalin |
| WO1989002271A1 (en) * | 1987-09-10 | 1989-03-23 | Pfizer | Azithromycin and derivatives as antiprotozoal agents |
| JP2751385B2 (ja) * | 1988-05-19 | 1998-05-18 | 大正製薬株式会社 | エリスロマイシンａオキシム及びその塩の製造方法 |
| US5075289A (en) * | 1988-06-07 | 1991-12-24 | Abbott Laboratories | 9-r-azacyclic erythromycin antibiotics |
| YU149889A (en) * | 1989-07-26 | 1991-02-28 | Pliva Zagreb | Process for preparing biologically active derivatives of tylozine |
| US5912331A (en) * | 1991-03-15 | 1999-06-15 | Merck & Co., Inc. | Process for the preparation of 9-deoxo-9(Z)-hydroxyiminoerythromycin A |
| US5985844A (en) * | 1992-03-26 | 1999-11-16 | Merck & Co., Inc. | Homoerythromycin A derivatives modified at the 4"-and 8A-positions |
| CA2064634C (en) * | 1991-04-04 | 1998-08-04 | James V. Heck | 9-deoxo-8a-aza-8a-homoerythromycin a derivatives modified at the 4"- and8a-positions |
| CA2064985A1 (en) * | 1991-04-05 | 1992-10-06 | Robert R. Wilkening | 8a-aza-8a-homoertyhromycin cyclic lactams |
| CA2065222A1 (en) * | 1991-04-09 | 1992-10-10 | Robert R. Wilkening | Process for the preparation of 8a-aza-8a-homoerythromycin cyclic iminoethers |
| EP0508795A1 (en) * | 1991-04-10 | 1992-10-14 | Merck & Co. Inc. | 8a-aza-8a-homoerythromycin cyclic iminoethers |
| US5189159A (en) * | 1992-04-02 | 1993-02-23 | Merck & Co., Inc. | 8a-AZA-8a-homoerythromycin cyclic iminoethers |
| CA2065218A1 (en) * | 1991-04-11 | 1992-10-12 | Robert R. Wilkening | Process for the preparation of 9-deoxo-8a-aza-8a-homoerythromycin a and its 8a-alkyl derivatives |
| EP0515141A1 (en) * | 1991-05-20 | 1992-11-25 | Merck & Co. Inc. | Novel process for the preparation of 8A-aza-8A-homoerythromycin cyclic lactams |
| EP0549040A1 (en) * | 1991-12-20 | 1993-06-30 | Merck & Co. Inc. | Methods of making 4" derivatives of 9-deoxo-8a-aza-8a-alkyl-8a-homoerythromycin A |
| US5215980A (en) * | 1992-01-17 | 1993-06-01 | Merck & Co., Inc. | 10-AZA-9-deoxo-11-deoxy-erythromycin A and derivatives thereof |
| US5210235A (en) * | 1992-08-26 | 1993-05-11 | Merck & Co., Inc. | Methods of elaborating erythromycin fragments into amine-containing fragments of azalide antibiotics |
| HRP930014A2 (en) * | 1993-01-08 | 1994-08-31 | Pliva Pharm & Chem Works | 9-deoxo-9a-aza-11-deoxy-9a-homoeritromycin a 9a, 11-cyclic carbamates |
| US5332807A (en) * | 1993-04-14 | 1994-07-26 | Merck & Co., Inc. | Process of producing 8A- and 9A-azalide antibiotics |
| NZ283160A (en) | 1994-05-06 | 1998-07-28 | Pfizer | Azithromycin in a controlled release dosage form for treating microbiol infections |
| CA2221991C (en) * | 1995-06-29 | 2007-09-18 | Biotechnology Corporation | Di- and trivalent small molecule selectin inhibitors |
| HRP960497B1 (en) * | 1996-10-28 | 2003-08-31 | Pliva Pharm & Chem Works | 9-n-ethenyl derivatives of 9(s)-erythromycylamine |
| PT102006B (pt) * | 1997-05-19 | 2000-06-30 | Hovione Sociedade Quimica S A | Novo processo de preparacao de azitromicina |
| TW546302B (en) * | 1998-05-08 | 2003-08-11 | Biochemie Sa | Improvements in macrolide production |
| EP1437360A3 (en) * | 1998-08-19 | 2005-04-06 | Pfizer Products Inc. | C11 Carbamates of macrolide antibacterials |
| US6043227A (en) * | 1998-08-19 | 2000-03-28 | Pfizer Inc. | C11 carbamates of macrolide antibacterials |
| US6764996B1 (en) | 1999-08-24 | 2004-07-20 | Abbott Laboratories | 9a-azalides with antibacterial activity |
| CA2380455C (en) * | 1999-08-24 | 2009-06-02 | Abbott Laboratories | 9a-azalides with antibacterial activity |
| US6586576B2 (en) * | 2000-01-04 | 2003-07-01 | Teva Pharmaceutical Industries Ltd | Preparation method of azithromycin hydrates |
| ATE306491T1 (de) | 2000-08-23 | 2005-10-15 | Wockhardt Ltd | Verfahren zur herstellung von wasserfreiem azithromycin |
| US6852262B2 (en) | 2002-05-09 | 2005-02-08 | The Gillette Company | Insert molding razor cartridges |
| HRP20020991A2 (en) * | 2002-12-12 | 2005-02-28 | Pliva-Istra�iva�ki institut d.o.o. | N"-Substituted 9a-N-(N'-carbamoyl-Gamma-aminopropyl), 9a-N-(N'? -thiocarbamoyl-Gamma-aminopropyl), 9a-N-(N'-((Beta-cyanoethyl)-N'-carbamoyl-Gamma? -aminopropyl) and 9a-N-(N'-(Beta-cyanoethyl)-N'-thiocarbamoyl-Gamma? -aminopropyl) derivatives of 9-de |
| CA2547597A1 (en) | 2003-12-04 | 2005-06-16 | Pfizer Products Inc. | Multiparticulate compositions with improved stability |
| WO2005053652A1 (en) | 2003-12-04 | 2005-06-16 | Pfizer Products Inc. | Multiparticulate crystalline drug compositions containing a poloxamer and a glyceride |
| ATE399536T1 (de) | 2003-12-04 | 2008-07-15 | Pfizer Prod Inc | Verfahren zur herstellung von pharmazeutischen multiteilchenförmigen produkten |
| US6984403B2 (en) | 2003-12-04 | 2006-01-10 | Pfizer Inc. | Azithromycin dosage forms with reduced side effects |
| JP2007513147A (ja) | 2003-12-04 | 2007-05-24 | ファイザー・プロダクツ・インク | 押し出し機を使用して、好ましくはポロキサマーとグリセリドを含有する多粒子結晶性医薬組成物を製造するための噴霧凝結方法 |
| RU2256665C1 (ru) * | 2004-01-29 | 2005-07-20 | Открытое акционерное общество Акционерное Курганское общество медицинских препаратов и изделий "Синтез" | Способ получения оксима эритромицина |
Family Cites Families (4)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| SI7910768A8 (en) * | 1979-04-02 | 1996-06-30 | Pliva Pharm & Chem Works | Process for pripering 11-aza-4-0-cladinosyl-6-0-desosaminyl-15-ethyl- 7,13,14-trihydroxy-3,5,7,9,12,14-hexamethyl- oxacyclopentadecane-2-one and their derivatives |
| JPS5788193A (en) * | 1980-11-21 | 1982-06-01 | Pliva Pharm & Chem Works | 11-aza-10-deoxo-10-dihydroerythromycin a, derivatives and manufacture |
| SI8110592A8 (en) * | 1981-03-06 | 1996-06-30 | Pliva Pharm & Chem Works | Process for preparing of n-methyl-11-aza-10-deoxo-10-dihydroerythromycine a and derivatives thereof |
| US4382085A (en) * | 1982-03-01 | 1983-05-03 | Pfizer Inc. | 4"-Epi erythromycin A and derivatives thereof as useful antibacterial agents |
-
1983
- 1983-10-21 PH PH29751A patent/PH19293A/en unknown
- 1983-11-09 EP EP83306815A patent/EP0109253B1/en not_active Expired
- 1983-11-09 DE DE8383306815T patent/DE3374065D1/de not_active Expired
- 1983-11-09 AT AT83306815T patent/ATE30237T1/de not_active IP Right Cessation
- 1983-11-10 CA CA000440924A patent/CA1239639A/en not_active Expired
- 1983-11-11 GT GT198304062A patent/GT198304062A/es unknown
- 1983-11-11 PT PT77645A patent/PT77645B/pt unknown
- 1983-11-11 GR GR72951A patent/GR79425B/el unknown
- 1983-11-14 IE IE2652/83A patent/IE56234B1/en not_active IP Right Cessation
- 1983-11-14 ZA ZA838460A patent/ZA838460B/xx unknown
- 1983-11-14 KR KR1019830005387A patent/KR850000968B1/ko not_active Expired
- 1983-11-14 HU HU833902A patent/HU193886B/hu unknown
- 1983-11-14 AU AU21309/83A patent/AU544790B2/en not_active Expired
- 1983-11-14 DD DD83256672A patent/DD216017A5/de not_active IP Right Cessation
- 1983-11-14 PL PL1983244557A patent/PL143281B1/pl unknown
- 1983-11-14 IL IL70228A patent/IL70228A/xx not_active IP Right Cessation
- 1983-11-14 NO NO834146A patent/NO160262C/no not_active IP Right Cessation
- 1983-11-14 FI FI834163A patent/FI72980C/fi not_active IP Right Cessation
- 1983-11-14 DK DK518683A patent/DK159322C/da not_active IP Right Cessation
- 1983-11-14 ES ES527249A patent/ES8600327A1/es not_active Expired
- 1983-11-14 NZ NZ206259A patent/NZ206259A/en unknown
- 1983-11-14 SU SU833661803A patent/SU1272996A3/ru active
- 1983-11-14 PL PL1983250350A patent/PL142601B1/pl unknown
- 1983-11-15 EG EG717/83A patent/EG16641A/xx active
- 1983-11-15 YU YU2243/83A patent/YU43198B/xx unknown
- 1983-11-15 CS CS838455A patent/CS241069B2/cs unknown
- 1983-11-15 JP JP58214928A patent/JPS59104398A/ja active Granted
-
1985
- 1985-02-28 PH PH31922A patent/PH21560A/en unknown
- 1985-05-29 ES ES543638A patent/ES8604257A1/es not_active Expired
- 1985-12-17 YU YU1972/85A patent/YU43425B/xx unknown
Also Published As
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| DK159322B (da) | Analogifremgangsmaade til fremstilling af 4ae-epi-9-deoxo-9a-methyl-9a-aza-9a-homoerythromycin a eller farmaceutisk acceptable syreadditionssalte deraf og 4ae-epi-9-deoxy-9a-aza-9a-homoerythromycin a til anvendelse som udgangsmateriale ved fremgangsmaaden | |
| US4474768A (en) | N-Methyl 11-aza-10-deoxo-10-dihydro-erytromycin A, intermediates therefor | |
| DK172636B1 (en) | 6-o-methylerythromycin a derivative | |
| US4526889A (en) | Epimeric azahomoerythromycin A derivative, intermediates and method of use | |
| US4150220A (en) | Semi-synthetic 4"-erythromycin A derivatives | |
| DK157495B (da) | Analogifremgangsmaade til fremstilling af 4ae-epi-erythromycin a eller derivater deraf | |
| US4492688A (en) | Antibacterial cyclic ethers of 9-deoxo-9a-aza-9a-homoerythromycin A and intermediates therefor | |
| EP0081305B1 (en) | Erythromycin a derivatives | |
| JPS5827799B2 (ja) | ４″−アミノ−オレアンドマイシン誘導体 | |
| DK159450B (da) | 9-deoxo-9a-methyl-9a-aza-9a-homoerythromycin b og farmaceutisk acceptable syreadditionssalte deraf samt 9-deoxo-9a-aza-9a-homoerythromycin b til anvendelse som mellemprodukt ved fremstilling deraf | |
| AU616316B2 (en) | New tylosin derivatives, process for the preparation thereof and pharmaceutical compositions containing them | |
| PL116228B1 (en) | Process for preparing novel derivatives of 4"-desoxyaminoerythromycin a" | |
| CA1250284A (en) | Antibacterial epimeric azahomoerythromycin a derivative and production thereof | |
| KR850000963B1 (ko) | N-메틸 11-아자-10-데옥소-10-디하이드로 에리스로마이신 a 및 그 중간체의 제조방법 | |
| JPH0136834B2 (da) | ||
| EP0132026B1 (en) | Antibacterial cyclic ethers of 9-deoxo-9a-aza-9a-homoerythromycin a and intermediates therefor | |
| FI76098C (fi) | N-metyl-11-aza-10-deoxi-10 -dihydroerytromycin-n-oxidderivat, foerfarande foer framstaellning av dessa, vid foerfarandet anvaend mellanprodukt samt deras anvaendning vid framstaellning av n-metylderivat av 11-aza-10-deoxi-10 -dihydroerytromycin-a. | |
| CS241099B2 (cs) | Způsob přípravy 4“-epi-9-deoxo-9a-methyl-9a-aza- -9a-bomoerythromycinu A | |
| JPH0149356B2 (da) |
Legal Events
| Date | Code | Title | Description |
|---|---|---|---|
| PBP | Patent lapsed |