DK159450B - 9-deoxo-9a-methyl-9a-aza-9a-homoerythromycin b og farmaceutisk acceptable syreadditionssalte deraf samt 9-deoxo-9a-aza-9a-homoerythromycin b til anvendelse som mellemprodukt ved fremstilling deraf - Google Patents
9-deoxo-9a-methyl-9a-aza-9a-homoerythromycin b og farmaceutisk acceptable syreadditionssalte deraf samt 9-deoxo-9a-aza-9a-homoerythromycin b til anvendelse som mellemprodukt ved fremstilling deraf Download PDFInfo
- Publication number
- DK159450B DK159450B DK423084A DK423084A DK159450B DK 159450 B DK159450 B DK 159450B DK 423084 A DK423084 A DK 423084A DK 423084 A DK423084 A DK 423084A DK 159450 B DK159450 B DK 159450B
- Authority
- DK
- Denmark
- Prior art keywords
- aza
- deoxo
- homoerythromycin
- methyl
- pharmaceutically acceptable
- Prior art date
Links
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07H—SUGARS; DERIVATIVES THEREOF; NUCLEOSIDES; NUCLEOTIDES; NUCLEIC ACIDS
- C07H17/00—Compounds containing heterocyclic radicals directly attached to hetero atoms of saccharide radicals
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
- A61P31/04—Antibacterial agents
Description
i DK 159450 B
Denne opfindelse angår hidtil ukendte 9-deoxo-9a-methyl-9a-aza-9a-homoerythromycin B og farmaceutisk acceptable syreadditionssalte deraf samt 9-deoxo-9a-aza-9a-homo-erythromycin B til anvendelse som mellemprodukt ved fremstilling af ovennævnte forbindelser.
5 Erythromycin B er et velkendt makrolid-antibiotikum med formlen (I).
10 Γ*3>·2 p* 4Ί
Il * S'JL
-VI rvi-vs-'0''· izZ g ca3 h-,Λ 20 3 0 05 C< 0CH3 (I) 25
ΟΛ «-:A
Den her omhandlede forbindelse med normal 4"-konfi-^ guration med den nedenfor angivne formel (II) er strukturelt beslægtet med et kendt erythromycin-A-derivat med formlen (III), der er genstand for GB patentansøgning nr. 2 094 293, samt EP patentansøgning publikationsnr.
35 101 186. I disse patentansøgninger omtales forbindelsen
DK 159450 B
2 med formlen (III) som N-methylderivatet af "ll-aza-10-deoxo-10-dihydroerythromycin A", et navn, som tidligere i US patentskrift nr. 4 328 334 er givet til forstadieforbindelsen med formlen (V). For det sidstnævnte 5 ringekspanderede (homo), aza (nitrogen i stedet for carbon) erythromycin-A-derivat foretrækker vi navnet 9-deoxo-9a-aza-9a-homoerythromycin A. Denne forbindelse kunne også navngives som et 10-aza-14-hexadecanolid-derivat.
1° _yCK3 nCCK3L2 /9 8\ 15 CHR"19a ? /GH3 Ύ* S' C£H *y o^o^ce3 Η°'''Ύπ 20 * 2 jl” S’* CH_ i] 3 2»-* 4« 0 CH^ OCH3 25 30 \ 35
DK 159450 B
3
Forbindelsen (II) og dens farmaceutisk acceptable syreadditionssalte udviser et relativt bredt spektrum af antibakteriel aktivitet, som inkluderer erythromycin-A-modtagelige organismer samt desuden mange Gram-negative 5 mikroorganismer, som er resistente over for erythromycin A. De udviser også kraftigere aktivitet end den ovennævnte kendte forbindelse (III) over for visse mikroorganismer. Forbindelsen (II) og dens farmaceutisk acceptable syreadditionssalte er særligt værdifulde ved oral be-10 handling af modtagelige bakterieinfektioner hos pattedyr.
Opfindelsen angår også 9-deoxo-9a-aza-9a-homoerythromycin B med formlen (IV) til anvendelse som mellemprodukt ved syntesen af 9-deoxo-9a-methyl-9a-aza-9a-homoerythro-15 mycin B (II).
Den her omhandléde 9-deoxo-9a-methyl-9a-aza-homoerythro-mycin B (II) fremstilles let ud fra erythromycin B ved følgende kemiske procestrin: 20 (A) oximdannelse; (B) ringudvidelse med indførelse af 9a-nitrogen; 25 (C) fjernelse af 9-oxo-gruppen; og (D) 9a-N-methylering; sammen med enhver eventuel eller nødvendig indførelse og 30 fjernelse af beskyttende grupper.
De forskellige mellemprodukter og slutprodukter isoleres ved standardmetoder, f.eks. ekstraktion, udfældning, ind-dampning, kromatografi og krystallisation.
Oximdannelsen gennemføres ved omsætning af erythromycin B med hydroxylamin eller fortrinsvis et hydroxylaminsalt, 35
DK 159450 B
4 såsom hydrochloridet. Ved foretrukne forsøgsbetingelser arbejdes med mindst 1 molært ækvivalent, sædvanligvis et overskud på f.eks. 10-30 ækvivalenter, af hydroxylaminen i et overskud af en svagt basisk tertiær amin (f or-5 trinsvis pyridin) som opløsningsmiddel ved en temperatur i området 20-80 °C, fortrinsvis i området 30-70 °C.
Den resulterende erythromycin-B-oxim omlejres til 9a-aza-9a-homoerythromycin B (svarende til formel (IV), dog med 10 en ketogruppe i 9-stillingen) via en Beckman-omlejring.
Der anvendes fortrinsvis et overskud (f.eks. 2-4 molære ækvivalenter) af et organisk sulfonylchlorid, fortrinsvis p-toluensulfonylchlorid, som omsættes med oximen (som fri base eller som et syresalt) i en blanding af en lavere 15 keton (f.eks. methylethylketon eller acetone) og vand indeholdende et stort molært overskud af natriumhydro-gencarbonat ved en temperatur på 0-50 °C, fortrinsvis 0-30 °C.
20 C-9-amidcarbonylforbindelsen reduceres derpå hensigtsmæssigt til det tilsvarende dihydroderivat, d.v.s. 9-deoxo-9a-aza-9a-homoerythromycin B (IV) ved reduktion med natriumborhydrid (fortrinsvis i overskud for at tvinge reaktionen til fuldførelse på en rimelig tid, men med 25 mindst to ækvivalenter). Reduktionen gennemføres i et egnet protisk opløsningsmiddel, såsom en lavere alkanol (fortrinsvis methanol) ved 0-50 °C.
Endelig gennemføres methylering til dannelse af forbin-30 delsen (II) ved reduktiv methylering under anvendelse af formaldehyd i nærvær af et reduktionsmiddel, såsom hydrogen og en ædelmetalkatalysator, natriumcyanborhydrid eller, fortrinsvis, myresyre. Reaktionen udføres fortrinsvis med mindst et ækvivalent hver af formaldehyd og 35 myresyre i et reaktionsinert opløsningsmiddel ved 20-100 °C, fortrinsvis ved 30-60 °C. Det foretrukne opløsningsmiddel er chloroform. Ved "reaktionsinert op-
DK 159450 B
5 løsningsmiddel" forstås ethvert opløsningsmiddel, som ikke vekselvirker med reagenser eller produkter på en måde, der påvirker udbyttet af det ønskede produkt i uheldig retning.
5
Da den her omhandlede forbindelse (II) indeholder to basiske nitrogenatomer, dannes der farmaceutisk acceptable mono- eller disyreadditionssalte ved, at den frie base af (II) bringes i kontakt med henholdsvis i det 10 væsentlige et ækvivalent af syren eller mindst to ækvivalenter af syren. Saltene dannes almindeligvis ved kombinering af reagenserne i et reaktionsinert opløsningsmiddel. Hvis saltet ikke udfælder direkte, isoleres det ved koncentrering og/eller tilsætning af et ikke-op-15 løsningsmiddel. Egnede farmaceutisk acceptable syre additionssalte inkluderer f.eks. saltene med HC1, HBr, HN03, H2S04, H02CCH2CH2C02H, cis- og trans-HC>2CCHCHC02H, CH3S03H og p-CH3C6H4S03H.
20 Den antibakterielle aktivitet af forbindelsen med formlen (II) påvises ved måling af den minimale inhiberende koncentration (MIC) i wg/ml over for en række forskellige mikroorganismer i hj erne-hj erte-infusions-(BHI)-væske. Almindeligvis anvendes 12 dobbeltfortyndinger af prøve-25 forbindelsen, hvor begyndelseskoncentrationen af prøvemidlet er i området 50-200 ug/ml. Prøveorganismens modtagelighed (MIC) accepteres som den laveste koncentration af forbindelsen, som er i stand til at frembringe fuldstændig inhibering af vækst bedømt med det blotte 30 øje. En på samme dag gennemført sammenligning af aktiviteten af 9-deoxo-9a-methyl-9a-aza-9a-homoerythro-mycin B (II) med aktiviteten af en erythromycin-A-kontrol og en 9-deoxo-9a-methyl-9a-aza-9a-homoerythromycin-A-kon-trol er vist i tabel I.
35 6
DK 1 5945 0 B
TABEL I
In vitro aktivitet af forbindelsen med formlen (II) og beslægtede kendte forbindelser 5 MIC-værdier (ng/ml)
Mikroorganisme (1) (2) (3)
Staph, aur. 005 0,05 0,20 0,39 052 0,10 0,39 0,39 10 400 6,25 25 (a)
Staph, epi 111 0,05 0,10 0,20 006 0,39 1,56 1,56
Strep, pyog. 203 0,025 0,025 0,025 E. coli 125 (a) 12,5 50 15 129 (a) 6,25 25 266 (a) 6,25 25 470 1,56 0,78 0,39
Kleb. pn. 009 (a) 12,5 50 031 (a) 12,5 50 20 Kleb. oxy. 024 (a) 25 50
Past. mult. 001 0,78 0,10 0,10
Serr. mar. 017 (a) 50 (a)
Neiss. sic. 000 3,12 0,39 0,39
Ent. aerog. 040 (a) 12,5 (a) 25 Ent. cloac. 009 (a) 25 (a)
Prov. strua. 013 (a) 50 (a) H. influ. 012 3,12 - 1,56 036 3,12 0,78 3,12 038 1,56 0,78 3,12 30 042 3,12 0 , 78 1,56 051 3,12 1,56 3,12 073 3,12 0,78 0,20 078 1,56 0,39 0,78 081 3,12 0,78 1,56 35 (a) større end 50
(1) Erythromycin A
(2) 9-deoxo-9a-methyl-9a-aza-9a-homoerythromycin A
(3) 9-deoxo-9a-methyl-9a-aza-9a-homoerythromycin B
DK 159450 B
7
Desuden prøves forbindelsen (II) in vivo ved den velkendte musebeskyttelsesprøvning eller ved en mikrobiologisk bestemmelse (bioprøvning) af serumniveauer i en række forskellige pattedyr (f.eks. mus, rotte, hund). Under 5 anvendelse af mus som forsøgsdyr har forbindelsen (II) vist sig at absorberes særdeles godt efter oral dosering og give yderst høje og langvarige serumniveauer.
Til behandling af systemiske infektioner hos dyr, herunder 10 mennesker, forårsaget af modtagelige mikroorganismer, doseres forbindelsen (II) i et niveau på 2,5-100 mg/kg/dag, fortrinsvis 5-50 mg/kg/dag, i opdelte doser, eller fortrinsvis i en enkelt daglig dosis. Variation i dosering vil blive foretaget afhængigt af individet og af 15 mikroorganismens modtagelighed. Disse forbindelser doseres oralt eller parenteralt, idet den foretrukne ind-givningsvej er oral. Modtageligheden af mikroorganismer isoleret i klinikkerne prøves rutinemæssigt i kliniske laboratorier ved den velkendte skiveplade-metode.
20 Forbindelsen (II) vil almindeligvis blive valgt, når den viser en relativt stor inhiberingszone over for den bakterie, der er årsag til den infektion, som skal behandles.
25 Fremstilling af optimale doseringsformer foregår under anvendelse af inden for farmacien kendte metoder. Til oral indgivning sammensættes forbindelsen alene eller i kombination med farmaceutiske bærere, såsom inerte faste fortyndingsmidler, vandige opløsninger eller forskellige 30 ikke-toxiske organiske opløsningsmidler, i sådanne doseringsformer som gelatinekapsler, tabletter, pulvere, pastiller, sirupper og lignende. Sådanne bærere inkluderer vand, ethanol, benzylalkohol, glycerol, propylenglycol, vegetabilske olier, lactose, stivelser, talkum, gelatiner, 35
DK 159450 B
8 gummier og andre velkendte bærere. De parenterale doseringsformer, som kræves til den ovennævnte systemiske anvendelse, opløses eller suspenderes i en farmaceutisk acceptabel bærer, såsom vand, saltopløsning, sesamolie og 5 lignende. Midler, som forbedrer suspenderbarheds- og dispersionskvaliteterne, kan også tilsættes.
Til topisk behandling af overfladeindfektioner hos dyr, herunder mennesker, forårsaget af modtagelige mikro-10 organismer, sammensættes forbindelsen (II) ved inden for farmacien velkendte metoder til lotioner, salver, cremer, geler eller lignende i koncentrationer i området 5-200 3 mg/cm af doseringsformen, fortrinsvis i området 10-100 3 mg/cm . Doseringsformen påføres infektionsstedet ad 15 libitum, almindeligvis mindst én gang om dagen.
Opfindelsen belyses nærmere ved det efterfølgende eksempel.
20 EKSEMPEL
Erythromycin-B-oxim
Erythromycin B (2,0 g, 2,78 mmol) og hydroxylamin-25 hydrochlorid (1,45 g, 20,9 mmol) blev anbragt i 40 ml pyridin og omrørt ved 60 °C i 6 timer. Derpå blev der tilsat mere hydroxylamin-hydrochlorid (0,725 g, 10,4 mmol), og der blev omrørt i endnu 16 timer ved 60 °C.
Reaktionsblandingen blev derpå udhældt i 1:1 30 og pH-værdien blev indstillet på 10 med fortyndet NaOH.
Det vandige lag blev skilt fra og vasket med frisk CI^C^.
De organiske lag blev forenet, vasket med 1^0 og derpå med mættet NaCl-opløsning, tørret og inddampet under anvendelse af toluen som uddrivningsmiddel. Det resulterende 35
DK 159450B
9 skum (2,13 g) blev opløst i 20 ml varm 3:1 hexanzCHCl^, som blev delvis afdampet, indtil krystallisationen begyndte. Efter omrøring ved stuetemperatur blev det krystallinske titelprodukt udvundet ved filtrering, 1,9 g, 5 som var identisk med det kendte CHClg-solvat af erythromycin-B-oxim [J. Org. Chem., Vol. 39, side 2492-2494 (1974)].
9a-Aza-9a-homoerythromycin-B
10
Erythromycin-B-oxim (1,65 g, 1,93 mmol) blev opløst i 15 ml acetone. Under omrøring blev der først tilsat NaHCOg (894 mg, 10,6 mmol) og derpå 6,5 ml H^O, hvorefter blandingen blev afkølet til 5 °C. Dernæst tilsattes p-15 toluensulfonylchlorid (738 mg, 3,86 mmol), hvorefter blandingen blev omrørt i 1,5 time ved nævnte temperatur. Blandingen blev udhældt i 1:1 H20:CH2C12, og pH-værdien blev indstillet på 5,3 med fortyndet HC1. Det vandige lag blev skilt fra, ekstraheret med frisk CH2C12 og indstillet 20 på en pH-værdi på 9,7 med fortyndet NaOH, hvorefter der blev ekstraheret to gange til med friske portioner af CH2C12· De basiske ekstrakter blev forenet, tørret og inddampet, hvilket gav titelproduktet i form af et hvidt skum, 1,27 g.
25 13C-nmr (CDClg) 177,3; 163,4; 102,8; 87,1; 78,8; 77,7; 77,5; 76,1; 72,6; 71,9; 70,4; 68,6; 65,3; 55,9; 49,2; 44,7; 42,6; 41,7; 40,1; 35,2; 34,6; 25,3; 24,8; 21,4; 21,1; 18,0; 17,9; 15,4; 13,7; 10,1; 9,7; 9,4.
30
9-Deoxo-9a-aza-9a-homoerythromycin B
1,16 g (1,59 mmol) af den i det foregående afsnit fremstillede forbindelse i 15 ml methanol blev afkølet til 35
DK 159450 B
10 5 °C. NaBH^ (604 mg, 15,9 mmol) blev tilsat i løbet af 2 minutter, og blandingen blev omrørt i 1 time ved 5 °C. Reaktionsblandingen blev udhældt i 1:1 I^OiCI^C^ og det vandige lag blev skilt fra og ekstraheret med frisk 5 CI^C^. De organiske lag blev forenet, tørret og ind dampet, hvilket gav titelproduktet i form af hvidt skum, 1,08 g, som blev anvendt direkte i næste trin.
9-Deoxo-9a-methyl-9a-aza-9a-homoerythromycin B
10 1,0 g (1,39 mmol) af den i det foregående afsnit fremstillede forbindelse, 37% HCHO (0,106 ml, 1,42 mmol) og HCO2H (0,051 ml, 1,40 mmol) blev forenet i 15 ml CHCl^ og omrørt i 68 timer ved 45-50 °C. Reaktionsblandingen blev 15 udhældt i 1:1 H20:CHC13, og efter indstilling af pH- værdien på 9,7, blev titelproduktet isoleret som beskrevet i det foregående afsnit i form af et hvidt skum. Udbytte: 884 mg.
20 C13-nmr (CDClg) 179,0; 103,7; 95,9; 84,4; 79,4; 79,2; 76,4; 74,8; 74,0; 72,0; 69,6; 66,7; 63,3; 50,5; 45,8; 42,9; 41,4; 39,4; 38,2; 30,0; 28,5; 28,2; 25,8; 23,1; 22,7; 22,5; 19,3; 15,5; 11,3; 10,6; 10,5; 8,7.
25 30 35
Claims (2)
- DK 159450 8 Patentkrav : 1. 9-Deoxo-9 a-methy1-9a-aza-9a-homoerythromycin B og 5 farmaceutisk acceptable syreadditionssalte deraf.
- 2. 9-Deoxo-9a-aza-9a-homoerythromycin B til anvendelse som mellemprodukt ved fremstilling af forbindelserne ifølge krav 1. 10 15 20 25 30 35
Applications Claiming Priority (2)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| US52982783A | 1983-09-06 | 1983-09-06 | |
| US52982783 | 1983-09-06 |
Publications (4)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| DK423084D0 DK423084D0 (da) | 1984-09-05 |
| DK423084A DK423084A (da) | 1985-03-07 |
| DK159450B true DK159450B (da) | 1990-10-15 |
| DK159450C DK159450C (da) | 1991-03-18 |
Family
ID=24111404
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| DK423084A DK159450C (da) | 1983-09-06 | 1984-09-05 | 9-deoxo-9a-methyl-9a-aza-9a-homoerythromycin b og farmaceutisk acceptable syreadditionssalte deraf samt 9-deoxo-9a-aza-9a-homoerythromycin b til anvendelse som mellemprodukt ved fremstilling deraf |
Country Status (9)
| Country | Link |
|---|---|
| EP (1) | EP0136831B1 (da) |
| JP (1) | JPS6072896A (da) |
| AT (1) | ATE38519T1 (da) |
| CA (1) | CA1239398A (da) |
| DE (1) | DE3475073D1 (da) |
| DK (1) | DK159450C (da) |
| ES (1) | ES8603506A1 (da) |
| GR (1) | GR80277B (da) |
| IE (1) | IE57632B1 (da) |
Families Citing this family (9)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US5075289A (en) * | 1988-06-07 | 1991-12-24 | Abbott Laboratories | 9-r-azacyclic erythromycin antibiotics |
| US5912331A (en) * | 1991-03-15 | 1999-06-15 | Merck & Co., Inc. | Process for the preparation of 9-deoxo-9(Z)-hydroxyiminoerythromycin A |
| US5985844A (en) * | 1992-03-26 | 1999-11-16 | Merck & Co., Inc. | Homoerythromycin A derivatives modified at the 4"-and 8A-positions |
| US5189159A (en) * | 1992-04-02 | 1993-02-23 | Merck & Co., Inc. | 8a-AZA-8a-homoerythromycin cyclic iminoethers |
| US5215980A (en) * | 1992-01-17 | 1993-06-01 | Merck & Co., Inc. | 10-AZA-9-deoxo-11-deoxy-erythromycin A and derivatives thereof |
| US5210235A (en) * | 1992-08-26 | 1993-05-11 | Merck & Co., Inc. | Methods of elaborating erythromycin fragments into amine-containing fragments of azalide antibiotics |
| US5332807A (en) * | 1993-04-14 | 1994-07-26 | Merck & Co., Inc. | Process of producing 8A- and 9A-azalide antibiotics |
| HN1998000074A (es) * | 1997-06-11 | 1999-01-08 | Pfizer Prod Inc | Derivados de macrolidos c-4 sustituidos |
| US6407074B1 (en) | 1997-06-11 | 2002-06-18 | Pfizer Inc | C-4″-substituted macrolide derivatives |
Family Cites Families (6)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| YU43116B (en) * | 1979-04-02 | 1989-04-30 | Pliva Pharm & Chem Works | Process for preparing 11-aza-4-o-cladinosyl-6-o-desosaminyl-15-ethyl-7,13,14-trihydroxy-3,5,7,9,12,14-hexamethyl-oxacyclopentadecane-2-one(11-aza-10-deox |
| YU43006B (en) * | 1981-03-06 | 1989-02-28 | Pliva Pharm & Chem Works | Process for preparing n-methyl-11-aza-10-deoxo-10-dihydro erythromycin and derivatives thereof |
| US4382085A (en) * | 1982-03-01 | 1983-05-03 | Pfizer Inc. | 4"-Epi erythromycin A and derivatives thereof as useful antibacterial agents |
| US4496546A (en) * | 1982-04-12 | 1985-01-29 | Pfizer Inc. | Erythromycin D and esters thereof |
| US4474768A (en) * | 1982-07-19 | 1984-10-02 | Pfizer Inc. | N-Methyl 11-aza-10-deoxo-10-dihydro-erytromycin A, intermediates therefor |
| PH19293A (en) * | 1982-11-15 | 1986-03-04 | Pfizer | Epimeric azahomoerythromycin,pharmaceutical composition containing the same and method of use thereof |
-
1984
- 1984-09-03 GR GR80277A patent/GR80277B/el unknown
- 1984-09-03 EP EP84306009A patent/EP0136831B1/en not_active Expired
- 1984-09-03 DE DE8484306009T patent/DE3475073D1/de not_active Expired
- 1984-09-03 AT AT84306009T patent/ATE38519T1/de not_active IP Right Cessation
- 1984-09-04 CA CA000462343A patent/CA1239398A/en not_active Expired
- 1984-09-04 ES ES535624A patent/ES8603506A1/es not_active Expired
- 1984-09-05 IE IE2267/84A patent/IE57632B1/en not_active IP Right Cessation
- 1984-09-05 DK DK423084A patent/DK159450C/da not_active IP Right Cessation
- 1984-09-06 JP JP59187244A patent/JPS6072896A/ja active Pending
Also Published As
| Publication number | Publication date |
|---|---|
| GR80277B (en) | 1985-01-04 |
| JPS6072896A (ja) | 1985-04-24 |
| IE842267L (en) | 1985-03-06 |
| DK423084D0 (da) | 1984-09-05 |
| IE57632B1 (en) | 1993-02-10 |
| EP0136831A3 (en) | 1986-03-19 |
| ATE38519T1 (de) | 1988-11-15 |
| ES535624A0 (es) | 1985-12-16 |
| CA1239398A (en) | 1988-07-19 |
| ES8603506A1 (es) | 1985-12-16 |
| DK423084A (da) | 1985-03-07 |
| DE3475073D1 (en) | 1988-12-15 |
| EP0136831B1 (en) | 1988-11-09 |
| DK159450C (da) | 1991-03-18 |
| EP0136831A2 (en) | 1985-04-10 |
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| DK172636B1 (en) | 6-o-methylerythromycin a derivative | |
| FI72980C (fi) | Foerfarande foer framstaellning av 4ç-epi-9-deoxo-9a-metyl-9a-aza-9a-homoerytromycin a och dess farmaceutiskt godtagbara salter samt mellanprodukterna anvaenda i foerfarandet. | |
| KR0166096B1 (ko) | 6-0-메틸에리쓰로마이신 a 유도체 | |
| EP0041355B1 (en) | Novel erythromycin compounds | |
| EP0283055B1 (en) | 10-dihydro-10-deoxo-11-azaerythronolide-a-compounds, methods and intermediates for the manufacture thereof and their use in pharmaceuticals and in the manufacture thereof | |
| JPH01193292A (ja) | Ｎ−メチル１１−アザ−１０−デオキソ−１０−ジヒドロエリスロマイシンａ製造用中間体 | |
| HU186845B (en) | Process for producing new erythromycin compounds and pharmaceutical compositions containing them as active agents | |
| EP0136830A2 (en) | Azahomoerythromycin D derivative and intermediates therefor | |
| US4464527A (en) | Antibacterial 9-deoxo-9a-alkyl-9a-aza-9a-homoerythromycin A derivatives and intermediates therefore | |
| DK159450B (da) | 9-deoxo-9a-methyl-9a-aza-9a-homoerythromycin b og farmaceutisk acceptable syreadditionssalte deraf samt 9-deoxo-9a-aza-9a-homoerythromycin b til anvendelse som mellemprodukt ved fremstilling deraf | |
| EP0080229B1 (en) | Salicylic derivatives of n-acetylcysteine | |
| JPH02240095A (ja) | 環縮合型マクロライド化合物 | |
| AU597194B2 (en) | Antibacterial 9-deoxo-9a-allyl and propargyl-9a-aza-9a-homoerythromycin a derivatives | |
| EP1304326A1 (en) | Single-step process for preparing 7,16-deoxy-2-aza-10-o-cladinosil-12-o-desosaminil-4,5-dihydroxi-6-ethyl-3,5,9,11,13,15-hexamethylbicycle (11.2.1)hexadeca-1(2)-en-8-ona and obtaining a new form of 9-desoxo-9a-methyl-9a-aza-9a-homoerythromycin a | |
| JPH01100189A (ja) | エリスロマイシンａ誘導体類およびその製法 | |
| PL116228B1 (en) | Process for preparing novel derivatives of 4"-desoxyaminoerythromycin a" | |
| JPH03169889A (ja) | タイロシン誘導体、その製造方法およびそれを含有する医薬組成物 | |
| JPS6152839B2 (da) | ||
| CN117736202A (zh) | 小檗碱9氧卡格列净衍生物及其合成方法和应用 | |
| KR790001501B1 (ko) | 미데카마이신 유도체 제법 | |
| KR820000742B1 (ko) | 올레안도 마이신의 4"-데옥시-4"-아릴글리옥사미도 및 아로일티오포름아미도 유도체와 그의 에스테르의 제법 | |
| JPH06247996A (ja) | ６−ｏ−メチルエリスロマイシンａ誘導体 | |
| MXPA99006221A (en) | Improved process in a single step for the preparation of 7,16-dioxa-2-aza-10-o-cladinosil-12-o-desosaminil-4,5-dihidroxi-6-etil-3,5,9,11, 13,15-hexametilbiciclo [11.2.1] hexadeca-1 (2) -en-8-ona, from erythromycin |
Legal Events
| Date | Code | Title | Description |
|---|---|---|---|
| PBP | Patent lapsed |
Country of ref document: DK |