JPH02240095A - 環縮合型マクロライド化合物 - Google Patents

Abstract

(57)【要約】本公報は電子出願前の出願データであるた
め要約のデータは記録されません。

Description

【発明の詳細な説明】 （産業上の利用分野） 本発明は、エリスロマイシンの１２員環ラクトン誘導体
および１１員環ジラクトン誘導体である、新規なマクロ
ライド抗生物質ならびにその塩およびエステル誘導体に
関するものである。

（従来の技術および発明が解決しようとする課題）新規
な抗生物質および抗生物質の改良が必要とされている。

ヒトの疾患を治療するために有用な抗生物質に加えて、
獣医学的分野においても抗生物質の改良が必要である。

効力の増大、細菌抑制の広範なスペクトル、インビボで
の効果の増大、そして医薬特性の改良（例えば、多量の
経口吸収、高い血中濃度および組織内濃度、長い体内半
減期、ならびに好都合な排泄の速度または経路および代
謝の速度またはパターン）は改良抗生物質としての目＋
票である。

マクロライド型抗生物質エリスロマインンは、多数の研
究がなされており、エリスロマイシルアミン、６−０−
メチルエリスロマイシンおよび８−フルオロエリス口マ
イシンのような多数の重要な誘導体が製造されてきた。

しかしながら、マクロライド環百体の大きさを変えるこ
とは詳細に報告されてはいない。従って、本発明の環縮
合型エリスロマイシン誘導体の製造方法の発見は非常に
驚くべきことであった。

本発明の新規な環縮合型誘導体は、下記式（１）で示さ
れる構造を有している化合物またはその塩である。

（式中、 Ｒは、ａ）式 Ｒｌ で示される基、またはｂ）アセチルであり；Ｒ１は水素
原子またはＣ１〜Ｃ，アルカノイルであり； Ｒ″は一Ｎ（ＣＨ３）２または一Ｎ　（Ｃ　Ｈ　ｓ）　
＊→Ｏであり； ａ）Ｒ’とＲ＠は一緒に結合して結合手を形成し、Ｒ３
およびＲ番は１）ヒドロキシル基であるか、もしくは２
）一緒に結合して結合手を形成するか、または ｂ）Ｒ３とＲ５およびＲ４とＲ８は、各々、一緒に結合
してケト基を形成し； Ｒ７は水素原子またはメチルであり Ｒ８は水素原子またはヒドロキシル基である。

ただし、１）Ｒが（ａ）の基であり、Ｒ２がーＮ（ＣＨ
ｓ）＊ｔ？ある場合は、Ｒ３とＲ４およびＲ’とＲ”は
同時には結合手を形成し得ず；２）Ｒ’がメチル基であ
る場合は、Ｒ８は水素原子でなければならない。） 例えば、式（１）で示される化合物の１つの群として、
式（ｌａ）： ｐ４ （式中、ＲＳＲ’、Ｒ３、Ｒ’およびＲｅは、上記定義
と同じであり、Ｒ３およびＲ４は、両者ともヒドロキシ
ル基であるか、または一緒に結合して結合手を形成する
。ただし、１）Ｒが（ａ）の基であり、Ｒ１が一Ｎ（Ｃ
Ｈ３）！である場合、Ｒ３およびＲ４は両者ともヒドロ
キシル基でなければならず、２）Ｒ？がメチルである場
合、Ｒｅは水素原子でなければならない。） で示される化合物またはその塩が挙げられる。

式（１）で示される化合物の別の群として、式（１ｂ）
： で示される化合物およびその塩が挙げられる。

下記反応式１において式（３ａ）、（３ｂ）および（３
Ｃ）として示される式（ｌａ）で示される化合物は、本
発明の特に好ましい化合物である。

以下に、各々、式（ｌａ）および（１ｂ）で示される化
合物を製造するために用いられる反応式１および２を示
す。反応式１および２において、エリスロマイシンを“
ＥＭ″、およびｍ−クロロ過安息香酸を″ＭＣ　Ｐ　Ｂ
　Ａ”と略記する。

反応式ｌ ｎ （式中、ＲＳＲ’，Ｒ”、Ｒ？およびＲｌ１は上記定義
と同じである。ただし、Ｒ７がメチル基である場合、Ｒ
８は水素原子でなければならない。）反応式２ ４つのエリスロマイシンの因子、エリスロマイシンＡＳ
Ｂ，ＣおよびＤが知られている。本発明化合物は、エリ
スロマイシンＢ，ＣおよびＤの誘導体に関するものであ
る。反応式１および２において、比較のためにエリスロ
マイシンＡ誘導体に対応する構造式を示す。

エリスロマイシンの、その８．９−アンヒドロー６．９
−へミケタール誘導体く化合物２）への酸一触媒転換は
、よく知られている。このエノールエーテル誘導体（２
）におけるラクトンカルボニル基を、広範な種々の反応
条件下でＣ−１３ヒドロキシルからＣ−１１ヒドロキシ
ルに転移することができ、１２員環エノールエーテル誘
導体く反応式２の化合物３を参照）を得ることができる
。このトランスーラクトン化工程は、種々の酸性および
塩基性の両条件下で熱的に（還流トルエン中）行うこと
ができる。さらに、アシル転移は、これらの多くの場合
に可逆的であり、故に、化合物２と３との平衡が確立さ
れる。

本発明は、これらの反応が対応するエリスロマイシン因
子Ｂ，ＣおよびＤに充分に適用することができることの
発見に関するものである。

タイブ２の化合物からタイプ３の化合物を製造する好ま
しい方法は、還流メタノール中、炭酸カリウムを用いる
。この方法によって、約６：１の割合のタイブ３の化合
物とタイブ２の化合物との混合物が得られるが、抽出法
およびクロマトグラフィー法のような周知の方法を用い
て、？！１グラムのタイプ３の化合物の単離が比較的容
易である。

還流メタノール中、炭酸カリウムを用いるトランスーラ
クトン化は、タイブ２のエノールエーテル化合物に限ら
れる。エリスロマイシン、ならびにエリスロマイシルア
ミン、エリスロマイシン９−ヒドラゾン、エリスロマイ
シン・アンヒドロ−６．９；９，１２−スビロケクール
および９−ジヒドロエリス口マイシンは、全て、環縮合
生成物への検出可能な転換をすることができない。

タイブ２の化合物からタイブ３の化合物への転換は、１
）還流トルエンまたはテトラヒド口フラン（ＴＨＦ）中
、炭酸カリウム、２）還流メタノール中、トリエチルア
ミン、３）ＴＨＦ中、９−ボラビシク口［３．３．１］
ノナン（９−ＢＢＮ）、４）メタノール中、酢酸水銀、
および５）還流トルエン中、五カルボニル鉄（ｉｒｏｎ
　ｐｅｎｔａｃａｒｂｏｎｙｌ），のような種々の条件
によって行われたが、トランスーラクトン化が唯一の明
らかな反応である。

Ｒがアセチルである式１で示される化合物は、Ｒが（ａ
）の基である式１で示される化合物からジオール末端を
選択的に開裂することによって製造される。選択的な開
裂は、トルエンのような不活性溶媒中、四酢酸鉛を用い
て行うことができる。

Ｒ”が一Ｎ　（ｃ　Ｈ　＄）　ｔ→０である式１で示さ
れる化合物は、Ｒ３が一Ｎ（ＣＨＩ）！である式１で示
される化合物を酸化することによって製造される。

過酸化水素または机−クロロ過安息香酸（ＭＣＰＢＡ）
のような過酸は、好ましい酸化剤である。可逆的転換、
すなわち、−ＮＭ勧４ｏからーＮ　Ｍ　ｅ　！への転換
は、リン（ＩＩＩ）試薬（例えば、トリフエニルホスフ
ィンおよびトリブチルホスフィン）またはトリアルキル
ボラン（例えば、（ｓｅａ　−　Ｂ　ｕ）ｓ　Ｂ　）の
ような還元剤によって行うことができる。

Ｒ３およびＲ４が両者ともヒドロキシル基である式１ａ
で示される化合物は、Ｒ３とＲ４とが一緒に結合して結
合手を形成している式１ａで示される化合物における二
重結合を酸化することによって製造される。この反応に
関する適切な酸化剤は、アセトニトリル水溶液のような
溶媒中の臭素、Ｎ一ブロモスクシンイミドまたはＮ−ク
ロロスクシンイミドである。

Ｒが（ａ）の基であり、１１｛＋が水素原子であり、Ｒ
３が一Ｎ（ＣＨ３），→Ｏである弐１ｂで示される化合
物（タイブ５の化合物）は、０゜Ｃで、ジクロ口メタン
中、ｍ−クロロ過安息香酸でタイプ３の環縮合型エノー
ルエーテル化合物を処理することによって製造される。

この反応によって、生成混合物が得られ、これから低収
率ではあるが主成分として１１員環ジオライドＮ−オキ
シドを単離することができる。

Ｒがアセチルであり、Ｒ１が水素原子であり、Ｒｔが一
Ｎ（ＣＨ，），である弐１ｂで示される化合物は、アセ
トニトリル水溶液中、過ヨウ素酸ナトリウムでタイブ３
の化合物を処理することによって製造される。

Ｒ′が一Ｎ　（Ｃ　Ｈ　ｓ）＊である本発明の誘導体は
、塩、特に酸付加塩を形成することができる。これらの
酸付加塩は、抗生物質としても有用であり、本発明の一
部である。池の態様として、このような塩は、例えば誘
導体を分離および精製するための中間体として有用であ
る。また、該塩は改良された水溶性を有する。

代表的であり適切な塩としては、例えば、硫酸、塩酸、
リン酸、酢酸、コハク酸、クエン酸、乳酸、マレイン酸
、フマル酸、バルミチン酸、コール酸、バモ酸（ｐａｍ
ｏｉｃ　ａｃｉｄ）、ムチン酸、Ｄ−グルタミン酸、ｄ
一樟脳酸、グルタール酸、グリコール酸、フタル酸、酒
石酸、ギ酸、ラウリン酸、ステアリン酸、サリチル酸、
メタンスルホン酸、ベンゼンスルホン酸、ソルピン酸、
ピクリン酸、安息香酸、桂皮酸のような有機酸および無
機酸による標準的な反応によって形成される塩が挙げら
れる。

医薬的に許容される酸付加塩は、特に好ましい本発明の
塩である。医薬的に許容される酸付加塩は、温血動物の
化学療法に有用な塩である。

Ｒ１がＣ１〜Ｃ５アルカノイルである式１で示される化
合物は、当技術分野においてよく範例とされる標準的な
方法を用いて、アシル化剤で処理することによってＲ１
が水素原子である式１で示される適当な化合物をエステ
ル化することによって製造される（例えば、バルツ等（
Ｂａｌｔｚ　ｅｔ　ａｌ．）の米国特許第４．　３２１
，　３８１号を参照）。

本発明の新規な誘導体は、抗菌活性を有するが、新規な
抗菌剤の中間体として最も有用である。

式ｌで示される化合物は、ある病原菌、特にインフルエ
ンザ菌（助二」伽迂亜ｉｒ＋４　１ｕｅｒ＋ｚａｅ）の
ようなダラム陽性菌およびダラム陰性球菌の成育を阻害
する。標準的な寒天希釈法によって、代表的な式１で示
される化合物がある微生物を阻害する最小阻止濃度（Ｍ
ＩＣ’　ｓ）を測定し、結果を第１表に示す。

第１表 式１で示される化合物の抗生物活性６ ＭＩＣ’ｓ（貢ｃ９／峠） 反応式１の化合物番号 ペニシリン耐性菌 アンビシリン感受性菌 アンビシリン耐性菌 本発明は、１）細菌を阻害するのに用いるための式１で
示される化合物、またはその医薬的に許容される塩、お
よび２）活性成分として式ｌで示される化合物またはそ
の医薬的に許容される塩を含有しており、かつ１つまた
はそれ以上の医薬的に許容される担体を含有している医
薬製剤を提供するものでもある。

以下に実施例を挙げて、本発明をさらに詳細に説明する
。

クロマトグラフィーによる生成物の精製は、フラッシュ
クロマトグラフィー技術［イー・メルク（Ｅ．　Ｍｅｒ
ｃｋ）グレード６０　シリカゲル、２３０〜４００メッ
シュ］またはウォーターズ・モデル（ｊｌａｔｅｒｓ　
Ｍｏｄｅｌ）　５　０　０　ブレプ（Ｐｒｅｐ）　ＬＣ
　　システムを用いて、シリカゲル上で行った。

化合物は、薄層クロマトグラフィー（ＴＬＣ）およびプ
ロトンＮＭＲ分折によって均一に精製した。

製造例１　：　８　，　９−アンヒドローエリスロマイ
シンー６、９−へミケタールく化合物 水酢酸（１００ｍｌ２）にエリスロマイシン（２０．０
９、２７．３ミリモル）を溶解した溶１戊を、室温で１
時間撹拌した。混合物を冷却して室温に戻した後、沈殿
が終了するまで、５Ｎ水酸化ナトリウムをゆっくり添加
した。混合物をジクロロメタンで２回抽出した。合わせ
た有機層を重炭酸ナトリウム飽和水溶液で抽出し、乾燥
しく硫酸ナトリウム）、濾過し、蒸発させた。粗生成物
（１８．９９）を、調製用１｛　Ｐ　Ｌ　Ｃ　（ジクロ
ロメタンから、ジクロ口メタン中７％メタノール＋０．
５％水酸化アンモニウムまでの線形勾配液）によって精
製して、白色の固体の化合物２（１３．２ｙ、６８％）
を得た。

製造例２　＋　８　．　９−アンヒドローエリスロマイ
シンＢ−６．９−へミケタール（化合 物２ａ）の製造 水酢酸にエリスロマイシンＢ（１．ｏ９、１．４　ミリ
モル）を溶解した溶液を、室温で６時間撹拌し、この溶
液を蒸発させて真空乾固した。残留物をＣＨ　Ｃ（！３
（　１　０　０ｄ）に溶解し、Ｎ　ａＨ　Ｃ　Ｏ　ｓ飽
和水溶液（１００Ｉｌ！ｉ２）で３回抽出した。粗生成
物を、シリカゲルクロマトグラフィーにかけ、ＣＨ２Ｃ
ｆ２，から　Ｃ　　Ｈ　　ｙ　Ｃ　Ｑ　！／　Ｍ　ｅＯ
　　Ｈ　／　Ｎ　　Ｈ　　−　Ｏ　　Ｈ　　（　９　　
２　　−　　５　　；　　７５　：　０．５）までの線
形勾配液で溶離して精製し、白色固体泡状体の化合物２
　ａ（３　０　１．　Ｒ９、収率３１％）を得た。

Ｉ　Ｒ（ＣＨ（Ｊ２ａ）　：　１　７　２　Ｑｃｘ″Ｍ
ＳぐＦＤ）：ｍ／ｚ＝６９９（Ｍ’）。

製造例３　：　化＆物２のトランスーラクトン化による
化合物３の製造 メタノール（２　０　０　ｘｃ）に入れた化合物２（１
０．０９、１４ミリモル）を炭酸カリウム（１．　９ｇ
、１４ミリモル）で処理し、混合物を９０分間還流した
。減圧下で溶媒を蒸発させ、残留物を、ジクロロメタン
と重炭酸ナトリウム飽和水溶液との間で分配した。有機
層を蒸発させ、白色の泡状物９６９を得た。この泡状物
を、調製用ＨＰＬＣ（ジクロロメタンから、ジクＯＨメ
タン中７．５％メタノール＋０．５％水酸化アンモニウ
ムまでの線形勾配液）によって精製し、白色の固体の化
合物３（’５．４９、５４％）を得た。

ＦＤＭＳ　”／．７　１　５（Ｍ＋Ｈ）。

製造例４：化合物３の四酢酸鉛開裂による化合物４の製
造 化合物３（２．０ｇ、２．８ミリモル）をトルエン（８
０峠）に溶解し、四酢酸鉛（１．９ｇ、４．２ミリモル
）で処理した。室温で５０分間撹拌した後、不均一な混
合物を重炭酸ナトリウム飽和水溶液で２回抽出し、乾燥
させ（硫酸ナトリウム）、濾過し、蒸発させた。粗生成
物（１．８９）を、フラッシュクロマトグラフィーにか
け、ジクロ口メタンからジクロロメタンーメタノールー
水酸化アンモニウム（９６：４：０．５）までの勾配液
で溶離して分離し、白色泡状体の化合物４（７８０１Ｉ
９、４３％）を得た。

ＦＤＭＳ　’″／．６５５（Ｍ十Ｈ）。

ＩＲ＋１７２０ｃｒ’（ケトンカルボニル）。

製造例５：化合物３のＮ一酸化による化合物５の製造 化合物３（１．ＯＯｎ、Ｏ．　］．　４　ミ！７　モル
）をアセトニトリル（１πのおよび水（０．５ｊＩのに
溶解し、次いで、３０％過酸化水素（０．　０　１　４
　ｙｒ（Ｄで滴下処理した。反応液を室温で２日間撹拌
し、その間に白色固形物が沈殿した。不均一な混合物を
、ジクロ口メタンと重炭酸ナトリウム飽和水溶液との間
で分配した。有機層を乾燥させ（硫酸ナトリウム）、蒸
発させ、化合物５（６０η、５９％）を得た。

’Ｈ　ＮＭＲは以下のデータ以外は化合物３と同様であ
った；δ４．　４５（１’　）、３．　７６（２”）、
３．　３９（３’　）、１．　９６／１．　３８（４゜
）、３．　５９（５’　）、１．　２７（５’−ＣＨ’
）、３，２ｏ（ＮＭｅり。

ＦＤＭＳ’″／．　７　３　１　（Ｍ＋Ｈ）。

製造例６：化合物３の酸化による化合物６化合物３（１
００ｕ、０．１４ミリモル）をアセトニトリル（１１ｌ
のおよび水（０．５１）に溶解し、０℃に１５分間冷却
した。水（ｉｆｆのに臭素（２３Ｒ９、０．　１　４　
ミリモル）を溶解した溶液を滴下した。

０°Ｃで２０分間撹拌した後、反応混合液を、ジクロ口
メタンと重炭酸ナトリウム飽和水溶液との間で分配した
。有機層を乾燥させ（硫酸ナトリウム）、濾過し、蒸発
させて、白色固体の化合物６（８５ｌ２、８１％冫を得
た。

Ｆ　ＤＭＳ　″／．　７　４　９　（Ｍ＋Ｈ）。

製造例７：化合物３のＭＣＰＢＡ開裂によるジオライド
７の製造 化合物３（１．０ｇ、１．４ミリモル）をジクロロメタ
ン（１０＋０に溶解し、０゜Ｃで３０分間冷却した。こ
の冷却した溶液に、ｍ−クロロ過安息香酸（８０％、８
７０ｘｙ、０．４２ミリモル）の水溶液を滴下した。Ｏ
℃で２時間後、転換が完全ではなかっタノで（ＴＬＣ）
、さらにジクロ口メタン（５村）に入れたｍ−クロロ過
安息香酸く４３５λ２、０．２１ミリモル）を添加した
。さらに２時間後、ＴＬＣによる変化は見られなかった
。混合物を１０％重亜硫酸ナトリウム溶液で抽出し、次
いで、重炭酸ナトリウム飽和水溶液で抽出した。有機層
を乾燥させ（硫酸ナトリウム）、蒸発させて、粗生成物
３９０ス９を得、これをジクロ口メタンによって結晶化
して、化合物７（９８λ９、９％）を得た。

Ｆ　ＤＭＳ　１／．　７　６　４　（Ｍ＋Ｈ）”．ＩＲ
　：　１７２３ｃｒ’（ラクトンカルボニル）。

聚童珂亙：化合物３の過ヨウ素酸ナトリウム開裂による
ジオライド８の製造 化合物３（１００ｊｌ９、０．　１　４　ミリモル）を
メタノール（ｌｍのおよび水（０．５ｘのに溶解した。

音波処理およびメタノールＣ２ｍＱ）の助けによっテ過
ヨウ素酸ナトリウム（２　４　０ｎ９，　　１．　１　
２ミリモル）を水（３酎）に溶解し、次いでこれを滴下
して、白色の沈殿物を得た。室温でＩＩ日間、不均一な
混合物を撹拌した後、酢酸エチルと重炭酸ナトリウム飽
和水溶液との間で分配した。粗生成物（６０麓９）をフ
ラッシニク口マトグラフィーにかけ、ジクロ口メタンか
らジクロ口メタンーメタノール（２３：２）までの勾配
液で溶離して精製し、無色のガラス状の化合物８（４５
ｘｙ、４７％）を得た。

Ｆ　ＤＭＳ　’７．　６　８　７　（Ｍ＋）。

ＩＲ：１７２７ｃＲ″′（ラクトンヵルボニル）。

尖旋カユ；化合物２ａのトランスラクトン化による化合
物３ａの製造 製造例３の記載にしたがって、化合物２　ａ（　１　．
０９、１、４ミリモル）を反応させ、白色固体泡状体の
化合物３ａ（８　４　５ＲｌＦ，　８　５％）を得た。

ＩＲ（ＣＨＣｆ２３）＋　１７０　１ｃｘ−’ＭＳ　（
Ｆ　Ｄ）　：　ｍ／ｚ＝　６　９　９　（Ｍ’）。

第２表 マクロライド誘導体のプロトンＮＭＲ化学シフト１・５
ブルーカ−（Ｂｒｕｋｅｒ）　ＷＭ　−　２　７　０　
ＮＭＲ分光計を用いてジュウテリオクロロホルム溶液中
で得た。化学シフトは内部テトラメチルシランによって
１００万分の１の値で記す。

炭素原子の番号は、２における個々の初期位置に対応す
る。

ＮＡは帰属していないことを意味する。

第３表 マクロライド誘導体のＣ−１３　ＮＭＲ化学シフトａ，
ｂ（第３表の続き） ブルーカーＷＭ−２７０　　ＮＭＲ分光計を用いてジニ
ウテリオクロロホルム溶液中で得た。

化学シフトは内部クロロホルム（７７．０ｐｐｍ）を用
いて１００万分の１の値で記す。

炭素原子の番号は、２における個々の初期位置に対応す
る。

ＮＡは帰属していないことを意味する。

Claims (1)

1. 【特許請求の範囲】 １、式（１）： ▲数式、化学式、表等があります▼（１） （式中、 Ｒは、ａ）式： ▲数式、化学式、表等があります▼ で示される基、またはｂ）アセチルであり；Ｒ＾１は水
   素原子またはＣ＿１〜Ｃ＿５アルカノイルであり； Ｒ＾２は−Ｎ（ＣＨ＿３）＿２または−Ｎ（ＣＨ＿３）
   ＿２→Ｏであり； ａ）Ｒ＾５とＲ＾６は一緒に結合して結合手を形成し、
   Ｒ＾３およびＲ＾４は１）ヒドロキシル基であるか、も
   しくは２）一緒に結合して結合手を形成するか、または ｂ）Ｒ＾３とＲ＾５およびＲ＾４とＲ＾５は、各々、一
   緒に結合してケト基を形成し； Ｒ＾７は水素原子またはメチルであり； Ｒ＾８は水素原子またはヒドロキシル基である。 ただし、１）Ｒが（ａ）の基であり、Ｒ＾２が−Ｎ（Ｃ
   Ｈ＿３）＿２である場合は、Ｒ＾３とＲ＾４およびＲ＾
   ５とＲ＾６は同時には結合手を形成し得ず；２）Ｒ＾７
   がメチル基である場合は、Ｒ＾８は水素原子でなければ
   ならない。） で示される化合物またはその塩。 ２、Ｒ＾５とＲ＾６が結合手を形成している請求項１に
   記載の化合物。 ３、Ｒ＾３とＲ＾５およびＲ＾４とＲ＾６が、各々、一
   緒に結合してケト基を形成している請求項１に記載の化
   合物。 ４、Ｒ＾３とＲ＾４が一緒に結合して結合手を形成して
   いる請求項１または２に記載の化合物。 ５、Ｒが（ａ）の基である請求項１、２、３または４に
   記載の化合物。 ６、Ｒがアセチルである請求項１、２、３または４に記
   載の化合物。 ７、Ｒ＾２が−Ｎ（ＣＨ＿３）＿２である請求項１、２
   、３、４、５または６に記載の化合物。 ８、活性成分として、請求項１〜７のいずれかに記載の
   式（１）で示される化合物またはその医薬的に許容され
   る塩を含有しており、かつ１つまたはそれ以上の医薬的
   に許容される担体を含有している医薬製剤。 ９、細菌の抑制に用いる、請求項１〜７のいずれかに記
   載の式（１）で示される化合物およびその医薬的に許容
   される塩。 １０、請求項１〜７のいずれかに記載の式（１）で示さ
   れるマクロライドの製造方法であって、式（Ｂ）： ▲数式、化学式、表等があります▼（Ｂ） （式中、Ｒ＾７およびＲ＾８は、請求項１の式（１）の
   定義と同じである） で示されるマクロライド化合物と、 （ａ）四酢酸鉛または過ヨウ素酸ナトリウムのような酸
   化剤と反応させて、Ｒがアセチルである式（１）で示さ
   れるマクロライド化合物を形成すること、 （ｂ）過酸化水素または過酸のような酸化剤と反応させ
   て、Ｒ＾２が−Ｎ（ＣＨ＿３）＿２→Ｏである式（１）
   で示されるマクロライド化合物を形成すること、（ｃ）
   臭素またはＮ−ハロスクシンイミドのような酸化剤と反
   応させて、Ｒ＾３およびＲ＾４が共にヒドロキシル基で
   ある式（１）で示されるマクロライド化合物を形成する
   こと、 （ｄ）ハロ過安息香酸のような有機過酸と反応させて、
   Ｒ＾３とＲ＾５が一緒に、およびＲ＾４とＲ＾６が一緒
   に、各々、ケト基を形成している式（１）で示されるマ
   クロライド化合物を形成すること、または（ｅ）アシル
   化剤と反応させて、Ｒ＾１がＣ＿１〜Ｃ＿５アルカノイ
   ルである式（１）で示されるマクロライド化合物を形成
   すること からなる製造方法。