JPS63264496A - 含フッ素マクロライド系化合物およびその用途 - Google Patents

Abstract

(57)【要約】本公報は電子出願前の出願データであるた
め要約のデータは記録されません。

Description

【発明の詳細な説明】 ［産業上の利用分野］ 本発明は、殺菌剤等として利用することができる新規含
フツ素マクロライド系化合物に関する。

［従来の技術］ 殺菌作用を有するマクロライド系抗生物質のエリスロマ
イシンＡは、広く臨床に用いられているが、酸性条件下
での化学的安定性に乏しいため、経口による投与では胃
酸で分解を受けやすく、血中濃度を高めるのが困難であ
る。

エリスロマイシンＡの化学的安定性を向上させるための
検討が行われ、含フツ素化合物である８−フルオロエリ
スロマインンＡか開発された（特開昭５７−１４０７７
９号公報参照）。

［発明の目的コ 本発明者らは、フッ素原子を含有するエリスロマイシン
Ａか、酸性条件下で化学的安定性に優れていることに着
目し、さらに他の化学的に安定な含フツ素化合物を探索
した結果、８および９位にフッ素原子を有するエリスロ
マイシン類が当該性質に優れていることを見出し、本発
明に達したものである。

本発明の目的は、好気性細菌や嫌気性細菌等に対し抗菌
力を示し、かつ化学的安定性に優れた新規含フツ素マク
ロライド系化合物を提供することである。

［発明の構成］ 本発明は、式： ［式中、Ｒ１は、ヒドロキシル基もしくは一０Ｒ（Ｒは
Ｃ，−Ｃ，アルキル基を表す。）、Ｒ２は、水素原子も
しくはヒドロキシル基、または Ｒ１およびＲ１は、式： （Ｒ’およびＲ”は、それぞれ水素原子またはＣｌ−０
５アルキル基を表す。） で示される環状の基を形成しており、 Ｒ３が、 　Ｈｙ −Ｎ−（０）ｎ（ｎは０またはｌである。）　Ｒ３ である場合に、Ｒ４は水素原子もしくはＣ，−Ｃ。

アルキル基であるか、または Ｒ３が Ｈ３ −Ｎ−Ｃ−ＯＣＨｔＰｈ である場合に、Ｒ４は ０ＣＯＣＨｚＰｈ （ｐｈはフェニル基を表す。）であり、Ｒ５は、水素原
子またはＣｌ−Ｃｓアルキル基、および Ｒ８は、水素原子またはメチル基 を表す。］ で示される含フツ素マクロライド系化合物および該化合
物を有効成分として含有する抗菌剤に関する。

本発明の含フツ素マクロライド系化合物は、例えば、次
に示す（１）と（２）の一連の反応により、比較的人手
容易な公知のエリスロマイシン類から製造することがで
きる。

（１）式： ［式中、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５およびＲ１１ｃ
よ前記と同意義である。コ で示されるエリスロマイシン類を酢酸と反応させて、式
： ［式中、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５およびＲ’Ｊよ
前記と同意義である。］ で示される化合物を製造する。

（２）前記（１）で得た化合物をフッ素（Ｆ、）と反応
させて、式： Ｌ式中、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ６およびＲ８は前
記と同意義である。］ で示される本発明の化合物を製造する。

エリスロマイシン類と酢酸の反応（１）は公知で、例え
ばエクスペリメンシア（Ｅ　ｘｐｅｒｉｍｅｎｔｉａ）
　２７巻（１９７１年）：３６２頁に記載されている。

前記フッ素化反応（２）において、フッ素は、希釈しな
いで使用することができるが、通常は窒素、ヘリウム等
の不活性気体で希釈して使用する。フッ素濃度は、■容
量％以上、好ましくは２〜ｂ量％である。フッ素化反応
の反応温度は、通常−１２０〜＋５０℃で、好ましくは
一８０〜θ℃である。フッ素化反応を行うに際しては、
フッ素に不活性で、反応温度で液体の溶媒を通常使用す
る。

溶媒の例としては、１，１．２−トリクロロ−１゜２．
２−トリフルオロエタン、トリクロロフルオロメタン、
ジクロロメタン、トリクロロメタン、テトラヒドロフラ
ン、ジオキサン、アセトニトリル、蟻酸、酢酸、２，２
，３．３−テトラフルオロプロパツール等を挙げること
ができ、これらの混合物も使用することができる。

なお、本発明の化合物は、さらに公知の反応を適用して
、２°位のヒドロキシル基のエステル化および／または
３′位のジメチルアミノ基もしくはＮ−オキシド基の中
和を行い（例えば、「全灯医薬品便覧」大阪府病院薬剤
師会編　薬業時報社発行および特開昭５７−１４０７７
９号公報参照）、製薬学的に許容できるエステル、塩−
エステル、塩等にして、本発明の化合物と同様抗菌剤等
として利用することができる。

本発明の含フツ素マクロライド系化合物は、エリスロマ
イシンＡと同様、常用の添加剤、例えば賦形剤、ビヒク
ル、充填剤等と共に組成物にすることができ、錠剤、カ
プセル、懸濁液、溶液等にして、経口投与や静脈投与す
ることができる（特開昭５７−１４０７７９号公報参照
）。

本発明の含フツ素マクロライド系化合物は、酸性環境下
での化学的安定性がエリスロマイシンＡより高く、好気
性細菌や嫌気性細菌に対する抗菌活性は、エリスロマイ
シンＡに匹敵している。

［実施例］ 実施例１　（８、９−ジフルオロエリスロマイシン６．
９−エポキシドの製造） エリスロマイシンＡ３．０９（４，１＋＋＋ｍｏ＆）に
氷酢酸９．Ｏｉ＆（１５７ｍｎ＋ｏｆ２）を加え、２５
℃で２時間撹拌した。

混合物に酢酸ナトリウム・三水和物１．ＩＬｉ（８゜１
　ｍｍｏ（２）を加え、１０分間撹拌した後、クロロホ
ルム１００ｘＮを加え、均一になるまで撹拌した。

得られた溶液を一５０℃に冷却し、激しく撹拌しながら
、窒素で１０容量％に希釈したフッ素ガスを５０ｘＱ１
分の割合で３０分間吹き込んだ（Ｆｔ＝　６　、７　ａ
ｒｍｏＩ２）。

その後、反応混合物の温度０℃付近までもどし、亜硫酸
ナトリウム１００ＪＩｓＪと炭酸カルシウム２゜０９を
加えて撹拌した後、固形分を濾別した。

濾液を濃縮後、残渣を５０ｍ１２の塩化メチレンに溶解
し、飽和炭酸水素ナトリウム水で洗浄した。

塩化メチレン層を硫酸マグネシウムで乾燥し、濃縮した
。

展開溶媒として容量比２００／２’０／Ｉのクロロホル
ム／メタノール／トリエチルアミンの混合物を使用し、
濃縮物をシリカゲルカラムで展開後、エタノールで再結
晶し、８，９−ジフルオロエリスロマイシン６．９−エ
ポキシド８８４　Ｂ（収率：２８．７％）を得た。

８．９−ジフルオロエリスロマイシン６．９−エポキシ
ドの分析結果を示す。

融点：１９４．４〜１９５．５℃。

元素分析： （計算値）炭素：５７．５７％、水素：８．７５％、窒
素：１．８１％、フッ素：４．９２％。

（測定値）炭素：５７．８０％、水素＝８．８１％、窒
素：　　１．８３％、フッ素：４．６２％。

質量分析ニア５４（Ｍ＋Ｈ）、７３４（Ｍ＋Ｈ−ＨＦ）
、５９６（Ｍ＋Ｈ−０５結合糖）、５７６（Ｍ＋ＨＣｓ
結合糖−〇　Ｆ　）。

核磁気共鳴分析； １■］（溶媒：　ＣＤＣｆｆ３）；　δ＝０．９６（３
Ｈ，ｔ、−Ｃ，Ｈ５，Ｊ＝７Ｈｚ）、２．３７（６Ｈ，
ｓ、−Ｎ（ＣＨ３）２．　　３．３　６（３Ｈ，Ｓ、　
　　　　　０ＣＨａ）。

１９Ｆ（外部標準：　トリフルオロ酢酸、溶媒二〇ＤＣ
Ｉ２３）；δ＝３９．８（Ｉ　Ｆ、　ｄｄ、　Ｆ’、、
　ＪＦ８＝８Ｈ２，Ｊ　ｎｔｏ＝　２７　Ｈ２）、７２
．５（ｌ　Ｆ、　Ｑｕｉｎｔ、　ｄ。

Ｆｅ、Ｊ　　＝８Ｈｚ、Ｊ　　　　＝２３Ｈｚ）。

Ｆ９　　　　　　Ｍｅ、Ｈ７ 赤外吸収分析：ｃｍ−’＝３４５０．２９８０，２９２
０．１７３０，１４５５，１１６５゜実施例２（８，９
−ジフルオロエリスロマイシン八６．９−エポキシド１
１．１２−カーボネートの製造） ベンゼンｌＯ，ＯｘＱ中に溶かした８、９−ジフルオロ
エリスロマイシン６．９−エポキシド２００１１’ｊＣ
Ｏ、２７ｍｍｏ（）に無水炭酸カリウム１００ｙ（０゜
７３　ｍｌｌ１ｏｆ２）を加え、撹拌しながら加熱還流
した。

次いで、ベンゼンｌＯ，０ｆｆＱに溶かしたエチレンカ
ーボネート１８０　ｍ９（２、１８ｎ＋ｍｏＱ）を先の
混合物に除々に滴下した後、−昼夜還流した。

シリカゲルＴＬＣ（展開溶媒ＣＨＣＱｓ／　ＭｅＯＨ／
Ｅｔ３Ｎ、容量比１００／３０／１）テ反応の終点を確
認し、室温に戻した後、水洗し、無水硫酸ナトリウムで
乾燥した。減圧下に濃縮後、シリカゲルカラムクロマト
グラフィー（展開溶媒ＣＨＣｆ２３／ＭｅＯＨ／Ｅｔ３
Ｎ、、容量比２００／１０／ｌ）で単離精製すると、１
３０ｍ９（６３％）の収量で８．９−ジフルオロエリス
ロマイシンＡ６．９−エポキシドｌｌ、１２−カーボネ
ートが得られた。

赤外吸収分析（ＫＢｒ法）：　ｃｍ−’＝３４５０．２
９８０．１８０５．１７４０゜ 核磁気共鳴分析： ’Ｈ（溶媒：　ＣＤＣｆ２３）；　δ＝０．９２（３Ｈ
，Ｌ、　−Ｃ＊Ｈｓ、　　Ｊ　＝　７　、１　Ｈｚ）、
２．３２（６Ｈ，ｓ、−Ｎ（ＣｔＬ）ｔ）、３．３１　
（３Ｈ，ｓ、　　　０ＣＨｓ）。

１８Ｆ（外部標準：　トリフルオロ酢酸、溶媒二〇ＤＣ
Ｑ３）；δ＝４４．０（Ｉ　Ｆ’、　ｄｄ、　Ｆ”、、
　ＪＦ８＝　１２Ｈｚ、　Ｊ　、、、、＝　２７　Ｈｚ
）、７５．２（Ｉ　Ｆ、　ｑｕｉｎｔ、　ｄ。

Ｆｓ＋　’Ｐ９＝　１２Ｈｚ、　ＪＭ、、、７＝２０Ｈ
ｚ）。

１３Ｃ（溶媒：　ＣＤＣＱｓ）；　δ＝１５３．３（カ
ーボネートカルボニル）、１７７．２（ラクトンカルボ
ニル）。

実施例３　（８、９−ジフルオロエリスロマイシンＡ６
．９−エポキシド１１．１２−（Ｎ、Ｎ−ジメチルアセ
トアミド）アセタールの製造） ベンゼン３　、　ＯｘＱ中に溶かした８、９−ジフルオ
ロエリスロマイシン６．９−エポキシド１８０ｍｇ（０
、２４ｍｍｏ１２）にＮ、Ｎ−ジメチルアセトアミドジ
メチル７セター）Ｌｔ　ｌ　、０１（２（９１０ｍ９．
６．８４ｍ＊ｏ（２）を加え、窒素雰囲気中２昼夜撹拌
した。

シリカゲルＴＬＣ（展開溶媒ＣＨＣＱｓ／　ＭｅＯＨ／
Ｅ　ｔ、Ｎ、容量比１００／３０／１）で出発物質のス
ポットが消失したのを確認した後、減圧下で濃縮した。

残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（展開溶媒
ＣＨＣＱ３／　Ｅ　ｔｓ　Ｎ　、容量比２００／１）で
単離精製すると、１２０ｙｇ（６５％）の収１で８．９
−ジフルオロエリスロマイシンＡ６゜９〜エポキシドｌ
　１，１２−（Ｎ、Ｎ−ジメチルアセトアミド）アセタ
ールが得られた。

赤外吸収分析（ＫＢｒ法）：　ｃｍ−’＝３４５０．２
９５０．１７３５ 核磁気共鳴分析： Ｉ　Ｈ（溶媒：　ＣＤＣｌ２３）；　δ＝２．２８（ｓ
、６Ｈ，−Ｎ（ｃｔ−ｔａ）ｔ）、２．３２（ｓ、６Ｈ
，Ｎ（ＣＨ３）ｔ）、３．３４（ｓ、３Ｈ，−０ＣＨｓ
）。

１９Ｆ（外部標準：　トリフルオロ酢酸、溶媒：ＣＤＣ
σ３）；δ＝４４．４（ＩＦ、ｄｄ、Ｆ、、ＪＦ８＝１
４Ｈｚ、　Ｊｕｔｏ＝　３０　Ｈｚ）、　７２　、５　
（ｌ　Ｆ　、ｑｕｉｎｔ、　ｄ。

Ｆ、、Ｊ　　＝１４Ｈｚ、Ｊ　　　　＝１９Ｈｚ）。

Ｆ９　　　　　　　Ｍｅ、１１７ 実施例４（８，９−ジフルオロエリスロマイシン八６．
９−エポキシドｌ　１，１２−スルファイトの製造） 乾燥メタノール６、ＯｉＱ中に溶かした８、９−ジフル
オロエリスロマイシン６．９−エポキシド４００　ｘ９
ｃＯ、５４ｍｍｏ１２）に、無水炭酸カリウム５００３
１９（３、６５ｍｍｏ１２）を加え、撹拌した。次いで
、乾燥メタノール１　、　ＯｘＱに溶かしたエチレンス
ルフェート１．０１１２（１，４６９，１３，１８ｍＩ
Ｉｌｏ（２）を反応懸濁液へ室温で徐々に加え、３日間
撹拌した。

シリカゲルＴＬＣ（展開ＣＨＣＱｓ／ＭｅＯＨ／Ｅｔｓ
Ｎ、容量比１００／３０／１）で反応の終点を確認し、
反応液を水１０．０ｍ（に入れ、酢酸エチル１２．ｏｘ
Ｑで３回に分けて抽出した。有機層を合わせて無水硫酸
マグネシウムで乾燥し、減圧下に濃縮し、シリカゲルカ
ラムクロマトグラフィー（展開溶媒ＣＨＣＱ　ｓ　／　
Ｅ　ｔ　３Ｎ　、容量比２００／Ｉ）で単離精製すると
、２００ｘ９Ｃ４８％）の収量で８，９−ジフルオロエ
リスロマイシンＡ６．９−エポキシドｌ　１，１２−ス
ルファイトが得られた。

赤外吸収分析ＣＫＢｒ法）：　ａｍ−’＝３３７０．２
９５０．１７３０ 核磁気共鳴分析： ’Ｈ（溶媒：　ＣＤＣｌ２３）：　δ＝０．９１（ｔ、
３Ｈ，−Ｃ＊Ｈｓ、　　Ｊ　＝　７　、１　Ｈｚ）、２
．４７（ｓ、６Ｈ，−Ｎ（ｃｔｔｓ）ｚ）、３．２９（
ｓ、３Ｈ，ＱＣ）Ｉ＊）。

＋９ｐ（外部標準：　トリフルオロ酢酸、溶媒；ＣＤＣ
Ｑ、）；δ＝４４．４（ｌ　Ｆ、　ｄｄ、　Ｆ’、、　
ＪＦ８＝　１３ＨＺ、　Ｊ　ｕｔｏ　””　２７　ＨＺ
）、７５．３（Ｉ　Ｆ、　ｑｕｉｎｔ、　ｄ。

Ｆｓ、Ｊ　　＝１３Ｈｚ、Ｊ　　　　＝２２Ｈｚ）。

Ｆ９　　　　　　　Ｍｅ、Ｈ７ 実施例５（８，９−ジフルオロエリスロマイシンＡアセ
テートの製造） 炭酸水素ナトリウム３７６０ｇ、アセトン３０ｙＱおよ
び８．９−：／フルオロエリスロマイシンＡ７．５２０
ｇ（ｌ　Ｏｍｍｏｆ２）からなる混合物に、無水酢酸１
．２３ｉＣ（１３ｍｍｏｆ２）を加え、２５°Ｃで２時
間撹拌後、氷水中に注いだ。２時間後、クロロホルムで
３回抽出し、順に炭酸水素ナトリウム飽和水溶液と水で
洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。クロロホルム
を蒸発させて得られた固体をエチルエーテル／ｎ−ヘキ
サンの混合溶媒で再結晶し、８．９−ジフルオロエリス
ロマイシンＡアセテート６．３２５９（７，９５ｍｍｏ
Ｃ）を得た。

赤外吸収分析（ａｍ−’）：　３４８０，１７４０，１
４５５．１３７０，１３４０，１２８０．＋２３５．１
１６０，１１１０．１０Ｂ５，１０５０゜１０３０．１
０１０，９９５，９７５，９５５゜実施例６（８，９−
ジフルオロエリスロマイシンＡエチルスクシネートの製
造） 無水酢酸にかえて塩化エチルスクシニルを使用した以外
は、製造例５と同様の手順で８．９−ジフルオロエリス
ロマイシンＡエチルスクシネートを製造した。

赤外吸収分析（ｃｍ−リ：　３４８０，１７３５，１４
５０．１３７０，１３４５．１１９０’、１１６０．１
０５０，１０３０，１０１０，９９５，９７５．９５５
，８９０，８００゜ 実施例７　（ｓ　、　９−ジフルオロエリスロマイシン
Ａスクシネートの製造） アセトン３７．５ｄおよび８，９−ジフルオロエリスロ
マイシンＡ７．５２０ｇ（１０＋＋＋＋＋＋ｏｆ２）か
らなる混合物に、無水コハク酸１　ｇ（１０ｍｍｏｆ２
）を加え、８０℃で１５分間撹拌後、室温にもどした。

２時間後、製造例５と同様の手順で抽出、乾燥、再結晶
を行い、８．９−ジフルオロエリスロマイシンＡスクシ
ネート６．４５０ｆＦ（７，５５ｍｍｏｆ２）を得た。

赤外吸収分Ｆｒ　（ｃｏ＋−リ：　３４５０，１７３０
，１５７５．１４５５，１３７０，１３４０，１１９０
．１１６０，１０５０，９９０，９７５，９５０゜ 実施例８（８，９−ジフルオロエリスロマイシンＡステ
アレートの製造） アセトン２０＋ｇおよび８，９−ジフルオロエリスロマ
イシンＡ７．５２０ｇ（１０ｍｍｏ□からなる混合物に
、アセトンと蒸留水との容量比ｌ：１の混合溶媒に溶解
したステアリン酸２　、８５９ＣＬ　Ｏｍｍｏ（りを加
えた。得られた溶液から溶媒を除去し、得られた固体を
アセトン／ｎ−ヘキサンの混合溶媒で再結晶し、８．９
−ジフルオロエリスロマイシンＡスクシネート１０．２
ｇ（１０，０ｍｍｏｆｆ）を得た。

赤外吸収分析（ｃｍ−’）：　３４７０　、　１７３０
　、　１４５５、＋３７５．１３４０，１１５０，１１
０５．１０５０，１０３０，１０１０，９９０．９７５
．９５０，９３０，８９０，８３０，８００゜実施例９ ８．９−ジフルオロエリスロマイシン６．９−エポキシ
ド（実施例１）、８．９−ジフルオロエリスロマイシン
６．９−エポキシド１１．１２−カーボネート（実施例
２）および８．９−ジフルオロエリスロマイシン６．９
−エポキシド１１．１２−スルファイト（実施例４）の
下記細菌に対する抗菌活性を、寒天希釈法によって試験
し、最小発育阻止農度（ＭＩＣ１単位：μｇ／ａｃ）と
して表して評価した。結果を第１〜３表に示す。

第　　１　　表 好気性細菌（ダラム陽性菌）に対するＭＩＣ第２表 好気性細菌（ダラム陰性菌）に対するＭＩＣ第３表 嫌気性細菌に対するＭＩＣ 実施伊目０ 所定量の８．９−ジフルオロエリスロマイシン６．９−
エポキシドおよびエリスロマイシンＡを、第二クエン酸
ナトリウム（０、１Ｍ）と塩酸（０，ＩＭ）の容量比４
：６の混合水溶液（ｐＨ２，９７］、：溶解し、抗菌活
性を一定時間毎に液体希釈法により測定した。抗菌活性
の半減時間は、８．９−ジフルオロエリスロマイシン６
．９−エポキシドは３日、エリスロマイシンＡは１０分
であった。

Claims (1)

1. 【特許請求の範囲】 １、式： ▲数式、化学式、表等があります▼（ I ） ［式中、Ｒ＾１は、ヒドロキシル基もしくは−ＯＲ（Ｒ
   はＣ＿１−Ｃ＿５アルキル基を表す。）、Ｒ＾２は、水
   素原子もしくはヒドロキシル基、または Ｒ＾１およびＲ＾２は、式： ▲数式、化学式、表等があります▼、▲数式、化学式、
   表等があります▼、 ▲数式、化学式、表等があります▼または▲数式、化学
   式、表等があります▼ （Ｒ′およびＲ″は、それぞれ水素原子またはＣ＿１−
   Ｃ＿５アルキル基を表す。） で示される環状の基を形成しており、 Ｒ＾３が、 ▲数式、化学式、表等があります▼（ｎは０または１で
   ある。） である場合に、Ｒ＾４は水素原子もしくはＣ＿１−Ｃ＿
   ５アルキル基であるか、または Ｒ＾３が ▲数式、化学式、表等があります▼ である場合に、Ｒ＾４は ▲数式、化学式、表等があります▼ （Ｐｈはフェニル基を表す。）であり、 Ｒ＾５は、水素原子またはＣ＿１−Ｃ＿５アルキル基、
   および Ｒ＾６は、水素原子またはメチル基 を表す。］ で示される含フッ素マクロライド系化合物。 ２、式： ▲数式、化学式、表等があります▼（ I ） ［式中、Ｒ＾１は、ヒドロキシル基もしくは−ＯＲ（Ｒ
   はＣ＿１−Ｃ＿５アルキル基を表す。）、Ｒ＾２は、水
   素原子もしくはヒドロキシル基、または Ｒ＾１およびＲ＾２は、式： ▲数式、化学式、表等があります▼、▲数式、化学式、
   表等があります▼、 ▲数式、化学式、表等があります▼または▲数式、化学
   式、表等があります▼ （Ｒ′およびＲ″は、それぞれ水素原子またはＣ＿１−
   Ｃ＿５アルキル基を表す。） で示される環状の基を形成しており、 Ｒ＾３が、 ▲数式、化学式、表等があります▼（ｎは０または１で
   ある。） である場合に、Ｒ＾４は水素原子もしくはＣ＿１−Ｃ＿
   ５アルキル基であるか、または Ｒ＾３が ▲数式、化学式、表等があります▼ である場合に、Ｒ＾４は ▲数式、化学式、表等があります▼ （Ｐｈはフェニル基を表す。）であり、 Ｒ＾５は、水素原子またはＣ＿１−Ｃ＿５アルキル基、
   および Ｒ＾６は、水素原子またはメチル基 を表す。］ で示される含フッ素マクロライド系化合物を有効成分と
   する抗菌剤。