JPS632274B2

JPS632274B2 -

Info

Publication number: JPS632274B2
Application number: JP7525880A
Authority: JP
Inventors: Yoshiaki Watanabe; Shigeo Morimoto; Sadafumi Oomura
Original assignee: Taisho Pharmaceutical Co Ltd
Current assignee: Taisho Pharmaceutical Co Ltd
Priority date: 1980-06-04
Filing date: 1980-06-04
Publication date: 1988-01-18
Also published as: JPS572298A

Description

【発明の詳細な説明】

本発明はエリスロマイシン誘導体に関し、更に
詳しくは耐酸性で血中濃度の高いエリスロマイシ
ン誘導体に関する。エリスロマイシンＡはグラム陽性菌に対して強
い抗菌作用を有する極めて有用なマクロライド系
抗生物質であるが、経口による投与では胃内で酸
により急速に抗菌活性を失なつてしまい、そのた
め、その血中濃度があがらないという欠点があ
る。本発明者らは種々研究の結果、エリスロノライ
ド環の６位と11位の水酸基をメチル化したエリス
ロマイシン誘導体は経口による投与によつても抗
菌活性が失われないことを発明し、本発明を完成
した。本発明の目的化合物は、式で表わされるエリスロマイシン誘導体（以下、化
合物と称する。）またはその塩である。本発明
において塩とは、薬理的に許容される塩であつ
て、例えば酒石酸、クエン酸、コハク酸などの有
機酸との塩；メタンスルホン酸との塩、アミノエ
タンスルホン酸との塩；アスパラギン酸、グルタ
ミン酸などのアミノ酸との塩が挙げられる。化合物は例えば次の方法で製造することがで
きる。すなわち、イー・エツチ・フリン（E.H.
Flynn）ら〔ジヤーナル・オブ・ザ・アメリカ
ン・ケミカル・ソサイテイ（Journal of the
American Chemical Society）、77巻、3104ペー
ジ（1955年）〕の方法に従つて合成されるところ
の、式（式中、Ｒは−COOCH₂C₆H₅を示す）で表わさ
れる化合物（以下、化合物と称する。）に適当
な塩基（例えば、水素化リチウム、水素化ナトリ
ウム、水素化カリウムなどの水素化アルカリ金
属；リチウムアミド、ナトリウムアミド、カリウ
ムアミドなどのアルカリ金属アミド；ブチルリチ
ウム；リチウムジイソプロピルアミドなど）の存
在下にヨウ化メチルを作用させて、エリスロノラ
イド環の６位と11位の水酸基をメチル化して式（式中、Ｒは前記と同義である。）で表わされる
化合物（以下、化合物と称する。）となし、常
法による後処理を行なつた後、シリカゲルクロマ
トグラフイーにより精製単離する。この単離した化合物を前記イー・エツチ・フ
リンらの方法に準じて接触還元して、その保護基
Ｒを脱離させた後、過剰のホルムアルデヒドの存
在下に接触還元してＮ−メチル化を行ない、化合
物を得る。また、化合物の保護基Ｒの脱離とＮ−メチル
化を同時に行なつて化合物とすることもでき
る。化合物から化合物を得る反応において、化
合物１モルに対してヨウ化メチル５〜10モル、
塩基１〜２モルを用い、−78℃〜室温、望ましく
は−５〜５℃の間で反応させる。溶媒としては反応に関与することなく、エリス
ロマイシン誘導体を溶解する溶媒（例えば、Ｎ・
Ｎ−ジメチルホルムアミド、Ｎ・Ｎ−ジメチルア
セトアミドなどのアプロテイツクな溶媒）を用い
る。本発明の目的化合物である化合物は文献未載
の新規な化合物であり、経口による投与で血中濃
度がエリスロマイシンＡの血中濃度に比べて著し
く高く、しかもその抗菌活性はエリスロマイシン
Ａの抗菌活性より優れており、医薬として有用で
ある。次に化合物が酸安定性、抗菌性、体内活性お
よび血中濃度においてすぐれていることを明らか
にする試験例および化合物の製造例を示す実施
例を挙げ、本発明を具体的に説明する。試験例１（酸安定性）コントロールとしてエリスロマイシンＡを用
い、化合物をPH２（clark−Lubsの緩衝液）に
一定時間保持した後、スタフイロコツカスアウ
レウスFDA209株を用いて、その残存活性をデイ
スク法により測定した。その結果を第１表に示す。

【表】試験例２（抗菌スペクトラム）コントロールとして、エリスロマイシンＡを用
い、化合物について寒天平板稀釈法によつて各
種菌に対する抗菌試験を行なつた。その結果をMIC値（最抵阻止濃度、μｇ／ml）
で表わし、第２表に示す。

【表】試験例３（生体内活性）雄性ddY系マウス（体重18〜22ｇ）を１群10匹
とし、スタフイロコツカスアウレウススミスNo.
４を接種した。エリスロマイシンＡをコントロー
ルとして用い、菌接種後、１時間目および４時間
目に化合物を経口投与し、投与後７日目のマウ
スの生存数を求めて、その生体活性を調べた。その結果を第３表に示す。

【表】試験例４（血中濃度）コントロールとしてエリスロマイシンＡを用
い、化合物について家兎への経口投与による血
中濃度の経時変化を調べた。（投与量は、化合物 50mg／Kg、エリスロマ
イシンA100mg／Kgである。）その結果を第４表に示す。

【表】実施例１ (1) Ｏ・Ｎ−ジベンジルオキシカルボニル−デス
−Ｎ−メチルエリスロマイシンA39.6ｇとヨウ
化メチル17mlを乾燥Ｎ・Ｎ−ジメチルホルムア
ミド150mlに溶解し、窒素気流中０〜５℃に冷
却、撹拌しながら2.3ｇの50％油性水素化ナト
リウムを少量ずつ添加し、更に１時間撹拌を継
続した。反応終了後、氷冷下にトリエチルアミン50ml
をこれに注加し、析出物を別した。得られた
固形物を酢酸エチルで十分洗滌し、その洗滌液
を母液と合せ、飽和食塩水で洗滌後、無水硫酸
マグネシウムで乾燥した。溶媒を溜去して得ら
れた粗生成物をシリカゲルカラムクロマトグラ
フイーを用いて製精し、シリカゲル薄層クロマ
トグラフイー〔エー・メルク・ダルムシユタツ
ト社製プレコーテツド薄層クロマトグラフイー
プレートシリカゲル60 F254；展開溶媒：酢酸
エチル−ｎ−ヘキサン（２：１）混合溶媒〕に
て確認し、Rf値0.33（出発物質のRf値は0.20）
の区分を集め、減圧下に溶媒を留去することに
より６・11−ジ−Ｏ−メチル−Ｏ・Ｎ−ジベン
ジルオキシカルボニル−デス−Ｎ−メチルエリ
スロマイシンＡ（無色透明のガラス状結晶、m.
p.108〜110℃）10ｇを得、これを更にエーテル
から再結晶した。 m.p.155〜158℃ NMR（CDCl₃） δ＝2.80（ｓ、3H）、3.02（ｓ、3H）、3.52（ｓ、
3H）、5.02（ｓ、4H）、7.28（ｓ、10H） (2) ６・11−ジ−Ｏ−メチル−Ｏ・Ｎ−ジベンジ
ルオキシカルボニル−デス−Ｎ−メチルエリス
ロマイシンA1.8ｇを酢酸ナトリウム0.66ｇとと
もに酢酸0.4ml、水20mlおよびエタノール100ml
の混合溶液に溶解し、パラジウム黒0.2ｇを用
い、常圧、常温で接触還元を行なつた。反応終
了後、触媒を別し、液を減圧下に約４分の
１量に濃縮した。これに水50mlを加え、炭酸ナ
トリウム水溶液でPHを約10に調整した後、クロ
ロホルムで抽出した。このクロロホルム層を水
洗し、無水硫酸マグネシウムで乾燥、溶媒を溜
去して得られた残渣をクロロホルム−エーテル
より再結晶し、６・11−ジ−Ｏ−メチル−デス
−Ｎ−メチルエリスロマイシンＡ（無色針状結
晶）0.93ｇを得た。 m.p.224.5〜227℃ NMR（CDCl₃） δ＝2.42（ｓ、3H）、3.10（ｓ、3H）、3.32（ｓ、
3H）、3.57（ｓ、3H） (3) 6.11−ジ−Ｏ−メチル−デス−Ｎ−メチルエ
リスロマイシンA0.4ｇと37％ホルムアルデヒ
ド水溶液１mlをメタノール50mlに加え、室温で
１時間放置し、ついで５％パラジウム−炭素
0.2ｇを用いて、常圧、常温で接触還元を行な
つた。反応後、触媒を別し、そ液を減圧下に濃
縮して大部分のメタノールを溜去した。得られた残渣に水50mlを加え、炭酸ナトリウ
ムでアルカリ性とした後、ジクロルメタンで抽
出し、これを水洗後、乾燥した。これの溶媒を
溜去し、その残渣をクロロホルム−エーテルよ
り再結晶して６・11−ジ−Ｏ−メチルエリスロ
マイシンＡ（化合物、無色針状結晶）0.4ｇを
得た。 m.p.251〜253℃（分解）元素分析値（C₃₉H₇₁NO₁₃）として理論値（％）：C61.47、H9.39、N1.84 測定値（％）：C61.48、H9.29、N1.72 マス・スペクトル：M⁺＝761 IRν^CHCl3 _nax：3500、1720、1705cm^-1 NMR（CDCl₃） δ＝1.42（ｓ、3H）、2.33（ｓ、6H）、3.12（ｓ、
3H）、3.35（ｓ、3H）、3.60（ｓ、3H） UVλ^CHCl3 _naxnm（ε）：292（23.6）実施例２ (1) Ｏ・Ｎ−ベンジルオキシカルボニル−デス−
Ｎ−メチルエリスロマイシンA20ｇとヨウ化メ
チル10mlをジメチルスルホキド−テトラヒドロ
フラン（１：１）の混合溶媒80mlに溶解し、氷
冷下に撹拌しながら50％油性水素化ナトリウム
1.62ｇを加え、次いで室温で1.5時間撹拌して
反応させた。反応終了後氷冷下にトリエチルア
ミン30mlを加え、30分撹拌した。反応液を酢酸エチル500mlと飽和食塩水200ml
との混液に注ぎこみ、充分撹拌後酢酸エチル層
を分離した。この酢酸エチル層を飽和食塩水200mlで２回
洗滌し、無水硫酸マグネシウムで乾燥後、減圧
下に濃縮乾固して泡状物質20ｇを得た。次いでこれをシリカゲル・カラムクロマトグ
ラフイー（展開溶媒：酢酸エチル−ｎ−ヘキサ
ン１：１）により製精し、６・11−ジ−Ｏ−メ
チル−Ｏ・Ｎ−ジベンジルオキシカルボニル−
デス−Ｎ−メチルエリスロマイシンＡ（無色透
明のガラス状結晶、m.p.110〜112℃）8.6ｇを
得た。これをエーテルから再結晶して白色結晶を得
た。 m.p.155〜158℃ (2) ６・11−ジ−Ｏ−メチル−Ｏ・Ｎ−ジベンジ
ルオキシカルボニル−デス−Ｎ−メチルエリス
ロマイシンA9.4ｇおよび酢酸ナトリウム1.32ｇ
を酢酸0.8ml、水40mlおよびエタノール200mlの
混合溶液に溶解し、これにパラジウム黒１ｇを
加え、常温、常圧で５時間接触還元を行なつ
た。ついで、これに37％ホルムアルデヒド水溶液
32mlを注加して、更に接触還元を７時間継続し
た。反応終了後、触媒を別し、その液を減圧
下で濃縮して約４分の１の液量とし、これに水
100mlを加え、炭酸ナトリウム水でPH約10とし
た。これをクロロホルムで抽出し、水洗後乾燥
し、溶液を溜去し、得られた残渣をジクロルメ
タン−石油エーテルから再結晶することによ
り、６・11−ジ−Ｏ−メチルエリスロマイシン
Ａ（化合物、無色針状結晶）６ｇを得た。本化合物の物性は、実施例１(3)で得た化合物
の物性と同一であつた。

Claims

【特許請求の範囲】１式で表わされるエリスロマイシン誘導体またはその
塩。