KR910009271B1 - 1,1-디옥소페닐실라노일 옥시메틸 D-6-[α-(메틸렌아미노)페닐-아세트아미도]-페니실라네이트와 그의 파라-톨루엔술폰산염 - Google Patents

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Abstract

내용 없음.

Description

1,1-디옥소페닐실라노일 옥시메틸 D-6-[α-(메틸렌아미노)페닐-아세트아미도]-페니실라네이트와 그의 파라-톨루엔술폰산염
본 발명은 광범위한 항균 효과를 지니고 있고, 생체 내에서 가수분해가 용이한 일반 구조식(I)의 신규화합물 및 그의 약제학적으로 허용되는 염 및 그의 제조방법에 관한 것이다.
Figure kpo00001
특히, 본 발명은 암피시린의 유도체인 메탐피실린인 D-6-[α-(메틸렌아미노)페닐-아세트아미도]-페니실란산과 베타락타마제 억제제로 유용한 페니실란산 1,1-디옥사이드를 메틸 다이올의 히드록시 작용기와 각각 에스테르화시켜 얻어지는 비스-에스테르 화합물, 그 약제학적으로 허용되는 염 및 그 제조방법 관한 것이다.
본 발명에 의한 화합물은 경구흡수되어 생체내에서 가수분해되어 메탐피실린과 페니실란산, 1,1-디옥사이드로 분해되어서 특히, 내성을 지닌 균주에 대해 항균효과를 증가시킬 수 있다.
본 발명에서 약제학적으로 허용되는 염은, 염화수소, 황산, 인산, 말레인산, 숙신산, 메탄술폰산, p-톨루엔술폰산염을 지칭한다. 본 발명에서 사용되는 중간화합물인 페니실란산 1,1-디옥사이드 및 그 나트륨화합물의 제조방법은 대한민국 특허공보 제82-740호 및 벨지움 특허 제867,859호에 서술되어 있다. 또한 구조식(IV) 및 (V)의 할로메틸페니실라네이트 1,1-디옥사이드의 화합물의 제조방법은 J. Antibiotics, 33(10), 1183-1192(1980)에 기술되어 있다.
구조식(I) 및 (II)의 화합물을 합성하기 위한 제조공정은 다음과 같다.
Figure kpo00002
Figure kpo00003
Figure kpo00004
Figure kpo00005
즉, 공지의 방법으로 얻어진 페니실란산 1,1-디옥사이드 나트륨염 화합물을 클로로요오드메탄과 디메틸포름아미드와 물의 혼합용매에서 반응시켜서 클로로메틸페니실라네이트 1,1-디옥사이드를 합성한다.
이 때, 디메틸포름아미드와 물을 1 :1 에서 10 :1까지 가능한 비율로 혼합한 혼합용매를 사용함으로써 반응을 진행시킬 수 있다. 얻어진 구조식(IV)의 클로로메틸페니실라네이트 1,1-디옥사이드를 아세톤 용매하에서 실온에서 요오드나트륨과 반응시키면 구조식(V)의 요오드메틸페니실라네이트 1,1-디옥사이드를 얻는다. 이 때 반응시간은 약 10-50시간 정도이며, 약 20-40시간 정도가 바람직하다. 구조식(I)의 화합물은 공정(나)에서 얻어진 요오드메틸페니실라네이트 1,1-디옥사이드(V)와 메탐피실린나트륨염(VI)을 디메틸포름아미드 용매하에서 반응시켜서 합성된다. 이 과정에서 초기 반응시에는 저온에서 반응이 이루어져야 하는데 대개 -10℃에서 10℃ 정도가 가능하다. 일반적으로 -5℃ 내지 5℃에서 반응시키는 것이 효과적이다.
최종적으로 용액으로부터 결정을 석출하기 위해서는 헥산, 에틸에테르, 시클로헥산, 이소프로필에테르, 에틸아세테이트가 가능하며, 이들 용매들의 혼합용매 또는 사용할 수 있다. 최종적으로 구조식(II)의 산부가염을 합성하기 위해서는 구조식(I)의 화합물 당량의 산을 에틸아세테이트와 같은 유기용매에 용해시켜 0℃-10℃ 정도의 저온에서 헥산, 시클로헥산, 에틸에테르, 메틸렌크로리드, 이소프로필에테르 등을 사용하여 결정을 석출하여 무색 결정을 합성한다.
본 발명의 화합물은 포유동물 및 자원환자에서 위장관에서 쉽게 흡수되며, 흡수 후에 메탐피실린과 설박탐의 같은 몰량으로 가수분해되어 두 성분의 높은 혈중농도 및 조직중농도를 나타내어 β-락타마제에 의한 불활성화로부터 보호된다.
1. 생체외 항균 활성 실험 :
생체외 항균력 뮐러 힌톤 아가(Mueller Hinton Agar)를 사용한 한천희석(Agar Dilution) 방법에 의해 370℃에서 18시간 배양한 후 2배씩 단계적으로 희석하여 접종한 평판을 일렬로 나열하고 육안으로 관찰하여 표기화합물의 최소발육 억제농도(MIC)를 정하였다.
최소억제 농도는 다음과 같다.
Figure kpo00006
II. 급성 독성 실험 :
표기화합물의 급성독성 시험을 수행하기 위해서, 생후 4-5주 되고 무게 25g 정도의 mouse(ICR)을 사용하여 표기화합물을 0.4㎖의 올리브 기름에 용해시켜 주사기를 통해 경구 투여한 다음 생존여부를 1-2일 지난 후, 관찰하였다. LD50은 LD50(㎎/㎏) : 〉10000(mice)이 있었으며, 급성독성은 거의 없는 것이 확인되었다.
다음 실시예는 본 발명을 더욱 상세히 설명하여 줄 것이다. 본 발명이 이에 국한된다는 것은 아니다.
[참고예 1]
클로로메틸페니실라네이트 1,1-디옥사이드
페니실란산 1,1-디옥사이드나트륨염 4.0g을 디메틸포름아미드 90㎖와 물 7㎖에 넣어서 완전히 용해시킨 후 상온에서 교반한다. 그리고 25g의 클로로요오드메탄을 서서히 가하고 계속해서 상온에서 64시간 정도 교반한다. 반응이 완결된 후에는 80㎖의 메틸렌클로리드를 가하여 유기층을 분리한 다음 포화소금수용액 20㎖씩 3회에 걸쳐서 유기층을 세척한다. 세척된 메틸렌클로리드 용액은 무수 황산마그네슘으로 건조시키고 여과하여 감압농축시킨다.
최종적으로 헥산과 메틸아세테이트의 2:1 혼합용매를 사용하여 칼럼크로마토그래피에 의해 표기물질 3.5g을 분리하였다.
1H NMR(CDCl3)ppm : 1.5(s,3H), 1.7(s.3H), 3.55(d.2H), 4.5(s,1H), 4.7(t,1H), 5.7(d,1H), 6.0(d,2H).
[참고예 2]
요오드메틸페닐실라네이트 1,1-디옥사이드
클로로 메틸페닐실라네이트 1,1-디옥사이드 11.0g을 아세톤 35㎖에 용해시키고, 9.0g을 요오드나트륨을 가하고, 실온에서 30시간 동안 교반시킨다. 반응 후 포화수소화탄산나트륨 수용액으로 반응용액의 pH를 7.2 정도로 조절한다. 그리고 0.5M 나트륨티오설페이트 수용액을 반응물의 색깔이 없어질 때까지 서서히 가한다.
반응용액에다 35㎖의 물을 빙냉하에서 서서히 가하면 흰색고체가 생성된다. 고체를 여과하여 건조시켜서 12.0g의 표기화합물을 얻게 된다.
1H NMR(CDCl3)ppm : 1.5(s,3H), 1.6(s.3H), 3.5(d.2H), 4.4(s,1H), 4.6(t,1H), 6.0(dd,2H).
[실시예 1]
1,1-디옥소페닐실라노일옥시메틸 D-6-[α-(메틸렌아미노)페닐-아세트아미도]-페닐실라네이트
요오드메틸페닐실라네이트 1,1-디옥사이드 12.0g을 디메틸포름아미드에 용해시킨 후 메탐피실린나트륨염 14.0g을 가하고 빙냉하에서 6시간 동안 교반한다. 반응 후 반응용액에 400㎖의 에틸아세테이트와 300㎖의 물을 가하여 혼합교반한 후, 유기층을 분리한다. 분리된 유기층은 물, 포화소금수용액을 세척하고, 무수-황산마그네슘으로 건조시키고 여과하여 감압증류한다. 최종적으로 헥산, 에틸아세테이트 혼합용매(2/1)를 사용하여 결정화시켜 표기화합물의 흰색결정 14.4g을 얻는다.
융접 : 156-157℃
1H NMR(CDCl3)ppm : 1.5(s,3H), 1.6(s.6H), 1.7(s,3H), 3.5(d,2H), 4.3-4.6(m,4H), 5.6(bs,2H), 5.9(s,2H), 7.3(s,5H), 7.4-7.5(bs,2H).
[실시예 2]
1,1-디옥소페닐실라노일옥시메틸 D-6-[α-(메틸렌아미노)페닐-아세트아미도]-페니실라네이트 p-톨루엔술폰산 염
실시예 1에서 합성된 구조식(I)의 화합물 1.0g을 13㎖의 에틸아세테이트에 용해시키고 파라-톨루엔술폰산·H2O 325㎎을 5㎖의 에틸아세테이트에 녹인 용액을 0℃ 유지하면서 약 20분간에 걸쳐서 서서히 가한다. 계속해서 0℃-10℃를 유지하면서 2시간 동안 교반하고 그 후에 서서히 온도를 실온까지 올려서 1시간 더 교반시킨다. 반응 후 에틸아세테이트를 약 8㎖ 정도 되게 감압증류하고 교반하면서 이소프로필에테르를 가하여 결정을 얻고 여과하여 흰색결정을 1.1g을 얻는다.
융점 : 145-163℃(분해)
1H NMR(CDCl3)ppm : 1.5(s,3H), 1.6(s.6H), 1.7(s,3H), 2.3(s,3H), 3.5(d,2H), 4.2-4.6(m,4H), 5.2-5.6(br,4H), 7.1-7.6(m,9H), 8.3(br,2H).
기타의 산부가염은 실시예 2에서 산을 치환하여 제조한다.

Claims (3)

  1. 다음 구조식(I)의 화합물 및 그 약제학적으로 허용되는 염.
    Figure kpo00007
  2. 구조식(V)의 화합물과 구조식(VI) 화합물을 극성 용매 중에서 반응시켜 구조식(I)의 화합물 또는 그 약학적으로 허용되는 염을 제조하는 방법.
    Figure kpo00008
  3. 제2항에서, 유리의 구조식(I) 화합물을 유기용매 존재하에 또는 유기용제와 물의 혼합용매 존재하에 유기 또는 무기산과 반응시켜서 구조식(I) 화합물의 약학적으로 허용되는 염을 제조하는 방법.
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