JPS6016958B2 - ベ−タ−ラクタマ−ゼ阻害剤としてのアセトキシメチルペナム化合物 - Google Patents

Description

【発明の詳細な説明】 本発明は８−ラクタマーゼ阻害剤として有用なアセトキ
シメチルベナム化合物に関する。

最もよく知られ、広く使用されている種類の抗菌剤の１
つは、８ーラクタム抗生物質として知られる種類のもの
である。

これらの化合物は、チアゾリジンまたはジヒドロ−１・
３ーチアジン環のいずれかに縮合した２−アセチジノン
（Ｂ−ラクタム）環よるなる核をもつことを特徴として
いる。核がチアゾリジン環を含むときこの化合物はペニ
シリン類と呼ばれ、一方、核がジヒドロチアジン環を含
むとき、この化合物はセフアロスポリン類と呼ばれる。
臨床診療に普通に使用されるペニシリン類の典型的な例
は、ベンジルベニシリン（ペニシリンＧ）、フエノキシ
メチルベニシリン（ペニシリンＶ）、アムピシリンおよ
びカルベニシリンであり；通常のセフアロスポリン類の
典型的な例は、セフアロシン、セフアレキシン「および
セフアゾリンである。しかしながら、８−ラクタム抗生
物質が有益な化学療法剤として広く使用され広く受け容
れられているにも拘らず、それらのあるものがある微生
物に対して活性でないという大きな欠点をもっている。

多くの場合、与えられた８ーラクタム抗生物質に対する
特定の別生物のこの抵抗力は、微生物がＢーラクタマー
ゼを生成することによる結果であると考えられる。後者
の物質は、ペニシリン類およびセフアロスポリン類の８
−ラクタム環を裂開して抗菌活性のない生成物とする酵
素類である。しかしながら、ある物質はＢ−ラクタマー
ゼ類を阻害する能力を有しており、ペニシリンまたはセ
フアロスポリンとともに８ーラクタマーゼ阻害剤が使用
されるときは、それはある微生物に対するペニシリンま
たはセフアロスポリンの抗菌効果を増大させあるいは強
めることができる。８ーラクタマーゼ抑制物質と８−ラ
クタム抗生物質との組合わせの抗菌活性が、個々の成分
の抗菌活性の和よりかなり大きいとき、抗菌効果の増進
があると考えられる。

このように、本発明によれば、微生物の３−ラクタマー
ゼの有力な阻害剤であるある種の新規化合物が提供され
る。

さらに特定すれば、これらの新規な化合物は、２８ーア
セトキシメチルー２Ｑ−メチル−（駅）−べナム（ｐｅ
ｎａｍ）−３ｏーカルボン酸１・１−ジオキシド、その
薬学的に許容し得る塩類および生体内で容易に加水分解
できるそのェステル類である。いくつかのペニシリン誘
導体が可能性のあるＢーラクタマーゼ阻害剤として、Ｃ
ｈａｉｋｏｖｓｋａｙａ外、Ａｎｔｉｂｉｏｔｉｋｉ、
１３ １５５（１９６８）によって試験されたが、ベン
ジルベニシリン１・１ージオキシドは不活性であること
がわかった。

２一位置にアセトキシメチル基を有するべナム（ｐｅＭ
ｍ）化合物 は 、Ｍｏｒｉｎ外、Ｊｏｕｒｎａｌ ｏ
ｆ ＡｍｅｒｉｃａｎＣｈｅｍｉｃａｌＳＭｉｅｔｙ
９１、１４０４（１９６９）、および母ｒ■ｎ外、Ｊｏ
ｕｒｎａｌ ｏｆ ｔｈｅ Ｃｈｅｍｉｃａｌ Ｓｏｃ
ｉｅｔｙ（Ｌｏｎｄｏｎ）Ｐａｎ Ｄ １６８３（１９
７０）；同Ｐａｒｔ Ｃ、３５４０（１９７１）に示さ
れている。

酢酸の存在下で６−アミノベニシラン酸を脱アミ／化す
ると６Ｑ−アセトキシベニシラン酸が得られるが、この
ものはジアゾメタンを用いてそのメチルェステルに変え
られた（ＨａｕｓｅｒおよびＳ；隣、Ｈｅｖｅｔｊｃａ
ＣｈｉｍｉｃａＡｃｔａ、５０、１３２７〔１９６７〕
）。べニシラン酸は英国特許明細書第１０７２１０８号
に示されている。１９７＆王１２月１４印こ発行された
西ドイツ国特許明細書第２８２４５３５号、および１９
７洋王７月１２印こ認可されたイラン国特許第１９６０
１号には抗菌剤として、そして８−ラクタマーゼ阻害剤
として、ベニシラン酸１・１−ジオキシドおよび生体内
で容易に加水分解されるそのェステル類が示されている
。

べニシラン酸１・１−ジオキシドおよび生体内で容易に
加水分解されるそのェステル類は、ある細菌類に対する
ペニシリンおよびセフアロスポリン化合物の抗菌効果を
増大させる。本発明に従えば、式 の新規なべナム（ｐｅ肌ｍ）化合物および薬学的に許容
し得る塩基との塩が提供される。

式中、ＲＩは水素および生体内で容易に加水分解される
ェステル形成残基より成る群から選択される。上記の式
１の化合物は８ーラクタマーゼ阻害剤として有用であり
、それらは８−ラクタマーゼを生成する多くの微生物に
対するいくつかの８−ラクタム抗生物質の効果を増大さ
せる。式 （式中、Ｒ２は一般にペニシリンのカルボキシ基保護基
である。

）の新規なべナム（ｐｅＭｍ）化合物は、式１の化合物
への化学的中間体して有用である。

式 （式中、Ｒ３は水素、生体内で容易に加水分解されるェ
ステル形成残基、および一般のペニシリンのカルボキシ
基保護基より成る群から選択される。

）の新規なべナム（ｐｅ雌ｍ）化合物およびその塩基と
の塩は中間体として有用である。

「生体内で容易に加水分解されるェステル形成残基」と
いうことばは、ここでは、人間の血液または組織中です
ばやく裂関されて、相当する遊離の酸を放出する非議性
ェステル残基を意味しようとするものである。

ＲＩまたはＲ３として使用されることのできるそのよう
な容易に加水分解されるェステル形成残基の好適な例は
、３−フタリジル、４÷クロトノラクトニル、ｙ−ブチ
ロラクトンー４ーイル、および であり、式中、Ｒ４およびＲ５は各々、水素およびメチ
ル基より成る群から選択され、そしてＲ６は１なし・し
５個の炭素原子を有するアルキル基である。

個々の容易に加水分解されるェステル形成残基の特に好
適な例は、ピバロィルオキシメチル基（式中Ｒ４および
Ｒ５が各々水素であり、Ｒ６がｔ−フチル基である、式
Ｗの群）および１一（ェトキシカルボニルオキシ）エチ
ル基（式中、Ｒ４が水素、Ｒ５がメチル基であり、Ｒ６
がエチル基である、式Ｖの群）である。典型的な一般の
ペニシリンのカルボキシ基保護基は、ベンジル基および
置換されたペンジル基、例えば４ーニトロベンジル基で
ある。この明細書を通して、これらの化合物はべナム（
ｐｅ岬ｍ）の誘導体して命名されるが、これは構造；に
関連するものとしてＳｈｅｅｈａｎ外、Ｊｏｕｍａｌｏ
ｆ比ｅ Ａｍｅｒｉｃａｎ Ｃｈｅｍｉｃａｌ Ｓｏｃ
ｉｔｙ、７５、３２９３（１９５３）によって定義され
る。

「ベナム（ｐｅ雌ｍ）」という語は、構造の中のＣ−５
での立体化学を明確に示さないけれども、本発明のすべ
ての化合物は天然に産するペニシリン化合物から誘導さ
れる。従って、立体化学を表示するカーンーインゴール
ドープレログ（Ｃａｈｎ一ｌｎｇｏｌｄ−Ｐｒｅｌｏｇ
）系を用いると、本発明の化合物はＣ一５で（Ｒ）−配
置を有しており、そのためそれらは（服）べナム（ｐｅ
Ｍｍ）の誘導体として命名される。詳しくはＣａｈｎお
よびｌｎｇｏｌｄ、ＪｏｍＭ１ｏｆｔｈｅＣｈｅｍｉｃ
ａｌＳＭｉｅｔｙ（ゆｎｄｏｎ）、６１２（１９５１）
およびＣａｈｎ、ｌｎ靴ｌｄおよびＰｒｅｌｏｆ、Ｅｘ
ｐｅｒｉｅｎｔｉａ、１２、８１（１９５６）を参照さ
れたい。構造のの誘導体を描くとき、二環式環系は実質
的に紙面内にあると解釈される。

環系町・に破線でついた基は、その基が紙面の下からつ
いていることを示し、そのような基はＱ−配置にあると
言われる。反対に、環系のに実線でついた基は、その基
が紙面の上からついていることをあらわし、この後者の
配置は８一配置と呼ばれる。式１またはｍの化合物にお
いて、ＲＩまたはＲ３が生体的で容易に加水分解される
ェステル形成残基であるとき、それは式ＲＩ−ＯＨまた
はＲ３一ＯＨのアルコールから観念的に誘導される群別
であって、成分に００ＲＩまたはＣＯＯＲ３が生体内で
容易に裂開された遊離のカルボキシ基（ＣＯＯＨ）を遊
離させるようなものである。

すなわち、ＲＩまたはＲ３は、ＲＩまたはＲ３が生体内
で容易に加水分解されるェステル形成残基である式１ま
たはｍの化合物が人間の血液または組織にさらされたと
き、ＲＩまたはＲ３が水素である式１またはｍの化合物
が容易に生成されるような、型の基である。ＲＩまたは
Ｒ３としてこのような基はペニシリンの分野で周知であ
る。ほとんどの場合それらはペニシリン化合物の吸収性
を改良する。さらに、ＲＩまたはＲ３は、式１またはｍ
の化合物に薬学的に許容し得る性質を与え、生体内で裂
開されたとき薬学的に許容し得る断片を遊離させるよう
な性質のものでなくてはならない。上に示したように、
生体内で容易に加水分解されたェステル形成残基は、ペ
ニシリンの技術に熟達した人々には周知であり、また容
易に見分けられる。

例えば西ドイツ国特許明細書第２５１７３１６号を見ら
れたい。そうした基の典型的な例は、３ーフタリジル、
４ークロトノラクトニル、ガンマーブチロラクトンー４
−ィルおよび式およびの基である。

式中Ｒ４およびＲ５は各々、水素およびメチル基より成
る群から選択され、Ｒ６は１なＬ・し５個の炭素原子を
有するアルキル基である。しかしながら、ＲＩとして好
適な基は３ないし７個の炭素原子を有するアルカノイロ
キシメチル基および４なし、し７個の炭素原子を有する
１一（アルコキシカルボニルオキシ）エチル基である。
上に示したように、本発明の６ーラクタマーゼ阻害剤は
式１の化合物であり、式中ＲＩは、水素および生成内で
容易に加水分解されるェステル形成残基よりなる群から
選択される。これらの化合物は、式中Ｒ８が水素および
生体内で容易に加水分解されるェステル形成残基よりな
る群から選択される、相当する式ｍの化合物の酸化によ
って製造することができる。さらに、ＲＩが水素である
式１の化合物は、Ｒ３が一般のペニシリンのカルボキシ
基保護基である式ｍの化合物を酸化して、Ｒ２が一般の
ペニシリンのカルボキシ基保護基である式ロの化合物と
し、続いて保護基を脱離することによって製造すること
ができる。Ｒ３が水素または生体内で容易に加水分解さ
れるェステル形成残基である、式ｍの化合物を酸化して
相当する式１の化合物にするという目的、およびＲ３が
保護基である式ｍの化合物を酸化して相当する式Ｄの化
合物にするという目的のためには、硫化物を酸化してス
ルホンにするために当分野で知られている種々の酸化剤
を広く使用することができる。

しかしながら、特に都合のよい試薬は、アルカリ金属過
マンガン酸塩およびアルカリ士類金属過マンガン酸塩の
ような金属過マンガン酸塩、および有機過カルボソ酸の
ような有機過酸である。都合のよい個々の試薬は過マン
ガン酸ナトリウムである。都合のよい個々の試薬は過マ
ンガン酸ナトリウム、過マンガン酸カリウム、３ークロ
ロ週安息香酸および過酢酸である。Ｒ３が、水素、生体
内で容易に加水分解されるェステル形成残基および一般
のペニシリンのカルボキシ基保護基より成る群から選択
される式ｍの化合物が、金属過マンガン酸塩を用いて相
当する式１または０の化合物に酸化されるとき、反応は
、通常、適当な溶媒系中で式ｍの化合物を、約０．５な
いし約５モル当量の過マンガン酸塩、好適には約１モル
当量の過マンガン酸塩で処理することによって実施され
る。適当な溶媒系は、出発物質または生成物のどちらと
も不利に相互作用しないものであって、水が一般に使用
される。必要ならば、テトラヒドロフランのような、水
と混和できるが過マンガン酸塩と相互作用しないであろ
う共溶媒を加えることができる。反応は通常、約−２０
ｏ ないし約５ぴ０の範囲の温度、好適には約０℃で実
施される。約０℃では反応は普通、短い期間内、例えば
１時間内に実質上完了する。反応は中性、塩基性または
酸性条件下で実施することができるけれども、式１また
は０の化合物の３−ラクタム環系の分解を避けるために
実質上中性の条件下で操作するのが好適である。事実、
反応煤質の柵を中性付近に緩衝するのがいまいま有利で
ある。生成物は都合のよい技術で回収される。どんな過
剰の過マンガン酸塩でも普通、亜硫酸水素ナトリウムを
用いて分解され、それから、もし生成物が溶液でないな
らば、それはろ過によって回収される。そのものは、そ
れを有機溶媒に抽出し、溶液を蒸発によって除去するこ
とによって、二酸化マンガンから分離される。一方、も
し生成物が反応の終わり‘こ溶液の形であるならば、そ
れは通常の溶媒抽出工程によって単離される。Ｒ３が、
水素、生体内で容易に加水分解されるェステル形成残基
、および一般のペニシリンのカルボキシ基保護基より成
る群から選択される、式ｍの化合物が、有機過酸、例え
ば過カルボン酸を用いて酸化されて、相当する式１また
は０の化合物となる時、反応は通常、反応に不活性な有
機溶媒中で、式ｍの化合物を、約２ないし約５モル当量
、好適には約２．２当量の酸化剤で処理することによっ
て実施される。

典型的な溶媒は、ジクロロメタン、クロロホルムおよび
１・２ージクロロエタンのような塩素化された炭化水素
類；およびジエチルヱーテル、テトラヒドロフランおよ
び１・２−ジメトキシェタンのようなエーテル類、であ
る。反応は普通、約一２００なし、し約５０００の温度
、好適には約２５こ０で実施される。約２５ｑｏでは、
反応時間は約２なし、し約１粥時間が普通である。生成
物は、真空中での蒸発によって溶媒を除去することによ
って普通に単離される。生成物は当分野で周知の都合の
よい方法によって精製することができる。有機過酸を用
いて式ｍの化合物を酸化して、式１またはロの化合物に
するとき、マンガン塩、例えばマンガンアセチルアセト
ネート、のような触媒を加えることは、時には有利であ
る。

Ｒ２がペニシリンのカルボキシ基保護基である、式ロの
化合物から、保護基Ｒ２を除去することによって、Ｒ，
が水素である式１の化合物が得られるとき、カルボキシ
基保護基の同定は重大ではない。

カルボキシ基保護基として要求されることは、（ｉ）
式ｍの化合物の酸化の間安定でなくてはならないこと；
および（ｉｉ） ８ーラクタムが実質的にそこなわれな
いで残るような条件を用いて、式０の化合物から除去で
きるものでなくてはならないこと；のみである。使用さ
れ得る典型的な例は、テトラヒドロピラニル基、ベンジ
ル基、置換されたペンジル基、（例えば４−ニトロベン
ジル基）、ベンツヒドリル基、２・２・２ートリクロロ
ェチル基、ｔ−ブチル基およびフェナシル基である。さ
らに詳しくは、米国特許第３６３２８５び号および第３
１９７４６６号：英国特許第１０４１９８５号、Ｗｏｏ
ｄ肌ｒｄ外、ＪｏｍＭ１ ｏｆ ｔｈｅ Ａｍｅｒｉｃ
ａｎＣｈｅｍｉｃａｌ ＳＭｉｅツ ８８、８５２（
１９６６）；Ｃｈａｕｖｅｔｔｅ、Ｊｏｍ雌ｌ ｏｆ
Ｃｈ餌ｎｉｃ Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ、３６、１２５９（
１９７１）；Ｓｈｅｅｈａｎ外、Ｊｏｒｎａｌ ｏｆ仇
鱗ｎｉｃＣｈｅｍｉｓｔり ２９２００６（１９６４）
；および１９７２王ＡｃａｄｅｍｉｃＰｒｅｓｓ、Ｉｎ
ｃ．発行日．Ｅ．Ｆｌｙｎｎ編“Ｃｅｐｈａｌｏｓｐｏ
ｒｌｎ ａｎｄ Ｐｅｎｉｃｉｌｌｉｎｓ、Ｃｈｅｍｉ
ｓｔｒｙａｎｄＢｉｏｌｏｇｙ’・を参照されたい。ペ
ニシリンのカルボキシ基保護基は、３−ラクタム環系の
不安定性に対して十分に注意しながら、その基に適する
方法で脱離される。Ｒ２がペンジル、置換されたペンジ
ルまたはベンツヒドリル基であるとき、それは触媒を用
いる水添分解によって都合よく脱離されることができる
。この場合、Ｒ２がペンジル、置換されたペンジルまた
はベンツヒドリル基である式０の化合物の溶液は、水素
複囲気または窒素またはアルゴンのような不活性希釈剤
と混合した水素雰囲気下で、触媒量の炭素上パラジウム
触媒の存在下でかくはんされあるいは振とうされる。こ
の水添分解に都合のよい溶液は、メタノールのような低
級アルカノール類：テトラヒドロフランおよびジオキサ
ンのようなエーテル類：酢酸エチルおよび酢酸ブチルの
ような低分子量のェステル類；水：およびこれらの溶媒
の混合物である。しかしながら、出発物質がその条件下
で可溶性であるような条件を選ぶのが普通である。水添
分解は通常室温で、約０．５ないし約５ｋ９／均の圧力
で実施される。触媒は、より多くの量でも使用すること
ができるけれども、通常は出発物質を基にして約１０重
量パーセントから、出発物質と等しい重量までの量で存
在する。反応は普通約１時間を要し、その後、ＲＩが水
素である式１の化合物は、ろ過に続いて真空中で溶媒を
除去することにより簡単に回収される。Ｒ３が生体内で
容易に加水分解されるェステル形成残基および一般のペ
ニシリンのカルボキシ基保護基より成る群から選択され
る、式ｍの化合物は、およびまたはその混合物、より成
る群から選択される化合物から製造される。

式中、Ｒ７は生体内で容易に加水分鱗されるェステル形
成残基および一般のペニシリンのカルボキシ基保護基、
よりなる群から選択される。式肌または肌の化合物、ま
たはその混合物の、式ｍの化合物への転化は、普通、式
肌または皿の化合物またはその混合物を、無水酢酸で処
理することによって実施される。

この転化は通常、式肌または肌の化合物、またはその混
合物を、不活性溶媒中で大過剰の無水酢酸とともに加熱
することによって実施される。通常、約２０倍ないし１
００倍モル過剰の無水酢酸が使用される。この変換のた
めに使用される不活性溶媒は普通、比較的非極性の溶媒
であって、このものは反応性の官能基を有しておらず、
しかもこのものは約８０ｑｏより高い沸点を有している
。使用される典型的な溶媒は、トルェン、キシレンおよ
びナフタレンのような芳香族炭化水素；クロロベンゼン
のような塩素化された芳香族炭化水素；アニソール、フ
ェネト−ルおよびジフェニルェーテルのような芳香族エ
ーテル：およびデカリンのような脂肪族炭化水素である
。反応は一般に約８０なし、し約１３０００、好適には
約１１０ないし１１５ｑｏの範囲の温度で進行する。温
度約１１００○では、反応は、実質上完了するまでに通
常約１時間を要する。生成物は、Ｂーラクタム化合物に
対する標準的な技術によって単離される。必要ならば、
生成物は、３ーラクタム化合物に対する標準的な技術に
よって精製することができ、あるいは精製することなく
直接使用することができる。Ｒ７として用いられる一般
のペニシリンのカルボキシ基保護基は、先に、式ｍの化
合物を酸化して式ロの化合物とする際の使用について述
べたのと同じ基である。特に有用な基は、ベンジル、置
換されたペンジルおよびベンツヒドリル基、殊にペンジ
ル基、である。Ｒ３が水素である式ｍの化合物は、保護
基を脱離することによって、Ｒ３が一般のペニシリンの
カルボキシ基保護基である式ｍの化合物から得られる。

保護基は、使用されている特定の保護基に対する普通の
方法で除去される。例えば、ベンジル基、置換されたペ
ンジル基およびベンツヒドリル基は、先に式ロの化合物
からのこれらの基の脱離について記述した条件を用いて
水添分解することによって都合よく除去される。式肌お
よび肌の化合物は、発表された工程（西ドイツ国特許明
細書第２８２４５３５号）を用いて製造される公知の化
合物である。

ＲＩが、生体内で容易に加水分解されるェステル形成残
基である式１の化合物は、ＲＩが水素である相当する式
１の化合物から、ェステル化によって直接製造すること
ができる。

選択される特定の方法は、当然、ェステル形成残基の正
確な構造に依存するであろうが、しかし適当な方法は、
当技術に熟達した人によって容易に選択されるであろう
。ＲＩが、３−フタリジル、４ークロトノラクトニル、
ｙーブチロラクトン−４−イルおよび、Ｒ４、Ｒ５およ
びＲ６が先に定義されたものである式ＮおよびＶの基、
より成る群から選択される場合には、それらは、ＲＩが
水素である式１の適当な化合物を、３ーハロゲン化フタ
リド、４ーハロゲン化クロトノラクトン、４−ハロゲン
化−ｙーブチロラクトンまたは式およ （式中、Ｑはハロゲンであり、Ｒ４、Ｒ５およびＲ６は
先に定義した通りである。

）の化合物で、アルキル化することによって製造するこ
とができる。

「ハロゲン化物」および「ハロゲン」は塩素、臭素およ
びヨウ素の誘導体を意味しようとするものである。反応
は、上述のＲＩが水素である式１の化合物の塩を、Ｎ・
Ｎ−ジメチルホルムアミドのような適当な極性有機溶媒
中に溶解させて、約１モル当量のハロゲン化物を加える
ことによって、都合よく実施される。反応が本質的に完
了するまで進んだとき、標準的な技術によって生成物を
単離する。単に反応煤質を過剰の水で希釈し、生成物を
水と混和しない有機溶媒に抽出してからこのものを溶媒
の蒸発によって回収するだけでいまいま十分である。一
般に使用される出発物質の塩は、ナトリウムおよびカリ
ウム塩のようなアルカリ金属塩、および、トリェチルア
ミン、エチルジイソプロピルアミン、．Ｎ−エチルピベ
リジン、Ｎ・ＮージメチルーアニリンおよびＮ−メチル
ーモルホリン塩のような第三アミン塩である。反応は、
約０なし、し１００ｑｏの範囲の温度、そして通常は約
２５ｑｏで進行する。完了までに要する時間の長さは、
反応体の濃度および試薬の反応性のような種々の条件に
よって変化する。こうして、ハロゲン化合物を考えると
き、ョウ化物は臭化物より速く反応し、そして臭化物は
こんどは塩化物より速く反応する。事実、塩素化合物を
利用するとき、１モル当量までのアルカリ金属ョウ化物
を加えるといまいま有利である。これは反応の速度を上
げる効果がある。先に述べた条件に十分注意して、約１
ないし約２独特間という反応時間が通常使用される。Ｒ
ＩおよびＲ３が各々水素である、式１およびｍの化合物
は酸性であり、そしてそれらは塩基性試薬と塩を形成す
るであろう。

これらの塩は適宜に、水性、非水性または部分的に水性
の煤質中で、酸性成分と塩基性成分とを通常化学量論的
量で接触させるような、榛準的な技術によって製造する
ことができる。それからそれらは、ろ過により、非溶媒
で沈でんさせ続いてろ過することにより、溶媒の蒸発に
より、または水性溶媒の場合は凍結乾燥により、適宜に
回収される。塩形成に適当に使用される塩基性試薬は有
機および無機型の両方に属し、そしてそれらは、アルカ
リ士類金属の水酸化物、炭酸塩、水素化およびアルコキ
シドと同様に、アンモニア、有機アミン、アルカリアル
コキシドを包含する。こうした塩基類の代表的な例は、
ｎ−プロピルアミン、ｎ−ブチルアミン、アニリン、シ
クロヘキシルアミン、ベンジルアミンおよびオクチルア
ミンのような第１アミン類；ジェチルアミン、モルホリ
ン、ピ。リジンおよびプベリジンのような第２アミン類
：トリェチルアミン、Ｎ−エチルピベリジン、Ｎ−メチ
ルモルホリンおよび１・５ージアザビシクロ〔４・３・
０〕ノン−５ーェンのような第３ァミン類：水酸化ナト
リウム、水酸化カリウム、水酸化アンモニウムおよび水
酸化バリウムのような水酸化物類；ナトリウムェトキシ
ドおよびカリウムェトキシドのようなアルコキシド類；
カルシウム水素化物およびナトリウム水素化物のような
水素化物類；炭酸カリウムおよび炭酸ナトリウムのよう
な炭酸塩類；重炭酸ナトリウムおよび車炭酸カリウムの
ような重炭酸塩類：および２−エチルヘキサン類ナトリ
ウムのような最鎖状脂肪酸のアルカリ金属塩類である。
ＲＩが水素である式１の化合物は細菌の３−ラクタマー
ゼ類の有力な阻害剤であり、それは試験管内および生体
内の両方で、８−ラクタマーゼを生成する多くの微生物
に対するＢ−ラクタム抗生物質（ペニシリン類およびセ
フアロスポリン類）の抗菌効果を増大させるであろう。

ＲＩが生体内で容易に加水分解できるェステル形成残基
である、式１の化合物は、細菌の３−ラクタマーゼ類の
有力な阻害剤であり、そしてそれらは生体内で、Ｂ−ラ
クタマーゼを生成する多くの微生物に対する８ーラクタ
ム抗生物質（ペニシリン類およびセフアロスポリン類）
の抗菌効果を増大させるであろう。Ｒ２が水素である式
１の化合物が試験管内で３ーラクタム抗生物質の効果を
増大させる様子は、与えられた抗生物質単独、および上
記の式１の化合物単独（ＭＩＣ（最少阻止濃度）を測定
する実験に関連させて評価されることができる。それか
らこれらの肌Ｃ値は、与えられた抗生物質と式１の化合
物との組み合わせで得られるＭに値と比較される。組も
合わせ物の抗菌力が、個々の化合物の力から予想された
であろうものよりかなり大きい場合は、このものは活性
の増大の本質をなすと考えられる。組み合わせ物のＭＩ
Ｃ値は、１９７４年じｎｅｔに、Ｓｐａ山ｄｉｎｇおよ
びＴｒ雌ｎｔ線‘‘Ｎはｎ雌ｌ ｏｆ Ｃｌｉｎｉｃａ
ｌ Ｍｉｃｒｏ ｂｉｏｌｏ幻”第２版（Ａｍｅｒｉｃ
ａｎ ＳＭｉｅｔｙ ｆｏｒ Ｍｉｃｒｏｂｉｏｌｏｇ
ｙ）中に母ｒひおよびＳａｂａｔＮこよって記述された
方法を用いて測定される。式１の化合物、およびその塩
類は生体内で８−ラクタム抗生物質の抗菌効果を高める
。

すなわち、それらはもし抗生物質を投与しなければ死を
きたすある８−ラクタマーゼ生成細菌接種物に対して、
マウスを保護するために必要とされる抗生物質の量を少
なくする。式１の化合物およびその塩類の、Ｂーラクタ
マーゼ生成細菌に対する８−ラクタム抗生物質の効果を
高める能力のため、それらは人間の細菌感染の治療にお
いてＢ−ラクタム抗生物質と共投与するために有益であ
る。

細菌感染の浴療においては、上記の式１の化合物は８−
ラクタム抗生物質と混合されることができ、そしてその
２つの薬品はそれによって同時に投与される。代わりに
上記の式１の化合物は、８−ラクタム抗生物質を用いる
治療の間に別の薬品として投与されることもできる。い
くつかの場合、Ｂーラクタム抗生物質による治療を始め
る前に、式１の化合物を彼験者に前つて投薬するのが有
利であろう。式１の化合物、またはその塩類を用いて、
人間の被験者における８−ラクタム抗生物質の効果を高
めるときは、それは単独で投薬されることもでき、また
それは薬学的に許容し得る恒体または希釈剤と混合され
ることもできる。

それは経口的または非経口的、すなわち筋肉内、皮下ま
たは腹腔内、に投薬されることができる。担体または希
釈剤は、意図された投薬方式をもとにして選ばれる。例
えば、経口投薬方式を考えるときは、本発明の式１の化
合物は錠剤、カプセル、ロゼンジ、トローチ、粉剤、シ
ロップ剤、ェリキシル、水溶液および懸濁液、およびこ
れに類するものの形で、標準的な薬剤使用法に従って使
用されることができる。経口使用のための錠剤の場合、
通常使用される担体としては、乳糖、クエン酸ナトリウ
ム、およびリン酸の塩類が含まれる。でんぷんのような
種々の増量剤、およびステアリン酸マグネシウム、ラウ
リル硫酸ナトリウムおよび階石のような猪剤、が通常錠
剤中に使用される。カプセルの形での経口投薬に対して
は、有用な希釈剤は、乳糖および高分子量のポリエチレ
ングリコール類、例えば分子量２０００ないし４０００
のポリエチレングリコールである。経口使用のために水
性懸濁液が必要とされる場合には、活性成分は乳化剤お
よび懸濁剤と結合させられる。必要があれば、甘味料お
よび／または香料を加えることができる。腸管内、腹腔
内、皮下および静脈内の使用を含む非経口投薬について
は、活性成分の無菌溶液を普通に調製し、溶液のｐＨを
適当に調節しそして緩衝化する。静脈内使用の場合、溶
質の全濃度は製剤を等張にするように制御されねばなら
ない。本発明の化合物を含有する薬剤組成物は普通、約
２０ないし約９５重量パーセントの式１の化合物を含有
するであろう。もう１つの８−ラクタム抗生物質と組み
合わせて式１の化合物を用いるとき、この化合物は、経
口的または非経口的に、すわち、筋肉内、皮下または腹
腔内に投薬されることができる。人間の被験者に使用さ
れる投与量は、処方する医師が結局決定するであろうけ
れども、本発明のべナム（ｐｅ脇ｍ）および８ーラクタ
ム抗生物質の１日の投与量の割合は普通、約１：３から
３：１までの範囲にあるであろう。さらに、そう１つの
８ーラクタム抗生物質と組み合わせて本発明の化合物を
使用するとき、各成分の１日当りの経口投与量は通常、
体重１キログラムあたり、約１０なし、し約２００の９
の範囲であり、そして、各成分の１日の非経口投与量は
通常、体重１キログラムあたり約１０なし、し約４００
雌であろう。しかしながら、これらの数値は単に例示的
なものであって、ある場合にはこれらの範囲外の投与量
を使用することが必要であろう。式１の化合物または生
体内で容易に加水分解される塩類またはェステル類が共
投薬されることのできる典型的な６ーラクタム抗生物質
は；６一（２ーフエノキシアセトアミド）べニシラン酸
、６一（２ーフエノキシアセトアミド）べニシラン酸、
６一（２−フエニルプロピオンアミド）べニシラン酸、
６一（Ｄ一２ーアミノ−２−フエニルアセトアミド）べ
ニシラン酸、６一（Ｄ一２ーアミノー２一〔４−ヒドロ
キシフェニル〕アセトアミド）べニシラン酸、６一（Ｄ
−２ーアミノ−２一〔１・４一シクロヘキサジェニル〕
アセトアミド）べニシラン酸、６一（１−アミノシクロ
ヘキサンカルボキサミド）べニシラン酸、６一（２ーカ
ルボキシ−２−フエニルアセトアミド）べニシラン酸、
６一（２ーカルボキシー２一〔３ーチエニル〕ァセトア
ミド）べニシラン酸、６一（Ｄ一２−〔４ーエチルピベ
ラジンー２・３−ジオン−１−力ルボキサミド〕−２−
フエニルアセトアミド）べニシラン酸、６一（Ｄ−２一
〔４ーヒドロキシー１・５−ナフチリデン−３−カルボ
キサミド〕一２一フエニルアセトアミド）べニシラン酸
、６−（Ｄ−２ースルホ−２一フエニルアセトアミド）
べニシラン酸、６−（Ｄ−２−スルホアミノ−２−フエ
ニルアセトアミド）べニシラン酸、６一（Ｄ−２一〔イ
ミダゾリジンー２ーオン−１ーカルボキサミド〕一２−
フエニルアセトアミド）べニシラン酸、６一（Ｄ−〔３
−メチルスルホニルイミダゾリン−２−オン−１ーカル
ボキサミド〕−２一フエニルアセトアミド）べニシラン
酸、６一（〔ヘキサヒドローＩＨーアセピン−１ーイル
〕メチレンァミノ）べニシラン酸、アセトキシメチル６
一（２−フエニルアセトアミド）べニシラネート、アセ
トキシメチル６一（Ｄ−２−アミノー２一フエニルアセ
トアミド）べニシラネート、アセトキシメチル６−（Ｄ
一２ーアミノー２〔４ーヒドロキシフエニル〕アセトア
ミド）べニシラネート、ピバロイロキシメチル６一（２
一フエニルアセトアミド）べニシラネート、ピバロイロ
キシメチル６一（Ｄ−２−アミノー２一フエニルアセト
アミド）べニシラネート、ピバロイロキシメチル６一（
Ｄ一２ーアミノー２一〔４−ヒドロキシフエニル〕アセ
トアミド）べニシラネート、１一（ヱトキシカルボニル
オキシ）エチル６一（２一フエニルアセトアミド）べニ
シラネート、１−（エトキシカルボニルオキシ）エチル
６−（Ｄ一２一フエニルアセトアミド）べニシラネート
、１一（エトキシカルボニルオキシ）エチル６一（Ｄ一
２ーアミノ−２一〔４ーヒドロキシフエニル〕アセトア
ミド）べニシラネート、３ーフタリジル６−（２ーフエ
ニルアセトアミド）べニシラネート、３ーフタリジル６
一（Ｄ−２ーアミノー２一フエニルアセトアミド）べニ
シラネート、３ーフタリジル６−（Ｄ一２−アミノー２
−〔４ーヒドロキシフエニル〕アセトアミド）べニシラ
ネート、６一（２ーフエノキシカルボニルー２−フエニ
ルアセトアミド）べニシラン酸、６一（２−トリロキシ
カルボニル一２一フエニルアセトアミド）べニシラン酸
、６−（２一〔５ーインダニロキシカルボニル〕−２−
フェニルアセトアミド）べニシラン酸、６−（２−フエ
ノキシカルボニル一２−〔３ーチェニル〕アセトアミド
）べニシラン酸、６−（２ｍトリロキシカルボニル−２
−〔３ーチヱニル〕アセトアミド）べニシラン酸、６−
（２−〔５ーインダニロキシカルボニル〕一２一〔３ー
チエニル〕アセトアミド）べニシラン酸、６−（２・２
−ジメチル−５−オキソー４−フェニル−１−ィミダゾ
リジニル）べニシラン酸、６−（Ｄ−２−〔３ーフルフ
リリデンアミノ−２一オキソイミダゾリジン−１−カル
ボキサミド〕一２−〔４−ヒドロキシフエニル〕アセト
アミド）べニシラン酸、７−（Ｄ−２ーホルミロキシ−
２一フヱニルアセトアミド）一３一（〔１−メチル−５
−テトラゾリル〕チオメチル）−３ーデスアセトキシメ
チルセフアロスポラン酸、７一（Ｄ−２ーアミノー２一
フエニルアセトアミド）一３ークロローデスアセトキシ
メチルセコアロスポラン酸、７−（Ｄ−２ーアミノー２
一〔４ーヒドロキシフエニル〕アセトアミド）デスアセ
トキシメチルセフアロスポラン酸、７一（２一〔２ーア
ミノー４ーチアゾリル〕一２一〔メトキシイミノ〕アセ
トアミド）−セフアロスポラン酸、７一（２−〔２ーチ
エニル〕アセトアミド）セフアロスポラン酸、７−（２
−〔１ーテトラゾリル〕アセトアミド−３一（〔５ーメ
チルー１・３・４ーチアジアゾリー２ーイル〕チオメチ
ル）一３ーデスアセトキシメチルセフアロスポラン酸、
７−（Ｄ一２ーアミノ−２−フエニルアセトアミド）デ
スアセトキシセフアロスポラン酸、７ーアルフアーメト
キシ一７−（２一〔２ーチエニル〕アセトアミド）一３
ーカルバモイルオキシメチル一３ーデスアセトキシメチ
ルセフアロスポラン酸、７−（２−シアノアセトアミド
）セフアロスポラン酸、７−（Ｄ−２ーヒドロキシー２
一フエニルアセトアミド）一３（〔１ーメチルー５−テ
トラゾリル〕チオメチル）−３ーデスアセトキシメチル
セフアロスポラン酸、７一（２−〔４ーピリジルチオ〕
アセトアミド）セフアロスポラン酸、７一（Ｄ−２ーア
ミノ−２一〔１・４一シクロヘキサジエニル〕アセトア
ミド）セフアロスポラン酸、７−（Ｄ−２−アミノー２
一フエニルアセトアミド）セフアロスポラン酸、７一（
Ｄ−２一〔４ーエチルピベラジンー２・３ージオンー１
ーカルボキサミド〕−２一〔４ーヒド０キシフエニル〕
アセトアミド）−３−（〔１ーメチル−５ーテトラゾリ
ル〕チオメチル）一３−デスアセトキシメチルセフアロ
スポラン酸、およびそられの薬学的に許容し得る塩類で
ある。

当技術に熟達した人によって認められるであろうが、上
の８−ラクタム化合物のいくつかは、経口的または非経
口的に投薬されるとき有効である。

一方、他のものは、非経口的に投薬されるときだけ有効
である。式１の化合物、または生体内で容易に加水分解
されるその塩またはェステルが、非経口的投薬の場合に
のみ有効である８−ラクタム抗生物質と同時に使用され
ねばならない（すなわち、混合されねばならない）とき
は、非経口的使用に適する組み合わせ処方が必要とされ
るであろう。式１の化合物またはその塩またはェステル
が、経口的あるいは非経口的に有効である３ーラクタム
抗生物質と同時に使用されねばならない（混合されねば
ならない）ときは、経口または非経口投薬のどちらかに
適する組み合わせ物を調製することができる。その上、
式１の化合物またはその塩またはェステルの製剤を経口
的に投薬し、一方、同時にその上の８ーラクタム抗生物
質を非経口的に投薬することが可能である。そして、式
１のの化合物およびその塩またはェステル製剤を非経口
的に投薬し、一方同時にその上の３−ラクタム抗生物質
を経口的に投薬することも可能である。以下の例は単に
さらに詳しい説明のためにのみ提供される。

赤外（ＩＲ）スペクトルは臭化カリウム錠剤（ＫＢ鰭淀
剤）として測定され、特徴的な吸収帯は波形（弧‐１）
で報告される。核磁気共鳴スペクトル（ＮＭＲ）は、デ
ユーテロクロロホルム（ＣＤＣ１３）またはパーデユー
テロジメチルスルホキシド（ＤＭＳＯ−＆）中の溶液に
対して６皿伍ｚで測定された。そしてピーク部位は、テ
トラメチルシランから低磁場側へのずれを百万分率（脚
）であらわされる。ピークの形に対して次の略号が使用
される：ｓ、単線；ｄ、二重線：ｑ、四重線；ｍ、多重
線実施例 １ ２８−アセトキシメチル−２Ｑ−メチル−（球）−べナ
ムー３Ｑ−カルボン酸ペンジル１・１−ジオキシドクロ
ロホルム３５凧と中の２８−アセトキシメチルー２Ｑー
メチルー（駅）べナムー３Ｑーカルボン酸ペンジル３４
９夕の溶液をかきまぜ、０℃に冷却し、そして８５％の
純度の３ークロロ過安息香酸５夕を、１５分間をあげて
２つの部分に分けて加えた。

冷却格を除き、混合物を冷却しないで一夜かくはんした
。それから反応混合物を冷却して０℃にもどし、そして
７０泌の水と７０の‘の酢酸エチルを加えた。有機層を
除いてから、それを、亜硫酸ナトリウムの水溶液、重炭
酸ナトリウムの飽和水溶液および塩化ナトリウムの飽和
水溶液で連続的に洗浄した。乾燥させた（Ｎａ２Ｓ０４
）有機層を真空中で蒸発させて、かつ色の油状物４．８
夕を得たが、このものは徐々に結晶した。上記の生成物
を３５机上のクロロホルム中に溶解させ、８５％の３−
クロロ過安息香酸５夕を用いて１９時間さらに酸化させ
た。

反応混合物を先のように処理して粗製の表題化合物を得
た。この粗生成物をジクロロメタンに溶解させて、溶液
を飽和の重炭酸ナトリウム水溶液で洗浄した。硫酸マグ
ネシウムおよび脱色炭素をジクロロメタン溶液に加えて
から、ろ過したジクロロメタン溶液を真空で蒸発させた
。これは表題化合物３．０夕（７９％収率）を与えた。
生成物のＮＭＲスペクトル（ＣＤＣ１３）は、１，２５
（ｓ、細）、２．００（ｓ、細）、３．４０（ｄ、が）
、４．５５（ｍ、４Ｈ）、５．１５（ｓ、が）および７
．３０（ｓ、田）肌で吸収した。実施例 ２ ２８−アセトキシメチルー２Ｑーメチル−（球）−べナ
ム−３Ｑーカルボン酸１・１ージオキシド１・１リット
ルの酢酸エチル中の２８ーアセトキシ−２Ｑ−メチル−
（球）べナム−３ｏ−力ルボン酸ペンジル１・１−ジオ
キシド８４．５夕の溶液に炭素上の５％パラジウム４４
夕を加えた。

この混合物を水素雰囲気下約５倣ｓｉｇで２ｍ寿間振と
うした後、触媒をろ過によって除去した。上記のろ液を
重複実験からの相当するろ液と合わせ、そして体積を１
．５リットルまで減少させた。

この溶液に１．７リットルのへキサンをゆっくり加えた
。体積を約２リットルまで減少させ「沈でんした固体を
ろ過によって回収し、ヘキサン下でスラリ化して、表題
生成物９８夕（７６％収率）を得た。ＮＭＲスペクトル
（ＣＤＣ１３十ＤＭＳＯ−ｄ６）は、１．６５（ｓ、細
）、２，１５（ｓ、細）、３．５５（ｄ、２Ｈ）および
４．６５（ｍ、４Ｈ）肌での吸収を示した。生成物のＩ
Ｒスペクトル（ＫＢｒ錠剤）は１７８５、１３３０、１
２２５および１１９比ネ‐１で吸収を示した。分析：−
Ｃ，虹，３Ｎ０７Ｓに対する計算値：Ｃ、４１．２：日
４．４９：Ｎ、４．８０：Ｓ、１１．００％実験値：Ｃ
、４１．３４％：日、４．５５；Ｎ、４．８１；Ｓ、１
１．０８％実施例 ３ ２８ーアセトキシメチルー２ｏーメチルー（駅）べナム
ー３Ｑ−カルボン酸ペンジル筋地の無水酢酸と１０の【
のトルェンとの混合物を、蒸留位置に蒸留器と凝縮器を
装備した丸底フラスコ中で１１が０まで加熱した。

温度が１１２０に達したとき、液体は蒸留を始め、その
とき予熱した（約１００℃）トルェンを、留出物が集め
られているのと同じ速度で丸底フラスコに加えた。ゆる
やかな蒸留と予熱したトルェンの添加を２０分間続けた
。ここで２・２ージメチル‐（駅）べナム−３ばーカル
ボン酸ペンジルＩＱ−オキシド１０夕を丸底フラスコ中
の液体に加えた。溶液は直ちに得られた。丸底フラスコ
中の溶液のゆるやかな蒸留および子熱されたトルェンの
添加をさらに１５分間続けた。すべてのこの工程を通じ
て、丸底フラスコ内の温度は１１２０に保持された。こ
こで丸底フラスコ中の液体を室温まで冷却し、そのあと
真空で蒸発させた。これはかつ色の油状物を生ずるが、
このものは酢酸エチル１００机上と水１００叫との間で
分配された。水性相のｐＨは７．９に調整され、有機層
は除かれた有機層を、水および塩化ナトリウムの飽和水
溶液で連続的に洗浄し、その後、硫酸ナトリウムおよび
脱色炭素を用いて乾燥させ、脱色した。真空蒸発によっ
て粗製の表題化合物１０．１夕が得られた。実施例 ４ ２８ーアセトキシメチルー２Ｑ−メチル一（弧）べナム
−３Ｑ−カルボン酸ペンジルベンジルェステルを加えた
後内部温度を１１５℃に保持し、そしてペンジルェステ
ルを加えた後加熱を１時間続けることを除いて、実施例
３の工程をｌｑ音の規模でくり返した。

粗製の表題化合物の収量は１２２夕であった。この実施
例の生成物を、実施例３からのものと一緒にしてから、
４ｋ９のシリカゲル上でクロマトグラフィーにかけた。

カラムを１：９の酢酸エチルークロロホルムで溶離させ
て、５００肌づつの分画を取った。クロマトグラフィー
に続いて薄層クロマトグラフィーにかけ、いくつかの分
画を一緒にして３つの主なカットを得た。カット１は７
．０夕の油状物で棄てられた。カット２は６７．５夕の
固体であり、これは実質上純粋な表題生成物であった。
カット３は２１．７夕の固体であり、このものもまた実
質的に純粋な表題生成物でつた。カット２とカット３を
合わせると収率７２％に相当する。カット２を６０ｑ○
で４５０ｗ【のインプロピルアルコールに溶解させた。
溶液を徐々に冷却させてから、生成物をろ過によって集
めた。再結晶させた物質の回収は３４．１夕であった。
この物質のＮＭ股スペクトル（ＣＤＣ１３）は１．３０
（ｓ、細）、２．１０（ｓ、細）、３．０５（ｄのｄ、
ＩＨ）、３，５５（ｄのｄ、ＩＨ）、４，０５（ｑ、が
）、４．８０（ｓ、ＩＨ）、５．２０（ｓ、２Ｈ）、５
．３０（ｍ、ＩＨ）および７．３０（ｓ、胡）肌での吸
収を示した。実施例 ５ ２８−アセトキシメチル−２Ｑ−メチル一（駅）べナム
−３Ｑ−カルボン酸ペンジル２１０の‘の無水酢酸およ
び３２０の‘のトルェン中の２，２ージメチル（弧）べ
ナム‐３ｏ−力ルボン酸ペンジルＩＱ−オキシド３１夕
の溶液を沸点まで加熱した。

液体をゆっくり蒸留させ、反応容器中に一定の体積が保
持されるようにトルェンを滴加した。３粉ふ後試料を除
去し、ＮＭＲ分光検査法によって検査した。

これによって、反応混合物は、２・２−ジメチル‐（粥
）べナムー３Ｑ−カルボン酸ペンジルＩＱーオキシド、
２・２ージメチル−（斑）べナム−３Ｑ−カルボン酸ペ
ンジル１８−オキシドおよび２８ーアセトキシメチル−
２ｏ−メチル‐（弧）べナムー３はーカルボン酸ペンジ
ルを、ほぼ１：４：４の割合で含有していることを示さ
れた。ゆるやかな蒸留と新しいトルェンの添加をさらに
２５分間続けてから、反応混合物を室温まで冷却した。
真空での蒸発によって溶媒を除去した。残糟を水と酢酸
エチルとの間で分配させた。水性層のｐＨを３．０に調
整し、全部の層を１５分間かくはんした。ＰＨは８．０
まで上がり各層を分離した。有機層を、ｐＨ８．０での
水および塩化ナトリウムの飽和水溶液で連続的に洗浄し
てから硫酸ナトリウムを用いて乾燥させた。有機層を真
空で蒸発させると油状物が得られ、このものは、溶磯剤
として９：１の酢酸エチルクロロホルムを用いる、シリ
カゲル上のカラムクロマトグラフィーによって精製され
た。カラムは薄層クロマトグラフィーによって検査され
、実質的に純粋な生成物を含むことがわかった分画を一
緒にして蒸発させた。このものから１７夕の表題化合物
が得られた。この物質の少量の試料はエーテルでスラリ
ー化され、ろ過によって白色固体として回収された。分
析：−Ｃ，７日，ぶＱＳに対する計算値：Ｃ、５８．４
０：日、５．４８：Ｎ、４．０１実験値：Ｃ、斑．３８
：日、５．５５：Ｎ、３．９９％より早く得たカラムの
分画を再びクロマトグラフィーにかけ、そして得られた
付加的な生成物を上で得た物質と合わせた。

一緒にした物質をエーテルでスラリー化して、技終重量
１８夕（５０％収率）の２８−アセトキシメチル−２Ｑ
−メチル−（弧）べナムー３Ｑ−カルボン酸ペンジルを
得た。実施例 ６ ２８−アセトキシメチルー２Ｑ−メチル一（駅）べナム
−３Ｑ−カルボン酸ナトリウム１・１−ジオキシド水１
０００必中の５０夕の２８ーアセトキシメチル−２Ｑー
メチル‐（斑）べナム−３Ｑ−力ルボン酸１・１−ジオ
キシドの懸濁液をかきまぜ、母５．０で安定するまでＩ
Ｎの水酸化ナトリウムを加えた。

こうして得た水溶液を凍結乾燥させて、表題のナトリウ
ム塩、〔Ｑ〕客＝１０９．４（日２０、Ｃ＝１）を５０
夕（９２％収率）得た。ＮＭＲスペクトル（ＤＭＳＯ‐
ｄ６）は１．５０（ｓ、粗）、２，１０（ｓ．細）、３
．３５（Ｑ、幻）、３．９０（ｓ、ＩＨ）、４．５５（
ｑ、２Ｈ）および５．００（ｍ、ＩＨ）の吸収を示した
。瓜スペクトル（ＫＢｒ錠剤）は１７８ふ１６２ふ１３
２５および１２４ルネ‐１での吸収を示した。製造Ａ ２．２−ジメチルー（球）べナムー３ｏ‐力ルボン酸ペ
ンジルＩＱーオキシドテトラヒドロフラン１３．２リッ
トル中の１７５６夕の６．６ージブロモー２・２ージメ
チルー（駅）べナムー３Ｑーカルボン酸ペンジルＩＱ−
オキシドの溶液に、９．４リットルの水を加え、続いて
重炭酸カリウム７５５夕および炭酸カルシウム上の５％
パラジウム１７５６夕を加えた。

この混合物を水素雰囲気下約５のｓｉｇで１時間振とう
させた。ここで反応混合物を、酢酸エチル３．８リット
ルおよび水３．８リットルで希釈してから、それをろ過
した。フィルターケーキを酢酸エチルで洗浄し、ろ液に
酢酸エチルを加えた。有機層を除き、それを７リットル
の水で洗浄し、続いて７リットルの塩化ナトリウムの飽
和水溶液で洗浄した。硫酸ナトリウム４５０夕および脱
色炭素２８０夕を用いて有機溶液を乾燥させてから、真
空で蒸発させて、８３３夕（７２％収率）の表題化合物
を得た。ＮＭＲスペクトル（Ｃ〇ＣＩ３）は、１‐３５
（Ｓ、９Ｈ）、１‐６０（Ｓ、９８）、３．５０（ｍ、
２Ｈ）、４．５０（ｓ、ＩＨ）、４．６５（ｍ、ＩＨ）
、５．２５（ｓ、２Ｈ）および７．４０（ｓ、班）胸で
吸収を示した。製造Ｂ ６・６ージブロモー２・２−ジメチル− （駅）−べナムー３Ｑ−カルボン酸ペンジルＩＱ−オキ
シドクロロホルム７．５リットル中の６・６ージブロモ
ー２・２ージメチル−（服）べナムー３ｏーカルボン酸
ペンジル１７７７夕の溶液を、窒素下でかくはんし、０
℃まで冷却させた。

その後、この溶液に８０％の純度の３ークロロ過安息香
酸７９６夕を少しづっ３流ご間加えた。この添加を通じ
て、温度を０００に保持した。０℃で１８分間かくはん
を続けた後、反応混合物を冷却しないで一夜かくはんし
た。

この時点で、次でんした固体をろ過によって除去し、５
％の水酸化ナトリウム水溶液３．７リットルでクロロホ
ルム溶液を３度洗浄した。このクロロホルム溶液にその
後１２６夕の脱色炭素を加えた。混合物を１び分間かき
まぜた後、炭素をろ過によって除去した。水および塩化
ナトリウムの飽和水溶液で、クロロホルム溶液を連続的
に洗浄し、それから、硫酸ナトリウムを用いてそれを乾
燥させた。クロロホルム溶液を真空で２５なし、し２９
ｑｏで蒸発させて、表題化合物１７５６夕（９５％収率
）を得た。類似の実験から得た表題化合物の試料のＮＭ
旧スペクトル（ＣＤＣ１３）は、１．３５（ｓ、細）、
１．６０（ｓ、３Ｈ）、４．６５（ｓ、ＩＨ）、１．１
５（ｍ、３Ｈ）、４．６５（ｓ、ＩＨ）、１．１５（ｍ
、虫Ｈ）および７．５５（ｓ、出）柳で吸収を示した。

製造Ｃ ６・６ージブロモ−２・２−ジメチルー （粥）べナム−３−カルボン酸ペンジル Ｎ・Ｎ−ジメチルアセトアミド１０．１リットル中の６
・６ージブロモ−２・２−ジメチル−（駅）．べナム−
３Ｑ−カルボン酸１６４６夕の溶液をかきまぜ、これに
７０９のとのトリェチルアミンを約０℃で１び分間で加
えた。

温度を１ｏｏ０に調整し、４分間に６０２の‘の臭化ペ
ンジルを加えた。この反応混合物に４Ａ分子ふるい９４
１夕を加えてから、反応混合物を外的に冷却することな
く１夜かくはんした。ここで反応混合物をろ過して、ろ
液を、氷水４４リットルおよび酢酸エチル１４リットル
の混合物に加えた。鮒の塩酸を用いて水性層のＰＨを２
．０に調整し、各層を分離した。水性層をさらに酢酸エ
チルで抽出し、一緒にした酢酸エチル溶液を、重炭酸ナ
トリウムの飽和水溶液１４リットルおよび塩化ナトＩＪ
ウムの飽和水溶液１４リットルで連続的に洗浄した。酢
酸エチル溶液を乾燥させた（Ｎａ２Ｓ０４）後、真空中
２５ｑｏで蒸発させた。

銭笹を６０℃で５．５リットルのインブロピルアルコー
ルに溶解させ、その後、ィソブロピルアルコ−ル溶液を
かくはんしながらゆっくり冷却した。沈でんした固体を
ろ過によって回収し、冷たいインプロピルアルコールで
洗浄してから空気乾燥させた。これにより、表題生成物
が１７７７夕（８５％収率）得られた。ＮＭＲスペクト
ル（ＣＤＣ１３）は、１．４０（ｓ、９Ｈ）、１．５５
（ｓ、細）、４．５５（Ｓ、ＩＨ）、５．２０（ｓ、汎
）、５．７５（ｓ、ＩＨ）および７．３５（ｓ、田）柳
で吸収を示した。インプロピルアルコール母線から第２
収獲物１１０夕を得た。

製造Ｄ ２・２ージメチルー（班）べナムー３ｏ−力ルボン酸Ｉ
Ｑ−オキシド水５０肌【中の前もって水素化された炭素
カルシウム上の５％パラジウム１．４夕に、テトラヒド
ロフラン５０Ｍをの６・６ージブロモ−２・２ージメチ
ル−（弧）べナム−３Ｑーカルボン酸ペンジルＩＱ−オ
キシド１．３９夕の溶液を加えた。

水素雰囲気下約４５ｐ．ｓ．ｉ、２５ｏ０で、混合物を
１時間振とうした後、これをろ過した。ろ液を真空で蒸
発させてテトラヒドロフランの大部分を除去し、それか
ら水性層をエーテルで抽出した。エーテル抽出物を真空
で蒸発させて、大部分、２・２ージメチル−（駅）べナ
ム−３ｏ−カルボン酸ペンジルＩＱーオキシドであると
思われる物質０．５夕を得た。上記の２・２−ジメチル
−（駅）べナム−３Ｑ−カルボン酸ペンジルＩＱ−オキ
シドを、さらに２．０夕の６．６−ジブロモー２・２−
ジメチル−（球）べナムー３Ｑ−カルボン酸ペンジルＩ
Ｑ−オキシドと合わせて、テトラヒドロフラ，ン５０の
‘に溶解させた。

水５０汎‘の炭酸カルシウム上の５０％のパラジウム４
．０のこ溶液を加え、得られる混合物を、水素雰囲気下
、約４５ｐ．ｓ．ｉおよび２５ｑｏで−夜振とうした。
混合物をろ過して、ろ液をエーテルで抽出した。抽出物
を真空で蒸発させ、浅漬を、クロロホルムで溶離させる
シリカゲル上のクロマトグラフィーによって精製した。
これによって０．５０夕の物質が得られた。後者の物質
を、水−メタノール（１：１）中、約４５ｐ．ｓ．ｉ、
２５ｏ０で炭酸カルシウム上の５％のパラジウム０．５
０夕で２時間水素化した。

ここで炭素カルシウム上の５％のパラジウムをさらに０
．５０夕加えて、４５ｐ．ｓ．ｉおよび２５０○で水素
化を一夜続けた。反応混合物をろ過し、エーテルで抽出
して、抽出物を捨てた。残った水性層をｐＨ１．５に調
整してから、酢酸エチルで抽出した。酢酸エチル抽出物
を乾燥させた（ＮもＳ０４）後、真空で蒸発させて、表
題化合物０．１４夕を得た。ＮＭＲスペクトル（ＣＤＣ
１３／ＤＭＳ〇一も）は、１‐４（Ｓ、乳Ｈ）、１‐６
４（ｓ、斑）、３．６０（ｍ．２Ｈ）、４．３（ｓ、Ｉ
Ｈ）および４．５４（ｍ、ＩＨ）脚で吸収を示した。生
成物のＩＲスペクトル（ＫＢｒ錠剤）は、１７９５およ
び１７４５肌‐１で吸収を示した。製造Ｅ ２・２ージメチルー（印）べナム−３ｏーカルボン酸１
８ーオキシドクロロホルム中の２．６５多く１２．７ｍ
ｍｏｌｅ）の２・２ージメチルー（印）べナムー３Ｑー
カルボン酸の懸濁液を０℃でかくはんし、これに、８５
％の純度の３ークロｏ過安息香酸２．５８夕を加えた。

１時間後に「反応混合物をろ過して、ろ液を真空で蒸発
させた。

残澄を少量のクロロホルムに溶解させた。沈でんがあら
われはじめるまで溶液をゆっくり濃縮した。ここで蒸発
を停止させ、混合物をエーテルで希釈した。沈でんをろ
過によって除き、エーテルで洗浄して乾燥させると、ベ
ニシラン酸１８ーオキシド、ｍ．ｐ．１４０−３℃、が
０．６１５タ得られた。生成物のＩＲスペクトル（ＣＨ
Ｃ１３溶液）は、１７７５および１７２０伽で吸収を示
した。ＮＭＲスペクトル（ＣＤＣ１３／ＤＭＳＯ−も）
は、１．３５（ｓ、洲）、１．７６（ｓ、汎）、３．３
６（ｍ、２Ｈ）、４．５０（ｓ、ＩＨ）および５．０５
（ｍ、ＩＨ）胸で吸収を示した。ＮＭＲスペクトルから
、生成物は約９０％の純度であることがわかった。クロ
ロホルムエーテル母液の検査によって、このものはさら
に２・２ージメチル−（球）べナム−３Ｑ−カルボン酸
１８−オキシドを含有し、その上いくらかの２・２ージ
メチルー２（Ｒ）べナムー３Ｑーカルボン酸ＩＱーオキ
シドをも含有していることが明らかになった。

Claims (1)

1. 【特許請求の範囲】 １ 式 ▲数式、化学式、表等があります▼ （式中、Ｒ＾１は、水素および生体内で容易に加水分解
   されるエステル形成残基よりなる群から選択される。 ）のペナム化合物およびその薬学的に許容し得る塩基塩
   。２ Ｒ＾１が水素である、特許請求の範囲第１項に記
   載の化合物。３ Ｒ＾１が生体内で容易に加水分解され
   るエステル形成残基である、特許請求の範囲第１項に記
   載の化合物。 ４ Ｒ＾１が３−フタリジル、４−クロトノラクトニル
   、γ−ブチロラクトン−４−イル、▲数式、化学式、表
   等があります▼ および ▲数式、化学式、表等があります▼ （式中、Ｒ＾４およびＲ＾５は各々、水素およびメチル
   基よりなる群から選択され、Ｒ＾６は１ないし５個の炭
   素原子をもつアルキル基である。 ）よりなる群から選択される、特許請求の範囲第３項に
   記載の化合物。 ５ Ｒ＾１が、 ▲数式、化学式、表等があります▼ （式中、Ｒ＾４およびＲ＾５は各々水素であり、Ｒ＾６
   は１ないし５個の炭素原子を有するアルキル基である。 ）である特許請求の範囲第４項に記載の化合物。 ６ Ｒ＾６がｔ−ブチル基である、特許請求の範囲第５
   項に記載の化合物。 ７ Ｒ＾１が、 ▲数式、化学式、表等があります▼ （式中、Ｒ＾４は水素であり、Ｒ＾５はメチル基であり
   、そしてＲ＾６は１ないし５個の炭素原子を有するアル
   キル基である。 ）である、特許請求の範囲第４項に記載の化合物。 ８ Ｒ＾６がエチル基である、特許請求の範囲第７項に
   記載の化合物。