Przedmiotem wynalazku jest sposób wytwarzania nowych pochodnych 1,1-dwutlenku penamu beda¬ cych silnymi inhibitorami (Maktamaz bakteryj¬ nych.Jedna z najbardziej znanych i najszerzej stoso¬ wanych grup srodków przeciwbakteryjnych sa tak zwane antybiotyki fMaktamowe. Zwiaafci te cha¬ rakteryzuja sie posiadaniem pierscienia azetydy- nonu-2 (jS-laktamu) sprzezonego z pierscieniem tia- zolidyny lufo 1,3-dwuwodorotiazyny. Zwiiazkd za¬ wierajace pierscien tiazolddynowy sa nazywane zwykle penicylinami, natomiast zwiazki zawiera¬ jace pierscien dwuwodorotiazynowy cefalosporyna- md. Do typowych stosowanych powszechnie peni¬ cylin naleza takie jak penicylina benzylowa (peni¬ cylina G), penicylina fenoksyimetylowa (penicylina V), ampicylina i karbenicylina. Przykladem zwykle stosowanych cefalosporyn sa cefalotyna, cef&leksy- na i cefazolina.Niezaleznie jednak od szerokiego stosowania i zaakceptowania antybiotyków P-laktamowych jako cennych czynników terapeutycznych, ich glówna wada jest to, ze niektóre z nich nie wykazuja aktywnosci wobec pewnych drobnoustrojów. Wia¬ domo Jest, ze w wielu przypadkach od|pornosc po¬ szczególnych drobnoustrojów na dany antybiotyk P-lafctalmowy jest wynikiem wytwarzania przez drobnoustrój ^-Jaktamazy. Jest to enzym rozrywa¬ jacy pierscien P-labtamowy penicylin i cefalospo- 10 15 2 ryn, w wyniku czego powstaja produkty pozba¬ wione aktywnosci biologicznej.Pewne jednak substancje wykazuja zdolnosc ha¬ mowania 0-laktamaz i jesli taki inhibitor (Makta- maz jest stosowany w kombinacji z penicylina lub cefalosporyna, moze on zwiekszac lub wzmagac skutecznosc dzialania penicyliny lufo cefalosporyny wobec róznych drobnoustrojów.Przyjmuje sie, ze zachodzi zwiekszenie skutecz¬ nosci dzialania przeciwfoafcteryjnego, jesli aktyw¬ nosc przeciwfoakteTyjna kombinacji substancji ha¬ mujacej p^laktamaze i antybiotyku fj-laktamowego jest znacznie wieksza od sumy aktywnosci po¬ szczególnych skladników.-Nowe 1,1-dwutlenki kwasu 2p-acetoksy!metylo- -2a-metylo-/5R/Hpenamokairboksyaowego-3a oraz je¬ go dopuszczalne w farmacji sole i wytwarzane sposobem wedlug wynalazku, sa silnymi inhibito¬ rami fMaktaimaz. Zwiekszaja one skutecznosc dzia¬ lania antybiotyków 0-laktamowych i sa stosowane w kompozycjach farmaceutycznych.Jako potencjalne inhibitory p-laktamaz Czajkow¬ ska i wsp. [Antifoiotiikfi, 13, 155 (MB®)] badali rózne pochodne penicylin, stwierdzajac, ze l,l^dwutlenek penicyliny banzylowej nie wykazuje aktywnosci.Zwiazki penemowe zawierajace w pozycji 2 grupe acetoksymetylowa zostaly opisane przez Marina i wsp. w J. Am. Chem, Soc., 91, 14KH. (196&) oraz przez Bartona i wsp. w J. Chem. Soc. D, 1080 (1970) i J. Chem. Soc,, C, 35410 <1971). Deamjnacja 126 949126 949 3 4 kwasu 6-amiLnopenicylanowego w obecnosci kwasu octowego dawala kwas 6a-acetoksypenicylanowy, który za pomoca dwuazometanu przeksztalcono w ester metylowy [Hauser i Sigg, Helvetica Chimica Acta, 50, 132T7 (1997)]. Kwas penicylanowy opisano w brytyjskim opisie patentowym nr 107i2108.W opisie patentowym RFN DOS nr 2 82415135 i w iranskim opiisie patentowym nr 19 90(1 ujawniono 1,1-dwutlenek kwasu pendcylanowego i jego latwo rozszczepialne in vivo estry, jako czynniki prze- cdwbakteryjne i inhibitory {MaktamaZ. 1,1-dwutle¬ nek kwasu periicylanowego i jego latwo rozszcze¬ pialne iii vivo estry zwiekszaja skutecznosc dzia¬ lania przeciwbakteryjnego róznych penicylin i ce- falosporyn wobec róznych baktenid.Sposobem wedlug wynalazku wytwarza sie nowe zwiazki penamowe o ogólnym wzorze 1, w którym R1 oznacza atom wodoru lub atom metalu alka¬ licznego lub dopuszczalne w farmacji sole tych zwiazków latwo ulegajace hydrolizie in vivo.Zwiazki o wzorze 1 sa uzyteczne jako inhibitory p-laktarnaz i zwiekszaja one skutecznosc dzialania róznych antybiotyków 0-laktamowych wobec wie¬ lu wytwarzajacych 0-laktatmaze drobnoustrojów.Moga one wchodzic w sklad kompozycji farma¬ ceutycznych zawierajacych zwiazek o wzorze 1 lub jego dopuszczalna w farmacji sól zasadowa oraz dopuszczalny w farmacji nosnik.Nowe zwiazki wytwarzane sposobem wedlug wynalazku zwiekszaja skutecznosc dzialania anty¬ biotyków P-laktamowych u ludzi. Polega to na wspólnym podawaniu danego antybiotyku p-lakta- mowiego i zwiekszajacej skutecznosci jego dziala¬ nia ilosci zwiazku o ogólnym wzorze 1 lub jego dopuszczalnej w farmacji soli zasadowej.Jako pólprodukty w sposobie wedlug wynalazku otrzymuje sie nowe zwiazki penamowe o ogólnym wzorze % w którym Rf oznacza tylpowa grupe chroniaca grupe karboksylowa penicyliny, korzyst¬ nie grupe benzylowa.Nowe sa równiez wyjsciowe zwiazki penamowe o ogólnym wzorze 3 oraz ich sole zasadowe, w którym to wzorze R8 oznacza latwo ulegajaca hy¬ drolizie in vivo grupe tworzaca ester lub typowa grupe chroniaca grupe karboksylowa penicyliny, korzystnie grupe benzylowa.Ofareslenie „latwo ulegajaca hydrolMe in vivó grupa tworzaca ester" dotyczy nietoksycznych grup estrowych szybko odszczepfiajacych sie w krwi ludzkiej lufo w tkankach, w wyniku czego po¬ wstaje odpowiedni wolny kwas.Przykladem korzystnych grup, latwo ulegajacych hydrolizie, sa grupy takie jak 3HftaMdylowa, 4- -ikrotonolaktonylowa lub a-butyrolaktonylowa-4,-~ oraz grupy o ogólnych wzorach 4 lub 5, w których R4 i R* oznaczaja atom wodoru lub grupe mety¬ lowa, a Rf oznacza grupe alkilowa o 1—5 ato¬ mach wegla.Szczególnie korzystnymi latwo ulegajacymi hy¬ drolizie grupami tworzacymi ester sa: grupa piiw- alóilobksymetylowa (grupa o wzorze 4, w którym It4 i R8 oznaczaja atom wodoru a R6 oznacza gru¬ pe m-rzed.-butylowa) oraz grupa Wetoksykarbó- nviooksy/etylowa to jest grupa o wzorze 5, w któ¬ rym R4 oznacza atom wodoru, R5 oznacza grupe metylowa a R8 oznacza gruipe etylowa). Typowymi grupami chroniacymi gruipe karboksylowa penicy¬ liny sa grupa benzylowa i podstawiona grupa ben¬ zylowa, np. 4-niitrobenzylowa.Nowe zwiazki o ogólnych wzorach 1, 2 i 3, w których wszystkie podstawniki maja poprzednio podane znaczenie, sa w niniejszym opisie trakto¬ wane jako pochodne penamu, który zgodnie z Sheeha^em i wsp., J. Am. Chem. Soc., 75, 3293 (1953), jest ugrupowaniem o strukturze okreslonej wzorem 6. Chociaz w okresleniu, penam nie sa zawarte informacje w stereochemii przy atomie wegla w pozycji 5, to jednak wszystkie zwiazki wytwarzane sposobem wedlug wynalazku sa po¬ chodnymi penicylin pochodzenia naturalnego.W zwiazku z tym, zgodnie z systefnem Catona, Ingolda i Preloga oznaczania konfiguracji, zwiazki wedlug wynalazku maja konfiguracje Rv przy ato¬ mie wegla w pozycji 5 i sa tym samym pochod¬ nymi 5R-penamu. Szczególowe dane znalezó moz¬ na w pracach Cahna i Ingolda w J. Chem. Soc.(Londyn), 612 {10511) oraz Cahna, Ingolda i Preloga w Experientis, 12, 81 (1056).Przy opisywaniu pochodnych o strukturze we¬ dlug wzoru 6 przyjmuje Sie, ze dwufpierscieniowy uklad znajduje sie praktycznie w plaszczyznie pa1- pieru. Przerywana linia laczaca podstawnik z pierscieniem oznacza, ze znajduje sie on pod plasz¬ czyzna pierscienia (papieru) i o takiej grupie mó¬ wi sie, ze ma ona konfiguracje a. Odwrotnie, ciag¬ la linia laczaca podstawnik z pierscieniem ozna¬ cza, ze znajduje sie on nad plaszczyzna pierscie¬ nia (papieru) i ma tym samym konfiguracje 0.Jak wspomniano poprzednio sposobem wedlug wynalazku wytwarza sie zwiazki o ogólnym wzo¬ rze 1 i ich zasadowe sole, wychodzac ze zwiazków o ogólnym wzorze 3 z wytworzeniem posrednich zwiazków o ogólnym wzorze 2, przy czym we wzorach tych wszystkie podstawniki maja wyzej podane znaczenie. Jesli we wzorach 2 lub 3 Rf lub R8 oznacza latwo ulegajaca hydrolizie in vivo grupe tworzaca ester, to jest to grupa bedaca for¬ malnie pochodna alkoholu o wzorze R*-OH lub o wzorze R8-OH, taka, ze grupa OOOR* lub COOR8 latwo ulega rozszczepieniu in vivo z uwol¬ nieniem wolnej grupy karboksylowej (COOH).Oznacza to, ze R* lub R8 maja taki charakter, ze gdy zwiazek o wzorze 2 lub o wzorze 3, w któ¬ rych R8 lub R8 oznaczaja latwo ulegajaca hydro¬ lizie in vivo grupe tworzaca ester podda sie ze¬ tknieciu z ludzka krwia lub tkanka, wówczas bez trudu powstaje zwiazek o wzorze 2 lub o wzorze 3, w których to wzorach R8 i R8 oznaczaja atom wodoru. Takie grupy Rf i R8 sa dobrze znane w chemii penicylin.W wiekszosci przypadków poprawiaja one zdol¬ nosc wchlaniania zwiazków penicylinowych. Po¬ nadto, grupy R2 i R8 powinny miec zdolnosc na¬ dawania dopuszczalnych w farmacji wlasciwosci zwiazkom o wzorach 2 i 3 oraz uwalniac dopusz¬ czalne w farmacji fragmenty podczas rozszczepia¬ nia in vivo.Jak wspomniano wczesniej, latwo ulegajace hy¬ drolizie in vivo grupy tworzace ester sa dobrze znane fachowcom z dziedziny penicylin. Opisane 10 15 30 25 30 35 40 45 50 55 00126 949 6 sa one nip. w opisie patentowym REN DOS nr 2 517 316. Typowymi przykladami takich grup sa grupy 3-ftalidylowe, 44trotonolaktonylowa, a-buty- rolaktonylowa^ oraz grupy o ogólnych wzorach 4 i 5, w których R* i R5 oznaczaja atom wodoru lub grupe metylowa a R6 oznacza grupe alkilo¬ wa o l<—5 atomach wegla. Korzystnymi grupami R1 sa grupa alkamodlooksymetylowa o 3^-7 ato¬ mach wegla i grupa l-/alkoksykarbonylooksy/-ety- lowa o 4—7 atomach wegla.Jak wspomniano wyzej, nowe zwiazki o ogólnym wzorze 1, w którym R1 oznacza atoim wodoru lub atom metalu alkalicznego, wytwarzane sposobem wedlug wynalazku, sa inhibitorami 0-laktamazy.Zwiazki te wytwarza sie przez utlenianie odpo¬ wiednich zwiazków o ogólnym wzorze 3, w którym R* oznacza grupe ochraniajaca grupe karboksylo¬ wa, korzystnie grupe benzylowa, otrzymuje sie zwiazek o ogólnym wzorze 2, w którym R2 ozna^ cza grupe ochronna, która nastepnie usuwa sie przez uwodornienie.Do utleniania zwiazku o ogólnym wzorze 3, w którym R* oznacza grupe ochraniajaca grupe kar¬ boksylowa, korzystnie benzylowa, do odpowiednie¬ go zwiazku o ogólnym wzorze 1 mozna stosowac wiele róznych znanych czynników utleniajacych uzywanych do utlenianda siarczków do sulfonów.Szczególnie korzystnymi czynnikami utleniajacymi sa organiczne nadkwasy, takie jak nadkwasy kar¬ boksylowe. Dobrymi czynnikami utleniajacymi sa zwlaszcza kwas 3-chloronadbenzoesowy i kwas nadoctowy.Reakcje utleniania zwiazku o ogólnym wzorze 3, w którym R* ma wyzej podane znaczenie do od¬ powiedniego zwiazku o ogólnym wzorze 2 za po¬ moca organicznego nadkwasu, np. nadkwasu kar- boksylowego, prowadza sie zwykle traktujac zwia¬ zek o ogólnym wzorze 3 czynnikiem utleniajacym w obojetnym rozpuszczalniku organicznym w ilosci 2-h5 równowazników molowych, korzystnie okolo 2,2 równowaznikami. Typowymi rozpuszczalnikami sa chlorowcoweglowodory, takie jak chlorek me¬ tylenu,, chloroform lub l,2^dwuchloroetan, oraz ete^ ry, takie jak eter etylowy, czterowodarofuran lub l,2^1wumetoksyetan. Reakcje prowadzi sie zwykle w temperaturze od 0°C do temperatury pokojo¬ wej. W temperaturze pokojowej okolo !25°C re¬ akcja zachodzi w ciagu od 2^16 godzin. Pólpro¬ dukt o wzorze 2 mozna izolowac, odparowujac rozpuszczalnik pod zmniejszonym cisnieniem i ewentualnie oczyszczajac zwyklymi znanymi me¬ todami.Podczas utleniania zwiazku o ogólnym wzorze 3 do zwiazku o ogólnym wzorze 2 za pomoca orga¬ nicznego nadkwasu, korzystnie jest niekiedy do¬ dawanie katalizatora, takiego jak sól manganowa, np. sól manganowa acetyloacetonu.Zwiazek o ogólnym wzorze 1, w którym R1 ozna¬ cza atom wodoru, otrzymuje sie usuwajac ochron¬ na grupe R2 ze zwiazku przejsciowego o ogólnym wzorze 2, przy czym rodzaj grupy chroniacej gru¬ pe karboksylowa penicyliny nie ma zasadniczego znaczenia. Jedyne wymagania w stosunku do gru¬ py chroniacej grupe karboksylowa sa nastepujace: a) musi ona byc trwala podczas utleniania zwiaz¬ ku o ogólnym wzorze 3, i b) musi sie dac usuwac ze zwiazku o ogólnym wzorze 2 w warunkach, w których pierscien 0-laktamowy pozostaje niena- 5 ruszony. Typowymi przykladami takich grup sa grupa czterowodoropiranylowa, benzylowa, podsta¬ wiona benzylowa (np. 4-nitrobenzylowa, benzhy¬ drylowa, 2,2,2-trójchloroetylowa, Hl-rzed.-butylowa lub fenacylowa. io Korzystna taka grupa jest grupa benzylowa.Opis odpowiiedniich grup znalezc mozna w opisach patentowych Stanów Zjednoczonych Ameryki nr 3 6312 890 oraz nr 3197 466, brytyjskim opisie pa¬ tentowym nr 1041985, a takze w pracach Wood- 15 ward'a i wsp.f J. Am. Chem. Soc., 88, 852 (1966), Chauvette'a, J. Org. Chem., 36, 1259 (1971), Shee- han'a i wsp., J. Org. Ohem. 29, 2006 (1964) oraz w „Cephalosporin and Penicillins, Chemistry and Biology", wydawca H. E. Flynn, Academic Press, 20 Inc., 1972.Grupe chroniaca grupe karboksylowa penicyliny usuwa sie za1 pomoca znanych sposobów, majac na uwadze nietrwalosc pierscienia 0-laktamowego.Jesli R* jest grupa benzylowa, podstawiona ben- 25 zylowa lub benzhydrylowa, usuwa sde je droga katalitycznej wodoroJizy. W tym przypadku, roz¬ twór zwiazku o ogólnym wzorze 2, w którym R* oznacza grupe benzylowa, podstawiona grupe ben¬ zylowa lub grupe benzhydrylowa, miesza sie lub 90 wstrzasa w atmosferze wodoru lub wodoru zmie¬ szanego z obojetnym rozcienczalnikiem, takim jak azot lub argon, w obecnosci dzialajacej katalitycz¬ nie ilosci palladu na weglu.Dogodnymi rozpuszczalnikami w procesje wodo- 35 rolizy sa nizsze alkohole, takie jak metanol; etery, takie jak czterowodorofuran lub dioksan; nizsze estry, takie jak octan etylu lub octan butylu; wo¬ da; oraz mieszaniny tych rozpuszczalników. Trzeba jednak wybierac rozpuszczailnik, w którym zwia- 40 zek wyjsciowy jest rozpuszczalny.Wodorolize prowadzi sie zwykle w temperaturze pokojowej i pod cisnieniem 49—490 kPa. Katali¬ zator stasuje sie zazwyczaj w ilosci od okolo UP/t do ilosci równej wagowo i ilosci zwiazku wyjscio- « wego, lub nawet wiekszej. Reakcja zwykle zacho¬ dzi w ciagu okolo 1 godziny, po czym zwiazek o ogólnym wzorze 1, w którym R1 oznacza atom wodoru izoluje sie saczac mieszanine i odparowu¬ jac rozpuszczalnik pod zmniejszonym cisnieniem. 50 Zwiazki o ogólnym wzorze 3, w którym Rf ozna¬ cza latwo ulegajaca hydrolizie in vivo grupe two¬ rzaca ester lub typowa grupe chroniaca grupe karboksylowa penicyliny, wytwarza sie ze zwiaz¬ ków o ogólnych wzorach 7 i 8, lub z ich miesza- 55 niny, w których to wzorach R7 oznacza latwo ule¬ gajaca hydrolizie in vivo grupe tworzaca ester lub typowa grupe chroniaca grupe karboksylowa penicyliny.Przeksztalcenie zwiazku1 o wzorze 7 lub wzorze 00 8 albo ich mieszaniny w zwiazki o wzorze 3 pro¬ wadzi sie, poddajac je reakcji z bezwodnikiem octowym. Proces prowadzi sie zwykle ogrzewajac zwiazek o wzorze 7 lub wzorze 8 albo ich miesza¬ nine z duzym nadmiarem bezwodnika octowego •5 w obojetnym rozpuszczalniku.126 949 Na ogól, stosuje sie od okolo 20 do okolo 100- -krotny nadmiar molowy bezwodnika'. Jako obo¬ jetny rozpuszczalnik w procesie przeksztalcania stosuje sie wzglednie niepolaroy rozpuszczalnik nie zawierajacy reaktywnych grup funkcyjnych, o tem¬ peraturze wrzenia wyzszej od aOPC. Typowymisto¬ sowanymi rozpuszczalnikami sa aromatyczne we¬ glowodory, takie jak toluen, ksylen i naftalen; chlorowane aromatyczne weglowodory, takie jak ohlorobenzen; aromatyczne etery, takie jak amti- zol, fenetol i eter dwnnfenylowy; oraz weglowodo¬ ry alifatyczne, takie jak dekadóna*. Reakcje prowa¬ dzi sie w temperaturze 80—il&0°C, korzystnie w temperaturze 110-^115oC. W temperaturze 1-1«0°C reaOccja zachodzi praktycznie calkowicie w ciagu 1 godziny. Produkt izoluje sie za pomoca standardo¬ wych technik stosowanych w chemii zwiazków (3-laktamowych.Produkt mozna oczyszczac zwyklymi sposobami znanymi z chemii zwiazków 0-laktamowych, lub ewentualnie stosowac gezpo&rednao bez oczyszczania.Typowe grupy Rf chroniace grupe karboksylo¬ wa penicyliny sa takie same, jakie opisano po¬ przednio dla ochrony grupy karboksylowej w zwiazku o wzorze 3 podczas ufflleniantia go do zwiazku o wzorze 2.Szczególnie korzystne sa grupy benzylowa, pod¬ stawiona grupa benzylowa i benzhydrylowa, zwla¬ szcza benzylowa.Zwiazek o wzorze 3, w którym R* oznacza atom wodoru, otrzymuje sie ze zwiazku o wzorze 3, w którym R* oznacza typowa grupe chroniaca .trupe karboksylowa penicyliny przez odszczepianie tej grupy ochronnej. Grupe ochronna usuwa sie zwy¬ klymi sposobami stosowanymi dla poszczególnych grup ochronnych. Np. grupe benzylowa, podstawio¬ na grupe benzylowa i grupe benzhydrylowa usu¬ wa sie przez wodorolize w warunkach opisanych wyzej dla usuwania tych grup ze zwiazku o wzo¬ rze 2.Zwiazki o wzorach 7 i 8 sa zwiazkami znanymi i ich otrzymywanie zostalo opisane nip. w opisie patentowym RFN DOS nr 23245135, (Zwiazek o ogólnymi wzorze 1, w którym R1 za¬ wiera atom wodoru; jest kwasem i moze tworzyc sole ze zwiazkami o charakterze zasad. Sole moz¬ na otrzymytwac stosujac znane sposoby, takie jak mieszanie ze soba kwasu i zasady w stosunku zwy¬ kle atechiomefoycznym, w wodnym, nielwodnynu lulb czesciowo wodnym rozpuiszozalniku. Sole izoluje sie droga saczenia, wytracania nderozpuszczalni- kieim i saczenia, odparowania rozpuszczalnika lub w przypadku roztworów wodnych, droga liofiliza¬ cja, Uako zwiazki zasadowe do wytwarzania- soli moz¬ na stosowac zarówno zwiazM nieorganiczne jak i organiczne, takie jak amoniak, aminy organiczne, altooteylany metali aUkalScznych oraz wodorotlen¬ ki, weglany, wodorki '¦ aikoksylany metali alkali¬ cznych.Przykladem takich zasad1 sa pierwszorzedowe a- miny, takie jak n-propyloarndna, n-ibutyloamdna, anilina, cyMohieksyloamfna, benzyloamdna i okty- loamina; drufeorzedowe aandny, takie jak dwuetylo- amina, morfoiina, pirolidyma i piperydyna; trzecio¬ rzedowe amiiny, takie jak trójetyiloamina, N-etylo- piperydyna, N-metyiomorfolina i l^dwuazoibicy- klot4&a]nonen^5; wodorotlenki, takie jak wodoro- s tlenek sodowy, wodorotlenek potasowy, wodorotle¬ nek amonowy i wodorotlenek barowy; alkoksyla¬ ny* takie jak etoksylan sodowy i etoksylan pota¬ sowy; wodorki, takie jak wodorek wapniowy i wo¬ dorek sodowy; weglany, takie jak weglan pota- 10 sowy i weglan sodowy; wodoroweglan sodowy i wodoroweglan potasowy; oraz sole metali alkali¬ cznych z kwasami alifatycznymi o dlugim lancu¬ chu, takie jak 2Hetyilokapronaian sodowy.(Zwiazek o ogólnym wzorze 1, w kttórytm R1 ozna- 15 cza a/tom wodoru, jest silnym uihdjbitorem 0-lak- tamiaz bakteryjnych i zwieksza skutecznosc dzia¬ lania antybiotyków 0-laktamowych (penicylin i ce- ialosporyn) wobec wielu drobnoustrojów wytwarza jacych p-laktaimaze, zarówno ki viitro jak in vivo. 20 (Zwiazki o ogólnym wzorze 2, w którym R2 ozna¬ cza latwo ulegajaca hydrolizie in vwo grupe two¬ rzaca ester, sa silnymi inhibitorami p-laktamaz bakteryjnych i równiez zwiekszaja in vwo skute¬ cznosc dzialania antybiotyków p^lafcteumowycih flpe- 25 nicyidn i cefalosporyn) wobec wielu drobnoustro¬ jów wytwarzajacych 0-lakitaimaze. Sposób, w jaki zwiazek o ogólnym wzorze 1, w którym. R1 ozna¬ cza atom wodoru, zwieksza skutecznosc dzialania antybiotyku p-laktaanowego in vitro mozna oce- 30 nic droga doswiadczen, w którydh oznacza sie warttosci najmniejszego tifciflilaniia hamujacego (MDG) samego antybiotyku i samego zwiazku o wzorze 1. Powyzsze wartosci MIC porównuje sie z wartosciami MIC uzyskanymi dla kombinacji 35 antybiotyku ze zwiazkiem o wzorze 1. Jesli ak¬ tywnosc przecdwlbalkteryjna mieszaniny jest zna¬ cznie wieksza ndz mozna sie bylo spodziewac z ak¬ tywnosci indywidualnego skladnika, swiadczy to o wzmocnieniu aktywnosci. Wartosci MIC mie- 40 szanan mierzone sa przy zastosowaniu metody opi¬ sanej przez Darry^ego i Salbath*a w JManual oi Cliinical Microibioliogywt wydawcy Lenette, Sjpauld- ing i TruamJt, 2 wydanie, 1974, American Society for Mlicrolbiology. 46 Zwiazki otrzymywane sposobem wedlug wyna¬ lazku i krh sole zwiekszaja in vivo aktywnosc przecilwbakteryljna antybiotyków 0-laktamowych, tji zmniejszaja ilosc antyibiotyku potrzebna do ochrony mytazy przed zakazeniami pewnymi bak- so teriami wytwarzajacymi 0-laktamaze, które w prze¬ ciwnym razie sa smiertelne. iZdolnosc zwiazków wytwarzanych dlug wynalazku; i ich soli do zwiekszania aktyw¬ nosci antybiotyków ^-Oaktamowych wobec wytwa- 55 rzajacych 0-Aaktamaze bakterii powodude, *e sa one cennymi czynnikami do wspólnego podawania z antylbiotykami fMaktamowymi w zwalczaniu za¬ kazen bakteryjnych u ludzi. Dla zwalczania zaka¬ zen bakteryjnych zwiazek o wzorze 1' mozna mie¬ so SZac z antylbiotykami 0-laktaimowyim i te dlwa czynniki podawac jednoczesnie. Alternatywnie, o- mlaiwiany zwiazek o wzorze 1' mozna podawac od- dzielnie podczas kuracji atntyibdiotykiem 0-lakltaim/o-/ wynm. W niektórych przypadkach moze byc ko- 65 rzystne wczesniejsze podawanie pacjentom zwiaz-9 126 949 10 ku o Wzorze 1 przed rozpoczeciem leczenia mty- biotykiem fMafctamowym.IZwiaztó wytwarzacie sposobem wedlug wynalaz¬ ku lufb ich sole moznia, w celu zwiekszenia sku¬ tecznosci dzialania antybiotyku 0-laktaimiowego, podawac ludziom same luib w mieszaninie z do¬ puszczalnymi w farmacji nosnikami albo rozctien- czaiMkami. Mozna je podawac doustnie lub poza- jelitowo, to znaczy domiiejsniowo, podskórnie lub dootrzewnowo. Nosnik lub rozcieóczalntik wybiera sie w zaleznosci od zamierzonej drogi podawania.Przykladowo, w przypadku podawania doustne¬ go zwiaizek wytworzony slpoisobem wedlug wyna¬ lazku o wzorze 1 moznai stosowac w postaci ta¬ bletek, kaipsudek, pastylek romfooMailnych, kola- czyków, prc^zków, syropów, eliksirów, wodnych roztworów i zawiesin i podobnych, zgodnie z ty¬ powa praktyka farmaceutyczna. W przypadku ta¬ bletek do podawania doustnego jako nosnikli stosu- je sie zwykle laktoze, f cytrynian sodowy i sole kwasu fosforowego.IZwykle w tabletkach stosulje sie rózne srodki rozpraszajace, tafcie jak skrobia, i- lutoirykanty, ta¬ kie jak stearynian magnezu, siarczan laurylonsodo- wy i talk. W przypadku kaipsulek do podawania doustnego dobrymi rozcienczaMkaiml sa lakftoiza i glikole polietylenowe o wysokim ciezarze cza¬ steczkowym, np. glikole polietylenowe o ciezarze czasteczkowym 2000—4l0l0)0. W przypadku1 zawiesin wodnych do stosowania doustnego skladnik ak^ tywny laczy sie z czynnikami emulgujacymi! lufo zawieszajacymi.(Mozna ewentualnie dodawac rózne srodki slo¬ dzace Mufo smakowe. Do podawania DOzatfelitowe¬ go, to znaczy domiesniowego, dootrzewnowego. rod- skórneteo i dozylnego, przygotowuje stie zwykle ste¬ rylne roztwory skladnika aktywnego, na ogól bu¬ forowane w celu uitrzymania odpowiedniiego' pozio¬ mu ip(H.i "W przypadku stosowania dozylnejgo, stezenia wszystkich rozpusizczonych sulbstandli powinny byc tak dobrane, by roztwór byl izotetniczny. Komlpo- zycja farmaceutyczna zawierajaca zwiazek wy¬ tworzony s^posobem wedlute wynalazku zwykle po¬ winna zawierac od okolo 20 do okolo SS1/*1 wa(go- wych telgo zwiazku.Uesli zwiajzek wytwortzony slposobem wedlug wy¬ nalazku podaje sie w polaczeniu z innym anty¬ biotykiem! fl-laktaimowym, to moze byc on poda¬ wany doustnie lufo pozaijeTifcowo, to znaczy do¬ miesniowo, srÓdskórnie lub dootnzewnowo. Cho¬ ciaz o wielkosci dawki dla ludzi decydutfie ostate¬ cznie lekarz, to normalny stosunek dawk! dteien- nei1 zwiazku wedhilg wynalazku i antybiotyki (5- -laktamowego wynosi od okolo 1:3 do 9:1.Poza tym, jesli stosuljle sie zwiajzek wedlulg wy- nalaizku w komfofriaclji z innymi' amtybiotykiiem 0-laktaimowyim, dziennie dawka doustna kazlde&o skladnika moze wynosic na ogól od okolo 10 do okolo 21010 mjg/kig ciezaru ciala, a przy podawaniu ,poza(jelitowym dzienna dawka kazdefco skladnika wynosi na ogól od okolo 10 do okolo 400 m|glflc!g ciezaru ciala. Wielkosci' te sluza jedynie dla zilu¬ strowania dawek i w niektórych wypadkach mo|ga sie nie mielscic w podanych granicach.Typowymi antybiotykami JHaktamowymi, które mozna podawac wlsipólnie ze zwiajzkiem o ogólnym wzorze 1, jego solami, sa: kwas 6-^-«fenyloacetaimMo»1penicylaaiowy, fcwais 6-^-tfenoktsyacetamikio^penicylanowy, Ikwas 6^/t2Hfenylo^opionamlMo^penic kwas IMD^-ammo^-fenyloaiwtairnti^ nowy, kwate 6-CDJ2^umin»o-2^44iydQrota3rfenylo/-ace^ 10 mido]ipenicylanowy, Ikwas (H[II^2-amino-2^rtl,4HC^ tamido]ipenicylanowy, Ikwas 6-/l^aninocykloheksanokai1bokisyarnido/pe- nicylanowy, 15 kwajs (M^arboldsy-fii-fenyloaoetaim^^ mowy, kwas 6-{i2^aribofcsy^2M3,-tienyio/a^ nicylan owy^ kwas 6^-2r-Aii-etylofefl|perazy^ 20 boksyamido/H^fenjrloacetamidolpenJcylanowy, kwas 6HP^2l-'/|4^ydiroksy-)l^-nad!tyrydyno-3-^^ boksyamddo/-fl-tfenyloaoetamddol)penteylanowy, kwas ©-/D-2^sul]fo^aHfenyloaicetajTiida wy, kwas 6-/D-2-sulfoamino-2-fenylc^eeitamido/peni- cylanowy, kwas 6-[iD^-/iilmidazolidyhortf^ do/^2-ifenyloacetamiido]peniicylanowy, (kwas 6-(I^-/3-mietylosuiIfonyloimMazolid^nono- 30 -3M1-karfooksyaimfido/-2-denyloai(^am^ nowy, kwas 6-[»zeisbiowodoroHliH-azeipinyio-ltoe^ amdino]lpenicylanowy, ester aoetoksymetylowy kwasu 6-^2-tfenyloaceta- mido/penicylanowego, ester acetoksymetylowy kwasu 6-VID-2-amino-2- ^fe^yloacetamido/penicylanowego, (ester acetoksymetylowy kwasu (^[D-B^amino-B--/ /4-hydroksyfenylo/acetamddolpen^^ lester piwaloilokisymetylowy kwasu (MWenylo- acetaimido/npenicylanowego, ester piwaloilooksymetylowy kwasu 6-/D-i2-ami- noJ2-/fenyloacetamddo^penicylanowe(go, ester pawaloilooksymetylowy kwasu 6-i[iDJ2Vami- 45 noH2^M^ydroksyfenylo/acetamidolipenteylainowe|go, ester l-/etoWsyfcaii1bonylooksyyetylowy kwasu •- ^/DHZHamino^2-ifenyloacetamaioV)A)enicylanowego, ester l--/ertoki9yka'rbonylookJsy/etylowy kwasu ^ M/D^-Zaimmo^fenyloaceta^ 50 tester t^^toJcsykarbonylookisy/etylowy kwasu 6- -i[D-2-amino-2-/4^ydroksytfenylo/aCetamido]|peni- cylanowego, ester 3HffcalMylowy kwasu 6-/2-iCenyloacetamido/- M penicylanowego, lester S-ftalidylowy kwasu 6-[I^aimiino-2-tfeny- 1oacetamido^penicylanowego,, ester JWtalidylowy kwasu 6-(D-2-ammo-(2-/4-hy- droksytfenylo/a<^am)idolipenjcylanowego w kwas 6-/2Hfenoksyka^bonylo^-fenyloace1amido/- ipenteylanowegOy kwas 6-/2-toiaooksykaTbonylo-2i-fenyloaceitiamido/ /penicylanowy, kwas 6-C2MWndanylooksykai^nylo/^2!-*einyloace- 55 tamldlo]-penicylanowy,126 949 11 12 kwas e-ita-fenoksykarbonylo^^a-tienylo/aoeta- midolpenicylanowy,» kwas 6^-toliloo mido]penicylanowy, kwas 6^paV5-iiidanyloolkssykaTtoonylo/^2h/QJtieiny- lo/acetamidolipenicylanowy,, kwas 6-/2,2-dwlimetylCN5-keto-4-fenylo-l-^ zalidynylartpenicylanowy, fdwas ^[D^-ZS-ftiirfulidynoamiiria^-ketoiTnidazo- lidyno-l^arboklsyaimid<^^^/4-hydrolkisyfenylQyiace- tamfoklpenicylanowy, kwas 7-/D-"2^rmylooksy^-fenyioacetamido/J3- -[/l-^netylo-Metirazolilo/tóometylo]-Q-dezacetoksy- metylocefalosporanowy, kwas 7^/D-2^amino^^fenyloacetantido/-3^1oro- dezacetoksymetylocefalostporanowy, kwas 7-PD^-aflniino-a- doldezacetokisyic^'al<5teipcranowy, kwas 7^-/!2^amm0-4^iazoliIo/-!2H^ /acetamidolcefalosiporanowy, kwas 7^[E^-tienylo/acetamddo]cefalosporanowy, kwas W-fil-tetrazolilo/acetamido]-3-(/5-metylo- -•t 3,4-tiadiazolilo-2-/tioffne*tylo]-3^ezacetoksymiety- 1ocefalosporanowy, kwas 7-v/D-2^/amino-2-feoiyloa<^aimMoM€zaiC€»to- ksTOefalosporanowy, kwas 7M»-metyl -karbamylooksyimetylo-3-dezaoe*toksyrTietyloc€falo- sporanowy, kwas 7-/2-cyjanoacetamido/cefalos|poranowy, kwas 7-/D-24iydiX)lfcsyJ2-!fenyloac€)taimido/-J3-[/ll- -metylo^-tetrazolilo/tiometylo]-3^ezac^^ 1ocefa 1osporanowy, kwas 7M^MHpirydylotio/a<^aimido]ce(falo!S(poria- nowy, kwas 7^[B-^ammo/-2-^,4^ykloheksadienylo/- acetamidolceralosporanowy, kwas 7-/D^-arnmo-MenyloacetamM^ ranowy, kwas 7-rD-2Mte-etylopilperazyno-B,3^diono-l-kar- boksy^^amido/^-Mr4iydtn)ksyftoylo/aeetainldo]-3-[/l- -metylo4^tetrazoliloAiomietyM tylocefalosporanowy, oraz dopuszczalne w farma- cti sole powyzszych zwiazków.Dla znawcy Jest oczywiste, ze niektóre z powy¬ zej wymienionych zwiazków p-laktamolwyclh sa ak¬ tywne przy podawaniu zarówno doustnylm jak i pozajelitowym, natomiast inne tylko przy poda¬ waniu pozajelitowym. Jesli zwiazek o ogólnym wzorze 1 luib jego sól, ma sie stosowac raizem z antvbiotykiem p-laktamowyni aktywnym tylko przy podawaniu pozajelitowym, nalezy sjporzadzac kompozycje do podawania- pozajelitowego. Jesli na¬ tomiast zwiazek o wzorze 1 lub jego sól ma sie podawac razem z antybiotykiem Pnlaktamowyim pktvwnym przy podawaniu zarówno doustnymi jtak i pozajelitowym, wówczas mozna sporzajdzac mde- szanme dipowiednia do podawania albo doustne¬ go albo pozajelitowego. Ponadto, mozliwe jest po¬ dawanie doustne zwiazku o wzorze 1» lub jego soli z równoczesnym podawaniem pozajelitowym antybiotyku p-laktamowego. Odwrotnie, mozliwe jest podawanie pozajelitowe zwiazku o wzorze 1 lub jego soli przy równoczesnym podawaniu do¬ ustnym antybiotyku jWaktamowego. 10 15 30 35 50 55 Sposób wedlug wynalazku jest zilustrowany na¬ stepujacymi przykladami wykonania. Widma w podczerweni (IR) wykonywano w .pastylkach z bromku potasu (KIBr) i polozenie charakterystycz¬ nych pasm absorpcji podawano w liczbach falo¬ wych (om-1). Widima protonowego rezonansu mag¬ netycznego (NHR) wykonywano przy 60 MHz w roztworach w deuterochloroforimie (CDCh) luib deuterowanym dwuimetylosulfotlenku (DMBO-de).Polozenie sygnalów wyrazano w czesciach na mi¬ lion (ppm) liczac w dól pola od czterometylosila'- nu. Skróty oznaczaja: s — singlet, d — dublet, q — .kwartet, m — multilplet.Przyklad L Ester benzylowy 1,1-dwutlenku kwasu 2 P-acetoksymetylo^2-«-metylo-/9R/Hpenamo- karboksviowego-Ou.IDo ochlodzonego do temperatury 0°C i miesza¬ nego roztworu 3,4© g estru benzylowego krwasu 2 p-acetoksymetylo^-a-imety^ ksylowegio-!3ia w 2fc ml chloroformu dodano 5 g 85V» kwasu 3^chloronadbenzoesowego, w dwóch porcjach w odstepie 1© minut. Laznie chilodlzaca usunieto i calosc mieszano w ciagu nocy bez chlodzenia, a nastejpnie znów ochllodlzono do tem¬ peratury 0°C i dodano 70 ml wody i 70 ml octa¬ nu etylu. Warstwe organiczna oddzielono i prze¬ myto kolejno wodnym roztworem siarczynu sodo¬ wego, nasyconym wodnym roztworem wodorowe¬ glanu sodowego i nasyconym roztworem wodnym chlorku sodowego. Po wysuszeniu nad siarczanem sodowym warstwe organiczna od|parowano pod zmniejszonym cisnieniem i otrzymano brazowy oleisty produkt, powoli krystalizujacy..Powyzszy produkt rozlpuszczono w 315 ml chloro¬ formu i dalej utleniano w ciagu 119 godzin, stosu¬ jac 5 g B&h kwasu 3^hloronadbenzoesowego. Mie¬ szanine reakcyjna przerabiano tiak jak to opisano powyzej i otrzymano surowy tytulowy zwiazek.Surowy produkt rozpuszczono w chlorku metyle¬ nu i roztwór przemyto nasyconym wodnym roz¬ tworem wodoroweglanu sodowego. Do roztworu dodano siarczan magnezu i wegiel aktywny dla odbarwienia roztworu, po czym saczono i odparo¬ wano pkd zmniejszonym cisnieniem. Otrzymano 3,0 g C70tyo|) tytulowego zwiazku. Widmo NH1R (ODCls): 1J29A3, 3H/, 2,00/s, 3(IV, fyWd, 2H/, 4,55/m, 4H/, 5,15/s, mt i 7,30/s, 9H/ pfpm.Przyklad IL 1,1-(dwutlenek kwasu 2 PJ/ace- toksymetylo/-2Ha^mletylo-/5lR^^ wego-3kx. 0o roztworu 84,6 g 1,'1-idwutlenku estru benzylo¬ wego kwasu 2 P-acetoksymetylo-a-!aHmetylo-/5lR/- -karboksylowego-3ft w li,l-litra octanu etylu do¬ dano 44 g 5*/© palladu na wejglu. Mieszanine wstrzajsano w atmosferze wodoru pod cisnieniem okolo 3til3 klPa, w ciajgu 2 godzin, po czym katali^ zator odsaczono. .Przesacz polaczono z przesajczem z drugiej iden¬ tycznej reakcji i zatezono do Objetosci lfi litra.Do roztworu dodano powoli 1/7 litra heksanu, za¬ tezono do obljetosci okolo 2 litry i wytracony osad odsaczono a nastepnie zawieszono w heksanie.Uzyskane 96 g (76P/«I) tytulowego zwiajzkui Widlmo NHR (Cax:i3+!DMlS04i6: l,S5(/s; 3H/, 2,H6ds, 3H/,126*49 13 14 ZJ55M, 2H/ i i6T(/lm, 4H/pp(m. Widmo IR flKBr): 1785, 1330, 1205 i 1U0O om-^ [Analiza elementarna: obliczono dla CioHi^NDtS:: C — 411A H — 4^9,, N — 4,80, 6 —l(l,O0M; * znaleziono: C — 41,314, H — 4,55, N — 4,91, S — Hl,08P/ei przyklad IEL Ester benzylowy kwasu 2 p- -laictetoiksylmietyloH^ lowego-3la. 10 Mieszanine 88 ml bezwodnika octowego i 10 ml toluenu ogrzewano do temlperatury 1IH2°C w kol¬ bie okraglodennej zaopatrzonej w nasadke dlesty- lacyjna i chlodnice. Gdy temlperatura doszla do 1I12°C i rozpoczela sde destylacja do kolby dodano *5 ogrzany do temperatury okolo 100°C toluen w ilosci takiej* samej jaika zebrano z destylacji Powolne destylowanie i dodawanie ogrzewanego toluenu kontynuowano w ciagu 20 minut, po czym dodano 10 g la-tlenku etetaii benzylowego, kwasu 2,BMdwu- M metylOH^5IRi/-jpenaniokarbotosylowego-3te.Otrzymano natychmiast rozlwór, który powoli destylowano z koftlby okragftodennej w ciagu 15 mi¬ nut, dodiajac przy tym ogrzany toluen. Przez oaly czas utrzymywiano w kolbie temperature 1112%. K Mieszanine nastefpnie ochlodzono do temperatury pokojowej i odtpairowano pod znmiejiszonylm cis¬ nieniem. Otrzymano brazowy oleisty produkt, któ¬ ry podzielono pomiedzy 100 ml octanu etylu i 100 ml wody. Wartosc pH fazy wodnej doprowadzono * do 7,0 i usunieto warstwe organiczna, która na¬ stepnie przemyto kolejno woda i nasyconym roz¬ tworem wodnym chlorku sodowego, po czym su¬ szono i odbarwiono, stosujac siarczan sodowyi we¬ giel aktywny. Po odparowaniu pod zmniejszonym 35 cisnieniem otrzymano 10,1 g surowego tytulowego zwiazku, ' Przyklad IV. Ester benzylowy kwasu 2 |5- -acetolksymetyilo^2a-metylo-/5IR/-penamK)ik lowego-Ote, *° Powtórzono postepowanie z przykladu IH zwiek¬ szajac dlzeJsieciokrotnie skale, z tym, ze utrzymy¬ wano temperature 116°C po dodaniu estrui benzy¬ lowego i mieszanine ogrzewano w oiagu 1 godziny po dodaniu estru. Otrzymano 1(22 g suroJwego *5 zwiazku tytulowego. . . Produkt z tego przykladu polaczono z produk¬ tem z przykladu III i chiromatograifowano na 4 k|g zelu krzemionkowego. Kolumne eluowano miesza¬ nina 1:0 octanu etylu i chloroformu, zbierajac *• frakcje po 500 mil. Nastepnie oczyszczanie konty¬ nuowano stosujac chromatografie cienkowarstwo¬ wa. Rózne frakcje laczono otrzytmujaic Z glówne frakcje. Pierwsze 7,0 g oleistego produktu odrzu¬ cono. Druga frakcja zawierala 6,7 g praktycznie « czystego tytulowego zwiazku a trzecia 21,7 g rów¬ niez praktycznie czystego produktu tytulowego. La¬ czna wydajnosc wyniosla W/o.(Frakcje 2 rozpuszczono w 450 ml alkoholu izo- projpylolwego w temperaturze GOPC. Roztwór po- ro woli ochlodzono i wytracony produkt odsaczono, otrzymujac 34,1 g zwiazku^ Widmo MKR (dDCls)": 1,'30/s, 3H/, 2J10/S, 3H/, 3,0& /dd, UH/, 3,55 /dd 1(H/, 4,0(5 /q, 2JH/, 4,80 yb, 1H/, 5J20&, 2H/, 5,30 /m, 1H/ i 7,30 A 5H/plpm, • Przyklad V. Ester benzylowy kwasu 2 ^ -aicetoksymetylo^Hmetylo-^ lowego43ia< (Roztwór 31 g 1 a-tlenku estru benzylowego kwa¬ su i2J2^dwumetylo-^/-ipena w 210 ml bezwodnika octowego i 300 ml toluenu ogrzano do temperatury wtózenia i powoli odde- stylowywano rozpuszczalnik z równoczesnymi wkra- planiem toluenu dla utrzymania stalej oflbfiieitolsci w naczyniu reakcyjnym. Po uplywie 30 minut próbke badano za pomoca spektroskopii NHE i stwierdziono, ze zawiera1 ona 1 a-tlenek estru ben¬ zylowego kwasu 2^^lwaimetyloj/SR/-penamiokaadbo- ks su 2^T<3wumetylo-/5R/-penamokarbokbylowego-^ i ester benzylowy kwasu* 2 P-acetcteymetylo-Sla- -nTetjrlo-/5IR/^peniamokarboksylowego^3ia w przybli¬ zonym stosunku 1:4^4.Powolna destylacje i dodawanie toluenu konty¬ nuowano dodatkowo w ciagu 25 minut. Mieszani¬ ne ochlodzono do pokojlowej temperatury, odparo¬ wano roizputsizczamik pod zmniejszonym cisnieniem i pozostalosc podzielono pomdejdzy wode i octan etylu. Wartosc pH warstwy wodnej doprowadzono do 3,0 i calosc mieszano w ciagu 15 minut. War¬ tosc plft poniesiono do Bfi i wairsltoy rozdzMono.Warstwe organiczna przemyto kolejno woda przy pH 8,0 i nasyconym wodnym roztworem chlorku sodowego, po czym suszono nad siarczanem sodo¬ wymi.Po odlparowahiu ,pod zniniiejtezonyni cisnieniem o- trzymano oleisty produkt, który oczyszczano chro- matogracftenie w kolumnie z zelem krzemionfco- wyfrn^ stosujac do elucji mSeszanine 'sWl octanu ety¬ lu i chloroformu. Przebieg elucji kontrolowano za pomoca chromatografii cienkowarstwowe!! i frakcje zawierajace praktycznie czysty -produkt polaczono oraz odparowano. Otrzymano 17 g tytulowego zwiazku. Mala próbke powyzszego produktu zawie¬ szono w eterze etylowym i odsaczono uzyskujac Wiatty osad- 'Analiza elementarna* olbMczono dla CitHi^NIOJS: C — 58,40, H — 5,4B, N — % znaleziono: C — 5fe$8, H —< 5J95!, N — 3,^/tt iPierwsize frakcje z kolumny Dowtórnie chroma¬ tografowano i otrzymano dodaltfcowa ilosc produk¬ tu. Lacznie otrzymano 16 g Q5KPf$ estru benzylo¬ wego kwasu 2 P-acetoksyme1^o^2te^mletylo-^5te/- ^penamokarhoksylowegio^a^ 'Przyklad VI. 1,1^dwutlenek soli sodowej kwasu 2 p-acetoksymetylo^2te-metylio-/SR'/-ipenamo- karboksylowego-fo.Io zawiesiny 50 g l,ludwutlenku kwasto 2 p- Hacetoksymetylo^2a-lmetyIo-/6fR/-»oe^ IowegoJ3d w 1000 ml wody dodawano In roztwór wodorotlenku sodbwefeo do ustalhHflzowania sie war¬ tosci pH na poziomie 5,0. Wodny roztwór lilo»fflizo- wano uzyskujac 50 % (KtótyoD1 tytulowej soli sodo¬ wej o skrecalncsci wlasciwej W!^ =1019,4, c=tlt woda.V Wildmo NHR (IDtMBO-de)1: 1,50/s, 3ffl/, 2,10/s, 3H/, 3.36 /a, 2H/, 3 90 /s, 1H/, 4J55 /a, 2H/ i 5.00 /m. 1H/. Widmo IR(KBr): 1795, 1«25, 1305 i 1S40 cm-1.Przyklad VEL 1 a-tlenek estru benzylowego126 949 15 16 10 kwasu 2^-Krwuin^yiLo-^/Hpenamo^^ go-3a.(Do roztworu 17616 g 1 a-tlenku estru benzylowe¬ go kwasu 6/J-dwulbromo-2j2^wumetylo-yi5^ mokarboksylowego^3tt w 13J2 litra czterowodoroifu- ranu dodano 9A litra wody i nastepnie 7155 g wo¬ doroweglanu potasowego i 171516 g 5V* palladu na weglanie wapniowym. Mieszanine wstrzasano w at- mostferze wodoru pod c&^nieniem okolo 343 kPa, w ciajgu I- godziny. Nastepnie mieszanine rozciencza¬ no 3,8 liltra. octanu etylu i 3,8 litra wody i przesa¬ czono* tWaoistwe, organiczna oddzielono i przemyto 7 li¬ trami wody oraz .7 ldtraimi nasyconego roztworu 15 wodtaego chlorku sodowego, po azym suszono nad siarczanem sodowym (450 g) i weglem aktywnym (080 gX Otrzymano po odpaarowandu pod zmniej¬ szonym cisnieniem 8190 g (W/^ tytulowego zwiaz¬ ku. Widmo (ODCUi: l-ASIfe, 3(H/, ijMb, 3BT, 3,501/m, M 2H, 4,i50i/ls., l(Htf, 4g8»lm, 1H/, 5^s, 2H/ i 7,40fc, 5H/ pjpm.Przyklad VfflII. 1 cntlenek estru benzylowego klwasu 6,6MdwtihTomo^,2^wuimetylo-^ kanboksylowego^Sa, » Roztwór lfflffl g estru benzylowego kwasu 6,6- -dwufaromo-IA^o^umetylo-1/^^ 1owego-3a w 7,5 litrach chloroformu ochlodzono do teimperatujry 0°C i mdekzano pod azotem, do¬ dajac w ciagu 35 minut porcjami 706 g 86?/* kwa- 30 su 3^cMoronadlbenzoesowego.Podczas dodawania utrzymywano temlperature 0°C i nastepnie w tej temperaturze mieszano w ciagu ll5 mdnutt Nastejpnie calosc mieszano w cia¬ gu nocy bez dhlodizenia. Wytracony osad odsaczo- m no, przesacz przemyto trzykrotnie 3,7 litra 5V§ roztworu wodnego wodiorotlenku sodowego- Do roz¬ tworu cMoroformowego dodano 129 g wegla ak¬ tywnego i mieszano w cdagu 10 minut, po czym odsaczonowegiel. * (Roztwór chloroformowy przemyto nastepnie ko¬ lejno woda i nasyconym roztworem chlorku sodo¬ wego. Po wysuszeniu nad siaiczanem sodowym i od|pairowaniu pod zmniejszonym cisnieniem wtem- peraifoKze 25M20°C, otrzymano 1766 g (9BP/^ tylu- « lowego zwiazku.(W wikimiiie NMIR próbki tytulowego zwiazku otrzymanej w analogiczny sposób stwier¬ dzono obecnosc nastepuijajcydh sygnalów: lv35/s, 3H/, 1,001/11, 3E/, 4J05/s, 1H/, 1,115/m, 3H/, 4,05/s, 1H/, w Uftfan, 3H/ i 7,56fe, 5H/ ppm.Przyklad IX. Ester benzylowy kwasu 6,6- - lowego-Sa., M Po roztworu 161410 g kwasu O^dwuibromo-a^- -Jdwuimietylo^R/Hpenamo^ w 10,1 litra NyN-dwuimetyloacetalmidu dodano w ciagu 10 minut w temjperatunze okolo OflC W ml tróljety- loaminy. 60 [Temperature podwyzszono do 10°C, dodano w ciagu 4 minut 602 ml bromku benzylu i dli g sita molekularnego 4A i calosc mieszano w ciagu nocy podczas chSoidzenia. Nastepnie mieszanine saczono i przesacz dodano do mieszaniny 44 litrów lado- *• watej wody i 114 litrów octanu etylu. Wartosc pH fazy wodnej doprowadzono do 2,0 za pomoca On kwasu solnego i rozdzielono warstwy.(Warstwe wodna ekstrahowano jeszcze raz octa¬ nem etylu. Polaczone ekstrakty octanowe przemy¬ to kolejbo 14 litrami nasyconego roztworu wod¬ nego wodoroweglanu sodowego i 14 litrami nasy¬ conego roztworu wodnego chlorku sodowego. Po wysuszeniu rioztworu nad siarczanem sodowym i odparowaniu pod zmniejszonym cisnieniem w tem¬ peraturze 25°C otrzymano pozostalosc, która roz¬ puszczono w 5,15 litra alkoholu izopropylowego w temperaturze 60°IC. Otrzymano roztwór powoli chlodzono i mieszano. Wytracony osad odsaczono, przemyto zimnym alkoholem izopropylowym i su¬ szono na powietrzu. Otrzymano 17T7T7 g (flfeP/oD tytu¬ lowego zwiazku. Widmo NHSR (CDO3): l,4KMs, 3fH/, l,ftfe, 3H/, 4,85^, 1H/, 5001/Ib, 2H/, 5,7&te, 1H/ i 7,,35/s, m/.. « IZ lugów macierzystych z alkoholu ilzolpropylo- wego otrzyimano dodatkowo 110 g produktu.Przyklad X. 1. a4lenek kwasu 2U2^dwumety- lo-yB/R/Hpenamoka«rboksylowego-!3a, (Do 1,4 g wstepnie wodorowanego &h palladu na wejglanie wapniowym w 50 ml wody dodano roztwór l)J3to g 1 a-tlehku estru benzylowego kwa¬ su 6,6-dwuibromo-e,i2-^dlwu^ bcksylowego^3a w 50 ml czterolwodorofuranu. Mie¬ szanine wstrzasano w atmosferze azotu pod cisnie¬ niem okolo 309" kPa, w temperaturze 25°C, w cia¬ gu 1 godziny, po czym przesaczono. Przesacz od¬ parowano pod zmniejszonym cisnieniem w celu usuniecia czterowodorofuranu a warstwe wodna ekstrahowano eterem etylowym.¦Ekstrakty eterowe ocflparowano pod zmniejszo¬ nym cisnieniem i otrzymano 6£ g produktu be¬ dacego glównie 1 cHtlemkiem estru benzylowego kwasu 2v2-dlwUimetylo-/5R/Hpenaimokairboksylowego- -3a. Produkt ten polaczono z nastepna porcja 2,0 g 1 a-tlenku estru benzylowego kwasu 6,6-dwu- bromo^z^/dwuimetylo-tf5W-penaimokaribokteylowe- go^3a w 50 ml czterowodorotfuiranu. Roztwór po¬ wyzszy dodano do 4,0 g &fs palladu na weglanie wapniowym w 50 ml wody i calosc wstrzasano w ciagu nocy w atmosferze wodoru, pod cisnieniem okolo 300 kPa., i w temperaturze 26°C. Mieszalnine przesaczono i .przesadz ekstrahowano eterem. Eks¬ trakty ©terowe o snieniem i pozostalosc oczyszczano chromatografia cznie na zelu krzemionkowym, stosuljac do eluojf chloroform. Otrzymano 0,60 g materialu, który u- wodorniono pod oisnienJiem okolo 309" kPa., w tem¬ peraturze 20°iC, w mfiieszaninile 1:1 wody i meta¬ nolu, w ciajgu 2 godzin, w obecnosci 0,50" g &h palladu na weglanie walpni-owym, Nastejpnie dodano jeszcze 0,50 g 5^/« palladu na weglanie wapniowym i kontynuowano uwodornie¬ nie w ciagu nocy pod cisnieniem okolo 300 kPa i w temperaturze 215PC. Mieszanine przesaczono, przesacz ekstrahowano eterem i ekstrakty odrzu¬ cono, i Pozostala faze wodna zakwaszono do pH 1,6 i ekstrahowano octanem etylu. Ekstrakty octanowe126 949 17 18 suszono nad siarczanem sodowymi i odjparowano pod zmnieijiszonym cdsnieniieim otrzymujac 0^4 g tytulowego zwiazku. Widmo NHR (CBCI3+ + D|MSQ-d6: l,47ls, 3H/, IfiAfc, m/, 3,0Oi/lm, 2H/, 4,3/s, 1H/, 4J54!/lm, lH/gp(pnx Widmo IR (KBtr): lf706 i 17145 am-1.) (Przyklad XI. 1 p-tlenek kwasu 2,2-Jdwume- tyloH^Z-ipenamokartoiokisyloiw^gio-a.Do mieszameij zawiesiny 2JS& g (1112/7 miliniola) kwaisu 2$Hdhvumetylo-A9WHpenamo^^ -^a w chloroformie dodano w temperaturze (fC 2,i5I8 g 85*/# kwasu 3NdMoronad]benzoelsiowego. Po uplywie 1 godziny mieszanine przesaczono i prze*? saoz odparowano pod zimriiie|jlsizonym cisnieniem. Po¬ zostalosc rozpuszczono w oalleij ilosci chloroformu.Roztwór zaltejzano powoli az do rozpoczecia wypa¬ dania osado. Odlparowanie wtedy przerwano i mie¬ szanine rozcienczono eterem etylowym. Osad od¬ saczono, prizemyto eterem i wysuszono, otrzymujac 0 peraturze topnienia l«MMflPC. Wdtiimo IR (roz¬ twór CHCU): 1775 i 1720 om-1. WMmo NHR (GDOs + DMSOHd*: 1^51/s, 3H/ ,i;W1s, 3H/, a,3Wm, 2B/, 4,50/ls, lity i 5,051/m, 1H3/. Z widma NHR wy¬ nika, ze produkt zawiera okolo 9(P/» tytulowego zwiazku.(Badanie chloroformowo-eHje^owych lugów macie¬ rzystych wykazalo, ze zawieraja one jeszcze 1 0- -tlenek kwasu 2jMwumetylo-yi5^-|enamokaribo- ksylowego^a oraz nieco 1 a-tlenku kwasu 2*0- ^wiumetyloV5IR/ipenamolkaaibio^ Zastrzezenia patentowe 1. Sposób wytwarzania nowych pochodnych 1,1- dwutlenku penamu o ogólnym wzorze 1, w któ¬ rym R1 oznacza atom wodoru lub atom metalu w alkalicznego lub dopuszczalnych w farmacji soli tych zwiazków, znamienny tym, ze zwiazek^o ogól¬ nym wzorze 3, w którym R* oznacza grupe ochra¬ niajaca grupe karboksylowa, korzystnie grupe ben¬ zylowa, utlenia sie organicznym nadkwasem w 15 obojetnym rozpuszczalniku w temperaturze od 0°C do temperatury pokojowej, po czym z otrzymane¬ go zwiazku usuwa sie grupe ochraniajaca grupe karboksylowa, korzystnie grupe benzylowa, przez uwodornienie i wydziela sie produkt w postaci 20 wolnego kwasu, ewentualnie przeprowadza- sie go w sól metalu alkalicznego w reakcji z odpowied¬ nia zasada. 2. Sposób wedlug zastrz. 1, znamienny tym, ze zwliazek o ogólnym wzorze 3 utlenia sie za pomo- 28 ca 2—6 równowazndków molowych organicznego nadkwtaou. 3. Sposób wedlug zastrz. % znamienny tym, ze zwiazek ó ogólnym wzorze 3 utlenia sie kwasem 3-chloronadbenzoesowym.126 949 O O J- &¦ o o o HV CH2-0-C-CH3 N "-COOR1 Wzór 1 oo 9 HX/CH2-0-C-CH3 "" ""CH3 N ''C00R: Wzór 2 0 Hs CH2-0-C-CH3 ^ CHs N Wzór 3 R4 0 I II C-O-C-R6 R5 /Yz0r4 T00R3 R4 O 1 " -C-0-C-0-R6 i R5 Wzor 5126 949 uO H o S^un3 CI4 O" N "COOR' PL PL PL PL PL