FI67854C - Som mellanprodukter vid framstaellningen av terapeutiskt anvaendbara 2beta-acetoximetyl-2alfa-metyl-(5r)-penam-3alfa-karboxylsyra-1,1-dioxidderivat anvaendbara 2beta-acetoximetyl-2alfa-metyl-(5r)-penam-3alfa-karboxylsyraderivat - Google Patents
Som mellanprodukter vid framstaellningen av terapeutiskt anvaendbara 2beta-acetoximetyl-2alfa-metyl-(5r)-penam-3alfa-karboxylsyra-1,1-dioxidderivat anvaendbara 2beta-acetoximetyl-2alfa-metyl-(5r)-penam-3alfa-karboxylsyraderivat Download PDFInfo
- Publication number
- FI67854C FI67854C FI840367A FI840367A FI67854C FI 67854 C FI67854 C FI 67854C FI 840367 A FI840367 A FI 840367A FI 840367 A FI840367 A FI 840367A FI 67854 C FI67854 C FI 67854C
- Authority
- FI
- Finland
- Prior art keywords
- penam
- 2beta
- anvaendbara
- methyl
- benzyl
- Prior art date
Links
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D499/00—Heterocyclic compounds containing 4-thia-1-azabicyclo [3.2.0] heptane ring systems, i.e. compounds containing a ring system of the formula:, e.g. penicillins, penems; Such ring systems being further condensed, e.g. 2,3-condensed with an oxygen-, nitrogen- or sulfur-containing hetero ring
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
- A61P31/04—Antibacterial agents
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D499/00—Heterocyclic compounds containing 4-thia-1-azabicyclo [3.2.0] heptane ring systems, i.e. compounds containing a ring system of the formula:, e.g. penicillins, penems; Such ring systems being further condensed, e.g. 2,3-condensed with an oxygen-, nitrogen- or sulfur-containing hetero ring
- C07D499/21—Heterocyclic compounds containing 4-thia-1-azabicyclo [3.2.0] heptane ring systems, i.e. compounds containing a ring system of the formula:, e.g. penicillins, penems; Such ring systems being further condensed, e.g. 2,3-condensed with an oxygen-, nitrogen- or sulfur-containing hetero ring with a nitrogen atom directly attached in position 6 and a carbon atom having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. an ester or nitrile radical, directly attached in position 2
- C07D499/28—Heterocyclic compounds containing 4-thia-1-azabicyclo [3.2.0] heptane ring systems, i.e. compounds containing a ring system of the formula:, e.g. penicillins, penems; Such ring systems being further condensed, e.g. 2,3-condensed with an oxygen-, nitrogen- or sulfur-containing hetero ring with a nitrogen atom directly attached in position 6 and a carbon atom having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. an ester or nitrile radical, directly attached in position 2 with modified 2-carboxyl group
- C07D499/32—Esters
Landscapes
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Health & Medical Sciences (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- Public Health (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
- Communicable Diseases (AREA)
- Oncology (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Cephalosporin Compounds (AREA)
- Preparation Of Compounds By Using Micro-Organisms (AREA)
- Acyclic And Carbocyclic Compounds In Medicinal Compositions (AREA)
- Medicines That Contain Protein Lipid Enzymes And Other Medicines (AREA)
- Saccharide Compounds (AREA)
- Nitrogen Condensed Heterocyclic Rings (AREA)
Description
1 67854 Välituotteina terapeuttisesti käyttökelpoisten 2 β -asetoksi-metyyli-2 .x: -metyyli - (5R) -penam-3 ^-karboksyylihappo-1,1-dioksidijohdannaisten valmistuksessa käyttökelpoiset 2 A -asetoksimetyyli-2 k. -metyyli-(5R)-penam-3 χ-karboksyyli-5 happojohdannaiset
Jakamalla erotettu patenttihakemuksesta 803028
Keksinnön kohteena on välituotteena terapeuttisesti 10 käyttökelpoisen 2β -asetoksimetyyli-2·χ -metyyli-(5R)-penam-3 .k. -karboksyylihappo-1,1-dioksidin, jolla on kaava I
0 0 O
? \ / I! _CH2-0-C-CH3
15 I
Jj- ------3 (I)
0 COOH
tai sen suolojen valmistuksessa käyttökelpoinen 2 /^-asetok-20 simetyyli-2 %-metyyli-(5R)-penam-3 x-karboksyylihappojohdannainen , jolla on kaava III
O
H '1 CH0-O-C-CH3 r______ 25 ' ! ph j_____^___ Ctl3 (III) 0/ COOR3 3 jossa R on vety tai tavanomainen penisilliinin karboksi-30 suojaryhmä.
Yksi parhaiten tunnettuja ja laajimmalle levinneitä antibakteeristen aineiden luokkia on ^-laktaami-antibioot-tien luokka. Näille yhdisteille on tunnusomaista rakenne, jossa 2-atsetidinoni (β -laktaami) on fuusioitunut joko 35 tiatsolidiini- tai dihydro-1,3-tiatsiini-renkaan kanssa.
Kun rakenteeseen sisältyy tiatsolidiinirengas, yhdisteistä 2 67854 käytetään tavallisesti geneeristä nimitystä penisilliinit, ja kun rakenteeseen sisältyy dihydrotiatsiinirengas, yhdisteistä käytetään nimitystä kefalosporiinit. Tyypillisiä esimerkkejä penisilliineistä, joita yleisesti käytetään 5 lääketieteessä, ovat bentsyylipenisilliini (G-penisilliini), fenoksimetyylipenisilliini (V-pen.isilliini) , ampisilliini ja karheni silliini; tyypillisiä esimerkkejä tavallisista kefalosporiineista ovat kefalotiini, kefaleksiini ja kefat-soliini.
10 Vaikka f* -laktaamiantibiootit ovat laajalti käytetty- l jiä ja hyväksyttyjä arvokkaina kemoterapeutteina, niin niillä on kuitenkin suurena epäkohtana se, etteivät ne ole aktiivisia tiettyjä mikro-organismeja vastaan. Useissa tapauksissa tämän tietyn mikro-organismin sietokyky määrätyn 15 ^ -laktaamiantibiootin suhteen johtuu mikro-organismin tuottamasta -laktamaasista. p-laktamaasit ovat ensyyme-jä, jotka pilkkovat penisilliinien ja kefalosporiinien r1 -laktaamirenkaan muodostaen yhdisteitä, joilta puuttuu antibakteerinen aktiviteetti. Tietyillä aineilla on kui-20 tenkin kyky estää ^ -laktamaasin vaikutus, ja kun tällaista -laktamaasi-inhibiittoria käytetään yhdessä penisilliinin tai kefalosporiinin kanssa, se pystyy parantamaan tai tehostamaan penisilliinin tai kefalosporiinin antibak-teerista tehoa tiettyjen mikro-organismien suhteen. Anti-25 bakteerisen vaikutuksen katsotaan tehostuneen, kun Λ-lak-tamaasia inhiboivan aineen ja ^ -laktamaasiantibiootin yhdistelmän antibakteerinen aktiivisuus on suurempi kuin yksittäisten komponenttien antibakteeristen aktiivisuuksien summa.
30 Kaavan (T) mukaista p-laktamaasi-inhibiittorina käyttökelpoista 2 /^-asetoksimetyyli-2 Λ,-metyyli-(5R)-penam-3 .s,-karboksyylihappo-1,1-dioksidia ja sen suoloja sekä niiden ominaisuuksia käsitellään kantahakemuksessa suomalaisessa patenttihakemuksessa 803028.
35 Chaikovskaya et ai., Antibiotiki 13 (1968) 155, kokeilivat monia penisilliinijohdannaisia mahdollisina 3 67854 β -laktamaasi-inhibiittoreina; he havaitsivat bentsyylipeni-silliini-1,1-dioksidin olevan inaktiivinen. Morin et ai., Journal of the American Chemical Society 91 (.1969) 1401 ja Barton et al., Journal of the Chemical Society (Lontoo) 5 osa D, 1683 (1970); ja osa C, 3540 (1971) , esittivät pe- nam-yhdisteitä, joiden 2-asemassa oli asetoksimetyyliryhmä. Deaminoimalla 6-aminopenisillaanihappo etikkahapon läsnäollessa saadaan 6 >:-asetoksipenisillaanihappo, joka muutetaan metyyliesteriksi reaktiossa diatsometaanin kanssa 10 (Hauser ja Sigg, Helvetica Chimica Acta 50 (1967) 1327 ) . Penisillaanihappo on esitetty GB-patenttijulkaisussa 1 072 108.
DE-hakemusjulkaisussa 2 824 535 ja IR-patenttijulkaisussa 19 601 on esitetty penisillaanihappo-1,1-dioksi 15 ja sen in vivo helposti hydrolysoituvia estereitä käytettäviksi antibakteerisina aineina ja Λ-laktamaasi-inhibiittoreina.
Tyypillisiä tavanomaisia penisilliinin karboksisuoja-ryhmiä ovat bentsyyli ja substituoitu bentsyyli, esim. 4-20 nitrobentsyyli.
Keksinnön kohteena olevat kaavan III mukaiset yhdisteet ovat penam-johdannaisia. Tämän termin ovat määritelleet Sheehan et ai., Journal of the American Chemical Society (1953) 3293 ja sillä tarkoitetaan seuraavaa rakennetta 25 C -Sv / 6,- r s (vi) 7*........N -------->3 // 4 30 0
Ilmaisu "penam" ei määrittele rakenteessa VI olevan hiilen C-5 stereokemiaa. Koska esillä olevassa keksinnössä kaikki yhdisteet on johdettu luonnossa esiintyvistä penisilliineistä, niin käytettäessä Cahn-Ingold-Prelog-järjestelmää 35 keksinnön mukaisten yhdisteiden stereokemiallinen konfiguraatio C-5 hiilessä on (R)-konfiguraatio eli yhdisteitä 4 67854 nimitetään (5R)penam-johdannaisiksi. Katso lähemmin: Cahn ja Ingold, Journal of the Chemical Society (Lontoo) 612 (1951) ja Cahn, Ingold ja Prelog, Experientia 12 (1956) 81.
Kaavan VI mukaisten johdannaisten rakennekaavaa esi-5 tettäessä kaksirengassysteemin katsotaan olevan olennaisesti paperin tasossa. Rengassysteemiin VI katkoviivalla liittyvän ryhmän on ilmoitettu olevan paperin tason alapuolella, ja tällä ryhmällä sanotaan olevan -k -konfiguraatio. Vastaavasti ryhmän liittyessä kaavan VI mukaiseen rengassysteemiin 10 tason yläpuolella, liittyminen on osoitettu ehjällä viivalla ja ryhmällä ilmoitetaan olevan -konfiguraatio.
Kaavan I mukaisia yhdisteitä voidaan valmistaa kaavan III mukaisista yhdisteistä, joissa on vety. Lisäksi sellaisia kaavan I mukaisia yhdisteitä voidaan valmistaa 15 hapettamalla kaavan III mukainen yhdiste, jossa on tavanomainen penisilliinin karboksisuojaryhmä, kaavan II mukaiseksi yhdisteeksi 0 0 0 20 _____H..k CH2-°-;;-CH3
_J __,J CH-’ (ID
" 2 0‘ COOR 1 2 25 jossa R on tavanomainen penisilliinin karboksisuojaryhmä, ja poistamalla sitten suojaryhmä.
Sellaisen kaavan III mukaisen yndisteen hapettami- 2 seksx, jossa R on vety, vastaavaksi kaavan I mukaiseksi yhdisteeksi, ja sellaisen kaavan III mukaisen yhdisteen 30 hapettamiseksi, jossa on suojaryhmä, vastaavaksi kaavan II mukaiseksi yhdisteeksi voidaan käyttää monia sellaisia alalla tunnettuja hapettimia, joita käytetään sulfidien hapettamiseksi sulloneiksi. Erityisen sopivia reagensseja ovat kuitenkin metallipermanganaatit, kuten alkalimetalli-35 permanganaatit ja maa-alkalipermanganaatit, ja orgaaniset peroksihapot, kuten orgaaniset peroksikarboksyylihapot.
5 67854
Sopivista reagensseista voidaan erikseen mainita natrium-permanganaatti, kaliumpermanganaatti, 3-klooriperbentsoe-happo ja peretikkahappo.
3
Kun kaavan III mukainen yhdiste, jossa R on vety 5 tai tavanomainen penisilliinin karboksisuojaryhmä, hapetetaan vastaavaksi kaavan I tai II mukaiseksi yhdisteeksi metallipermanganaatilla, niin reaktio suoritetaan tavallisesti käsittelemällä kaavan III mukaista yhdistettä noin 0,5 - noin 5 mooliekvivalentilla permanganaattia,. edulli-10 sesti noin 1 mooliekvivalentilla permanganaattia, sopivassa liuotinsysteemissä. Sopiva liuotinsysteemi on sellainen, joka ei vaikuta haitallisesti lähtöaineisiin eikä tuotteeseen; tavallisesti käytetään vettä. Haluttaessa voidaan käyttää myös veden kanssa sekoittuvaa, permanganaattiin 15 vaikuttamatonta lisäliuotinta, kuten tetrahydrofuraania. Reaktio suoritetaan tavallisesti lämpötila-alueella noin -20° - noin 50°C, edullisesti noin 0°C:ssa. Noin 0°C:ssa suoritettuna reaktio on normaalisti olennaisesti päättynyt lyhyessä ajassa, esimerkiksi noin 1 tunnissa. Vaikka 20 reaktio voidaan suorittaa neutraaleissa, emäksisissä tai happamissa olosuhteissa, niin edullisimmin se suoritetaan olennaisesti neutraaleissa olosuhteissa kaavan I tai II raukaisen yhdisteen /'-laktaamirenkaan hajoamisen estämiseksi. Usein on edullista puskuroida reaktioväliaineen 25 pH lähelle neutraalia. Tuote otetaan talteen tavanomaisin menetelmin. Ylimääräinen permangnaatti hajotetaan tavallisesti natriumbisulfiitilla, ja jos tuote on saostuneena, se otetaan talteen suodattamalla. Tuote erotetaan mangaanidioksidista uuttamalla orgaanisella liuottimena ja haih-30 duttamalla liuotin* Jos tuote reaktion päättyessä on liuoksessa, se eristetään tavanomaisella liuotinuutolla.
3
Kun kaavan III mukainen yhdiste, jossa R on vety tai tavanomainen penisilliinin karboksisuojaryhmä, hapetetaan vastaavaksi kaavan I tai II mukaiseksi yhdisteeksi 35 orgaanisella peroksihapolla, esimerkiksi peroksikarboksyy-lihapolla, niin reaktio suoritetaan tavallisesti käsitte- 67854 lemällä kaavan III mukaista yhdistettä noin 2 - noin 5 mooli-ekvivalentilla, edullisesti noin 2,2 mooliekvivalentilla hapetinta, reaktioinertissä orgaanisessa liuottimessa. Sopivia liuottimia ovat klooratut hiilivedyt, kuten dikloori-5 metaani, kloroformi ja 1,2-dikloorietaani ja eetterit, kuten dietyylieetteri, tetrahydrofuraani ja 1,2-dimetoksi-etaani. Reaktio suoritetaan normaalisti lämpötila-alueella noin -20°C - noin 50°C, edullisesti noin 25°C:ssa. Noin 25°C:ssa reaktioaika on tavallisesti noin 2 - noin 16 tun-10 tia. Tuote eristetään normaalisti haihduttamalla liuotin tyhjössä. Tuote voidaan puhdistaa tavanomaisin, alalla tunnetuin menetelmin.
Hapetettaessa kaavan III mukainen yhdiste kaavan I tai II mukaisesti yhdisteeksi orgaanisella peroksihapolla 15 on joskus edullista lisätä katalysaattoria, kuten mangaa-nisuolaa, esim. mangaaniasetyyliasetonaattia.
2
Kun kaavan II mukaisesta yhdisteestä, jossa R on penisilliinin karboksisuojaryhmä, poistamalla suojaryhmä 2 1 R saadaan kaavan I mukainen yhdiste, jossa R on vety, 20 niin ei ole kriittistä, mikä karboksisuojaryhmä on kyseessä. Ainoat karboksisuojaryhmälle asetettavat vaatimukset ovat: i) sen on oltava pysyvä kaavan III mukaisen yhdisteen hapetusolosuhteissa, ja 25 ii) sen tulee olla poistettavissa kaavan II mukai sesta yhdisteestä olosuhteissa, joissa p> -laktaami pysyy olennaisesti muuttumattomna. Tyypillisiä käytettäviksi sopivia ryhmiä ovat tetrahydropyranyyliryhmä, bentsyyliryhmä, substituoidut bentsyyliryhmät (esim. 4-nitrobentsyyli), 30 bentshydryyliryhmä, 2,2,2-trikloorietyyliryhmä, tert-but- yyliryhmä ja fenasyyliryhmä (katso lisäksi: US-patentti-julkaisut 3 632 850 ja 3 197 466; GB-patenttijulkaisu 1 041 895, Woodward et ai., Journal of the American Chemical Society 88 (1966) 852; Chauvette, Journal of Organic 35 Chemistry 36 (1971) 1259; Sheehan et ai., Journal of Organic Chemistry 29 (1964) 2006; ja "Cephalosporin and Peni- 7 67854 cillins, Chemistry and Biology", toimittanut H.E.Flynn, Academic Press, Inc., 1972.
Penisilliinin karheksisuojaryhmä poistetaan tämän ryhmän poistamisessa tavanomaisesti käytetyllä tavalla ot- 5 taen riittävästi huomioon -laktaamirengassysteemin pysy- o mättömyys. Kun R on bentsyyli, substituoitu bentsyyli tai bentshydryyli, niin se voidaan poistaa tavanomaisella katalyyttisellä hydrauksella. Tässä tapauksessa sellaista kaavan II mukaista yhdistettä sisältävä liuos, jossa kaavassa o 10 R on bentsyyli, substituoitu bentsyyli tai bentshydryyli, sekoitetaan tai ravistellaan vetykehässä tai inerttikaasul-la, kuten typellä tai argonilla, laimennetussa vetykehässä käyttäen mukana katalyyttistä määrää pailadium/hiili-kata-lysaattoria. Sopivia liuottimia käytettäviksi tässä hyd-15 rauksessa ovat alemmat alkanolit, kuten metanoli, eetterit, kuten tetrahydrofuraani ja dioksaani, pienimolekyyliset esterit, kuten etyyliasetaatti ja butyyliasetaatti, ja vesi, tai näiden liuottimien seokset. Liuottimiksi valitaan kuitenkin tavallisesti sellainen, johon lähtöaine liukenee.
20 Hydraus suoritetaan tavallisesti huoneen lämpötilassa ja 2 paineessa noin 0,5 - noin 5 kg/cm . Katalysaattoria käytetään tavallisesti noin 10-100 paino-% lähtöaineen painon suhteen, vaikka suurempiakin määriä voidaan käyttää. Reaktioon kuluu yleensä aikaa noin 1 tunti, minkä jälkeen kaa-25 van I mukainen yhdiste otetaan talteen yksinkertaisesti suodattamalla ja poistamalla liuotin tyhjössä.
Kaavan III mukaisia yhdisteitä, joissa R on tavanomainen penisilliinin karboksisuojaryhmä, valmistetaan yhdisteistä, joilla on kaava VII tai VIII 30
H 0 O
- /CH3 I | | CH3 , U --«.....,, 7 .LJ_J.C83 o COOR y 7
O COOR
(VII) (VIII) 8 67854 7 tai niiden seoksesta, jossa kaavoissa R on tavanomainen penisilliinin karboksisuojaryhmä.
Kaavan VII tai VIII mukaisen yhdisteen tai niiden seoksen muuttaminen kaavan III mukaiseksi yhdisteeksi suo-5 ritetaan tavallisesti etikkahappoanhyhridillä. Reaktio suoritetaan yleensä kuumentamalla kaavan VII tai VIII mukaista yhdistettä tai niiden seosta suuressa ylimäärässä etikkahappoanhydridiä inertissä liuottimesea. Tavallisesti etikkahappoanhydridiä käytetään 20-100-kertainen 10 mooliylimäärä. Tässä reaktiossa käytetty inertti liuotin on tavallisesti suhteellisen pooliton liuotin,jossa ei ole reaktiivisia funktionaalisia ryhmiä, ja jonka kiehumispiste on yli noin 80°C. Tyypillisiä käytettäväiksi sopivia liuottimia ovat aromaattiset hiilivedyt, kuten tolueeni, 15 ksyleeni ja naftaleeni, klooratut aromaattiset hiilivedyt, kuten klooribentseeni, aromaattiset eetterit, kuten aniso-li, fenetoli ja difenyylieetteri, ja alifaattiset hiilivedyt, kuten rekaali. Reaktio suoritetaan normaalisti noin 80 - noin 130°C:ssa, edullisesti noin 110-115°C:ssa.
20 Suoritettuna noin 110°C:ssa reaktion loppuunviemiseen kuluu aikaa yleensä noin 1 tunti. Reaktiotuote eristetään β-laktaamiyhdisteiden tavallisilla eristämismenetelmillä. Tuote voidaan haluttaessa puhdistaa tavanomaisin menetelmin, joita käytetään β-laktaamiyhdisteiden puhdistamisessa, 7 25 tai sitä voidaan käyttää suoraan puhdistamattomana. F. :n tavanomaiset penisilliinin karboksisuojaryhmät ovat samoja, joita edellä käsiteltiin kaavan III hapetuksen yhteydessä kaavan II mukaiseksi yhdisteeksi. Erityisen sopivia ryhmiä ovat bentsvyli, substituoitu bentsyyli ja bentshyd-30 ryyli, varsinkin bentsyyli.
3
Sellainen kaavan III mukainen yhdiste, jossa R on vety, saadaan vastaavasta kaavan III mukaisesta yhdis- 3 teestä, jossa R on tavanomainen penisilliinin karboksisuojaryhmä. Suojaryhmä poistetaan kulloinkin käytetyn suoja-35 ryhmän yhteydessä käytetyllä normaalilla tavalla. Esimer- 9 67854 kiksi bentsyyli, substituoitu bentsyyli ja bentshydryyli poistetaan sopivasti hydraamalla olosuhteissa, jotka kuvattiin edellä näiden ryhmien poiston yhteydessä kaavan II mukaisesta yhdisteestä.
5 Kaavojen VII ja VIII mukaiset yhdisteet ovat tun nettuja yhdisteitä, joita valmistetaan DE-hakemusjulkaisun 2 824 535 esittämillä menetelmillä.
Kaavan I mukainen (5R)-penam-3 a-karboksyylihappo-1 f1-dioksidijohdannainen on hapan ja se muodostaa 10 emäksisten aineiden kanssa suoloja. Näitä suoloja voidaan valmistaa tavanomaisin menetelmin, esimerkiksi saattamalla hapan ja emäksinen komponentti kosketukseen toistensa kanssa tavallisesti stökiometrisessä suhteessa, vesipitoisessa, vedettömässä tai osittain vesipitoisessa väliaineessa.
15 Suolat otetaan sitten talteen suodattamalla, saostamalla ei-liuottimena ja suodattamalla, haihduttamalla liuotin tai vesiliuoksen ollessa kyseessä, lyofilisoimalla. Suolan-muodostuksessa käytettäviksi sopivat emäksiset aineet voivat olla orgaanisia tai epäorgaanisia, niitä ovat esimerkik-20 si ammoniakki, orgaaniset amiinit, alkalimetallialkoksi- dit sekä maa-alkalimetallihydroksidit, -karbonaatit, -hyd-ridit ja -alkoksidit. Esimerkkejä tällaisista emäksistä ovat primaariset amiinit, kuten n-propyyliamiini, n-butyy-liamiini, aniliini, sykloheksyyliamiini, bentsyyliamiini 25 ja oktyyliamiini, sekundaariset amiinit, kuten dietyyliamii-ni, morfoliini, pyrrolidiini ja piperidiini, tertiääriset amiinit, kuten trietyyliamiini, N-etyylipiperidiini, N-metyylimorfoliini ja 1,5-diatsabisyklo£4.3.07-non-5-eeni, hydroksidit, kuten natriumhydroksidi, kaliumhydroksidi, 30 ammoniumhydroksidi ja bariumhydroksidi, alkoksidit, kuten natriumetoksidi ja kaliumetoksidi, hydridit, kuten kalsium-hydridi ja natriumhydridi, karbonaatit, kuten kaliumkarbonaatti ja natriumkarbonaatti, bikarbonaatit, kuten natriumbikarbonaatti ja kaliumbikarbonaatti ja pitkäketjuisten 35 rasvahappojen alkalimetallisuolat, kuten natrium-2-etyyli-heksanoaatti.
10 67854
Seuraavat esimerkit kuvaavat lähemmin keksintöä. Infrapunaspektrit (IR) määritettiin käyttäen KBr-kiekkoja, ja karakteeriset absorptionauhat on ilmoitettu aaltolukui-na (cm ^). Ydinmagneettinen resonanssispektri (NMR) mitat-5 tiin 60 MHz:llä deuterokloroformiliuoksessa (CDCl^) tai perdeuterodimetyylisulfoksidiliuoksessa (DMSO-dg), ja piikkien asemat on ilmaistu miljoonasosina (ppm) tetrame-tyylisilaanin suhteen alakentässä. Piikkien muodoista on käytetty seuraavia lyhenteitä: s = singletti, d = dubletti, 10 q = kvartetti ja m = multipletti.
Esimerkki 1
Bentsyyli-26-asetoksimetyyli-2a-raetyvli-(5R)-penam-3a-karboksylaatti-1,1-dioksidi__ 0°C:seen jäähdytettyyn 28-asetoksimetyyli-2a-metyyli-15 (5R)-penam-3a-karboksylaatin (3 r 49 g) liuokseen 35 ml:ssa kloroformia lisättiin sekoittaen 15 minuutin väliajoin kahtena annoksena 5 g 85-%:sta puhdasta 3-klooriperbentsoehap-poa. Jäähdytyshaude poistettiin, ja seosta sekoitettiin jäähdyttämättä yön yli. Sitten reaktioseos jäähdytettiin 20 jälleen 0°C:seen, ja siihen lisättiin 70 ml vettä ja 70 ml etyyliasetaattia. Orgaaninen kerros erotettiin,pestiin peräkkäin natriumsulfiitin vesiliuoksella, kyllästetyllä natriumbikarbonaatin vesiliuoksella ja kyllästetyllä nat-riumkloridin vesiliuoksella. Orgaaninen uute kuivattiin 25 (NaSO^) ja haihdutettiin tyhjössä, jolloin saatiin 4,8 g ruskeata öljyä, joka hitaasti kiteytyi.
Edellä saatu tuote liuotettiin 35 mlraan kloroformia ja hapetettiin edelleen 5 g:11a 85-%:sta 3-klooriper-bentsoehappoa 19 tuntia. Reaktioseosta käsiteltiin rämän 30 jälkeen samoin kuin edellä, jolloin saatiin epäuhdasta otsikon tuotetta. Tämä raakatuote liuotettiin dikloorime-taaniin ja liuos pestiin kyllästetyllä natriumbikarbonaatin vesiliuoksella. Dikloorimetaaniliuokseen lisättiin magnesiumsulfaattia ja värinpoistohiiltä, liuos suodatet-35 tiin ja suodos haihdutettiin tyhjössä. Näin saatiin 3,0 g (79 %:n saanto) otsikon yhdistettä. Sen NMR-spektrissä 11 67854 (CDCl^) oli seuraavat adsorptiot; 1,25 (s, 3H), 2,00 (s, 3H), 3,40 (d, 2H), 4,55 (m, 4H), 5,15 (s, 2K) ja 7,30 (s, 5H) ppm.
Esimerkki 2 5 Bentsyyli-2 (S -asetoksimetyyli-2o6 -metyyli- (5R) -penam-3.xi - karboksylaaatti______
Etikkahappoanhydridin {68 ml) ja tolueenin (10 ml) seosta kuumennettiin 112°C:ssa pyöröpohjakolvissa, joka oli varustettu tislauspäällä ja jäähdyttimellä tislausasen-10 nossa. Kun lämpötila saavutti 112°C, neste alkoi tislautua, ja tällöin kolviin lisättiin esilämmitettyä (noin 100°C) tolueenia samalla nopeudella kun tislettä kerääntyi. Hidasta tislausta ja esikuumennetun tolueenin lisäämistä jatkettiin 20 minuuttia. Tässä vaiheessa pyöröpohjakolvissa 15 olevaan nesteeseen lisättiin 10 g bentsyyli-2,2-dimetyyli-(5R)-penam-3 x.-karboksylaatti-l^-oksidia. Se liukeni välittömästi. Pyöröpohjakolvissa olevan nesteen hidasta tislausta ja esikuumennetun tolueenin lisäystä jatkettiin edelleen 15 minuuttia. Koko tämän prosessin ajan lämpötila 20 pyöröpohjakolvissa pidettiin 112°C:ssa. Sitten pyöröpohjakolvissa olevan nesteen lämpötila laskettiin huoneen lämpötilaan, ja liuos tislattiin tyhjössä. Saatiin ruskeata öljyä, johon lisättiin 100 ml etyyliasetaattia ja 100 ml vettä. Vesifaasin pH säädettiin 7,9:ksi, ja orgaaninen ker-25 ros erotettiin. Orgaaninen kerros pestiin peräkkäin vedellä, kyllästetyllä natriumkloridin vesiliuoksella, sitten siihen lisättiin natriumsulfaattia ja värinpoistohiiltä, se suodatettiin ja haihdutettiin tyhjössä, jolloin saatiin 10,1 g epäpuhdasta otsikon yhdistettä.
30 Esimerkki 3
Bentsyyli-2 ^-asetoksimetyyli-2 X-metyyli-(5R)-penam-3 ά- karboksyiaatti______
Esimerkin 2 menetelmää toistettiin 10-kertaisessa mittakaavassa, jolloin bentsyyliesterin lisäämisen jäl-35 keen reaktioseoksen sisäinen lämpötila pidettiin kuitenkin 115°C:ssa ja kuumennusta jatkettiin bentsyyliesterin 12 67854 lisäämisen jälkeen tunnin ajan. Otsikon yhdistettä saatiin 122 g.
Tässä esimerkissä valmistettu tuote yhdistettiin esimerkissä 2 valmistetun kanssa ja kromatografoitiin 4 5 kgrlla silikageeliä. Kolonni eluoitiin etyyliasetaatti-klo-roformiseoksella 1:9, koottiin 500 ml:n fraktioina. Kroma-tografointia seurattiin ohutkerroskromatografiällä, jonka perusteella useita fraktioita yhdistettiin ja saatiin 3 suurta liuoserää. Erästä 1 saatiin 7,0 g öljyä, joka hylät-10 tiin. Erästä 2 saatiin 67,5 g kiinteätä ainetta, joka oli olennaisen puhdasta otsikon yhdistettä. Erästä 3 saatiin 21,7gkiinteätä ainetta, joka myös oli olennaisen puhdasta otsikon yhdistettä. Erät 2 ja 3 vastasivat yhdessä 72 %:n saantoa.
15 Erä 2 liuotettiin 450 ml:aan isopropyylialkoholia 60°C:ssa. Liuoksen annettiin hitaasti jäähtyä, ja erottunut tuote suodatettiin. Uudelleenkiteytettyä yhdistettä saatiin 34,1 g. Tämän materiaalin NMR-spektrissä (CDCl^) oli absorptiot: 1,30 (s, 3H), 2,10 (s, 3H), 3,05 (dublet-20 ti-d, 1H), 4,05 (q, 2H), 4,80 (s, 1H), 5,20 (s, 2H), 5,30 (m, 1H) ja 7,30 (s, 5H) ppm.
Esimerkki 4
Bentsyyli-2 ^ -asetoksimetyyli-2 χ,-metyyli- (5R) -penam-3 - karboksylaatti___ 25 2,2-dimetyyli-(5R)-penam-3 x-karboksylaatti-l-X - oksidin (31 g) liuos etikkahappoanhydridin (210 ml) ja tolu-eenin (320 ml) seoksessa kuumennettiin kiehumispisteeseen. Nestettä tislattiin hitaasti seoksesta, johon samalla lisättiin tipoittain tolueenia nestemäärän pitämiseksi vakio-30 na reaktioastiassa. 30 minuutin kuluttua seoksesta otettu näyte tutkittiin NMR-spektroskooppisesti. Se osoitti reak-tioseoksen sisältävän bentsyyli-2,2-dimetyyli-(5R)-penam-3 ,χ, -karboksylaatti-l-k. -oksidia , bentsyyli-2,2 —dimetyyli-(5R)-penam-3 Ä-karboksylaatti-1/7-oksidia ja bentsyyli-2,^-35 asetoksimetyyli-2 A-metyyli- (5R)-penam-3& -karboksylaattia suhteessa noin 1:4:4. Hidasta tislausta ja tolueenin lisää- 13 67854 mistä jatkettiin vielä 25 minuuttia, sitten reaktioseos jäähdytettiin huoneenlämpötilaan. Liuottimet poistettiin haihduttamalla tyhjössä. Jäännökseen lisättiin vettä ja etyyliasetaattia, vesikerroksen pH säädettiin 3,0:ksi, ja kerroksia 5 sekoitettiin 15 minuuttia. pH säädettiin 8,0:ksi, ja kerrokset erotettiin. Orgaaninen kerros pestiin peräkkäin vedellä (pH 8,0) ja kyllästetyllä natriumkloridin vesiliuoksella, kuivattiin natriumsulfaatilla ja haihdutettiin. Saatu öljy puhdistettiin kromatografoimalla silikageelikolonnissa 10 käyttäen eluenttina etyyliasetaatti-kloroformiseosta 9:1. Kromatografiointia seurattiin ohutkerroskromatografiällä, ja olennaisesti puhdasta tuotetta sisältävä fraktiot yhdistettiin ja haihdutettiin. Saatiin 17 g otsikon yhdistettä. Siitä otettiin näyte, joka liuotettiin eetteriin, 15 jolloin suodattamalla saatiin valkeata kiinteätä ainetta. Analyysi laskettu kaavalle C^H^NO^S: laskettu: C 50,40 H 5,48 N 4,01 % saatu: C 58,38 H 5,55 N 3,99 %
Aikaisemmat kolonnista saadut fraktiot kromatogra-20 fioitiin uudelleen ja saatu lisämäärä tuotetta yhdistettiin edellä saatuun.
Yhdistetty materiaali lietettiin eetteriin, jolloin lopullinen saanto oli 18 g (50 g) bentsyyli-2^-asetoksi-metyyli-2'χί -metyyli- (5R) -penam-3 '*> -karboksylaattia.
25 Valmistus A
Bentsyyli-2,2-dimetyyli- (5R) penam-3oC-karboksylaati-l.% -oksidi Bentsyyli-6,6-dibromi-2,2-dimetyyli- (5R) -penam-3-χί -karboksylaatti-1^-oksidin (1756) liuokseen 13,2 litrassa tetrahydrofuraania lisättiin 9,4 litraa vettä ja sitten 30 755 g kaliumbikarbonaattia ja 1765 g 5-%:sta palladium/ kalsiumkarbonaattia. Seosta ravisteltiin noin 345 kPa:n vedyn paineessa tunnin ajan. Tämän jälkeen reaktioseos laimennettiin 3,8 litralla etyyliasetaattia ja 3,8 litralla vettä ja suodatettiin. Suodatuskakku pestiin etyyliase-35 taatilla ja pesuneste lisättiin suodokseen. Orgaaninen kerros poistettiin, pestiin 7 litralla kyllästettyä natriumkloridin vesiliuosta. Orgaaninen kerros kuivattiin 450 g:11a 1μ 67854 natriumsulfaattia, siihen lisättiin värin poistamiseksi 280 g värinpoistohiiltä ja suodattamisen jälkeen se haihdutettiin tyhjössä/ jolloin saatiin 833 g (75 %:n saanto) otsikon yhdistettä. NMR-spektrissä (CDCI3) oli absorptiot: 5 1/35 (s, 3H), 1,60 (s, 3H), 3,50 (m, 2H), 4,50 (s, 1H), 4,65 (m, 1H), 5,25 (s, 2H), ja 7,40 (s, 5H) ppm.
Valmistus B
Bentsyyli-6,6-dibromi-2,2-dimetyyli-(5R)-penam-3a-karb- oksylaatti-la-oksidi_ 10 0°C:seen jäähdytettyyn bentsyyli-6,6-dibromi-2,2- dimetyyli-(5R)-penam-3a-karboksylaatin (1777 g) liuokseen 7,5 litrassa kloroformia lisättiin typpikehässä sekoittaen annoksittain 35 minuutin kuluessa 796 g 85-%:sta puhdasta 3-klooriperbentsoehappoa, Lämpötila pidettiin koko 15 lisäyksen ajan 0°C:ssa. Sekoittamista 0°C:ssa jatkettiin 15 minuuttia, sitten seosta sekoitettiin ilman jäähdytystä yön yli.Saostunut sakka suodatettiin,pestiin 3 kertaa 3,7 litralla 5-%:sta natriumhydroksidia. Kloroformiliuok-seen lisättiin 126 g värinpoistohiiltä, seosta sekoitettiin 20 10 minuuttia, sitten hiili poistettiin suodattamalla. Klo- roformiliuos pestiin peräkkäin kyllästetyllä natriumklori-din vesiliuoksella ja kuivattiin sitten natriumsulfaatilla. Kloroformiliuos haihdutettiin tyhjössä 25-29°C:ssa, jolloin saatiin 1756 g (95 %:n saanto) otsikon yhdistettä.
25 Vastaavalla tavalla valmistetusta erästä otetulla otsikon yhdisteen näytteellä eli NMR-spektrissä (CDCl^) absorptiot: 1,35 (s, 3H), 1,60 (s, 3H), 4,65 (s, 1H),
1,15 (m, 3H), 4,65 (s, 1H), 1,15 (m, 3H), ja 7,55 (s, 5H)ppm . Valmistus C
30 Bentsyyli-6,6-dibromi-2,2-dimetyyli-(5R)-penam-3a-karboksy- laatti___________
Noin 0°C:seen jäähdytettyyn 6,6-dibromi-2,2-dimetyyli-(5R)-penam-3a-karboksyylihapon (1646 g) liuokseen 10,1 litrassa Ν,Ν-dimetyyliasetamidia lisättiin sekoittaen 10 mi-35 nuutin kuluessa 709 ml trietyyliamiinia. Lämpötila säädettiin 10°C:seen, ja seokseen lisättiin 4 minuutin kuluessa 15 67854 602 ml bentsyylibromidia. Reaktioseokseen lisättiin sitten 941 g 4A-molekyylisuoloja, ja seosta sekoitettiin yön yli ilman ulkoista jäähdytystä. Reaktioseos suodatettiin ja suodos lisättiin jääveden (44 1) ja etyyliasetaatin (14 1) 5 seokseen. Vesifaasin pH säädettiin 6-n kloorivetyhapolla 2,0:ksi ja kerrokset erotettiin. Vesikerros uutettiin uudelleen etyyliasetaatilla ja yhdistetyt etyyliasetaatti-liuokset pestiin peräkkäin 14 litralla kyllästetyllä natriumkarbonaatin vesiliuosta ja 14 litralla kyllästettyä 10 natriumkloridin vesiliuosta. Etyyliasetaattiliuos kuivattiin (Na2SO^) ja haihdutettiin kuiviin 25°C:ssa. Jäännös liuotettiin 60°C:iseen isopropyylialkoholiin (5,5 1), ja liuos sai hitaasti jäähtyä samalla kun sitä sekoitettiin. Erottunut kiinteä aine suodatettiin, pestiin kylmällä isopro-15 pyylialkoholilla ja ilmakuivattiin. Saatiin 1777 g (85 %:n saanto) otsikon yhdistettä. Sen NMR-spektrissä (CDCl-j) oli seuraavat absorptiot: 1,40 (s, 3H), 1,55 (s, 3H), 4,55 (s, 1H), 5,20 (s, 2H), 5,75 (s, 1H) ja 7,35 (s, 5H) ppm.
Isopropyylialkoholin emäliuoksista saatiin toinen 20 tuote-erä (110 g).
Valmistus D
2.2- dimetyyli- (5R) -penam-3ot-karboksyylihappo-la-oksidi
Bentsyyli-6,6-dibromi-2,2-dimetyyli- (5R) -penam-3ct-karboksylaatti-la-oksidin (1,39 g) liuokseen 50 ml:ssa 25 tettahydrofuraania lisättiin 1,4 g esihydrattua 5-%:sta palladium/kalsiumkarbonaattia 50 mlrssa vettä. Seosta ravisteltiin noin 310 kPa:n vedyn paineessa 25°C:ssa tunnin ajan, sitten seos suodatettiin. Suodoksesta haihdutettiin tyhjössä pääosa tetrahydrofuraanista ja vesifaasi 30 uutettiin eetterillä. Eetteriuutteet haihdutettiin tyhjös sä, jolloin saatiin 0,5 g tuotetta, joka oli pääasiallisesti bentsyyli-2,2-dimetyyli-(5R)-penam-3 u-karboksylaatti-la-oksidia.
Edellä saatu 2,2-dimetyyli-(5R)-penam-3a-karboksy-35 laatti-la-oksidi liuotettiin yhdessä bentsyyli-6,6-dibromi- 2.2- dimetyyli-(5R)-penam-3a-karboksylaatti-la-oksidin kanssa 16 67854 50 ml saan tetrahydrofuraania. Liuos lisättiin 4,0 g saan 5-%:sta palladiumkalsiumkarbonaattia 50 mlsssa vettä, ja saatua seosta ravisteltiin noin 310 kPasn vedyn paineessa 25°Csssa yön yli. Seos suodatettiin, ja suodos uutettiin 5 eetterillä. Uutteet haihdutettiin tyhjössä, saatu jäännös kromatografoitiin silikageelillä eluoimalla kloroformilla. Saatiin 0,50 g materiaalia, joka hydrattiin noin 310 kPasn vedyn paineessa 25°Csssa vesi-metanoliseoksessa (1 s 1) 5-%ssen palladium/kalsiumkarbonaatin (0,50 g) läs-10 näollessa 2 tunnin ajan. Sitten lisättiin vielä 0,50 g 5-%ssta palladium/kalsiumkarbonaattia ja hydrausta noin 310 kPasn vedyn paineessa 25°Csssa jatkettiin yön yli. Reaktioseos suodatettiin, suodos uutettiin eetterillä ja uutteet hyljättiin. Saadun vesifaasin pH säädettiin ar-15 voon 1,5, ja vesifaasi uutettiin etyyliasetaatilla. Etyy-liasetaattiuutteet kuivattiin (Na2SO^) ja haihdutettiin kuiviin, jolloin saatiin 0,14 g otsikon yhdistettä. Sen NMR-spektrissä (CDClg/DMSO-dg) oli seuraavat absorptiot s 1,4 (s, 3H), 1,64 (s, 3H), 3,60 (m, 2H), 4,3 (s, 1H) ja 20 4,54 (m, 1H) ppm. IR-spektrissä (KBr-kiekko) oli absorp tiot 1795 ja 1745 cm
Claims (2)
1. Välituotteena terapeuttisesti käyttökelpoisen 2 Λ-asetoksimetyyli-2 rt-metyyli-(5R)-penam-3 rt-karboksyyli-5 happo-l,l-dioksidin, jolla on kaava I 0 0 ° ? \ ί CHo-0-C-CH. ,___2 3 n ! CH? ίο fr—*-H) O COOH tai sen suolojen valmistuksessa käyttökelpoinen 2fi> -asetoksi-metyyli-2oc -metyyli- (5R) -penam-3 oC-karboksyylihappojohdan-15 nainen, jolla on kaava III O ? ch2-o-c-ch3 f j i--4__, 3 UH)
20 A 3 ' COOR O 1 jossa R on vety tai tavanomainen penisilliinin karboksisuoja-ryhmä.
2. Patenttivaatimuksen 1 mukainen välituote, t u n - 3 n e t t u siitä, että R on bentsyyli.
Applications Claiming Priority (4)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| US06/079,127 US4256733A (en) | 1979-09-26 | 1979-09-26 | Acetoxymethyl penam compounds as β-lactamase inhibitors |
| US7912779 | 1979-09-26 | ||
| FI803028A FI67552C (fi) | 1979-09-26 | 1980-09-25 | Foerfarande foer framstaellning av en ny som beta-laktamas-inhibitor anvaendbar 2beta-acetoxymetyl-2alfa-metyl-(5r)-penam-3alfa-karboxylsyra-1,1-dioxid |
| FI803028 | 1980-09-25 |
Publications (4)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| FI840367A0 FI840367A0 (fi) | 1984-01-30 |
| FI840367A FI840367A (fi) | 1984-01-30 |
| FI67854B FI67854B (fi) | 1985-02-28 |
| FI67854C true FI67854C (fi) | 1985-06-10 |
Family
ID=22148609
Family Applications (2)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| FI803028A FI67552C (fi) | 1979-09-26 | 1980-09-25 | Foerfarande foer framstaellning av en ny som beta-laktamas-inhibitor anvaendbar 2beta-acetoxymetyl-2alfa-metyl-(5r)-penam-3alfa-karboxylsyra-1,1-dioxid |
| FI840367A FI67854C (fi) | 1979-09-26 | 1984-01-30 | Som mellanprodukter vid framstaellningen av terapeutiskt anvaendbara 2beta-acetoximetyl-2alfa-metyl-(5r)-penam-3alfa-karboxylsyra-1,1-dioxidderivat anvaendbara 2beta-acetoximetyl-2alfa-metyl-(5r)-penam-3alfa-karboxylsyraderivat |
Family Applications Before (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| FI803028A FI67552C (fi) | 1979-09-26 | 1980-09-25 | Foerfarande foer framstaellning av en ny som beta-laktamas-inhibitor anvaendbar 2beta-acetoxymetyl-2alfa-metyl-(5r)-penam-3alfa-karboxylsyra-1,1-dioxid |
Country Status (36)
| Country | Link |
|---|---|
| US (1) | US4256733A (fi) |
| JP (1) | JPS6016958B2 (fi) |
| KR (1) | KR840000796B1 (fi) |
| AR (1) | AR224547A1 (fi) |
| AT (1) | AT366384B (fi) |
| AU (1) | AU517074B2 (fi) |
| BE (1) | BE885389A (fi) |
| CA (1) | CA1150242A (fi) |
| CH (1) | CH645646A5 (fi) |
| CS (1) | CS212284B2 (fi) |
| DD (1) | DD153123A5 (fi) |
| DE (1) | DE3035995C2 (fi) |
| DK (1) | DK404980A (fi) |
| EG (1) | EG14888A (fi) |
| ES (1) | ES8106528A1 (fi) |
| FI (2) | FI67552C (fi) |
| FR (1) | FR2465736A1 (fi) |
| GB (2) | GB2059420B (fi) |
| GR (1) | GR70065B (fi) |
| HU (1) | HU183212B (fi) |
| IE (2) | IE50507B1 (fi) |
| IL (1) | IL61117A (fi) |
| IN (1) | IN154557B (fi) |
| IT (1) | IT1132754B (fi) |
| LU (1) | LU82795A1 (fi) |
| MX (1) | MX6580E (fi) |
| NL (1) | NL185923C (fi) |
| NO (2) | NO160370C (fi) |
| NZ (1) | NZ195058A (fi) |
| PH (1) | PH15697A (fi) |
| PL (1) | PL126949B1 (fi) |
| PT (1) | PT71837B (fi) |
| SE (2) | SE449865B (fi) |
| SU (1) | SU959628A3 (fi) |
| YU (1) | YU41733B (fi) |
| ZA (1) | ZA805132B (fi) |
Families Citing this family (11)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US4364957A (en) * | 1979-09-26 | 1982-12-21 | Pfizer Inc. | Bis-esters of alkanediols as antibacterial agents |
| US4511512A (en) * | 1980-05-01 | 1985-04-16 | Leo Pharmaceutical Products Ltd. A/S (Lovens Kemiske Produktionsaktiensel skab) | Substantially pure dicyclohexyl ammonium 6-β-bromo-penicillanate |
| US4361513A (en) * | 1980-12-11 | 1982-11-30 | Pfizer Inc. | Esters of penicillanic acid sulfone |
| US4474698A (en) * | 1980-12-11 | 1984-10-02 | Pfizer Inc. | Process for preparing esters of penicillanic acid sulfone |
| US4558042A (en) * | 1981-05-06 | 1985-12-10 | Farmitalia Carlo Erba S.P.A. | β-Lactam-containing antibacterial agents and β-lactamase inhibitors |
| ZA826687B (en) * | 1981-09-14 | 1983-07-27 | Pfizer | Beta-lactamase inhibiting 2-beta-substituted-2-alpha-methyl 5(r)penam-3-alpha-carboxylic acid 1,1-dioxides and intermediates therefor |
| JPS58185589A (ja) * | 1982-04-23 | 1983-10-29 | Taiho Yakuhin Kogyo Kk | ペニシリン誘導体 |
| JPS62198687A (ja) * | 1986-02-27 | 1987-09-02 | Taiho Yakuhin Kogyo Kk | ２β−置換チオメチルペニシリン誘導体 |
| US4861768A (en) * | 1986-02-27 | 1989-08-29 | Taiho Pharmaceutical Company, Limited | 2 β-substituted thiomethylpenicillin derivatives and their preparation and use |
| SK63894A3 (en) * | 1991-12-19 | 1995-03-08 | Novo Nordisk As | Method of preparation of beta-lactam antibiotic |
| CN115385934A (zh) * | 2022-10-26 | 2022-11-25 | 北京纳百生物科技有限公司 | 一种舒巴坦半抗原及其合成方法和应用 |
Family Cites Families (1)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| IN149747B (fi) * | 1977-06-07 | 1982-04-03 | Pfizer |
-
1979
- 1979-09-26 US US06/079,127 patent/US4256733A/en not_active Expired - Lifetime
-
1980
- 1980-08-13 SE SE8005714A patent/SE449865B/sv not_active IP Right Cessation
- 1980-08-20 ZA ZA00805132A patent/ZA805132B/xx unknown
- 1980-08-20 IN IN607/DEL/80A patent/IN154557B/en unknown
- 1980-09-19 SU SU802983144A patent/SU959628A3/ru active
- 1980-09-19 HU HU802310A patent/HU183212B/hu unknown
- 1980-09-22 PL PL1980226868A patent/PL126949B1/pl unknown
- 1980-09-22 CS CS806403A patent/CS212284B2/cs unknown
- 1980-09-23 AT AT0474680A patent/AT366384B/de not_active IP Right Cessation
- 1980-09-23 GB GB8030639A patent/GB2059420B/en not_active Expired
- 1980-09-23 EG EG584/80A patent/EG14888A/xx active
- 1980-09-23 GR GR62939A patent/GR70065B/el unknown
- 1980-09-23 CA CA000360886A patent/CA1150242A/en not_active Expired
- 1980-09-23 IL IL61117A patent/IL61117A/xx unknown
- 1980-09-24 PH PH24617A patent/PH15697A/en unknown
- 1980-09-24 LU LU82795A patent/LU82795A1/fr unknown
- 1980-09-24 DE DE3035995A patent/DE3035995C2/de not_active Expired
- 1980-09-24 KR KR1019800003721A patent/KR840000796B1/ko active
- 1980-09-24 AR AR282629A patent/AR224547A1/es active
- 1980-09-24 MX MX809044U patent/MX6580E/es unknown
- 1980-09-25 IT IT24920/80A patent/IT1132754B/it active
- 1980-09-25 FI FI803028A patent/FI67552C/fi not_active IP Right Cessation
- 1980-09-25 NO NO802836A patent/NO160370C/no unknown
- 1980-09-25 IE IE1095/85A patent/IE50507B1/en unknown
- 1980-09-25 NZ NZ195058A patent/NZ195058A/xx unknown
- 1980-09-25 PT PT71837A patent/PT71837B/pt unknown
- 1980-09-25 ES ES495354A patent/ES8106528A1/es not_active Expired
- 1980-09-25 FR FR8020618A patent/FR2465736A1/fr active Granted
- 1980-09-25 CH CH719980A patent/CH645646A5/fr not_active IP Right Cessation
- 1980-09-25 DD DD80224128A patent/DD153123A5/de unknown
- 1980-09-25 AU AU62713/80A patent/AU517074B2/en not_active Ceased
- 1980-09-25 BE BE0/202222A patent/BE885389A/fr not_active IP Right Cessation
- 1980-09-25 YU YU2449/80A patent/YU41733B/xx unknown
- 1980-09-25 IE IE1998/80A patent/IE50506B1/en not_active IP Right Cessation
- 1980-09-25 JP JP55133639A patent/JPS6016958B2/ja not_active Expired
- 1980-09-25 NL NLAANVRAGE8005344,A patent/NL185923C/xx not_active IP Right Cessation
- 1980-09-25 DK DK404980A patent/DK404980A/da not_active Application Discontinuation
-
1983
- 1983-03-25 NO NO83831082A patent/NO160299C/no unknown
- 1983-07-22 GB GB08319784A patent/GB2125037B/en not_active Expired
-
1984
- 1984-01-30 FI FI840367A patent/FI67854C/fi not_active IP Right Cessation
-
1985
- 1985-02-27 SE SE8500965A patent/SE461528B/sv not_active IP Right Cessation
Also Published As
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| KR840000797B1 (ko) | 6β-하이드록시알킬페니실란산 유도체의 제조방법 | |
| FI67854C (fi) | Som mellanprodukter vid framstaellningen av terapeutiskt anvaendbara 2beta-acetoximetyl-2alfa-metyl-(5r)-penam-3alfa-karboxylsyra-1,1-dioxidderivat anvaendbara 2beta-acetoximetyl-2alfa-metyl-(5r)-penam-3alfa-karboxylsyraderivat | |
| NO152448B (no) | Nye penicillansyre-l-oksyder for anvendelse som mellomprodukter ved fremstilling av penicillansyre-l, l-dioksyd | |
| US4053468A (en) | Process for preparing 7-oxo cephalosporins and 6-oxo penicillins | |
| Baldwin et al. | γ-Lactam analogues of penicillanic and carbapenicillanic acids | |
| EP0074783B1 (en) | Beta-lactamase inhibiting 2-beta-substituted-2-alpha-methyl-(5r) penam-3-alpha-carboxylic acid 1,1-dioxides and intermediates therefor | |
| IE48631B1 (en) | Penam-3-carboxylic acid 1,1-dioxides,process for their preparation and pharmaceutical compositions | |
| EP0181702B1 (en) | 6-substituted penicillanic acid 1,1-dioxide compounds | |
| FI75165C (fi) | Foerbaettrat foerfarande foer framstaellning av penicillansyraklormetylestrar. | |
| US3975385A (en) | 7-Trichloroacetamido-3-desacetoxy-cephalosporanic acid esters | |
| EP0907654B1 (en) | De-esterification process | |
| IE50650B1 (en) | Method for producing penicillanic acid derivatives | |
| US4347182A (en) | Preparation of penicillanic acid derivatives | |
| IE51885B1 (en) | 6-(2-aryl-2-(1,1-dioxopenicillanoyloxy-methoxycarbonyl)acetamido)penicillanic acids | |
| FI71740B (fi) | Vid framstaellning av terapeutiskt aktiv penicillansyra-1,1-dioxid saosom mellanprodukter anvaendbara i penicillansyra-1-oxider | |
| US5922861A (en) | De-esterification process | |
| US4613462A (en) | 6-substituted penicillanic acid 1,1-dioxide compounds | |
| EP0002927B1 (en) | Penicillanic acid derivatives, processes for their preparation and pharmaceutical compositions containing them | |
| US4187228A (en) | Antibacterial agents 5R, 2S-hydroxymethyl-3Z (2-hydroxy- or 2-alkoxyethylidene-1-aza-4-oxabicyclo[3,2,0]heptanone | |
| KR800000412B1 (ko) | 세팔로스포린 에스텔의 제조방법 | |
| DK156480B (da) | Penicillansyre-1-oxider til anvendelse som mellemprodukter ved fremstilling af terapeutisk aktive penicillansyre-1,1-dioxidderivater | |
| JPH0261478B2 (fi) | ||
| Davies et al. | Synthesis of novel fused β-lactams by intramolecular 1, 3-dipolar cycloadditions. Part 1. Tricyclic triazole | |
| PL119844B1 (en) | Process for preparing novel derivative of penicillanic acidisloty |
Legal Events
| Date | Code | Title | Description |
|---|---|---|---|
| MM | Patent lapsed |
Owner name: PFIZER INC. |