FI71740B - Vid framstaellning av terapeutiskt aktiv penicillansyra-1,1-dioxid saosom mellanprodukter anvaendbara i penicillansyra-1-oxider - Google Patents

Description

1 71740 Välituotteina terapeuttisesti aktiivisen penisillaanihappo- 1,1-dioksidin valmistuksessa käyttökelpoiset penisillaanihap-po-l-oksidit 5 Jakamalla erotettu hakemuksesta 781800 (patenttijulkaisu 66003)

Keksintö koskee välituotteina terapeuttisesti aktiivisen penisillaanihappo-1,1-dioksidin, jolla on kaava (I) H °~ ,0 10 y"sOCH3 | Γν ch, (I) i i- N--^

"COOH

15 sekä sen farmaseuttisesti hyväksyttävien suolojen valmistuksessa käyttökelpoisia penisillaanihappo-l-oksideja, joille on tunnusomaista, että niillä on kaava (II) tai (III) o H - rH H n

20 ;-/S^CH3 = ^ CH

j— n-____i 3 ._i i ch3

0' "COOH 0 ^ N \C0QH

(II) (III) 25

Penisillaanihappo-1,1-dioksidi ja sen in vivo helposti hydrolysoituvat esterit ovat käyttökelpoisia bakteerin-vastaisia aineita sekä myös useiden /3-laktaamiantibioottien tehoa parantavia aineita monia ^-laktamaasia tuottavia bak- 30 teereja vastaan. Penisillaani-l-oksidit ovat hyödyllisiä kemiallisia välituotteita valmistettaessa penisillaanihappo- 1-1-dioksidia ja sen estereitä sekä suoloja.

Yksi tunnetuimmista ja eniten käytetyistä bakteerin-vastaisten aineiden luokasta käsittää ns./3-laktaamiantibi- 35 ootit. Näille yhdisteille on tunnusomaista, että niiden runko sisältää 2-atsetidinoni-renkaan ( fb -laktaami) fuusioitu- 2 71740 neena joko tiatsolidiini tai dihydro-1,3-tiatsiinirenkaaseen. Rungon sisältäessä tiatsolidiinirenkaan yhdisteistä käytetään nimitystä penisilliinit, ja rungon sisältäessä dihyd-rotiatsiinirenkaan, yhdisteistä käytetään nimitystä kefa-5 losporiinit. Esimerkkejä kliinisesti yleisesti käytetyistä penisilliineistä ovat bentsyylipenisilliini (penisilliini G), fenoksimetyylipenisilliini (penisilliini V), ampisilliini ja karbenisilliini; tyypillisiä esimerkkejä tavallisista kefalosporiineista ovat kefalotiini, kefaleksiini ja kefat-10 soliini.

Vaikka ^-laktaamiantibiootit ovat laajalti käytettyjä ja hyväksyttyjä arvokkaina kemoterapeuttisina aineina, niiden suurena puutteena on, että jotkut niistä eivät ole aktiivisia tiettyjä mikro-organismeja vastaan. Uskotaan, 15 että useissa tapauksissa määrätyn mikro-organismin vastuskyky tietyn /3-laktaamiantibiootin suhteen riippuu mikro-organismin tuottamasta/3-laktamaasista. Nämä ovat entsyymejä, jotka hajottavat penisilliinien ja kefalosporiinien β-laktaamirenkaan, jolloin muodostuu yhdisteitä, joilla ei 20 ole bakteerinvastaista aktiivisuutta. Joillakin aineilla on kuitenkin kyky ehkäistä p-laktamaasin vaikutus, ja käytettäessä /3-laktamaasi-inhibiittoria penisilliinin tai ke-falosporiinin yhteydessä, se parantaa tai tehostaa penisilliinin tai kefalosporiinin bakteerinvastaista tehoa tiet-25 tyjen mikro-organismien suhteen. Kun yi-laktamaasia inhiboivan aineen ja ^3-laktaamiantibiootin yhdistelmällä on olennaisesti suurempi antibakteerinen aktiivisuus kuin komponenttien aktiivisuuksien summa, niin antibakteerisen vaikutuksen katsotaan kohonneen.

30 Kaavan I mukainen yhdiste, penisillaanihappo-1 ,1- dioksidi on käyttökelpoinen bakteerinvastaisena aineena. Lisäksi penisillaanihappo-1,1-dioksidi on mikrobien /3-lak-tamaasien tehokas inhibiittori.

Bentsyylipenisilliinin, fenoksimetyylipenisilliinin 35 ja näiden joidenkin esterien 1,1-dioksidit on kuvattu US-patenttijulkaisuissa 3 97 466 ja 3 536 698 ja Guddal'in et ai. artikkelissa, Tetrahedron Letters, nro 9 (1962) 381.

3 71740

Harrison et ai., Journal of the Chemical Society (Lontoo), Perkin I, 1772 (1976), ovat kuvanneet useita penisilliini- 1,1-dioksideja ja -1-oksideja, mm metyyliftaali-imidopeni-sillanaatti-1,1-dioksidin, metyyli-6,6-dibromipenisillanaat-5 ti-l,l-dioksidin, metyylipenisillanaatti-l®^-oksidin, me-tyylipenisillanaatti-1Λ-oksidin, 6,6-dibromipenisillaani-happo-l«^-oksidin ja 6,6-dibromipenisillaanihappo-l/3-oksidin.

Keksinnön mukaiset uudet, välituotteina käyttökel-10 poiset yhdisteet, joilla on kaava II tai III ovat penisil-laanihapon johdannaisia. Penisillaanihapolla on kaava: V S* CH3 I CH, <IV> 15 I---N----«

O COOH

Kaavassa IV katkoviiva, jolla substituentti liittyy bisyk-liseen runkoon, osoittaa, että substituentti on bisyklisen 20 rungon tason alapuolella. Tällaisella substituentilla sanotaan olevan o^-konfiguraatio. Substituentin liittyminen bisykliseen runkoon yhtenäisellä viivalla osoittaa substituentin olevan rungon tason yläpuolella. Tästä käytetään nimitystä f> -konfiguraatio.

25 Kaavan I mukainen yhdiste voidaan valmistaa hapetta malla kaavan II tai III mukainen yhdiste. Tässä menetelmässä voidaan käyttää monia erilaisia sellaisia hapettimia, joita alalla käytetään sulfoksidien hapettamiseen sulfoneik-si. Erityisen sopivia reagensseja ovat kuitenkin metalli-30 permanganaatit, kuten alkalimetallipermanganaatit ja maa-alkalimetallipermanganaatit, sekä orgaaniset peroksihapot, kuten orgaaniset peroksikarboksyylihapot. Sopivia reaqens-seja ovat natriumpermanganaatti, 3-klooriperbentsoehappo ja peretikkahappo.

35 Kun kaavan II tai III mukainen yhdiste hapetetaan vas taavaksi kaavan I mukaiseksi yhdisteeksi metallipermanganaa- 4 71740 tiliä, reaktio suoritetaan tavallisesti käsittelemällä kaavan II tai III mukaista yhdistettä sopivassa liuotinsystee-missä noin 0,5 - noin 5 mooliekvivalentilla, edullisesti noin 1 mooliekvivalentilla permanganaattia. Sopiva liuotin-5 systeemi on sellainen, joka ei vaikuta haitallisesti lähtöaineisiin eikä tuotteeseen, ja tavallisesti käytetään vettä. Haluttaessa voidaan lisätä sellaista liuotinta, joka sekoittuu veden kanssa, eikä vaikuta permanganaattiin, esim. tetrahydrofuraania. Reaktio suoritetaan normaalisti 10 lämpötila-alueella noin -20 - 50°C, edullisesti noin 0°C:ssa. Noin 0°C:ssa reaktioaika on tavallisesti lyhyt, esim. noin yksi tunti. Vaikka reaktio voidaan suorittaa neutraaleissa, emäksisissä tai happamissa olosuhteissa, niin edullisinta on suorittaa se olennaisesti neutraaleissa olo-15 suhteissa, jotta vältettäisiin kaavan I mukaisen yhdisteen /^-laktaamirengassysteemin hajoaminen. Usein on siten edullista puskuroida reaktioväliaine lähelle neutraalipistettä. Tuote saadaan talteen tavanomaisin menetelmin. Mahdollinen permanganaattiylimäärä hajotetaan yleensä natriumbisulfii-20 tiliä, ja sitten tuotteen ollessa saostuneena, se suodatetaan. Se erotetaan mangaanidioksidista uuttamalla orgaaniseen liuottimeen ja haihduttamalla liuotin. Jos tuote on reaktion päättyessä liuenneena, se eristetään tavallisella liuotinuutolla.

25 Kun kaavan II tai m mukainen yhdiste hapetetaan vastaavaksi kaavan I mukaiseksi yhdisteeksi orgaanisella peroksihapolla, esim. peroksikarboksyylihapolla, niin reaktio suoritetaan tavallisesti käsittelemällä kaavan II tai III mukaista yhdistettä reaktioinertissä liuottimessa noin 30 1 - noin 4 mooliekvivalentilla, edullisesti noin 1,2 moo liekvivalentilla hapetinta. Sopivia liuottimia ovat klooratut hiilivedyt, kuten dikloorimetaani, kloroformi ja 1,2-dikloorietaani, ja eetterit, kuten dietyylieetteri, tetra-hydrofuraani ja 1,2-dimetoksietaani. Reaktio suoritetaan 35 tavallisesti noin -20 - 50°C:ssa, edullisesti noin 25°C:ssa. Noin 25°C:ssa reaktioaika on yleensä noin 2 - noin 16 tuntia.

5 71740

Tuote eristetään tavallisesti poistamalla liuotin tyhjössä. Tuote voidaan puhdistaa tavanomaisin alalla tunnetuin menetelmin .

Kun kaavan II tai III mukainen yhdiste hapetetaan 5 kaavan I mukaiseksi yhdisteeksi orgaanisella peroksihapolla, niin joskus on edullista lisätä katalysaattoria, kuten man-gaanisuolaa, esim. mangaaniasetyyliasetonaattia.

Penisillaanihappo-loi-oksidi, so kaavan II mukainen yhdiste voidaan valmistaa debromaamalla 6,6-dibromipenisil-10 laanihappo-loC-oksidi. Debromaus voidaan suorittaa tavanomaisella hydrogenolyysimenetelmällä. Tällöin 6,6-dibromi-penisillaanihappo-1 «^-oksidia sekoitetaan tai ravistellaan vetykehässä tai vedyn ja inertin laimennuskaasun, kuten typen ja argonin seoksessa katalyyttisen määrän kanssa pal-15 ladium/kalsiumkarbonaattikatalysaattoria. Sopivia liuottimia käytettäviksi debromaukseen ovat alemmat alkanolit, kuten metanoli, eetterit, kuten tetrahydrofuraani ja dioksaani, alemmat esterit, kuten etyyliasetaatti- ja butyyliasetaat-ti, vesi ja näiden liuottimien seokset. Tavallisesti vali-20 taan sellainen liuotin, johon dibromiyhdiste liukenee. Hyd-raus suoritetaan tavallisesti huoneen lämpötilassa paineessa noin normaalipaineesta noin 345 kPa paineeseen. Katalysaattoria on yleensä läsnä noin 10 - noin 100 paino-% dib-romiyhdisteen painosta, joskin suurempiakin määriä voidaan 25 käyttää. Reaktioaika on yleensä noin yksi tunti, minkä jälkeen kaavan II mukainen yhdiste saadaan talteen yksinkertaisesti suodattamalla ja poistamalla liuotin tyhjössä.

6,6-dibromipenisillaanihappo-lo(. -oksidi valmistetaan hapettamalla 6,6-dibromipenisillaanihappo 1-ekvivalentilla 30 3-klooribentsoehappoa tetrahydrofuraanissa 0-25°C:ssa noin tunnin ajan menetelmällä, jonka ovat kuvanneet Harrison et ai., Journal of the Chemical Society (Lontoo) Perkin I, 1772 (1976). 6,6-dibromipenisillaanihappo valmistetaan menetelmällä, jonka on kuvannut Clayton, Journal of the 35 Chemical Society (Lontoo), (C), 2123 (1969).

6 71740

Penisillaanihappo-1 p> -oksidi, so kaavan III mukainen yhdiste voidaan valmistaa penisillaanihapon säädetyllä hapetuksella. Se voidaan valmistaa käsittelemällä penisillaa-nihappoa inertissä liuottimessa noin 0°C:ssa 1 mooliekvi-5 valentilla 3-klooriperbentsoehappoa noin tunnin ajan. Tyypillisiä käytettäviksi sopivia liuottimia ovat klooratut hiilivedyt, kuten kloroformi ja dikloorimetaani, eetterit, kuten dietyylieetteri ja tetrahydrofuraani, ja alemmat esterit, kuten etyyliasetaatti ja butyyliasetaatti. Tuote eris-10 tetään tavanomaisella tavalla.

Penisillaanihappo valmistetaan GB-patenttijulkaisussa nro 1 072 108 kuvatulla tavalla.

Kuten edellä mainittiin, kaavan I mukainen yhdiste on keskinkertaisen tehokas bakteerinvastainen aine. Kaavan 15 I mukaisen yhdisteen in vitro aktiivisuus voidaan osoittaa mittaamalla pienin estoväkevyys (MIC) μg:oina/ml eri mikro-organismien suhteen. Noudatettu menetelmä on menetelmä, jota the International Collaborative Study on Antibiotic Sensitivity Testing (Ericsson and Sherris, Acta Pathologica 20 et Microbiologica, Scan. Supp, 217, Sections A and B: 1-90, 1970) suosittelee. Siinä käytetään aivo-sydäninfuusioagaria (BHI-agar) ja ymppäystoistolaitetta. Yli yön kasvatettujen putkien sisällöt laimennetaan 100-kertaisesti, ja niitä käytetään standardiymppeinä (agarin pinnalle viedään 25 20 000-10 000 solua noin 0,002 ml:ssa; 20 ml BHI-agaria/as- tia). Koeyhdisteitä käytetään 12 kaksinkertaista laimennusta, ja koeyhdisteen alkukonsentraatio on 200 μg/ml. Yksittäisiä pesäkkeitä ei oteta lukuun, kun lukemat suoritetaan 18 tunnin inkuboinnin jälkeen 37°C:ssa MIC-arvo kullakin 30 koeorganismilla on alhaisin konsentraatio, jolla yhdiste pystyy silmin havaittavasti täysin estämään koeorganismin kasvun. Penisillaanihappo-1,1-dioksidin MIC-arvot useita eri mikro-organismeja vastaan on esitetty kantahakemuksen, ts. FI-patenttijulkaisun 66003 taulukossa I. FI-patentti-35 julkaisussa 66003 on kuvattu laajemminkin kaavan I mukaisten yhdisteiden terapeuttisia ominaisuuksia ja käyttökelpoisuutta .

7 71740

Seuraavat esimerkit valaisevat keksintöä. Infrapuna-spektrit (IR-spektrit) mitattiin KBr-tabletteina tai Nujol-seoksena, ja diagnostiset absorptiokohdat on ilmoitettu aal-tolukuina (cm ). Ydinmagneettinen resonanssispektri (NMR) 5 mitattiin 60 MHz:llä deuterokloroformi-(CDCl^) , perdeutero-dimetyylisulfoksidi-(DMSO-d,.) tai deuteriumoksidi-(D O) liuoksissa, ja piikkien sijainti on ilmoitettu osina miljoonaa kohti (ppm) tetrametyylisilaanin tai natrium-2,2-dimetyyli-2-silaanipentaani-5-sulfonaatin suhteen. Piikkien 10 muodoista käytetään lyhennyksiä: s on singletti, d on dublet-ti, t on tripletti, q on kvartetti, m on multipletti.

Esimerkki 1

Bentsyylipenisillanaatti-1,1-dioksidi Jäähauteessa olevaan sekoitettuun liuokseen, jossa 15 oli 6,85 g (24 mmoolia) bentsyylipenisillanaattia 75 mlrssa etanolivapaata kloroformia, lisättiin typpikehässä kahtena annoksena useiden minuuttien väliajoin yhteensä 4,78 g 85-%:sen puhdasta 3-klooriperbentsoehappoa. Sekoittamista jäähauteella jatkettiin 30 minuuttia ja sitten ilman ulkois-20 ta jäähdytystä vielä 45 minuuttia. Reaktioseos pestiin vesipitoisella alkaliliuoksella (pH 8,5), sitten kyllästetyllä natriumkloridiliuoksella ja kuivattiin ja haihdutettiin tyhjössä, jolloin saatiin 7,05 g jäännöstä. Tutkittaessa jäännös osoittautui bentsyylipenisillanaatti-l-oksidin ja 25 bentsyylipenisillanaatti-1,1-dioksidin 5,5:l-seokseksi.

Edellä saatuun sulfoksidi-sulfoni 5,5:1-seokseen (4,85 g) 50 ml:ssa etanolivapaata kloroformia lisättiin huoneen lämpötilassa sekoittaen typpikehässä 3,2 g 85 %:sen puhdasta 3-klooriperbentsoehappoa. Reaktioseosta sekoitet-30 tiin 2,5 tuntia, sitten se laimennettiin etyyliasetaatilla. Saatu seos lisättiin veteen (pH 8) ja kerrokset erotettiin. Orgaaninen faasi pestiin vedellä (pH 8), sitten kyllästetyllä natriumkloridiliuoksella ja kuivattiin natriumsulfaatil-la. Haihduttamalla liuotin, saatiin 3,59 g otsikon yhdistet-35 tä. NMR-spektrissä oli absorptiot: 1,28 (s, 3H), 1,58 (s, 3H), 3,42 (m, 2H), 4,37 (s, 1H), 4,55 (m, 1H), 5,18 (q, 2H, J - 12 Hz) ja 7,35 (s, 5H) ppm.

8 71 740

Esimerkki 2

Penisillaanihappo-1^ -oksidi 1,4 g:aan esihydrattua 5-%:sta palladium/kalsium-karbonaattia 50 ml:ssa vettä lisättiin liuos, jossa oli 5 1,39 g bentsyyli-6,6-dibromipenisillanaatti-l''^--oksidia 50 ml:ssa tetrahydrofuraania. Seosta ravisteltiin vetyke-hässä 310 kPa paineessa 25°C:ssa tunnin ajan, sitten se suodatettiin. Suodoksesta haihdutettiin tyhjössä suurin osa tetrahydrofuraania ja vesifaasi uutettiin eetterillä. Eet-10 teriuute haihdutettiin tyhjössä, jolloin saatiin 0,5 g pääasiassa bentsyylipenisillanaatti-lot-oksidista koostuvaa ainetta.

Edellä saatu bentsyylipenisillanaatti-lct -oksidi ja 2,0 g:n lisäerä bentsyyli-β»G-dibromipenisillanaatti-l^-ok-15 sidia yhdistettiin ja liuotettin 50 mlraan tetrahydrofuraania. Liuos lisättiin 4,0 g:aan 5-%:sta palladium/kalsium-karbonaattia 50 ml:ssa vettä, ja saatua seosta ravisteltiin vetykehässä noin 310 kPa paineessa 25°C:ssa yön yli. Seos suodatettiin, suodos uutettiin eetterillä. Uute haihdutet-20 tiin tyhjössä, ja jäännös puhdistettiin kromatografoimalla silikageelillä, ja eluoimalla kloroformilla. Saatiin 0,50 g tuotetta, jota hydrattiin kaksi tuntia noin 310 kPa vedyn paineessa 250°C:ssa vesimetanoliseoksessa (1:1) 5-%:sen palladium/kalsiumkarbonaatin (0,50 g) läsnäollessa. Sitten 25 lisättiin uusi 0,50 g:n erä 5-%:sta palladium/kalsiumkarbo-naattia ja hydrausta jatkettiin 310 kPa paineessa 25°C:ssa yön yli. Reaktioseos suodatettiin, uutettiin eetterillä ja uutteet hylättiin. Vesifaasin pH säädettiin 1,5 reen ja se uutettiin sitten etyyliasetaatilla. Etyyliasetaattiuute 30 kuivattiin natriumsulfaatilla ja haihdutettiin tyhjössä, jolloin saatiin 0,14 g penisillaanihappo-loC-oksidia. NMR-spektrissä (CDCl^/DMSO-dg) oli absorptiot: 1,4 (s, 3H), 1,64 (s, 3H), 3,60 (m, 2H), 4,3 (s, 1H) ja 4,54 (m, 1H) ppm. Tuotteen IR-spektrissä (KBr-tabletti) oli absorptiot: 1795 35 ja 1745 cm ^ * 71740 9

Esimerkki 3

Penisillaanihappo-1 P> -oksidi

Sekoitettuun liuokseen, jossa oli 2,65 g (12,7 mmoo-lia) penisillaanihappoa kloroformissa, lisättiin 0°C:ssa 5 2,58 g 85-%:sen puhdasta 3-klooriperbentsoehappoa. Tunnin kuluttua reaktioseos suodatettiin, ja suodos haihdutettiin tyhjössä. Jäännös liuotettiin pieneen määrään kloroformia. Liuosta väkevöitiin hitaasti, kunnes siihen alkoi muodostua sakkaa. Tässä vaiheessa haihdutus lopetettiin ja seos lai-10 mennettiin eetterillä. Sakka suodatettiin, pestiin eetterillä ja kuivattiin, jolloin saatiin 0,615 g penisillaanihappo-1 P -oksidia, sp. 140-143°C. IR-spektrissä (CHCl--liuos)

-1 J

oli absorptiot: 1775 ja 1720 cm . NMR-spektrissä (CDCl^/ DMSO-d,.) oli absorptiot: 1,35 (x, 3H) , 1,76 (s, 3H) , 3,36

O

15 (m, 2H), 4,50 (s, 1H) ja 5,05 (m, 1H) ppm. NMR-spektrin perusteella tuote oli noin 90-%:sen puhdasta.

Tutkittaessa kloroformi-eetteri-emäliuosta, havaittiin sen sisältävän vielä penisillaanihappo-1ft -oksidia ja jonkin verran penisillaanihappo-l<*- -oksidia.

20 Valmistus A

6,6-dibromipenisillaanihappo-lo* -oksidia

Otsikon yhdiste valmistetaan hapettamalla 6,6-dibro-mipenisillaanihappo 1 ekvivalentilla 3-klooriperbentsoehappoa tetrahydrofuraanissa 0-25°C:ssa noin tunnin ajan mene-25 telmällä, jonka Harrison et ai., Journal of the Chemical Society (Lontoo) Perkin I (1976) 1772 ovat kuvanneet.

Valmistus B

Bentsyyli-6,6-dibromipenisillanaatti

Liuokseen, jossa oli 54 g (0,165 moolia) 6,6-dibro-30 mipenisillaanihappoa 350 ml:ssa Ν,Ν-dimetyyliasetamidia, lisättiin 22,9 ml (0,165 moolia) trietyyliamiinia, ja liuosta sekoitettiin 40 minuuttia. Liuokseen lisättiin bentsyyli-bromidia (19,6 ml, 0,165 moolia) ja saatua seosta sekoitettiin huoneen lämpötilassa 48 tuntia. Saostunut trietyyli-35 amiinihydrobromidi suodatettiin ja suodos lisättiin 1500 ml:aan jäävettä (pH 2). Seos uutettiin eetterillä, uutteet 10 71 740 pestiin peräkkäin kyllästetyllä natriumbikarbonaattiliuok-sella, vedellä ja suolaliuoksella, kuivattiin magnesium-sulfaatilla ja haihdutettiin tyhjössä, jolloin saatiin lähes valkeaa kiinteää ainetta, joka kiteytettiin uudelleen 5 isopropanolista. Saatiin 70,0 g (95 %:n saanto) otsikon yhdistettä, sp. 75-76°C. IR-spektrissä (KBr-tabletti) oli absorptiot: 1795 ja 1740 cm \ NMR-spektrissä (CDCl^) oli absorptiot: 1,53 (s, 3H), 1,58 (s, 3H), 4,50 (s, 1H), 5,13 (s, 2H), 5,72 (s, 1H) ja 7,37 (s, 5H) ppm.

10 Valmistus C

Bentsyyli-6,6-dibromipenisillanaatti-l oi. -oksidi

Sekoitettuun liuokseen, jossa oli 13,4 g (0,03 moolia) bentsyyli-6,6-dibromipenisillanaattia 200 ml:ssa di-kloorimetaania, lisättiin noin 0°C:ssa liuos, jossa oli 15 6,12 g (0,03 moolia) 3-klooriperbentsoehappoa 100 ml:ssa dikloorimetaania. Sekoitusta jatkettiin 1,5 tuntia noin 0°C:ssa, sitten reaktioseos suodatettiin. Suodos pestiin peräkkäin 5-%:lla natriumbikarbonaattiliuoksella ja vedellä, kuivattiin natriumsulfaatilla ja haihdutettiin tyhjös-20 sä, jolloin saatiin 12,5 g öljymäistä otsikon tuotetta, öljy saatiin kiteytymään trituroimalla eetterissä. Suodattamalla kiteet saatiin 10,5 g bentsyyli-6,6-dibromipe-nisillanaatti-l1*--oksidia. Tuotteen NMR-spektrissä (CDCl^) oli absorptiot: 1,3 (s, 3H), 1,5 (s, 3H), 4,5 (s, 1H), 5,18 25 (s, 2H), 5,2 (s, 1H) ja 7,3 (s, 5H) ppm.

Esimerkki 4

Penisillaanihappo-1,1-dioksidi 2,17 g:aan (10 mmoolia) penisillaanihappo-1 o^-oksidia 30 ml:ssa etanolivapaata kloroformia lisättiin noin 0°C:ssa 30 1,73 g (10 mmoolia) 3-klooriperbentsoehappoa. Seosta sekoi tettiin tunnin ajan noin 0°C:ssa ja sitten vielä 24 tuntia 25°C:ssa. Reaktioseos suodatettiin ja haihdutettiin tyhjössä, jolloin saatiin penisillaanihappo-1,1-dioksidia.

Claims (1)

1. 71 740 Patenttivaatimus Välituotteina terapeuttisesti aktiivisen penisillaa-nihappo-l,l-dioksidin, jolla on kaava (I): 5 H O O : CH (I) f T- CH J-N--1 cr "vCooh sekä sen farmaseuttisesti hyväksyttävien suolojen valmistuksessa käyttökelpoiset penisillaanihappo-l-oksidit, tunnetut siitä, että niillä on kaava (II) tai (III) 15 HO HO — CH Ξ '1 ->S Λ :v.,s CH r ! Nch r V CHJ u COOH Ox COOH 20 (ID (III)