FI66003C - Analogifoerfarande foer framstaellning av en terapeutiskt anvaendbar penicillansyra-1,1-dioxid och derivat daerav - Google Patents

Description

RSF^l [β] (11) ULUTUSJ U LKAISU ^ A o n *z jSff lJ 'υ utlAcgnincssiciiift ooUUo C (45) Fr-tortti ryS.-.nelty ID CQ 1984 ^ T ^ (51) IC*.lfc?/tafcCL3 C 07 D 499/00 SUOM I—>FI N LAN D (21) ρ·*·"«μ*λ·«"»*·—ψμλμημολλ^ 78i8oo . (22) Hak«inl$ptM—AmBlailiig^·· 06.06.78 (23) AtkupUvt—GlklglMiadat 06.06.78 (41) Tullut lulklMfcii —Mlvk offantNf 08.12.78

Patentti* ja rekisterihallitut (44) Nlhtivikaip*non fa kuaLJulkatoun pvm. —

Patent-och reglsterstyrelsen ' / Aiw5k»nutlndochutUkrUUupubiicuwd 30.04.84 (32)(33)(31) ttuoikuMt li|M priortMt 07.06.77 21.02.78 USA(US) 804320, 879381 (71) Pfizer Inc., 235 East 42nd Street, New York, New York, USA(US) (72) Wayne Ernest Barth, East Lyme, Connecticut, USA(US) (74) Oy Kolster Ab (54) Analogiamenetelmä terapeuttisesti käyttökelpoisen penis M 1 aanihappo- -1 ,1-dioksidin ja sen johdannaisten valmistamiseksi - Analogiförfarande för framstä11 ning av en terapeutiskt användbar penici1lansyra-1,1-dioxid och der ivat därav

Keksinnön kohteena on analogiamenetelmä terapeuttisesti käyttökelpoisten penisillaanihappo-1,1-dioksidin tai sen esterien valmistamiseksi, jolla on kaava I

H -s . cft, I 1 I (I) J------N.........1

Ö" COOR

jossa R on vety tai esterin muodostava, in vivo helposti hydrolysoituva tähde, tai näiden farmaseuttisesti hyväksyttävien suolojen valmistamiseksi.

Penisillaanihappo-1,1-dioksidi ja sen in vivo helposti hydrolysoituvat esterit ovat käyttökelpoisia bakteerinvastaisina 2 6 ό O O 3 aineina sekä myös useiden p-laktaamiantibioottien tehoa parantavina aineina monia p-laktamaasia tuottavia bakteereja vastaan.

Yksi tunnetuimmista ja eniten käytetyistä bakteerinvas-taisten aineiden ryhmästä käsittää ns. , K> -laktaami-antibiootit. Näille yhdistelle on tunnusomaista, että niiden runko sisältää 2-atsetidinoni-renkaan ( (‘J-laktaami) fuusioituneena joko tiatso-lidiini- tai dihydro-l,3-tiatsiinirenkaaseen. Rungon sisältäessä tiatsolidiini-renkaan yhdisteistä käytetään nimitystä penisilliinit, ja rungon sisältäessä dihydrotiatsiinirenkaan, yhdisteistä käytetään nimitystä kefalosporiinit. Esimerkkejä kliinisesti yleisesti käytetyistä penisilliineistä ovat bentsyylipenisillii-ni (penisilliini G), fenoksimetyylipenisilliini (penisilliini V), ampisilliini ja karbenisilliini; tyypillisiä esimerkkejä tavallisista kefalosporiineista ovat kefalotiini, kefaleksiini ja kefatsoliini.

Vaikka p-laktaamiantibiootit ovat laajalti käytettyjä ja hyväksyttyjä arvokkaina keinoterapeuttisinä aineina, niiden suurena puutteena on, että jotkut niistä eivät ole aktiivisia tiettyjä mikro-organismeja vastaan. Uskotaan, että useissa tapauksissa määrätyn mikro-organismin vastustuskyky tietyn /->-laktaamiantibiootin suhteen riippuu mikro-organismin tuottamasta p-laktamaasista. Nämä ovat entsyymejä, jotka hajottavat penisilliinien ja kefalosporiinien p-laktaamirenkaan, jolloin muodostuu yhdisteitä, joilla ei ole bakteerinvastaista aktiivisuutta. Joillakin aineilla on kuitenkin kyky ehkäistä jS-laktamaasin vaikutus, ja käytettäessä p -laktamaasi-inhibiittoria penisilliinin tai kefalosporiinin yhteydessä, se parantaa tai tehostaa penisilliinin tai kefalosporiinin bakteerinvastaista tehoa tiettyjen mikro-organismien suhteen. Kun p-laktamaasia inhiboivan aineen ja /·>-laktaamiantibiootin yhdistelmällä on olennaisesti suurempi antibakteerinen aktiivisuus kuin komponenttien aktiivisuuksien summa, niin antibakteerisen vaikutuksen katsotaan kohonneen.

Bentsyylipenisilliinin, fenoksimetyylipenisilliinin ja näiden joidenkin esterien 1,1-dioksidit on kuvattu US-patentti-julkaisuissa 3 197 466 ja 3 536 698 ja Guddal’in et ai. artikkelissa, Tetrahedron Letters, n:o 9 (1962) 381. Harrison et ai., Journal of the Chemical Society (Lontoo), Perkin I, 1772 (1976), C C· G G 3 ovat kuvanneet useita penisilliini-1,1-dioksideja, mm. metyyli-ftaali-imidopenisillanaatti-1,1-dioksidin ja metyyli-6,6-dibro-mipenisillanaatti-1,1-dioksidin.

Ilmaisulla "esterin muodostava in vivo helposti hydroly-tuva ryhmä" tarkoitetaan tässä myrkyttömiä esteriryhmiä, jotka lohkeavat nopeasti imettäväisen veressä tai kudoksessa, jolloin saadaan vapaa happo, so. kaavan I mukainen yhdiste, jossa R on vety. Tällaiset ryhmät ovat tunnettuja penisilliinikemiassa, ks. esim. DE-hakemusjulkaisu 2 517 316. Tyypillisiä esimerkkejä tällaisista helposti hydrolysoituvista esterin muodostavista ryhmistä, joita R voi merkitä, ovat 3-8 hiiliatomia sisältävä alkanoyylioksimetyyli, 4-9 hiiliatomia sisältävä l-(alkanoyyli-oksi)etyyli, 5-10 hiiliatomia sisältävä 1-metyyli-l-(alkanoyyli-oksi)etyyli, 3-6 hiiliatomia sisältävä alkoksikarbonyylioksi-metyyli, 4-7 hiiliatomia sisältävä l-(alkoksikarbonyylioksi)-etyyli, 5-8 hiiliatomia sisältävä l-metyyli-l-(alkoksikarbonyyli-oksi)etyyli ja 3-ftalidyyli.

Kaavassa I katkoviiva, jolla subsituentti liittyy bisyk-liseen runkoon, osoittaa, että substituentti on bisyklisen rungon tason alapuolella. Tällaisella substituentilla sanotaan olevan ^-konfiguraatio. Substituentin liittyminen bisykliseen runkoon yhtenäisellä viivalla osoittaa substituentin olevan rungon tason yläpuolella. Tästä käytetään nimitystä /3-konfiguraatio.

Keksinnön mukaiselle menetelmälle uuden penisillaanihappo- 1,1-dioksidin tai sen esterien tai näiden farmaseuttisesti hyväksyttävien suolojen valmistamiseksi on tunnusomaista, että a) hapetetaan yhdiste, jolla on kaava II, III tai IV* H ° 0 .____:/Sx/H3 H J CH3 J—*—is , f [ sh3 °" COOR1 f N---k 1

(II) 0 (III) ^00R

H

~ S S>CH3 (—Y >x I CH3 r—N -4, i

(IV) C00RX

65003 joissa R3- on vety, esterin muodostava, in vivo helposti hydrolysoituva ryhmä tai penisilliinikarboksiryhmän tavanomainen suoja-ryhmä, ja tarvittaessa poistetaan karboksiryhmän suojaryhmä, tai

b) kaavan I mukaisen yhdisteen valmistamiseksi, jossa R on 3-ftalidyyli, tai ryhmä, jolla on kaava X tai XI

R3 q R3 0 ’ il 5 I II 5

-C-O-C-R -C-O-C-O-R

I 4 i u R R4 (X) (XI)

joissa R ja R merkitsevät vetyä tai 1-2 hiiliatomia sisältävää alkyyliä ja R3 on 1-6 hiiliatomia sisältävä alkyyli, penisillaa-nihappo-1,1-dioksidin suola saatetaan reagoimaan 3-ftalidyyli-kloridin, 3-ftalidyylibromidin, tai yhdisteen kanssa, jolla on kaava XII tai XIII

R3 0 R3 0 'Hb 1 I 5

Q-C-0-C-Rb Q-C-O-C-O-R

R R

(XII) (XIII) o li 5 jossa Q on kloori tai bromi ja R , R ja R merkitsevät samaa kuin edellä, reaktiolle inertissä liuottimessa noin huoneen lämpötilassa, ja haluttaessa saatu yhdiste muutetaan farmaseuttisesti hyväksyttäväksi suolaksi.

Menetelmävaihtoehdossa a) voidaan käyttää monia erilaisia sellaisia hapettimia, joita alalla käytetään sulfoksidien hapet-tamiseen sulfoneiksi. Erityisen sopivia reagensseja ovat kuitenkin metallipermanganaatit, kuten alkalimetallipermanganaatit ja maa-alkalimetallipermanganaatit, sekä orgaaniset peroksihapot, kuten orgaaniset peroksikarboksyylihapot. Sopivia reagensseja ovat natriumpermanganaatti, kaliumpermanganaatti, 3-klooriper-bentsoehappo ja peretikkahappo.

6 500 3

Kun kaavan II tai III mukainen yhdiste, jossa merkitsee samaa kuin edellä, hapetetaan vastaavaksi kaavan I mukaiseksi yhdisteeksi metallipermanganaatilla, reaktio suoritetaan tavallisesti käsittelemällä kaavan II tai III mukaista yhdistettä sopivassa liuotinsysteemissä noin 0,5 - noin 5 mooliekvivalentilla, edullisesti noin 1 mooliekvivalentilla permanganaattia. Sopiva liuotinsysteemi on sellainen, joka ei vaikuta haitallisesti lähtöaineisiin eikä tuotteeseen, ja tavallisesti käytetään vettä. Haluttaessa voidaan lisätä sellaista liuotinta, joka sekoittuu veden kanssa, eikä vaikuta permanganaattiin, esim. tetrahydro-furaania. Reaktio suoritetaan normaalisti lämpötila-alueella noin -20 - 50°C, edullisesti noin 0°C:ssa. Noin 0°C:ssa reaktioaika on tavallisesti lyhyt, esim. noin yksi tunti. Vaikka reaktio voidaan suorittaa neutraaleissa, emäksisissä tai happamissa olosuhteissa, niin edullisinta on suorittaa se olennaisesti neutraaleissa olosuhteissa, jotta vältettäisiin kaavan I mukaisen yhdisteen ;3-laktaamirengassysteemin hajoaminen. Usein on siten edullista puskuroida reaktioväliaine lähelle neutraalipistettä. Tuote saadaan talteen tavanomaisin menetelmin. Mahdollinen permanganaatt iylimäärä hajotetaan yleensä natriumbisulfiitilla, ja sitten tuotteen ollessa saostuneena, se suodatetaan. Se erotetaan mangaanidioksidista uuttamalla orgaaniseen liuottimeen ja haihduttamalla liuotin. Jos tuote on reaktion päättyessä liuenneena, se eristetään tavallisella liuotinuutolla.

Kun kaavan II tai III mukainen yhdiste, jossa merkitsee samaa kuin edellä, hapetaan vastaavaksi kaavan I mukaiseksi yhdisteeksi orgaanisella peroksihapolla, esim. peroksikarboksyyli-hapolla, niin reaktio suoritetaan tavallisesti käsittelemällä kaavan II tai III mukaista yhdistettä reaktioinertissä liuotti-messa noin 1 - noin 4 mooliekvivalentilla, edullisesti noin 1,2 mooliekvivalentilla hapetinta. Sopivia liuottimia ovat klooratut hiilivedyt, kuten dikloorimetaani, kloroformi ja 1,2-dikloori-etaani, ja eetterit, kuten dietyylieetteri, tetrahydrofuraani ja 1,2-dimetoksietaani. Reaktio suoritetaan tavallisesti noin -20 - 50°C:ssa, edullisesti noin 25°C:ssa. Noin 25°C:ssa reaktioaika on yleensä noin 2 - noin 16 tuntia. Tuote eristetään tavallisesti poistamalla liuotin tyhjössä. Tuote voidaan puhdistaa 6 600 3 tavanomaisin alalla tunnetuin menetelmin.

Kun kaavan II tai III mukainen yhdiste hapetetaan kaavan I mukaiseksi yhdisteeksi orgaanisella peroksihapolla, niin joskus on edullista lisätä katalysaattoria, kuten mangaanisuolaa, esim. inangaanietyyliasetonaattia.

Tarvittaessa saadusta yhdisteestä poistetaan penisilliini-karboksiryhmän suojaryhmä. Tällöin R1 voi olla mikä tahansa tavallisesti käytetty penisilliinin 3-asemassa olevan karboksiryhmän suojaryhmä. Suojaryhmän laji ei ole kriittinen. Ainoat suojaryh-mälle R^ asetettavat vaatimukset ovat: (i) sen on oltava pysyvä kaavan II tai III mukaisen yhdisteen hapetuksen aikana, ja (ii) se täytyy voida poistaa kaavan I mukaisesta yhdisteestä sellaisissa olosuhteissa, joissa ^-laktaami pysyy olennaisesti muuttumattomana. Esimerkkejä tyypillisistä sopivista suojaryhmistä ovat tetrahydropyranyyli-, bentsyyli-, substituoitu bentsyyli- (esim. 4-nitrobentsyyli), bentshydryyli-, 2,2,2-trikloorietyyli-, tert-butyyli- ja fenasyyliryhmät. Katso lisäksi: US-patenttijulkaisut 3 632 850 ja 3 197 466; GB-patentti-julkaisu 1 041 985, Woodward et ai., Journal of the American Chemical Society 88 (1966) 852; Chauvette, Journal of Organic Chemistry 36 (1971) 1259; Sheehan et ai., Journal of Organic Chemistry 29 (1964) 2006; ja "Cephalosporin and Penicillins, Chemistry and Biology", julkaissut H.E. Flynn, Academic Press, Inc., 1972. Penisilliinin karboksiryhmän suojaryhmä poistetaan tavallisella tavalla, jolloin otetaan riittävästi huomioon jö-laktaamirengas-systeemin pysymättömyys.

Kun menetelmävaihtoehdossa a) käytetään lähtöaineena kaavan IV mukaista yhdistettä, suoritetaan hapetus täysiri samalla tavalla kuin edellä kuvattu kaavan II tai III mukaisen yhdisteen hapetus käyttäen kuitenkin tavallisesti kaksinkertaista hapetinmäärää.

Menetelmävaihtoehdossa b) reaktio suoritetaan sopivasti liuottamalla kaavan I mukaisen yhdisteen suola, jossa kaavassa R on vety, sopivaan polaariseen, orgaaniseen liuottimeen, kuten N,N-dimetyyliformamidiin, ja lisäämällä sitten noin 1 mooliekvi-valentti halogenidia. Kun reaktio on olennaisesti päättynyt, tuote eristetään tavallisella tavalla. Usein riittää reaktio-seoksen laimentaminen ylimäärällä vettä, tuotteen uuttaminen veden kanssa sekoittumattomaan orgaaniseen liuottimeen ja tuotteen 7 65003 talteenotto haihduttamalla liuotin. Tavallisesti käytettyjä lähtöaineen suoloja ovat alkalimetallisuolat, kuten natrium- ja kaliumsuolat, ja tertiääristen amiinien, kuten trietyyliamiinin, N-etyylipiperidiinin, Ν,Ν-dimetyylianiliinin ja N-metyylimorfo-liinin suolat. Reaktio suoritetaan lämpötila-alueella noin 0-100°C, tavallisesti noin 25°C:ssa. Reaktioaika riippuu useista erilaisista tekijöistä, kuten reaktanttien pitoisuuksista ja reaktio-kyvystä. Halogeeniyhdisteistä bromiyhdisteet reagoivat nopeammin kuin klooriyhdisteet. Käytettäessä klooriyhdistettä on siten joskus edullista lisätä myös aina 1 mooliekvivalenttiin asti alkali-metallijodidia. Tämä vaikuttaa reaktionopeutta lisäävästi. Otettaessa huomioon edellä olevat tekijät, reaktioajat ovat yleensä noin 1 - noin 2H tuntia.

Penisillaanihappo-lOv-oksidi, so. kaavan II mukainen yhdiste, jossa R^ on vety, voidaan valmistaa debromaamalla 6 ,6-di-bromipenisillaanihappo-lCk--oksidi. Debromaus voidaan suorittaa tavanomaisella hydrogenolyysimenetelmällä. Tällöin 6,6-dibromi-penisillaanihappo-l(Xr-dksidia sekoitetaan tai ravistellaan vetykehäs-sä tai vedyn ja inertin laimennuskaasun, kuten typen ja argonin seoksessa katalyyttisen määrän kanssa palladium/kalsiumkarbonaat-tikatalysaattoria. Sopivia liuottimia käytettäviksi debromauk-seen ovat alemmat alkanolit, kuten metanoli, eetterit, kuten tetrahydrofuraani ja dioksaani, alemmat esterit, kuten etyyliasetaatti- ja butyyliasetaatti, vesi ja näiden liuottimien seokset. Tavallisesti valitaan sellainen liuotin, johon dibromiyh-diste liukenee. Hydrogenolyysi suoritetaan tavallisesti huoneen lämpötilassa paineessa noin nomaalipaineesta noin 345 kPa paineeseen. Katalysaattoria on yleensä läsnä noin 10 - noin 100 paino-% dibromiyhdisteen painosta, joskin suurempiakin määriä voidaan käyttää. Reaktioaika on yleensä noin yksi tunti, minkä jälkeen kaavan II mukainen yhdiste, jossa R^ on vety, saadaan talteen yksinkertaisesti suodattamalla ja poistamalla liuotin tyhjössä.

6,6-dibromipenisillaanihappo-lCk-oksidi valmistetaan hapettamalla 6,6-dibromipenisillaanihappo 1-ekvivalentilla 3-kloori-bentsoehappoa tetrahydrofuraanissa 0-25°C:ssa noin tunnin ajan menetelmällä, jonka ovat kuvanneet Harrison et ai., Journal of 8 65003 the Chemical Society (Lontoo) Perkin I, 1772 (1976). 6,6-dibromi-penisillaanihappo valmistetaan menetelmällä, jonka on kuvannut Clayton, Journal of the Chemical Society (Lontoo), (C) 2123 (1969).

Penisillaanihappo-1^3-oksidi , so. kaavan III mukainen yhdiste, jossa R1 on vety, voidaan valmistaa penisillaanihapon säädetyllä hapetuksella. Se voidaan valmistaa käsittelemällä peni-sillaanihappoa inertissä liuottimessa noin 0°C:ssa 1 mooliekvi-valentilla 3-klooriperbentsoehappoa noin tunnin ajan. Tyypillisiä käytettäviksi sopivia liuottimia ovat klooratut hiilivedyt, kuten kloroformi ja dikloorimetaani, eetterit, kuten dietyylieetteri ja tetrahydrofuraani. ja alemmat esterit, kuten etyyliasetaatti ja butyyliasetaatti. Tuote eristetään tavanomaisella tavalla.

Penisillaanihappo valmistetaan GB-patenttijulkaisussa n:o I 072 108 kuvatulla tavalla.

Kaavojen II ja III mukaisia yhdisteitä, joissa on esterin muodostava helposti in vivo hydrolysoituva ryhmä, voidaan valmistaa tavallisilla menetelmillä suoraan esteröimällä kaavojen II ja III mukaisista yhdisteistä, joissa on vety. Kun R^ on

. . 3 U

3-ftalidyyli tai kaavan X tai XI mukainen ryhmä, jossa R , R ja R merkitsevät samaa kuin edellä, niin ne voidaan valmistaa alky-loimalla 3-ftalidyylihalogenidilla, tai kaavan XII tai XIII mukaisella yhdisteellä sopiva kaavan II tai III mukainen yhdiste, jossa R^ on vety. Reaktio suoritetaan täysin samalla tavalla kuin edellä kuvattu penisillaanihappo-1,1-dioksidin reaktio 3-ftali-dyylihalogenidin tai kaavan XII tai XIII mukaisen yhdisteen kanssa.

Kaavan II mukainen yhdiste, jossa on esterin muodostava, in vivo helposti hydrolysoituva ryhmä, voidaan myös valmistaa hapettamalla sopiva 6,6-dibromipenisillaanihapon esteri ja sen jälkeen debromaamalla. 6,6-dibromipenisillaanihappoesterit valmistetaan 6,6-dibromipenisillaanihaposta standardimenetelmin. Hapetus voidaan suorittaa esimerkiksi yhdellä mooliekvivalentil-la 3-klooriperbentsoehappoa samalla tavalla kuin on kuvattu 6,6-dibromipenisillaanihapon hapetuksen suhteen 6,6-dibromipenisil-laanihappo-lOt -oksidiksi , ja debromaus suoritetaan siten kuin edellä kuvattu 6,6-dibromipenisillaanihappo-l<X -oksidin debromaus.

Samalla tavalla voidaan kaavan III mukaiset yhdisteet, joissa R^ on esterin muodostava, in vivo helposti hydrolysoituva ryhmä, valmistaa hapettamalla sopivasta penisillaanihappoesteristä.

9 65003

Viimeksi mainitut yhdisteet voidaan helposti valmistaa esteröi-mällä penisillaanihaposta standardimenetelmin. Hapetus suorite-taan esimerkiksi hapettamalla yhdellä mooliekvivalentilla 3-kloo-riperbentsoehappoa samalla tavalla kuin kuvattiin penisillaani-hapon hapetuksen yhteydessä penisillaanihappo-1/^-oksidiksi.

Kaavan II mukaisia yhdisteitä, joissa R^" on karboksiryhmän suojaryhmä, voidaan valmistaa kahdella eri tavalla. Niitä voidaan valmistaa yksinkertaisesti liittämällä penisillaanihappo-l-oksi-diin karboksiryhmän suojaryhmä. Toisena vaihtoehtona on, että valmistus suoritetaan (a) liittämällä karboksisuojaryhmä 6,6-dibromipenisillaanihappoon, (b) hapettamalla suojattu 6,6-dibromi-penisillaanihappo suojatuksi 6,6-dibromipenisillaanihappo-lO^ -oksidiksi 1 mooliekvivalentilla 3-klooriperbentsoehappoa ja (c) debromaamalla hydrogenolyysin avulla suojattu 6,6-dibromipeni-sillaanihappo-l0^-oksidi.

Kaavan III mukaisia yhdisteitä, joissa R^ on karboksiryhmän suojaryhmä, voidaan valmistaa yksinkertaisesti liittämällä suojaryhmä penisillaanihapon-1/3-oksidiin. Vaihtoehtoisesti niitä voidaan valmistaa (a) liittämällä karboksiryhmän suoja-ryhmä penisillaanihappoon, ja (b) hapettamalla suojattu peni-sillaanihappo 1 mooliekvivalentilla 3-klooriperbentsoehappoa siten kuin edellä kuvattiin.

Kaavan I mukaiset yhdisteet, joissa on vety, ovat happamia ja muodostavat suoloja emäksisten aineiden kanssa.

Myös nämä suolat kuuluvat keksinnön suojapiiriin. Tällaisia suoloja voidaan valmistaa tavallisilla menetelmillä, kuten saattamalla hapan ja emäksinen komponentti toistensa kanssa kosketuksiin, tavallisesti moolisuhteessa 1:1, vesipitoisessa tai vedettömässä väliaineessa tai vedessä. Ne saadaan talteen suodattamalla, saostamalla ei-liuottimella ja suodattamalla, haihduttamalla liuotin, tai vesiliuosten ollessa kyseessä, lyofilisoi-malla. Suolan muodostukseen sopivat emäksiset aineet voivat olla joko orgaanisia tai epäorgaanisia. Tällaisia ovat esim. ammoniakki, orgaaniset amiinit, alkalimetallihydroksidit, -karbonaatit, -bikarbonaatit, -hydridit ja -alkoksidit sekä myös maa-alkalimetallihydroksidit, -karbonaatit, -hydridit ja -alkoksidit. Esimerkkeinä sopivista emäksistä voidaan mainita primaariset amiinit, kuten n-propyyliamiini, n-butyyliamiini, aniliini» syklo- 66003 10 heksyyliamiini, bentsyyliamiini ja oktyyliamiini, sekundaariset amiinit, kuten dietyyliamiini, morfoliini, pyrrolidiini ja pipe-ridiini, tertiääriset amiinit, kuten N-etyylipiperidiini, N-me-tyylimorfoliini ja 1,5-diatsebisykloZ4.3.o7non-5-eeni, hydroksidit, kuten natriumhydroksidi, kaliumhydroksidi, ammoniumhydrok-sidi ja bariumhydroksidi, alkoksidit, kuten natriumetoksidi ja kaliumetoksidi, hydridit, kuten kalsiumhydridi ja natriumhydridi, karbonaatit, kuten kaliumkarbonaatti ja natriumkarbonaatti, bi-karbonaatit, kuten natriumbikarbonaatti ja kaliumbikarbonaatti, pitkäketjuisten rasvahappojen alkalimetallisuolat, kuten natrium- 2-etyyliheksanoaatti.

Edullisia kaavan I mukaisten yhdisteiden suoloja ovat natrium-, kalium- ja trietyyliamiinisuolat.

Kuten edellä mainittiin, kaavan I mukaiset yhdisteet, joissa on vety tai esterin muodostava, in vivo helposti hydrolysoituva ryhmä, ovat keskinkertaisen tehokkaita bakteerinvas-taisia aineita. Kaavan I mukaisten yhdisteiden, joissa R* on vety, in vitro aktiivisuus voidaan osoittaa mittaamalla pienin estoväkevyys (MIC) jug:ina/ml eri mikro-organismien suhteen. Noudatettu menetelmä on menetelmä, jota the International Collaborative Study on Antibiotic Sensitivity Testing (Ericsson and Sherris, Acta Pathologica et Microbiologica, Scan. Supp, 217, Sections A and B; 1-90, 1970) suosittelee. Siinä käytetään aivo-sydäninfuu-sioagaria (BHI-agar) ja ymppäystoistolaitetta. Yli yön kasvatettujen putkien sisällöt laimennetaan 100-kertaisesti, ja niitä käytetään standardiymppeinä (agarin pinnalle viedään 20 000 -10 000 solua noin 0,002 ml:ssa; 20 ml BHI-agaria/astia). Koe-yhdisteitä käytetään 12 kaksinkertaista laimennusta, ja koeyh-disteen alkukonsentraatio on 200 jug/ml. Yksittäisiä pesäkkeitä ei oteta lukuun, kun lukemat suoritetaan 18 tunnin inkuboinnin jälkeen 37°C:ssa. MIC-arvo kullakin koeorganismilla on alhaisin konsentraatio, jolla yhdiste pystyy silrtiin havaittavasti täysin estämään koeorganismin kasvun. Penisillaanihappo-1,1-dioksidin MIC-arvot useita eri mikro-organismeja vastaan on esitetty taulukossa I.

Taulukko I

66003 11

Penisillaanihappo-1,1-dioksidin antibakteerinen aktiivisuus in vitro

Mikro-organismi MIC (^ug/ml)

Staphylococcus aureus 100

Streptococcus faecalis >200

Streptococcus pyogenes 100

Escherichia coli 50

Pseudomonas aeruginosa 200

Klebsiella pneumoniae 50

Proteus mirabilis 100

Proteus morgani 100

Salmonella typhimurium 50

Pasteurella multicida 50

Serratia marcescens 100

Enterobacter aerogenes 25

Enterobacter clocae 100

Citrobacter freundii 50

Providencia 100

Staphylococcus epidermis 200

Pseudomonas putida >200

Hemophilus ingluenzae >50

Neisseria gonorrhoeae 0,312 12 6:3003 ..1 . .

Kaavan I mukaiset yhdisteet, joissa R on vety tai esterin muodostava, in vivo helposti hydrolysoituva ryhmä, ovat bakteerin-vastaisesti aktiivisia in vivo. In vivo aktiivisuuden määrittämiseksi hiirille aiheutetaan koeinfektioita ymppäämällä niihin intra-peritoneaalisti koeorganismien standardiviljelmiä suspendoituina 5-%:iseen sian mahalimaan. Infektio on standardisoitu siten, että hiiret saavat 1-10 kertaisen LD^qq annoksen organismia (LD^qq = organismin minimiymppäysmäärä, jolla tartutetut, käsittelemättömät kontrollieläimet kuolevat 100-%:isesti). Koeyhdistettä annetaan hiirille moninkertaista annostusjärjestelmää noudattaen. Kokeen lopussa yhdisteen aktiivisuus todetaan laskemalla käsiteltyjen eläinten henkiinjääneiden lukumäärä ja ilmaisemalla yhdisteen aktiivisuus eläinten henkiinjäämis-%:eina.

Kaavan I mukaisen yhdisteen, jossa R on vety, in vitro an-tibakteerinen aktiivisuus tekee sen käyttökelpoiseksi mikrobin-vastaiseksi aineeksi teollisuuskäyttöön, esim. veden käsittelyyn, liman kontrolliin, maalin ja puun säilöntään, sekä myös desinfektioaineeksi paikalliseen käyttöön. Kun tätä yhdistettä käytetään paikallisesti, niin aktiiviaine sekoitetaan usein edullisesti myrkyttömään kantaja-aineeseen, kuten kasvi- tai mineraaliöljyyn tai voidepohjaan. Se voidaan myös liuottaa tai dispergoida nestemäisiin laimennus- tai liuotinaineisiin, kuten veteen, alkanoleihin, glykoleihin tai näiden seoksiin. Useimmissa tapauksissa aktiivisen aineen sopivin määrä on noin 0,1 - noin 10 paino-% koko koostumuksesta.

. . 1

Kaavan I mukaisten yhdisteiden, joissa R on vety tai esterin muodostava, in vivo helposti hydrolysoituva ryhmä, aktiivisuus tekee ne sopiviksi bakteeri-infektioiden kontrolloimiseen imettäväisillä, myös ihmisellä, sekä oraalisti että parenteraalisti annostettuina. Yhdisteitä voidaan käyttää ihmisillä haitallisten infektioiden torjumiseen, joita aiheuttavat esim. Neisseria gonorrhoeae -kannat.

Terapeuttisessa käytössä imettäväisillä, varsinkin ihmisellä, kaavan I mukaista yhdistettä tai sen suolaa voidaan antaa sellaisenaan tai sekoitettuna farmaseuttisesti hyväksyttävän kantajata! laimennusaineen kanssa. Niitä voidaan antaa suun kautta tai pa- 13 6 000 3 renteraalisti, so. intramuskulaaristi, subkutaanisti tai intrape-ritoneaalisti. Kantaja- tai laimennusaine valitaan lääkkeenantota-van mukaan. Oraalissa lääkeannossa antibakteerista penam-yhdistet-tä voidaan antaa tabletteina, kapseleina, lotsengeina, trokeina, jauheina, siirappeina, eliksiireinä, vesiliuoksina tai -suspensioina ym. farmaseuttisen standardikäytännön mukaisesti. Aktiiviyhdis-teen ja kantaja-aineen suhde riippuu luonnollisesti aktiiviaineen kemiallisesta luonteesta, liukoisuudesta ja pysyvyydestä sekä myös aiotusta annoksen suuruudesta. Kaavan I mukaista antibakteerista ainetta sisältävät farmaseuttiset koostumukset sisältävät kuitenkin sopivimmin noin 20 - noin 95 % aktiivista aineosaa. Tablettien valmistuksessa oraaliin käyttöön tavallisesti käytettyjä kantaja-aineita ovat laktoosi, natriumsitraatti ja fosforihapposuolat. Tableteissa käytetään yleisesti erilaisia hajoamista nopeuttavia aineita, kuten tärkkelystä, liukastusaineita, kuten magnesiumstea-raattia, natriumlauryylisulfaattia ja talkkia. Oraaliin käyttöön tarkoitetuissa kapseleissa käytetään laimennusaineina esim. laktoosia ja korkeamolekyylipainoisia etyleeniglykoleja. Oraaliin käyttöön tarkoitetuissa vesisuspensioissa aktiivinen aineosa on yhdistettynä emulgointi- ja suspendointiaineiden kanssa. Voidaan haluttaessa lisätä myös makeutus- ja/tai makuaineita. Parenteraaliin käyttöön, kuten intramuskulaariin, intraperitoneaaliin, subkutaa-niin ja intravenöösiin käyttöön valmistetaan tavallisesti aktiivisen aineen steriilejä liuoksia, joiden pH säädetään ja puskuroidaan sopivasti. Intravenöösiin käyttöön tulisi liuenneiden aineiden määrä säätää sellaiseksi, että valmiste on isotoninen.

Kuten edellä jo esitettiin, keksinnön mukaisia antibaktee-risia yhdisteitä voidaan käyttää ihmisille haitallisia organismeja vastaan. Hoitava lääkäri viimekädessä määrää sopivan ihmispotilaalle annettavan annoksen, joka vaihtelee iän, painon ja potilaan yksilöllisen reaktion mukaan sekä potilaan oireiden vakavuuden mukaan. Keksinnön mukaisia yhdisteitä annetaan oraalisti normaalisti annoksina 10-200 mg/kg/vrk, ja parenteraalisti annoksina noin 10-400 mg/kg/vrk. Nämä ovat vain ohjearvoja, joista on joissakin tapauksissa poikettava.

Kuten edellä mainittiin, kaavan I mukaiset yhdisteet, jois- 14 60003 sa R on vety tai esterin muodostava, in vivo helposti hydrolysoituva ryhmä, ovat mikrobien β-laktamaasia voimakkaasti inhiboivia, ja ne korottavat /i-laktaamiantibioottien (penisilliinit ja kefalo-sporiinit) bakteerinvastaista vaikutusta mikro-organismeja vastaan, varsinkin sellaisia vastaan, jotka tuottavat /'S-laktamaasia. Kaavan I mukaisten yhdisteiden /^-laktaamiantibioottien tehoa korottava vaikutus voidaan todeta kokeista, joissa on määritetty tietyn antibiootin antibakteerinen vaikutus (MIC) yksinään ja kaavan I mukaisen yhdisteen antibakteerinen vaikutus (MIC) yksinään. Näitä MIC-arvoja verrataan sitten antibiootin ja kaavan I mukaisen yhdisteen yhdistelmän MIC-arvoon. Kun yhdistelmän antibakteerinen teho on merkitsevästi suurempi kuin yksittäisten yhdisteiden tehoista olisi voitu päätellä, tätä voidaan pitää aktiivisuuden tehostumisena. Yhdistelmien MIC-arvot mitataan Barry'n ja Sabath'in, Manual of Clinical Microbiology, edited by Lenette, Spaulding and Truant, 2nd edition, 1974, American Society for Microbiology, kuvaamalla menetelmällä.

Tulokset kokeista, jotka osoittavat, että penisillaanihap-po-1 ,1-dioksidi korottaa ampisilliinin aktiivisuutta, on esitetty taulukossa II. Taulukosta II voidaan nähdä, että ampisilliinin ja penisillaanihappo-1,1-dioksidin MIC-arvo 19 ampisilliiniresistentin Staphylococcus aureus -kannan suhteen on 200 /ig/ml. Kuitenkin ampisilliinin ja penisillaanihappo-1,1-dioksidin yhdistelmän MIC-arvot ovat vastaavasti 1,56 ja 3,12 Mg/ml. Toisin sanoen, kun ampi-silliinilla yksinään on MIC 200 pg/ml 19 Staphylococcus aureus -kantaa vastaan, niin sen MIC alenee arvoon 1,56 yjg/ml, kun läsnä on 3,12 yug/ml penisillaanihappo-1,1-dioksidi. Taulukossa II olevat muut koetulokset osoittavat ampisilliinin antibakteerisen tehon kohoamista 26 resistenttiä Haemophilus influenzae -kantaa, 18 resistenttiä Klebsiella pneumoniae -kantaa ja 15 anaerobista Bacteroides fragiles -kantaa vastaan. Taulukoissa III, IV ja V on esitetty vastaavasti bentsyylipenisilliinin (penisilliini G), kar-benisilliinin (<X-karboksibentsyylipenisilliini ja kefatsoliinin tehon kohoaminen mikrobikantoja S. aureus, H. influenzae, K. pneumoniae ja Bacteroides fragiles vastaan.

66003 o I I M ·Η •H Ό (ti O ·Η +j ·η co co co fl d X CSI cn un oo ne) l +j O T- T- esi e" > Τ-3·Η C «x) ro CO CD o

H t— ·Η I

k i nj τ α) < > " 0) Di v— 5 (ti a3 <

Iti M-) S Ok

Λ «H

C 0)

£ -H 4-> -H

•H C CO C

C *H ·Η Ή H ·Η X) ·Η •H H Λ I—I X3 CO LO 1X3

rH ιΗ >, rH ΙΛ C" CSI LO

rH -H ·Η *> " * " •H CO £ CO τ-OtDr- C0 *rl *H ·Η •H ftX) ft ft e-ri e 6 < co iti iti co lie οι X d ati -μ O X rt d ·Η ·Η e Λ! Ό (ti ·Η •H I > co o o o o (0 T- Λ; o o m m

> T- C >S esi <N

T- ·Η Λ o- I ti 11) M -H < «H d

M X) CU CO -M

•H

o ω χ x i co e X O rH d «ti d -H -H e +j ati

rH X) CO-HdCOO O O O

0) I ·Η C^'HH o o o m (ti T- ft-H ·Η COS esi esi zr £h « S ·Η (ti ,Χ ον- <, rH > DÖ < ft e

U/ (U

•n · e o e •H -H d σ> to oo tn Ό C >i C esi r r •h (ti d

CO >£5 rH

X

0 •H

X) 1 0) v tO (ti Q> « d n (ti co

T- e 0) C ·Η *H

10) ti Hl C H

o a) d d g ·η ft -μ m h s m ft d -h «u d (β (ti d S co e a) u

X CO CO d ·Η C ‘H

•H ·Η -H O ft

C > C O CO CO

(ti -H (ti O d <ti 0) (ti -H 00 t) rH rH X) rH -H ik O Ή rH ·Η

Η X O rH Ä d) O

H (ti I >, ft ·Η U

(0 O ,C O CO 0) •h e u ft e λ ή CO) X (ti 0) 0) o 0) 0) -H +j (ti (H (ti

ft co s M K M B

6 500 3 16

H

I Ό I ·Η *» ·Η ω Ό w co Φ ι 3 λ; > τ- -μ ο G G ·η λ ω en •H γ- X Ό «MLOLom 5-ι I ·Η I * «> ·> *«

Φ <rö ν- COt-CMO

Φ CU > Τ- Ρ τ- X *0 C ι

Φ Μ->!φ <J

Λ £ d G γΗ G ·· Φ

CD -Ρ CD

CD ω •Η ·Η ·Η

•Η GO G

G ·Ηβ Ή •Η ·Η >, ·Η CM 00 ΙΟ

•Η Η γΗ τ— LO

ι—I ι—I C ι—I Λ r ** ι—I ·Η ·Η -rl CD O LO τ-

•Η C0 Ό CO CM

C0 ·Η ·γΗ ·Η

H G ω O G

G Φ X Μ Φ φ ο-, ο χ d d ι ω ·η »>

3 Ό WC

-Ρ I G 3 ati 3 τ- ·η -H aö X ·» Ό G G o o o o

•H τ“ Ή X *H O O LO lO

Φ ι ra ·η n u cm t~

> < X φ X H

(X o > M ·Η

M Ό III

PI ·Η ·Η ·Η ·Η (Λ ·Η Ο ΙβΟ O X Η >ΧΗ X Ο rH >>£

X ·Η ·Η G O O O LO

3 Ό co · ω * oloocm «H I ·Η CD G G CM n- 3 T- G +J ad Φ « φ·Η Gad

Η τ- CL, G X G

ι <

5X G

Mv (J) •n · G O £

•H -H G O lO J- LO

T) G X CM CM CM T-

•H Φ G

ω X r-l

X

0

•rH

Ό 1 G Φ τ- Φ ω Φ Φ * Φ G N φ to

y- -P Φ G -H -H

13 G Φ G H

0 3 G G O «H

(¾ to Φ H g M

dl ·Η ·Η <P G Φ Φ > £ tn G Φ k rd -H tn G ·Η G M-t •H -H -H O d G -p G O ω co Φ X Φ O G Φ Φ Φ Φ bO O r-l ι—I Ό rH G O Ή rH ·Η

H G O rH X φ O

•HQ) I >> d ·Η G

CO Φ O ,C O CO Φ

•H CO G d £ Λ -P

G -H x Φ φ Φ O

Φ Φ ·Η -P Φ rH Φ d -p x: co cc x cq 6 600 3 17 I ·Η I ·η ·> co

co τ3 to X

ro I G O

> T-+J ·Η LO CO LO 00 G «Id Ό cm r-~ cm c-- •H t— X l " " Λ "

Ρι I ·Η τ- LO O CO O

<D < Cd " (U Oh > τ-

Η-1 I

,¾ Cd C < -H

cd Toad Oh Td

-G S

G rH

G ·Η O) ·Η

•H G -H G

G ·Η CO -H

•H ·Η ·Η ·Η

•H ΗΌ H

r-H rH ,G r-11

rH -H >, *H LO CT7 CM

•H co co cm oo T- co -H G *H * * *

•rH G ·Η G CO O O CO

G <d Ό a) co a) Λ ·Η Λ

Λ Ρι CO CJ G

Se cd A! H Cd G « ΟΣ !ci

AC

ω ·γΗ **

G Ό en G

μ l G 3 :cd G r- ·Η -H :*d o o o o »d G G o o co lo •H h- ·Η A! ·Η CM r-

rd i to *H co O

> < .y cd y h

Oh o > >ιΣ ♦H

> Td lii

M ·Η rH Ή *H

CO · rl G CO O

O X CO S» y M LO

Λ! O -H >,£ CO CM

y -rl G G " G Ό <d -H (0 " cmcooo H I fl C G G r- o co G v- G ·Η -μ ad * cd « cd ·η G ad λ

H T- Ai H y G

(ί G

Φ •ro · G O E o co co lo • H +J G CM CM H- T-

T3 G X

•H Id G

CO Ai rH

y

0 •H

Td 1 G Q> T- a) co cd a> r a» G n <d co T- -μ CU G ·Η ·Η

I G Se <D e H

O G G G O ·Η

ex CO Cd -H e bO

ex ·η ·η ή G cd

Cd > E CO G (1) Oi ,G ·Η CO G H G en •Η ·Η ·Η O Gi

G H-> G O CO CO

cd x «d o G <d cd G Cd bO O rH H Td rH G O ·Η H Ή

rH G O «H ,C <D O

•rl <L) I >1 (X ·Η G i

CO 0) O Ä Q CO <D

•H to G ex E Λ 4-> G -h X cd 0) CU o a) cd *h g <d h cd

Ph μ S CO ffi « ffl K 66003 18 I I S ·Η •h m n id o " ·Η -μ τΐ ίο m o to to χ} 73 X cm cn cd i +-> o ·* * > x- d ·Η LO o LO to

C " M Ό CM CM

•H τ- ·Η I

μ I it τα) < > " O) Oh r-

•P C I

X <d »d < id *n E Oh

Λ fH

C 0) d Ή μ ·Η

•rl d CO C

d ·Η ·Η ·Η

•rl <Hfl Ή CM LO LO

•H l—I ,d l—I CM X— CM CM

iH O >1 O - r O ω to O CO to to to μ d μ μ id ·η π3 id μ d μ μ <υ ·η ty 0) χ, to x, x to ·Η « d x) to d μ I dirt

73 Γ·Ημ« OOOO

X " Ό d d O O tO to

•rl x~ *H X *rl CM CM

Id I to *rl to O

> <ϋ ΙΙΙϋΗ cu o > >>s:

•H

td i > -rl -Hl to ·Η d I o O ,* Η,ϋ·ΗΗ Λ! O O -H to s 00 X *H tO Id X t" d τι μ > >i * » h i id d o lo o o d r- μ d to ad cm o o

Id «· (1) ·Η d »d X~ CM

H x- * d μ d <

Oh d

w <D

•π · d 0 6 •h μ d o lo co io Ό di! CM CM X- •h id d

t0 X rH

Λί

0 •H

X) 1 Q) x- (O Id 0) - d n id to

x d 0) d ·Η *H

Id) d ti) d H

0 a> d d o ·η

cu μ td h g bO

cu d ·η μ d id id d 6 to d d) d 1 m to d ·η d μ

•H -H ·Η O CU

d > d o to to •h *ri id o d id a;

•H -H Ö0 O rH rH XJ

μ μ d O ·<Η rH *(H

μ x o μ λ α> o •H id I cu ·Η d to O Xi O to <u •h d d cu 6 Λ μ d d) id d> οι ο d) to -Η μ id μ id cu to s to d ^ co 19 65003 . . . . 1

Kaavan I mukaiset yhdisteet, joissa R on vety tai esterin muodostava, in vivo helposti hydrolysoituva ryhmä , kohottavat /i-lak-taamiantibioottien antibakteerista vaikutusta in vivo. Toisin sanoen ne alentavat antibioottimäärää, joka tarvitaan hiirien suojaamiseksi tartuttamisen jälkeen muuten kuoleman aiheuttavilla /3-laktamaasia tuottavilla bakteereilla.

. ... 1

Kaavan I mukaisten yhdisteiden, joissa R on vety tai esterin muodostava, in vivo helposti hydrolysoituva ryhmä , kyky kohottaa /3-laktaamiantibioottien vaikutusta /3-laktamaasia tuottavia bakteereja vastaan tekee ne arvokkaiksi /3-laktaamiantibioottien kanssa yhdessä annettaviksi lääkkeiksi bakteeri-infektioiden hoitoon imettäväisillä, varsinkin ihmisillä. Bakteeri-infektioiden käsittelyyn kaavan I mukainen yhdiste voidaan yhdistää /3-laktaami-antibiootin kanssa ja antaa molemmat samanaikaisesti. Vaihtoehtoisesti kaavan I mukainen yhdiste voidaan antaa erikseen /3-laktaa-miantibioottihoidon aikana. Joissakin tapauksissa on edullista antaa potilaalle etukäteen kaavan I mukaista yhdistettä ennen /3-lak-taamiantibioottikäsittelyn aloitusta.

Kun peni sillaanihappo-1,1-dioksidia tai sen in vivo helposti hydrolysoituvaa esteriä annetaan lääkkeeksi β-laktaamiantibi-ootin tehon kohottamiseksi, on edullista muodostaa siitä tavanomaisten farmaseuttisten kantaja- tai laimennusaineiden kanssa lääkevalmiste. Edellä penisillaani-1,1-dioksidin tai sen esterin valmisteiden yhteydessä käsitellyt menetelmät lääkevalmisteiden valmistamiseksi sopivat yhtä hyvin valmistettaessa lääkevalmiste yhdessä /3-laktaamiantibiootin kanssa. Farmaseuttinen koostumus, joka sisältää farmaseuttisesti hyväksyttävää kantaja-ainetta,/^-lak-taamiantibioottia ja penisillaanihappo-1,1-dioksidia tai sen in vivo helposti hydrolysoituvaa esteriä, sisältää normaalisti noin 5 - noin 80 % farmaseuttisesti hyväksyttävää kantaja-ainetta.

Kun penisillaanihappo -1 ,1 -dioksidia tai sen in vivo helposti hydrolysoituvaa esteriä käytetään yhdessä /3-laktaamiantibioo-tin kanssa, sulfoni voidaan antaa oraalisti tai parenteraalisti, so. intramuskulaaristi, subkutaanisti tai intraperitoneaalisti. Vaikka hoitava lääkäri lopullisesti määrää ihmispotilaalle annettavan annoksen suuruuden, niin penisillaanihappo-1,1-dioksidin tai sen esterin jaβ-laktaamiantibiootin suhde vuorokausiannoksessa on 20 6 6003 on yleensä noin 1:3 - 3:1. Lisäksi käytettäessä penisillaanihappo- 1,1-dioksidia tai sen helposti hydrolysoituvaa esteriä yhdessä /3-laktaamiantibiootin kanssa kummankin yhdisteen päivittäinen oraaliannos on normaalisti noin 10 - noin 200 mg/kg ja kummankin päivittäinen parenteraaliannos on normaalisti noin 10 - noin 400 mg/kg. Nämä ovat vain esimerkkiarvoja, joista joissakin tapauksissa saattaa olla tarpeen poiketa.

Tyypillisiä β-laktaamiantibiootteja, joita voidaan antaa yhdessä penisillaanihappo-1,1-dioksidin tai sen in vivo helposti hydrolysoituvien esterien kanssa, ovat seuraavat 6-(2-fenyyliasetamido)penisillaanihappo, 6-(2-fenoksiasetamido)penisillaanihappo, 6-(2-fenyylipropionamido)penisillaanihappo, 6-(D-2-amino-2-fenyyliasetamido)penisillaanihappo, 6-(D-2-amino-2-A-hydroksifenyylL7asetamido)penisillaani- happo, 6-(D-2-amino-2-/”l ,4-sykloheksadienyyli7asetamido)penisil-laanihappo, 6-(1-aminosykloheksanikarboksamido)penisillaanihappo, 6-(2-karboksi-2-fenyyliasetamido)penisillaanihappo, 6- (2-karboksi-2-/’3-tienyyli7asetamido)penisillaanihappo, 6-(D-2-/4-etyylipiperatsiini-2,3-dioni-1-karboksamido7-2-fenyyliasetamido)-penisillaanihappo, 6-(D-2-A-hydroksi-1,5-naftyridiini-3-karboksamido7-2-fe-nyyliasetamido)penisillaanihappo, 6-(D-2-sulfo-2-fenyyliasetamido)penisillaanihappo, 6-(D-2-sulfoamino-2-fenyyliasetamido)penisillaanihappo, 6-(D-2-Zimidatsolidin-2-oni-1 -karboksamido7-2-fenyyliaset-amido)penisillaanihappo, 6-(D-Z'3-metyylisulfonyyli-imidatsolidin-2-oni-1 -karboksami-do7-2-fenyyliasetamido)penisillaanihappo, 6-(Zheksahydro-1H-atsepin-1-yyli7metyleeniamino)penisillaanihappo , asetoksimetyyli-6-(2-fenyyliasetamido)penisillanaatti, asetoksimetyyli-6-(D-2-amino-2-fenyyliasetamido)penisi11a- naatti, n 6 :500 3 asetoksimetyyli-6-(D-2-amino-2-/T4-hydroksifenyyli7asetami-do)penisillanaatti, pivaloyylioksimetyyli-6-(2-fenyyliasetamido)penisillanaatti, pivaloyylioksimetyyli-6-(D-2-amino-2-fenyyliasetamido)pe-nisillanaatti, pivaloyylioksimetyyli-6-(D-2-amino-2-A-hydroks if enyy 117-asetamido)penisillanaatti, 1 -(etoksikarbonyylioksi)etyyli-6-(2-fenyyliasetamido)peni-sillanaatti, 1-(etoksikarbonyylioksi)etyyli-6-(D-2-amino-2-fenyyliaset-amido)penisillanaatti, 1-(etoksikarbonyylioksi)etyyli-6-(D-2-amino~2-A-hydroksi-fenyyll7 asetamido)penisillanaatti, 3-ftalidyyli-6-(2-fenyyliasetamido)penislllanaatti, 3-ftalidyyli-6-(D-2-amino-2-fenyyliasetamido)penisillanaatti, 3-ftalidyyli-6-(D-2-amino-2-A-hydroksifenyyli7asetamido)-penisillanaatti, 6-(2-fenoksikarbonyyli-2-fenyyliasetamido)penisillaanihappo, 6-(2-tolyylioksikarbonyyli-2-fenyyliasetamido)penisillaani- happo, 6-(2-75-indanyylioksikarbonyyli7-2-fenyyliasetamido)peni-sillaanihappo, 6-( 2-fenoksikarbonyyli-2-A-tienyyli7asetamido)penisillaa-nihappo, 6-(2-tolyylioksikarbonyyli-2-Z'3-tienyyll7asetamido)peni-sillaanihappo, 6- (2-A-indanyylioksikarbonyyli7-2-Z"3-tienyyli7 asetamido)-penisillaanihappo, 6- (2,2-dimetyyli-5-okso-|4 -fenyyli-1 -imidatsolidinyyli )pe-nisillaanihappo, 7- (2-Z'2-tienyyli7asetamido)kefalosporaanihappo, 7-(2-/71 -tetratsolyyli_7asetamido)-3- (2-A-metyyli-1 ,3,4- tiadiatsolyyll7tiometyyli)-3-desasetoksimetyylikefalosporaanihap-po, 7- (D-2-amino-2rf enyyliasetan ido)desasetoksikef alosporaani- happo, 22 6 500 3 7-o(.-metoksi-7-(2-/~2-tienyyli7asetamido)-3-karbamoyylioksi-metyyli-3-desasetoksimetyylikefalosporaanihappo, 7-(2-syaaniasetamido)kefalosporaanihappo, 7-(D-hydroksi-2-fenyyliasetamido)-3-(5-£Ί-metyylitetratso-lyylL7tiometyyli)-3-desasetoksimetyylikefalosporaanihappo, 7- (2-A-pyridyylitiq7asetamido)kefalosporaanihappo , 7-(D-2-amino-2-Z'1 ,4-sykloheks ad ienyyli7asetamido) kef alosporaanihappo , 7-(D-2-amino-2-fenyyliasetamido)kefalosporaanihappo, ja niiden farmaseuttisesti hyväksyttävät suolat.

Alan asiantuntevalle on selvää, että jotkut edellä mainituista /3-laktaamiyhdisteistä ovat tehokkaita annostettaviksi oraa-listi tai parenteraalisti, kun taas toiset ovat tehokkaita ainoastaan parenteraalisti annettuina. Kun penisillaanihappo-1,1-dioksidia tai sen in vivo helposti hydrolysoituvaa esteriä annetaan samanaikaisesti (so. yhteensekoitettuna) /3-laktaamiantibiootin kanssa, joka on aktiivinen ainoastaan parenteraalisti annettuna, on yhdistelmävalmiste tehtävä parenteraaliin lääkeantoon sopivaan muotoon. Kun penisillaanihappo-1,1-dioksidia tai sen esteriä annetaan samanaikaisesti (so. yhteensekoitettuna) /3-laktaamiantibioo-tin kanssa, joka on vaikuttava sekä oraalisti että parenteraalisti, voidaan yhdistelmä valmistaa sekä oraaliin että parenteraaliin lääkeantoon sopivaksi. Lisäksi on mahdollista antaa penisillaanihappo-1 ,1-dioksidia tai sen esteriä sisältäviä valmisteita oraalisti samanaikaisesti, kun annetaan /3-laktaamiantibioottia parenteraalisti; on myös mahdollista antaa penisillaanihappo-1,1-dioksidia tai sen esteriä sisältävää valmistetta parenteraalisti samalla, kun annetaan /}-laktaamiantibioottivalmistetta oraalisti.

Seuraavat esimerkit valaisevat keksintöä. Infrapunaspektrit (IR-spektrit) mitattiin KBr-kiekkoina tai Nujol-seoksena, ja karak- -1 .teeriset absorptiokohdat on ilmoitettu aaltolukuina (cm ). Ydin-magneettinen resonanssispektri (NMR) mitattiin 60 MHz:llä deute-rokloroformi- (CDCl^), perdeuterodimetyylisulfoksidi- (DMSO-dg) tai deuteriumoksidi- (D^O) liuoksissa, ja piikkien sijainti on ilmoitettu osina miljoonaa kohti (ppm) tetrametyylisilaanin tai natrium-2,2-dimetyyli-2-silaanipentaani-5-sulfonaatin suhteen.

23 60003

Piikkien muodoista käytetään lyhennyksiä: s on singletti, d on dubletti, t on tripletti, q on kvartetti, m on multipletti.

Esimerkki 1

Penisillaanihappo-1,1-dioksidi

Liuokseen, jossa oli 6,51 g (41 mmoolia) kaliumpermanganaattia 130 mlrssa vettä ja 4,95 ml:ssa jääetikkaa, lisättiin noin 5°C:ssa kylmää (noin 5°C) liuosta, jossa oli 4,58 g (21 mmoolia) penisillaanihapon natriumsuolaa 50 ml:ssa vettä. Seosta sekoitettiin noin 5°C:ssa 20 minuuttia, sitten jäähdytyshaude poistettiin. Liuokseen lisättiin kiinteää natriumbisulfiittia, kunnes kaliumpermanganaatin väri oli hävinnyt, ja seos suodatettiin. Vesipitoinen suodos lisättiin puoleen tilavuuteen kyllästettyä natriumklo-ridiliuosta, ja pH säädettiin 1,7:ksi. Hapan liuos uutettiin etyyliasetaatilla. Uutteet kuivattiin ja haihdutettiin tyhjössä, jolloin saatiin 3,47 g otsikon yhdistettä. Vesipitoinen emäliuos kyllästettiin natriumkloridilla ja uutettiin jälleen etyyliasetaatilla. Etyyliasetaattiliuos kuivattiin ja haihdutettiin kuiviin tyhjössä, jolloin saatiin vielä 0,28 g otsikon tuotetta. Kokonaissaanto oli siten 3,75 g (78 %). Yhdisteen NMR-spektrissä (DMS0-dg) oli absorptiot: 1,40 (s, 3H), 1,50 (s, 3H), 3,13 (dublettien d, 1H, J1 = 16 Hz, J2 = 2 Hz), 3,63 (dublettien d, 1H, J1 = 16 Hz, J2 = 4 Hz), 4,22 (s, 1H) ja 5,03 (dublettien d, 1H, J1 = 4 Hz, J2 = 2 Hz) ppm.

Esimerkki 2

Bentsyylipenisillanaatti-1,1-dioksidi Jäähauteessa olevaan sekoitettuun liuokseen, jossa oli 6,85 g (24 mmoolia) bentsyylipenisillanaattia 75 ml:ssa etanoliva-paata kloroformia, lisättiin typpikehässä kahtena annoksena useiden minuuttien väliajoin yhteensä 4,78 g 85-%:isen puhdasta 3-kloo-riperbentsoehappoa. Sekoittamista jäähauteella jatkettiin 30 minuuttia ja sitten ilman ulkoista jäähdytystä vielä 45 minuuttia. Reaktioseos pestiin vesipitoisella alkaliliuoksella (pH 8,5), sitten kyllästetyllä natriumkloridiliuoksella ja kuivattiin ja haihdutettiin tyhjössä, jolloin saatiin 7,05 g jäännöstä. Tutkittaessa jäännös osoittautui bentsyylipenisillanaatti-1-oksidin ja bentsyylipenisillanaatti-1 ,1-dioksidin 5,5:1-seokseksi.

24 66003

Edellä saatuun sulfoksidi-sulfoni 5,5:1-seokseen (4,85 g) 50 ml:ssa etanolivapaata kloroformia lisättiin huoneen lämpötilassa sekoittaen typpikehässä 3,2 g 85-%:isen puhdasta 3-klooriper-bentsoehappoa. Reaktioseosta sekoitettiin 2,5 tuntia, sitten se laimennettiin etyyliasetaatilla. Saatu seos lisättiin veteen (pH 8) ja kerrokset erotettiin. Orgaaninen faasi pestiin vedellä (pH 8), sitten kyllästetyllä natriumkloridiliuoksella ja kuivattiin nat-riumsulfaatilla. Haihduttamalla liuotin, saatiin 3,59 g otsikon yhdistettä. NMR-spektrissä oli absorptiot: 1,28 (s, 3H), 1,58 (s, 3H), 3,42 (m, 2H), 4,37 (s, 1H), 4,55 (m, 1H), 5,18 (q, 2H, J = 12 Hz) ja 7,35 (s, 5H) ppm.

Esimerkki 3

Penisillaanihappo-1,1-dioksidi

Sekoitettuun liuokseen, jossa oli 8,27 g bentsyylipenisilla-naatti-1,1-dioksidia metanolin (40 ml) ja etyyliasetaatin (10 ml) seoksessa, lisättiin hitaasti 10 ml vettä ja sitten 12 g %-%:ista palladium/kalsiumkarbonaattia. Seosta ravisteltiin vetykehässä 360 kPa:n paineessa 40 minuuttia, se suodatettiin supercelin avulla (diatomiitti). Suodatinkakku pestiin metanolilla ja vesipitoisella metanolilla ja pesunesteet lisättiin suodokseen. Yhdistetyistä liuoksista haihdutettiin tyhjössä suurin osa liuotinta, ja jäännös jaettiin etyyliasetaatin ja veden (pH 2,8) kesken. Etyyliasetaat-tikerros poistettiin, ja vesifaasi uutettiin vielä etyyliasetaatilla. Yhdistetyt etyyliasetaattiliuokset pestiin kyllästetyllä natriumkloridiliuoksella, kuivattiin natriumsulfaatilla ja haihdutettiin tyhjössä. Jäännös lietettiin etyyliasetaatin ja eetterin 1:2-seokseen, jolloin saatiin 2,37 g otsikon yhdistettä, sp. 148-151°C. Etyyliasetaatti-eetteri -seos haihdutettiin, jolloin saatiin vielä 2,17 g tuotetta.

Esimerkki 4

Pivaloyylioksimetyylipenisillanaatti-1,1-dioksidi 0,562 g:aan (2,41 mmoolia) penisillaanihappo-1,1-dioksidia 2 ml:ssa Ν,Ν-dimetyyliformamidia lisättiin 0,375 g (2,90 mmoolia) di-isopropyylietyyliamiinia, ja sitten 0,360 n\l kloorimetyylipi-valaattia. Reaktioseosta sekoitettiin huoneen lämpötilassa 24 tun- 25 CC003 tia, sitten se laimennettiin etyyliasetaatilla ja vedellä. Etyyli-asetaattikerros erotettiin ja pestiin kolme kertaa vedellä ja kerran kyllästetyllä natriumkloridiliuoksella. Etyyliasetaattiliuos kuivattiin natriumsulfaatilla ja haihdutettiin tyhjössä, jolloin saatiin 0,700 g otsikon tuotetta kiinteänä, sp. 103-104°C. Tuotteen NMR-spektrissä (CDCl^rssa) oli absorptiot: 1,27 (s, 9H), 1,47 (s, 3H), 1,62 (s, 3H), 3,52 (m, 2H), 4,47 (s,1H), 4,70 (m, 1H), 5,73 (d, 1H, J = 6,0 Hz) ja 5,98 (d, 1H, J = 6,0 Hz).

Esimerkki 5

Asetoksimetyyllpenlsillanaatti-1,1-dioksidi

Esimerkin 4 menetelmä toistettiin käyttäen kuitenkin siinä käytetyn pivaloyylioksimetyylikloridin sijasta ekvimolaarista määrää asetoksimetyylikloridia, jolloin saatiin otsikon tuotetta, saanto 56%, sp. 138-141°c. Tuotteen NMR-spektrissä (CDCl^issa) oli absorptiot kohdissa 1,45 (s, 3H), 1,65 (s,3H), 2,10 (s,3H), 3,45 (d, 2H, J = 3 Hz), 4,40 (s,1H), 4,50 <t, 1H, J = 3 Hz) ja 5,75 (q, 2H, J = 5 Hz) ppm alakenttään sisäisenä standardina käytetystä tetrametyylisilaanista.

Asetoksimetyyliperrisillanaatti-1,1-dioksidi valmistettiin myös natriumpenisillanaatti-1,1-dioksidista ja asetoksimetyyli-libromidista dimetyylisulfoksidissa esimerkissä 4 kuvatulla tavalla, saanto 29%. Kromatografoinnin jälkeen tuotteen sp. oli 143 -144°C. Sen IR-spektrissä (KBr-tabletti) oli absorptiot kohdissa 1750, 1300, 1150, 1040, 990 ja 825 cm 1 ja NMR-spektrissä (DMSO-d6) kohdissa 1,00 (s, 3H), 1,15 (s, 3H), 1,75 (s,3H), 2,95 (q, 1H), 3,15 (q, 1H), 4,05 (s, 1H), 4,80 (q, 1H), ja 5,40 (q, 2H) ppm alakenttään sisäisenä standardina käytetystä tetrametyylisilaanista.

Esimerkki 6 3-ftalidyyllpenisillanaatti-1,1-dioksidi 0,783 g:aan (3,36 mmoolia) penisillaanihappo-1,1-dioksidia 5 ml:ssa Ν,Ν-dimetyyliformamidia lisättiin 0,47 ml trietyyliamii-nia ja sitten 0,715 g 3-bromiftalidia. Reaktioseosta sekoitettiin kaksi tuntia huoneen lämpötilassa, sitten se laimennettiin etyyliasetaatilla ja vedellä. Vesifaasin pH säädettiin 7,0:ksi, ja kerrokset erotettiin. Etyyliasetaattikerros pestiin peräkkäin vedellä ja kyllästetyllä natriumkloridiliuoksella, ja kui- 66003 26 vattiin natriumsulfaatilla. Etyyliasetaattiliuos haihdutettiin tyhjössä, jolloin saatiin otsikon yhdiste valkeana vaahtona.

Tuotteen NMR-spektrissä (CDCl^) oli absorptiot: 1,47 (s, 6H), 3,43 (m, 1 H), 4,45 (s, 1 H), 4,62 (m, 1H), 7,40 ja 7,47 (2 singlettiä, 1H) ja 7,73 (m, 4H) ppm.

Esimerkki 7 1-(etokslkarbonyyllokspetyylipenisillanaatti-l,1-dioksidi

Seosta, jossa oli 0,654 g penisillaanihappo-1,1-dioksidia, 0,42 ml trietyyliamiinia, 0,412 g 1-kloorietyylietyylikarbonaattia, 0,300 g natriumbromidia ja 3 ml N,N-dimetyyliformamidia, sekoitettiin huoneen lämpötilassa kuusi vuorokautta. Seos laimennettiin sitten etyyliasetaatilla ja vedellä, pH säädettiin 8,5:een. Etyyliasetaattikerros erotettiin, pestiin kolme kertaa vedellä ja kerran kyllästetyllä natriumkloridiliuoksella ja kuivattiin sitten vedettömällä natriumsulfaatilla. Etyyliasetaatti haihdutettiin tyhjössä, jolloin saatiin 0,390 g otsikon yhdistettä öljynä.

Edellä saatu tuote yhdistettiin suunnilleen saman määrän kanssa vastaavassa kokeessa saatua vastaavaa materiaalia. Yhdistetty tuote liuotettiin kloroformiin, ja liuokseen lisättiin 1 ml pyridiiniä. Seosta sekoitettiin huoneen lämpötilassa yön yli, sitten kloroformi haihdutettiin tyhjössä. Jäännös jaettiin etyyliasetaatin ja veden (pH 8) kesken. Etyyliasetaattikerros erotettiin, kuivattiin ja haihdutettiin kuiviin tyhjössä, jolloin saatiin 150 mg otsikon yhdistettä (saanto noin 75%). Tuotteen IR-spektrissä (filmi) oli absorptiot: 1805 ja 1763 cm . NMR-spektrissä (CDCl^) oli absorptiot: 1,43 (m, 12H), 3,47 (m, 2H), 3,9 (q, 2H, J = 7,5 Hz), 4,37 (m, 1 H), 4,63 (m, 1H) ja 6,77 (m, lH)ppm.

Esimerkki 8

Metoksikarbonyylioksimetyylipenisillanaatti-1,1-dioksidi

Seosta, jossa oli 3,08 ml metyyliklooriformiaattia 50 ml:ssa deoksigenoitua hiilitetrakloridia, sekoitettiin ja sen läpi johdettiin kuplittamalla voimakas kloorikaasuvirta typpi-ilmakehässä. Sen jälkeen reaktioseosta säteilytettiin 10 minuuttia valolla, jonka aallonpituus oli 3500 A. Hiilitetrakloridiliuos jäähdytettiin -10°C:een ja siihen lisättiin 1,62 ml metanolia. Tämän jälkeen seokseen lisättiin tipottain liuos, jossa oli 11,87 ml di-isopropyylietyyliamiinia 10 ml:ssa hiilitetrakloridia.

27 6 5 0 0 3

Reaktioseoksen annettiin hitaasti lämmetä huoneen lämpötilaan ja sekoittamista jatkettiin 45 minuuttia. Liuotin poistettiin haihduttamalla tyhjössä, minkä jälkeen lisättiin liuos, jossa oli 6,24 g penisillaanihappo-1,1-dioksidia ja 4,62 ml di-isopropyyli-etyyliamiinia 60 mlrssa Ν,Ν-dimetyyliformamidia. Sekoittamista jatkettiin 24 tuntia, minkä jälkeen seokseen lisättiin vettä ja dikloorimetaania. pH säädettiin arvoon 4,0 ja faasit erotettiin toisistaan. Vesifaasi uutettiin dikloorimetaanilla, minkä jälkeen dikloorimetaaniliuokset yhdistettiin ja pestiin ensin vedellä pH-arvon ollessa 3,0 ja sen jälkeen vielä vedellä ilman pH:n säätöä. Kuivattu dikloorimetaaniliuos haihdutettiin tyhjössä öljyksi, joka kiteytyi eetterikäsittelyn jälkeen. Saatiin 1,94 g otsikon tuotetta, sp. 124-126°C. NMR-spektrissä (CDCl^) oli absorptiot kohdissa 1,43 (s,3H), 1,61 (s, 3H), 3,44 (m, 2H), 3,85 <s, 3H), 4,39 (s, 1H), 4,59 (m, 1H) ja 5,78 (q, 2H) ppm alakenttään tetra-metyylisilaanista.

Esimerkki 9

Butoksikarbonyylioksimetyylipenisillanaätti-I,1-dioksidi

Seosta, jossa oli 3,08 ml metyyliklooriformiaattia 50 mltssa deoksigenoitua hiilitetrakloridia, sekoitettiin ja sen läpi johdettiin kuplittamalla voimakas kloorikaasuvirta. Sen jälkeen reaktioseosta säteilytettiin 7 minuuttia valolla, jonka aallonpituus oli 3500 A. Reäktioseos huuhdeltiin typellä ja sen jälkeen sitä säteilytettiin vielä 10 sekuntia. Saatu liuos jäähdytettiin noin -10°C:een ja siihen lisättiin 3,48 ml n-butanolia. Tämän jälkeen seokseen lisättiin tipottain liuos, jossa oli 8,6 ml di-isopropyylietyyliamiinia 10 mltssa dikloorimetaania. Jäähdytys-haude poistettiin ja sekoitusta jatkettiin tunnin ajan. Dikloori-metaani poistettiin tyhjössä, minkä jälkeen lisättiin liuos, jossa oli 3,07 g penisillaanihappo-1,1-dioksidia ja 2,27 ml di-isopro-pyylietyyliamiinia noin 500 mltssa Ν,Ν-dimetyyliformamidia. Sekoittamista jatkettiin 18 tuntia, minkä jälkeen seokseen lisättiin vettä ja dikloorimetaania. Faasit erotettiin ja vesifaasi uutettiin dikloorimetaanilla. Dikloorimetaaniliuokset yhdistettiin ja pestiin vedellä, kuivattiin ja haihdutettiin, jolloin saatiin raakatuote.

66003 28

Saadun raakatuotteen NMR-spektri osoitti, että reaktio oli tapahtunut epätäydellisestä. Tämän Jälkeen raakatuote liuotettiin 5 mitään NfN-dimetyyliformamidia ja seokseen lisättiin 1,165 g penisillaanihappo-1,1-dioksidia ja 0,86 ml di-isopropyylietyyli-amiinia. Seosta sekoitettiin yön yli ja tuote eristettiin kuten aikaisemminkin. Todettiin, että reaktio oli vieläkin tapahtunut epätäydellisestä joten saatu tuote liuotettiin uudelleen 5 ml: aan N,N-dimetyyliformamidia ja seokseen lisättiin 1,165 g peni-sillaanihappo-1,1-dioksidia ja 0,86 ml di-isopropyylietyyliamiinia. Seosta sekoitettiin yön yli ja tuote eristettiin jälleen kuten aikaisemminkin. Saatiin 4,6 g raakatuotetta.

Tämä raakatuote puhdistettiin kromatografisesti silikageeli-pylväässä, jolloin saatiin 0,19 g otsikon tuotetta. NMR-spekt-rissä (CDCl^) oli absorptiot kohdissa 0,98 (t, 3H), 1,45 (s, 3H), 1,63 (s, 3H), 1,55 (m, 4H), 3,5 (m, 2H), 4,23 (t, 3H, J= 6,8 Hz), 4,45 (s, 1 H), 4,65 (m, 1H) ja 5,85 (q, 2H) ppm alakenttään tetra-metyylisilaanista.

Esimerkki 10

Penisillaanihappo-1 Λ-oksldi 1,4 g:aan esihydrattua 5%:ista palladium/kalsiumkarbonaattia 50 mltssa vettä lisättiin liuos, jossa oli 1,39 g bentsyyli-6,6-dibromipenisillanaatti-1Λ-oksidia 50 ml:ssa tetrahydrofuraania. Seosta ravisteltiin vetykehässä 310 kPa paineessa 25°C:ssa tunnin ajan, sitten se suodatettiin. SuodokSesta haihdutettiin tyhjössä suurin osa tetrahydrofuraania ja vesifaasi uutettiin eetterillä. Eetteriuute haihdutettiin tyhjössä, jolloin saatiin 0,5 g pääasiassa bentsyylipenisillanaatti-1 0(-oksidista koostuvaa ainetta.

Edellä saatu bentsyylipenisillanaatti-106-oksidi ja 2,0 g:n lisäerä bentsyyli-6,6-dibromipenisillanaatti-1c^-°ksidia yhdistettiin ja liuotettiin 50 ml:aan tetrahydrofuraania. Liuos lisättiin 4,0 g:aan 5%:ista palladium/kalsiumkarbonaattia 50 ml:ssa vettä, ja saatua seosta ravisteltiin vetykehässä noin 310 kPa paineessa 25°C:ssa yön yli. Seos suodatettiin, suodos uutettiin eetterillä. Uute haihdutettiin tyhjössä, ja jäännös puhdistettiin kromatogra-foimalla silikageelillä, ja eluoimalla kloroformilla. Saatiin 0,50 g tuotetta, jota hydrattiiri kaksi tuntia noin 310 kPa vedyn paineessa 250°C:ssa vesi-metanoliseoksessa (1:1) 5%:isen palla-dium/kalsiumkarbonaatin (0,50 g) läsnäollessa. Sitten lisättiin uusi 0,50 g:n erä 5%:ista palladium/kalsiumkarbonaattia ja hyd- 29 6 5 0 0 3 rausta jatkettiin 310 kPa paineessa 25°C:ssa yön yli. Reaktioseos suodatettiin, uutettiin eetterillä ja uutteet hylättiin. Vesifaa-sin pH säädettiin 1,5:een ja se uutettiin sitten etyyliasetaatilla. Etyyliasetaattiuute kuivattiin natriumsulfaatilla ja haihdutettiin tyhjössä, jolloin saatiin 0,14 g penisillaanihappo-1*X-ok-sidia. NMR-spektrissä (CDClg/DMSO-dg) oli absorptiot: 1,4 (s, 3H), 1,64 (s, 3H), 3,60 (m, 2H), 4,3 (s, 1H) ja 4,54 (m, 1H) ppm. Tuot-teen IR-spektrissä (KBr-kiekko) oli absorptiot: 1795 ja 1745 cm

Esimerkki 11

Penisillaanihappo-l^-oksidi 1,0 g:aan esihydrattua 5-%:ista palladium/kalsiumkarbonaat-tia 30 ml:ssa vettä lisättiin liuos, jossa oli 1,0 g 6,6-dibromi-penisillaanihappo-KX-oksidia metanolissa. Seosta ravisteltiin ve-tykehässä paineessa noin 310 kPa 25°C:ssa tunnin ajan. Sitten reaktioseos suodatettiin ja suodos haihdutettiin metanolin poistamiseksi. Vesifaasi laimennettiin yhtä suurella vesimäärällä, pH säädettiin 7:ksi ja liuos uutettiin eetterillä. Vesifaasin pH säädettiin laimealla kloorivetyhapolla 2:een ja se uutettiin etyyliasetaatilla. Etyyliasetaattiuute kuivattiin natriumsulfaatilla ja haihdutettiin kuiviin, jolloin saatiin penisillaanihappo-1°(-oksi-dia.

Esimerkki 12

Penis illaanihappo-1/b-oksidi

Sekoitettuun liuokseen, jossa oli 2,65 g (12,7 mmoolia) penisillaanihappoa kloroformissa, lisättiin 0°C:ssa 2,58 g 85-%:isen puhdasta 3-klooriperbentsoehappoa. Tunnin kuluttua reaktioseos suodatettiin, ja suodos haihdutettiin tyhjössä. Jäännös liuotettiin pieneen määrään kloroformia. Liuosta väkevöitiin hitaasti, kunnes siihen alkoi muodostua sakkaa. Tässä vaiheessa haihdutus lopetettiin ja seos laimennettiin eetterillä. Sakka suodatettiin, pestiin eetterillä ja kuivattiin, jolloin saatiin 0,615 g penisillaanihappo-1/3_oksidia, sp. 140-143°C. IR-spektrissä (CHClg-liuos) oli absorptiot: 1775 ja 1720 cm”1. NMR-spektrissä (CDC13/DMSO-dg) oli absorptiot: 1,35 (s, 3H), 1,76 (s, 3H), 3,36 30 66003 (m, 2H), 4,50 (s, 1H) ja 5,05 (m, 1H) ppm. NMR-spektrin perusteella tuote oli noin 90%:isen puhdasta.

Tutkittaessa kloroformi-eetteri -emäliuosta, havaittiin sen sisältävän vielä penisillaanihappo-1 ytf-oksidia ja jonkin verran penisillaanihappo-1 (»(-oksidia.

Esimerkki 13

Penisillaanihappo-1,1-dioksidi 2,17 g:aan (10 mmoolia) penisillaanihappo-1 -oksidia 30 ml: ssa etanolivapaata kloroformia lisättiin noin 0°C:ssa 1,73 g (10 mmoolia) 3-klooriperbentsoehappoa. Seosta sekoitettiin tunnin ajan noin 0°C:ssa ja sitten vielä 24 tunnin 25°C:ssa. Reaktioseos suodatettiin ja haihdutettiin tyhjössä, jolloin saatiin penisillaani-happo-1,1-dioksidia.

Esimerkki 14

Esimerkin 13 menetelmä toistettiin käyttämällä kuitenkin penisillaanihappo-1^-oksidin sijasta seuraavia yhdisteitä: penisillaanihappo-1 (^-oksidi, asetoksimetyylipenisillanaatti-1 θ(-oksidi, pivaloyylioksimetyylipenisillanaatti-1oi-oksidi, asetoksimetyylipenisillanaatti-1 (5 -oksidi, pivaloyylioksimetyylipenisillanaatti-1fi -oksidi, 3-ftalidyylipenisillanaatti-1 o(-oksidi, 3-ftalidyylipenisillanaatti-1/3 -oksidi, 1-(etoksikarbonyylioksi)etyylipenisillanaatti-1^(-oksidi, metoksikarbonyylioksimetyylipenisillanaatti-1o(-oksidi, 1-(etoksikarbonyylioksi)etyylipenisillanaatti- -oksidi, metoksikarbonyylioksimetyylipenisillanäatti-1/3-oksidi, Tällöin saatiin vastaavasti seuraavat yhdisteet: penisillaanihappo-1,1-dioksidi, asetoksimetyylipenisillanaatti-1,1-dioksidi, pivaloyylioksimetyylipenisillanaatti-1,1-dioksidi, asetoksimetyylipenisillanaatti-1,1-dioksidi, pivaloyylioksimetyylipenisillanaatti-1,1-dioksidi, 3-ftalidyylipenisillanaatti-1,1-dioksidi, 3-ftalidyylipenisillanaatti-1,1-dioksidi, 1-(etoksikarbonyylioksi)etyylipenisillanaatti-1,1-dioksidi, 31 C’j 00 3 metoksikarbonyylioksimetyylipenisillanaatti-l,1-dioksidi, 1-(etoksikarbonyylioksi)etyylipenisillanaatti-l,1-dioksidi , metoksikarbonyylioksimetyylipenisillanaatti-1,1-dioksidi.

Esimerkki 15

Hapettamalla bentsyylipenisillanaatti-1oö-oksidi ja bents-yylipenisillanaatti-1β-oksidi 3-klooriperbentsoehapolla esimerkissä 13 kuvatulla menetelmällä, saatiin kummassakin tapauksessa bentsyylipenisillanaatti-1,1-oksidia.

Esimerkki 16

Penis illaanihappo-1,1-dioksidi 4-nitrobentsyylipenisillanaatti-l,1-dioksidin hydrogenolyy-sissä esimerkissä 3 menetelmällä saadaan penisillaanihappo-1,1-dioksidia.

Esimerkki 17

Natriumpenisillanaatti-1,1-dioksidi

Sekoitettuun liuokseen, jossa oli 32,75 g (0,14 mmoolia) pe-nisillaanihappo-1,1-dioksidia 450 mlrssa etyyliasetaattia, lisättiin liuos, jossa oli 25,7 g natrium-2-etyyliheksanoaattia (0,155 moolia) 200 ml:ssa etyyliasetaattia. Saatua liuosta sekoitettiin tunnin ajan, sitten lisättiin vielä 10 %:n ylimäärä natrium-2-etyy-liheksanoaattia pienessä määrässä etyyliasetaattia. Tuote alkoi välittömästi saostua. Sekoitusta jatkettiin 30 minuuttia, sitten sakka suodatettiin. Se pestiin peräkkäin etyyliasetaatilla, 1:1 etyy-liasetaatti-eetteriseoksella ja eetterillä. Kiinteä aine kuivattiin fosforipentoksidilla noin 0,1 mmHg paineessa 16 tuntia 25°C:ssa, jolloin saatiin 36,8 otsikon yhdistettä, jossa oli epäpuhtautena hieman etyyliasetaattia. Etyyliasetaattipitoisuutta alennettiin kuumentamalla 100°C:ssa tyhjössä kolme tuntia. Lopputuotteen IR-spektrissä (KBr-kiekot) oli absorptiot: 1786 ja 1608 cm ^ . NMR-spektrissä (D20) oli absorptiot: 1,48 (s, 3H), 1,62 (s, 3H), 3,35 (dublettien d, 1H, - 16 Hz, J2 =2 Hz), 3,70 (dublettien d, 1H, = 16 Hz, = 4 Hz), 4,25 (s, 1H) ja 5,03 (dublettien d, 1H, = 4 Hz, = 2 Hz) ppm.

Otsikon natriumsuola voidaan valmistaa myös käyttäen asetonia etyyliasetaatin sijasta.

66003

Esimerkki 18

Penis illaanihappo-1 ,1-d ioks idi

Seokseen, jossa oli 7 600 ml vei ta ja 289 ml jää et j.kkaa, lisättiin annoksittain 379,5 g kaiiumpermanganaattia. Seosta sekoitettiin 15 minuuttia, sitten se jäähdytettiin 0°C:seen. Siihen lisättiin sitten sekoittan 8°C:seen jäähdytetty seos, joka oli valmistettu 2 70 g . sta pe n i s i 1 laan i happoa , 260 ml;st.a 4 —n natr.iumhydr— oksidia ja 2 400 ml:sta vettä (pH 7,2). Lisäyksen aikana lämpötila kohosi 16 C: seen. Seoksen Lämpötila alennettiin 3°C:seen ja sekoitusta jatkettiin 30 minuuttia. Reaklioseokseen lisättiin annoksittain 10 minuutin kuluessa 142,1 g natriumbisulfiittia. Seosta sekoitettiin 10°C:ssa 10 minuuttia, sitten siihen lisättiin 100 g superceliä (diatomiitti). Viiden minuutin sekoittamisen jälkeen seos suodatettiin. Suodokseen lisättiin 4,0 litraa etyyliasetaattia, ve-sifaasin pH alennettiin 1,55:een 6-n kloorivetyhapolla. Etyyliase-taattikerros erotettiin ja yhdistettiin useiden muiden etyyliase-taattiuutteiden kanssa. Yhdistetyt uutteet pestiin vedellä, kuivattiin magnesiumsulfaatilla ja haihdutettiin lähes kuiviin tyhjössä.

Saatua velliä sekoitettiin 700 mltssa eetteriä 10°C:ssa 20 minuuttia, sitten kiinteä aine erotettiin suodattamalla. Näin saatiin * 82,6 g (26 %:n saanto) otsikon yhdistettä, sp. 1 54 - 1 55,5°C (hajoaa) .

Esimerkki 19

Pivaloyylioksiinetyylipenisillanaatti-1 ,1 -dioksidi -15°C:seen jäähdytettyyn liuokseen, jossa oli 1,25 g piva-loyylioksimetyylipenisillanaattia 40 ml:ssa kloroformia, lisättiin 0,8 g 3-klooriperbentsoehappoa. Seosta sekoitettiin noin -15°C:ssa 20minuuttia, sitten seoksen annettiin lämmetä huoneen lämpötilaan. NMR-spektri osoitti, että saatu liuos sisälsi, sekä 1°<-oksidia että 1/3-oksidia.

Kloroformiliuos haihdutettiin noin 20 ml:ksi, ja siihen lisättiin vielä 0,8 g 3-klooriperbentsoehappoa. Tätä seosta sekoitettiin yön yli huoneen lämpötilassa, sitten liuotin haihdutettiin tyhjössä. Jäännös liuotettiin noin 4 ml:aan dikloorimetaania, ja liuokseen lisättiin 0,4 g 3-klooriperbentsoehappoa. Seosta sekoitettiin kolme tuntia, sitten liuotin haihdutettiin tyhjössä. Jäännös jaettiin etyyliasetaatin ja veden (pH 6,0) kesken, ja vesi-faasiin lisättiin natriumbisulfiittia, kunnes kokeellisesti voitiin todeta peroksidien hävinneen. Vesifa-asin pH kohotettiin 66003 33 8,0:ksi, ja kerrokset erotettiin. Orgaaninen kerros pestiin suolaliuoksella, kuivattiin vedettömällä natriumsulfaatilla ja haihdutettiin tyhjössä. Jäännös liuotettiin eetteriin ja saostettiin uudelleen lisäämällä heksaania. Saatu kiinteä aine kiteytettiin uudelleen eetteristä, jolloin saatiin 0,357 g otsikon yhdistettä.

Yhdisteen NMR-spektrissä (CDCl^) oli absorptiot: 1,23 (s, 9H), 1,50 (s, 3H), 1,67 (s, 3H), 3,28 (m, 2H), 4,45 (s, 1H), 5,25 (m, 1H) ja 5,78 (m, 2H) ppm.

Esimerkki 20 3-ftalidyylipenisillanaatti-1,1-dioksidi

Liuokseen, jossa oli 713 mg 3-ftalidyylipenisillanaattia 3 mlrssa kloroformia, lisättiin noin 10°C:ssa 0,430 g 3-klooriper-bentsoehappoa. Seosta sekoitettiin 30 minuuttia ja sitten lisättiin vielä 0,513 g 3-klooriperbentsoehappoa. Seosta sekoitettiin vielä neljä tuntia huoneen lämpötilassa, sitten liuotin poistettiin haihduttamalla tyhjössä. Jäännös jaettiin etyyliasetaatin ja veden (pH 6,0) kesken ja jäljellä olevan perhapon hajottamiseksi lisättiin natriumbisulfiittia. Vesifaasin pH säädettiin 8,8:ksi. Kerrokset erotettiin ja orgaaninen faasi haihdutettiin tyhjössä. Otsikon yhdiste saatiin vaahtona. NMR-spektrissä (CDCl^) oli absorptiot: 1,62 (m, 6H), 3,3 (m, 2H), 4,52 (p, 1H), 5,23 (m, 1H) ja 7,63 (m, 5H) ppm.

Esimerkki 21 2,2 ,2-trikloorietyylipenisillanaatti-1 ,1 -dioksidi 100 mg:aan 2,2,2-trikloorietyylipenisillanaattia pienessä määrässä kloroformia lisättiin 50 mg 3-klooriperbentsoehappoa ja seosta sekoitettiin 30 minuuttia. Tutkittaessa reaktiotuotetta tässä vaiheessa, osoittautui, että siinä oli pääasiassa sulfoksi-dia (NMR-spektrissä (CDCl^) oli absorptiot: 1,6 (s, 3H), 1,77 (s, 3H), 3,38 (m, 2H), 4,65 (s, 1H), 4,85 (m, 2H) ja 5,37 (m, 1H) ppm). Lisättiin vielä 100 mg 3-klooriperbentsoehappoa ja seosta sekoitettiin yön yli. Liuotin poistettiin tyhjössä, ja jäännös jaettiin etyyliasetaatin ja veden (pH 6,0) kesken. Ylimääräinen per-happo hajotettiin lisäämällä riittävästi natriumbisulfiittia, sitten pH korotettiin 8,0:aan. Orgaaninen faasi erotettiin, pestiin suolaliuoksella ja kuivattiin. Haihduttamalla tyhjössä saatiin otsikon yhdistettä 65 mg. NMR-spektrissä (CDCl^) oli absorptiot: 1,53 (s, 3H), 1,72 (s, 3H), 3,47 (m, 2H), 4,5 (s, 1H), 4,6 (m, 1H) ja 4,8 (m, 2H) ppm.

Esimerkki 22 4-nitrobentsyylipenisillanaatti-1,1-dioksidi 3* 60003

Noin 15°C:seen jäähdytettyyn 4-nitrobentsyylipenisillanaa-tin kloroformiliuokseen lisättiin 1 ekvivalentti 3-klooriperbent-soehappoa. Reaktioseosta sekoitettiin 20 minuuttia. NMR-spektril-lä tutkittaessa reaktioseosta tässä vaiheessa todettiin, että se sisälsi 4-nitrobentsyylipenisillanaatti-1-oksidia. Lisättiin vielä 1 ekvivalentti 3-klooriperbentsoehappoa ja reaktioseosta sekoitettiin neljä tuntia. Tällöin lisättiin jälleen 1 ekvivalentti 3-klooriperbentsoehappoa ja reaktioseosta sekoitettiin yön yli. Liuotin poistettiin haihduttamalla ja jäännös jaettiin etyyliasetaatin ja veden (pH 8,5) kesken. Etyyliasetaattikerros erotettiin, pestiin vedellä, kuivattiin ja haihdutettiin, jolloin saatiin raa-katuotetta. Se puhdistettiin kromatografoimalla silikageelillä ja eluoimalla etyyliasetaatti/kloroformilla 1:4.

Tuotteen NMR-spektrissä (CDClg) oli absorptiot: 1,35 (s, 3H), 1,58 (s, 3H), 3,45 (m, 2H), 4,42 (s, 1H), 4,58 (m, 1H), 5,30 (s, 2H) ja 7,83 (q, 4H) ppm.

Esimerkki 2 3

Penisillaanihappo-1,1-dioksidi 0,54 g:aan 4-nitrobentsyylipenisillanaatti-1,1-dioksidia 30 ml:ssa metnolia ja 10 ml:ssa etyyliasetaattia lisättiin 0,54 g 10-%:ista palladiumhiiltä. Seosta ravisteltiin vetykehässä noin 345 kPa paineessa, kunnes vedyn sitoutuminen lakkasi. Reaktioseos suodatettiin ja liuotin poistettiin haihduttamalla. Jäännös jaettiin etyyliasetaatin ja veden (pH 8,5) kesken ja vesikerros erotettiin. Lisättiin uusi erä etyyliasetaattia ja pH säädettiin 1,5:een. Etyyliasetaattikerros poistettiin, pestiin vedellä ja kuivattiin ja haihdutettiin tyhjössä. Saatiin 0,168 g otsikon yhdistettä kiteisenä.

35 6 5 0 0 3

Esimerkki 24

Penisillaanihappo-1,1-dioksidi 0°C:seen jäähdytettyyn sekoitettuun liuokseen, jossa oli 512 mg 4-nitrobentsyylipenisillanaatti-1,1-dioksidia asetonitrii-lin (5 ml) ja veden (5 ml) seoksessa lisättiin annoksittain usean minuutin kuluessa liuos, jossa oli 485 mg natriumditioniittia 1,4 ml:ssa 1,0-n natriumhydroksidia. Reaktioseosta sekoitettiin vielä viisi minuuttia, sitten se laimennettiin etyyliasetaatilla ja vedellä (pH 8,5). Etyyliasetaattikerros erotettiin ja haihdutettiin tyhjössä, jolloin saatiin 300 mg lähtöainetta. Vesifaasiin lisättiin uusi erä etyyliasetaattia ja vesifaasin pH säädettiin 1,5:een. Etyyliasetaattikerros erotettiin, kuivattiin ja haihdutettiin tyhjössä, jolloin saatiin 50 mg otsikon yhdistettä.

Esimerkki 25 1-metyyli-1-<asetoksi)etyylipenisillanaatti-1,1-dioksidi 2,33 g:aan penisillaanihappo-1,1-dioksidia 5 ml:ssa N ,N-di-metyyliformamidia lisättiin 1,9 ml etyylidi-isopropyyliamiinia ja sitten tipoittaan noin 20°C:ssa 1,37 g 1-metyyli-1-(asetoksi)etyy-likloridia. Seosta sekoitettiin huoneen lämpötilassa yön yli, sitten siihen lisättiin etyyliasetaattia ja vettä. Kerrokset erotettiin ja etyyliasetaattikerros pestiin vedellä (pH 9). Etyyliasetaattikerros kuivattiin natriumsulfaatilla ja haihdutettiin tyhjössä, jolloin saatiin 1,65 öljymäistä raakatuotetta. Seisotettaessa jääkaapissa öljy kiteytyi. Se kiteytettiin uudelleen kloroformin ja eetterin seoksesta, jolloin saatiin tuote, jonka sp. oli 90-92°C.

Raakatuotteen NMR-spektrissä (CDCl^) oli absorptiot: 1,5 (s, 3H), 1,62 (s, 3H), 1,85 (s, 3H), 1,93 (s, 3H), s,07 (s, 3H), 3,43 (m, 2H), 4,3 (s, 1H) ja 4,57 (m, 1H) ppm.

Esimerkki 26

Penisillaanihappo-1,1-dioksidi

Sekoitettuun liuokseen, jossa oli 1,78 g penisillaanihappoa vedessä (pH 7,5), lisättiin 1,46 ml 40-%:ista peretikkahappoa ja sitten 30 minuutin kuluttua vielä 2,94 ml 40-%:ista peretikkahap- 6 600 3 poa. Reaktioseosta sekoitettiin kolme vuorokautta huoneen lämpötilassa, sitten siihen lisättiin etyyliasetaattia ja vettä. Ylimääräisen perhapon hajottamiseksi lisättiin kiinteää natriumbisulfiit-tia, sitten pH säädettiin 1,5:een. Etyyliasetaattikerros erotettiin, kuivattiin natriumsulfaatilla ja haihdutettiin tyhjössä. Jäännös oli penisillaanihappo-1,1-dioksidin ja penisillaanihappo-1-oksidin 3:2-seos.

Esimerkki 27

Pivaloyylioksimetyylipenisillanaatti-1,1-dioksidi ^ Noin -15°C:seen jäähdytettyyn sekoitettuun liuokseen, jossa oli 595 mg pivaloyylioksimetyylipenisillanaatti-1-oksidia 5 ml:ssa etyyliasetaattia, lisättiin 5 mg mangaaniasetyyliasetonaattia. Saatuun tummanruskeaan seokseen lisättiin useiden minuuttien kuluessa pieninä annoksina 0,89 ml 40-%:ista peretikkahappoa. 40 minuutin kuluttua jäähdytyshaude poistettiin, ja seosta sekoitettiin huoneen lämpötilassa kolme vuorokautta. Seokseen lisättiin etyyliasetaattia ja vettä (pH 8,5) ja etyyliasetaattikerros erotettiin, kuivattiin ja haihdutettiin tyhjössä. Saatiin 178 mg tuotetta, joka NMR-spektrin mukaan oli pivaloyylioksimetyylipenisillanaatti-1 ,1-dioksidin ja pivaloyylioksimetyylipenisillanaatti-1-oksidin seosta.

Saatu tuote liuotettiin etyyliasetaattiin ja hapetettiin uudelleen edellä kuvatulla tavalla 0,9 ml :11a peretikkahappoa ja 5 mg:11a mangaaniasetyyliasetonaattia, jolloin reaktioaika oli 16 tuntia. Reaktioseoksen jatkokäsittely suoritettiin samoin kuin edellä, jolloin saatiin 186 mg pivaloyylioksimetyylipenisillanaat-ti-1 ,1-dioksidia.

Valmistus A

6,6-dibromipenisillaanihappo-1<^-oksidi

Otsikon yhdiste valmistetaan hapettamalla 6,6-dibromipeni-sillaanihappo 1 ekvivalentilla 3-klooriperbentsoehappoa tetrahyd-rofuraanissa 0-25°C:ssa noin tunnin ajan menetelmällä, jonka Harrison et ai., Journal of the Chemical Society (Lontoo) Perkin I, 1772 (1976) ovat kuvanneet.

65003 37

Valmistus B

Bentsyyli-6,6-dibromipenisillanaatti

Liuokseen, jossa oli 54 g (0,165 moolia) 6,6-dibromipeni-sillaanihappoa 350 ml:ssa N,N-dimetyyliasetamidia, lisättiin 22,9 ml (0,165 moolia) trietyyliamiinia, ja liuosta sekoitettiin 40 minuuttia. Liuokseen lisättiin bentsyylibromidia (19,6 ml, 0,165 moolia) ja saatua seosta sekoitettiin huoneen lämpötilassa 48 tuntia. Saostunut trietyyliamiinihydrobromidi suodatettiin ja suodos lisättiin 1 500 ml:aan jäävettä (pH 2). Seos uutettiin eetterillä, uutteet pestiin peräkkäin kyllästetyllä natriumbikarbonaattiliuok-sella, vedellä ja suolaliuoksella, kuivattiin mangesiumsulfaatilla ja haihdutettiin tyhjössä, jolloin saatiin lähes valkeaa kiinteää ainetta, joka kiteytettiin uudelleen isopropanolista. Saatiin 70,0 g (95 %:n saanto) otsikon yhdistettä, sp. 75-76°C. IR-spektrissä -1 (KBr-kiekko) oli absorptiot: 1795 ja 1740 cm . NMR-spektrissä (CDC13) oli absorptiot: 1,53 (s, 3H), 1,58 (s, 3H), 4,50 (s, 1H), 5,13 (s, 2H), 5,72 (s. 1H) ja 7,37 (s, 5H) ppm.

Valmistus C

Bentsyyli-6 ,6-dibromipenisillanaatti-1t<-oksidi

Sekoitettuun liuokseen, jossa oli 13,4 g (0,03 moolia) bentsyyli-6 ,6-dibromipenisillanaattia 200 mlrssa dikloorimetaania, lisättiin noin 0°C:ssa liuos, jossa oli 6,12 g (0,03 moolia) 3-kloo-riperbentsoehappoa 100 ml:ssa dikloorimetaania. Sekoitusta jatkettiin 1,5 tuntia noin 0°C:ssa, sitten reaktioseos suodatettiin. Suodos pestiin peräkkäin 5-%:isella natriumbikarbonaattiliuoksel-la ja vedellä, kuivattiin natriumsulfaatilla ja haihdutettiin tyhjössä, jolloin saatiin 12,5 g öljymäistä otsikon tuotetta. Öljy saatiin kiteytymään trituroimalla eetterissä. Suodattamalla kiteet saatiin 10,5 g bentsyyli-6,6-dibromipenisillanaatti-lo(-oksidia. Tuotteen NMR-spektrissä (CDCl^) oli absorptiot: 1,3 (s, 3H), 1,5 (s, 3H), 4,5 (s, 1 H), 5,18 (s, 2H), 5,2 (s, 1H) ja 7,3 (s, 5H) ppm.

65003

Valmistus D

4-nitrobentsyylipenisillanaatti

Saattamalla penisillaanihapon trietyyliamiinisuola reagoimaan 4-nitrobentsyylibromidin kanssa valmistuksessa B esitetyllä menetelmällä, saadaan 4-nitrobentsyylipenisillanaattia.

Valmistus E

2 ,2,2-tr.ikloorietyylipenisillanaatti 403 mg:aan penisillaanihappoa 10 ml:ssa dikloorimetaania lisättiin 25 mg di-isopropyylikarbodi-imidiä ja sitten 0,19 ml 2,2,2-trikloorietanolia. Seosta sekoitettiin yön yli, sitten liuotin haihdutettiin tyhjössä. Raakatuote puhdistettiin kromatogra-foimalla silikageeliä sisältävällä pylväällä ja eluoimalla kloroformilla.

Valmistus F

3-ftalidyylipenisillanaatti

Liuokseen, jossa oli 508 mg penisillaanihappoa 2 ml:ssa N,N-dimetyyliformamidia, lisättiin 0,476 ml di-isopropyylietyyliamii-nia ja sitten 536 mg 3-ftalidyylibromidia. Seosta sekoitettiin yön yli, sitten siihen lisättiin etyyliasetaattia ja vettä, ja pH säädettiin 3,0:aan. Kerrokset erotettiin, orgaaninen kerros pestiin vedellä ja sitten pH 8,0:aan säädetyllä vedellä, kuivattiin vedettömällä natriumsulfaatilla ja haihdutettiin tyhjössä, jolloin saatiin 713 mg öljymäistä otsikon tuotetta. NMR-spektrissä (CDClg) oli absorptiot: 1,62 (m, 6H), 3,3 (m, 2H), 4,52 (s, 1H), 5,23 (m, 1H) ja 7,63 (m, 5H).

Valmistus G

Pivaloyylioksimetyylipenisillanaatti 3,588 g:aan 6,6-dibromipenisillaanihappoa 10 ml:ssa N,N-dimetyyliformamidia lisättiin 1,8 ml di-isopropyylietyyliamiinia ja sitten 1,40 ml kloorimetyylipivalaattia. Seosta sekoitettiin yön yli, sitten siihen lisättiin etyyliasetaattia ja vettä. Orgaaninen kerros erotettiin ja pestiin peräkkäin vedellä (pH 3,0) ja vedellä (pH 8,0). Etyyliasetaattiliuos kuivattiin natriumsulfaa-tilla ja haihdutettiin tyhjössä, jolloin saatiin 3,1 g pivaloyy- 65003 lioksimetyyli-6,6-dibromipenisillanaattia meripihkanvärisenä öljynä, joka hitaasti kiteytyi.

Edellä saatu esteri liuotettiin 100 ml:aan metanolia ja liuokseen lisättiin 3,1 g 10-%:ista palladium/hiiltä ja 1,31 g kaliumkarbonaattia 20 mlrssa vettä. Seosta ravisteltiin vetykaa-sussa normaalipaineessa, kunnes vedyn sitoutuminen lakkasi. Reak-tioseos suodatettiin, ja metanoli haihdutettiin tyhjössä. Jäännös jaettiin veden ja etyyliasetaatin kesken pH 8:ssa, orgaaninen kerros erotettiin, kuivattiin natriumsulfaatilla ja haihdutettiin tyhjössä, jolloin saatiin 1,25 g otsikon yhdistettä. NMR-spektris-sä (CDC13> oli absorptiot: 1,23 (s, 9H), 1,5 (s, 3H), 1,67 Cs, 3H), 3,28 (m, 2H), 4,45 (s, 1H), 5,25 (m, 1H) ja 5,78 (m, 2H) ppm.

Valmistus H

4-nitrobentsyylipenisillanaatti

Sekoitettuun liuokseen, jossa oli 2,14 g penisillaanihappoa ja 2,01 ml etyylidi-isopropyyliamiinia 10 ml:ssa N,Ν-dimetyyliform-amidia, lisättiin tipoittain noin 20°C:ssa 2,36 g 4-nitrobentsyy-libromidia. Seosta sekoitettiin huoneen lämpötilassa yön yli, sitten siihen lisättiin etyyliasetaattia ja vettä. Kerrokset erotettiin ja etyyliasetaattikerros pestiin vedellä (pH 2,5) ja vedellä (pH 8,5). Etyyliasetaattikerros Kuivattiin natriumsulfaatilla ja haihdutettiin tyhjössä, jolloin saatiin 3,36 g otsikon yhdistettä.

NMR-spektrissä (CDCl^) oli absorptiot: 1,45 (s, 3H), 1,68 (s, 3H), 3,32 (m, 2H), 4,50 (s, 1H), 5,23 (m, 1H), 5,25 (s, 2H) ja 7,85 (q, 4H) ppm.

Claims (3)

65003 40

1. Analogiamenetelmä terapeuttisesti käyttökelpoisen peni-sillaanihappo-1,1-dioksidin tai sen esterien valmistamiseksi, jolla on kaava I “ C c,;: i ; J------n : COOR jossa R on vety tai esterin muodostava, in vivo helposti hydrolysoituva ryhmä, tai näiden farmaseuttisesti hyväksyttävien suolojen valmistamiseksi, tunnettu siitä, että a) hapetetaan yhdiste, jolla on kaavaa JI, III tai IV H 0 H 0 : Sv *\CHo I -...... f S ·' 6 S. , . CH„ γη I ;' 3 . 1 ..... N-...... 3 ! i ' CH. λ i N -.i 3 tOOR1 0 v Ri (id (ui) C00R H S \CH3 ! I ' CH. - N - 1. 3 (IV) COOR1 joissa R·*" on vety, esterin muodostava, in vivo helposti hydrolysoituva ryhmä tai penisilliinikarboksiryhmän tavanomainen suoja-ryhmä, ja tarvittaessa poistetaan karboksiryhmän suojaryhmä, tai b) kaavan I mukaisen yhdisteen valmistamiseksi, jossa R on 3-ftalidyyli tai ryhmä, jolla on kaava X tai XI R3 0 R3 0 i |! E. i |j C -C-O-C-R -C-O-C-O-R 1 4 14 R R (X) (XI) 41 06003 . 3 4 . . joissa R ja R merkitsevät vetyä tai 1-2 hiiliatomia sisältävää 5 alkyyliä ja R on 1-6 hiiliatomia sisältävä alkyyli, penisillaa-nihappo-1,1-dioksidin suola saatetaan reagoimaan 3-ftalidyyliklo-ridin, 3-ftalidyylibromidin, tai yhdisteen kanssa, jolla on kaava XII ja XIII R3 0 R3 0 f !] 5 ( |l 5 Q-C-O-C-R Q-C-O-C-O-R

14. U R R (XII) (XIII) 3 4 5 jossa Q on kloori tai bromi tai R , R ja R merkitsevät samaa kuin edellä, reaktiolle inertissä liuottimessa noin huoneen lämpötilassa, ja haluttaessa saatu yhdiste muutetaan farmaseuttisesti hyväksyttäväksi suolaksi.

2. Patenttivaatimuksen 1 mukainen menetelmä, tunnet-t u siitä, että R ja R^ merkitsevät vetyä.

3. Patenttivaatimuksen 1 kohdan (b) mukainen menetelmä, tunnettu siitä, että R on pivaloyylioksimetyyli.