DE2857263C3 - Penicillansäure-1-oxide, Verfahren zu ihrer Herstellung und ihre Verwendung - Google Patents

Penicillansäure-1-oxide, Verfahren zu ihrer Herstellung und ihre Verwendung

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DE2857263C3 DE2857263A DE2857263A DE2857263C3 DE 2857263 C3 DE2857263 C3 DE 2857263C3 DE 2857263 A DE2857263 A DE 2857263A DE 2857263 A DE2857263 A DE 2857263A DE 2857263 C3 DE2857263 C3 DE 2857263C3
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Description

N-J
CH3
CH3
COOR1
CH3
CH3
COOR1
sowie deren ßasensalze, worin R1 ein Wasserstoffatom, ein üblicher, in vivo leicht hydrolysierbarer, esterbildender Rest oder eine konventionelle Penicillincarboxyschutzgruppe ist
2. Verbindung nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß R1 Wasserstoff ist.
3. Verwendung der Verbindung gemäß Anspruch \ zur Herstellung von Penicillansäure-1,1-dioxiden der allgemeinen Formel:
O
H X
■N
CH3
-CH3
COOR1
(D
J5
40
sowie deren pharmazeutisch annehmbare Basensal- -r, ze, worin R' ein Wasserstoffatom, ein üblicher, in vivo leicht hydrolysierbarer, esterbildender Rest oder eine konventionelle Penicillincarboxyschutzgruppe ist.
Penicillansäure-1,1-dioxide der allgemeinen Formel
O O
H \,y CH,
-N
-CII3
COOR'
sowie deren pharmazeutisch annehmbare Bascnsalze, f,--, worin R1 ein Wasserstoffatom, einen üblichen in vivo leicht hydrolysierbaren, esterbilucnden Rest oder eine übliche Penicillincarboxyschutzgruppe bedeutet, sind
-N
15
-N
CH3
CH3
COOR1
CH3
CH3
COOR1
sowie deren Basensalze, worin R1 ein Wasserstoffatom, ein üblicher, in vivo leicht hydrolysierbarer, esterbildender Rest oder eine konventionelle Penicillincarboxyschutzgruppe ist
1,1-Dioxide von Benzylpenicillin, Phenoxymethylpenicillin und bestimmte Ester hiervon sind in den US-Patentschriften 3197 466 und 35 36 698 und in einem Aufsatz von Guddal et al. in Tetrahedron Letters, No. 9 (1962) 381 beschrieben. Harrison et al. beschrieben in Journal of the Chemical Society (London), Perkon I, (1976) 1772 eine Vielzahl von
Penicillin-1,1 -dioxiden und
1-oxiden einschließlich
Methyl-phthalimidopeniciilanat-1,1 -dioxid,
Methy!-6,6-dibrompeniciIlanat-l,l-dioxid,
Methylpenicillanat-la-oxid,
Methylpenicillanat-i/3-oxid,
6,6-Dibrompenicillansäure-1 «-oxid und
6,6-Dibrompenicillansäure-i^-oxid.
Typische Carboxyschutzgruppen sind die Benzylgruppe und substituierte Benzylgn.^pen, z. B. die 4-Nitrobenzylgruppe, ferner die Tetrahydropyranylgrfjope, die Benzhydrylgruppe, die 2,2,2-Trichloräthylgruppe, die t-Bi-tylgruppe und die Phenacylgruppe. In diesem Zusammenhang wird auf die folgenden Druckschriften verwiesen: US-PS 36 32 850 und 3197 466, GB-PS 1041985, Woodward et al., Journal of the American Chemical Society, 88, (1966) 852; Chauvette, Journal of Organic Chemistry, 36, (1971) 1259, Sheehan et al., Journal of Organic Chemistry, 29 (1964) 2006 und »Cephalosporin and Penicillins, Chemistry and Biology«, herausgegeben von H. E. Flynn, Academic Press, Inc., 1972.
In den Formeln zeigt die Bindung eines Substituenten an das bicyclische Ringsystem in unterbrocnener Linie, daß sich der Substituent unterhalb der Ebene des bicyclischen Ringsystems befindet. Ein solcher Substituent wird als in der «-Konfiguration vorliegend bezeichnet. Im Gegensatz dazu bedeutet eine Bindung eines Substituenten an das bicyclische Ringsystem in
ausgezogener Linie, daß der Substituent oberhalb der Ebene des Ringsystems gebunden ist Diese letztere Konfiguration wird als ^-Konfiguration bezeichnet
Die Reste bzw. Gruppen R1 sind auf dem Penicillingebiet an sich bekannt Hierzu wird auf die deutsche Offenlegungsschrift 25 17 316 verwiesen. Typische Reste für R1 sind der 3-Phthalidyl-, 4-Crotonolactonyl-, y-Butyrolacton-4-ylrest und Reste der folgenden Formeln
R3 Ü
I Il
— C —O —C —Rs
IO
R3
20
— C —O—C —O —R5
worin R3 und R« jeweils ein Wasserstoffatom oder einen Alkylrest mit 1 bis 2 Kohlenstoffatomen sind und R5 ein Alkylrest mit 1 bis 6 Kohlenstoffatomen ist Bevorzugte Reste für R1 sind jedoch Alkanoyloxymethylreste mit 3 bis 8 Kohlenstoffatomen, l-(AlkanoyIoxy)-äthylreste jo mit 4 bis 9 Kohlenstoffatomen, l-Methyl-l-(alkanoyloxy)-äthylreste mit 5 bis 10 Kohlenstoffatomen, Alkoxycarbonyloxymethylrestf; mit 3 bis 6 Kohlenstoffatomen, l-(Alkoxycarbonyioxy) ^'.hylreste mit 4 bis 7 Kohlenstoffatomen, 1-Methyl-l-(alkoxycarbonyloxy)-äthylreste mit 5 bis 8 Kohlenstoffatomen, der 3-Phthalidyl-, 4-Crotonolactonyl- und y-Butyrolacton-4-ylrest.
Die therapeutisch wertvollen Penicillansäure-U-dioxide können aus den erfindungsgemäßen Zwischenprodukten durch Oxidation hergestellt werden. Eine große Vielzahl von auf dem Gebiet der Oxidation von Sulfoxiden zu Sulfonen bekannten Oxidationsmitteln kann für dieses Verfahren eingesetzt werden. Besonders geeignete Reagenzien sind jedoch Metallpermanganate wie Alkalimetallpermanganate und Erdaikalimetallpermanganate sowie organische Peroxysäuren wie organische Peroxycarbonsäuren. Vorteilhafte Einzelreagenzien sind Natriumpermanganat, Kaliumpermanganat, 3-Chlorperbenzoesäure und Peressigsäure.
Wenn unter Verwendung eines Metallpermanganates oxidiert wird, wird die Reaktion üblicherweise durch Behandlung der Verbindung mit etwa 0,5 bis etwa 5 Mol-Äquivalenten des Permanganates und vorzugsweise etwa 1 Mol-Äquivalent Permanganat in einem geeigneten Lösungsmittelsystem durchgeführt. Ein geeignetes Lösungsmittelsystem ist ein System, welches weder mit den Ausgangsmaterialien noch mit dem Produkt in schädlicher Weise in Wechselwirkung tritt, und üblicherweise wird Wasser verwendet. Gegebenen- μ falls kann ein Kolösungsmittel, welches mit Wasser mischbar ist, jedoch nicht mit dem Permanganat in Wechselwirkung tritt, wie Tetrahydrofuran, zugesetzt werden. Die Reaktion wird normalerweise bei einer Temperatur im Bereich von -200C bis etwa 5O0C und ;,-, vorzugsweise bei etwa 0°C durchgeführt. Bei etwa 00C ist die Reaktion normalerweise innerhalb einer kurzen Zeitspanne, z. B. innerhalb einer Stunde, abgeschlossen.
Obwohl die Reaktion unter neutralen, basischen oder sauren Bedingungen durchgeführt werden kann, wird das Arbeiten unter im wesentlichen neutralen Bedingungen bevorzugt, um eine Zersetzung des /?-Lactamringsystems zu vermeiden. Tatsächlich ist es oft vorteilhaft, den pH-Wert des Reaktionsmediums in der Nähe des Neutralpunktes zu puffern. Das Produkt wird nach konventionellen Arbeitsweisen gewonnen. Jedes überschüssige Permanganat wird üblicherweise unter Verwendung von Natriumbisulfit zersetzt und dann wird das Produkt falls es außer Lösung ist durch Filtration gewonnen. Es wird von dem Mangandioxid durch Extraktion hiervon in ein organisches Lösungsmittel und Entfernen des Lösungsmittels durch Abdampfen abgetrennt Alternativ wird das Produkt falls es nicht außer Lösung am Ende der Reaktion ist nach der üblichen Arbeitsweise der Lösungsmittelextraktion isoliert
Wenn unter Verwendung einer organischen Peroxysäure, z. B. einer Peroxycarbonsäure, oxidiert wird, wird die Reaktion üblicherweise durch Behandlung mit von etwa 1 bis 4 Mol-Äquivalenten und vorzugsweise etwa 1,2 Äquivalenten des Oxidationsmittels in einem reaktionsinerten, organischen Lösungsmittel durchgeführt Typische Lösungsmittel sind chlorierte Kohlenwasserstoffe wie Dichlormethan, Chloroform und 1,2-Dichloräthan, sowie Äther wie Diäthyläther, Tetrahydrofuran und 1,2-Dimethoxyäthan. Die Reaktion wird normalerweise bei einer Temperatur von etwa -2O0C bis etwa 50° C und vorzugsweise bei etwa 25° C durchgeführt Bei etwa 25° C werden üblicherweise Reaktionsdauern von etwa 2 bis etwa 16 Stunden angewandt Das Produkt wird normalerweise durch Entfernung des Lösungsmittels durch Abdampfen im Vakuum isoliert Das Produkt kann nach konventionellen Methoden, die auf dem Fachgebiet an sich bekannt sind, gereinigt werden.
Bei Verwendung einer organischen Peroxysäure ist es manchmal vorteilhaft, einen Katalysator wie ein Mangansalz, z. B. Mangan(II)-acetylacetonat, hinzuzusetzen.
Das erfindungsgemäße Penicillansäure-l«-oxid, worin R1 Wasserstoff ist, kann durch Debromierung von 6,6-Dibrompenicillansäure-la-oxid hergestellt werden. Die Debrominierung kann unter Anwendung einer konventionellen Hydrogenolysetechnik durchgeführt werden. So wird eine Lösung von 6,6-Dibrompenicillansäure-l«-oxid unter einer Atmosphäre von Wasserstoff oder Wasserstoff vermischt mit einem inerten Verdünnungsmittel wie Stickstoff oder Argon in Anwensenheit einer katalytischen Menge eines Palladium-auf-Kalziumcurbonat-Kataiysators gerührt oder geschüttelt. Geeignete Lösungsmittel für diese Debrominierung sind niedere Alkenole wie Methanol, Äther wie Tetrahydrofuran und Dioxan, niedermolekulare Ester wie Äthylacetat und Butylacetat, Wasser und Mischungen dieser Lösungsmittel. Jedoch ist die Auswahl von Bedingungen, unter denen die Dibromverbindung löslich ist, üblich. Die Hydrogenolyse bzw. Wasserstoffspaltung wird üblicherweise bei Zimmertemperatur und einem Druck von etwa atmosphärischem Druck bis etwa 3,5 bar durchgeführt. Üblicherweise ist der Katalysator in einer Menge von etwa 10 Gew.-%, bezogen auf die Dibromverbindung, bis zu einer gleichen Gewichtsmenge wie die Dihromverbindung vorhanden, obwohl größere Mengen eingesetzt werden können. Die Reaktion erfordert üblicherweise I Stunde, danach wird die Verbindung durch einfaches Filtrieren und anschlie-
Oende Entfernung des Lösungsmittels im Vakuum gewonnen.
ö.ö-Dibrompenicillansäure-la-oxid wird durch Oxidation von e.e-Dibrompenicillansäure mit 1 Äquivalent 3-Chlorperbenzoesäure in Tetrahydrofuran bei 0 - 25° C > für etwa 1 Stunde entsprechend der Arbeitsweise von Harrison et al, Journal of the Chemical Society (London) Perkin I (1976) 1772 hergestellt. 6,6-Dibrompenicillansäure wird nach der Methode von Clayton, Journal of the Chemical Society (London), (C) (1969) in 2123 hergestellt
Penicillansäure-1/i-oxid, worin R1 Wasserstoff ist, kann durch kontrollierte Oxidation von Penicillansäure hergestellt werden. So kann es durch Behandlung von Penicillansäure mit 1 Mol-Äquivalent 3-Chlorpenzoesäure in einem inerten Lösungsmittel bei etwa O0C für etwa 1 Stunde hergestellt werden. Typische Lösungsmittel, die verwendet werden können, umfassen chlorierte Kohlenwasserstoffe wie Chloroform und Dichlormethan, Äther wie Diäthyläther und Tetrahydrofuran und niedermolekulare Ester wie Äthylacetat und ButylacetaL Das Produkt wird nach konventionellen Arbeitsweisen gewonnen.
Penicillansäure wird nach der Beschreibung der GB-PS 10 72 108 hergestellt
Erfindungsgemäße Verbindungen, worin R1 ein in vivo leicht hydrolysierbarer, esterbildender Rest ist, können direkt aus erfindungsgemäßen Verbindungen, worin R1 Wasserstoff ist, durch Veresterung unter Anwendung von Standardarbeitsweisen hergestellt werden. Falls R1 eine 3-Phthalidyl-, 4-Crotonolactonyl-, y-ButyroIacton-4-yIgruppe oder eine Gruppe der angegebenen Formeln ist, können die Verbindungen durch Alkylierung mit einem 3-PhthaIidylhaIogenid, 4-Crotonolactonylhalogenid, einem "/-Butyrolacton-4-ylhalogenid oder einem Halogenid einer Verbindung der angegebenen Formel hergestellt werden.
Alternativ können die erfindungsgemäßen 1 «-Oxide, worin R1 ein in vivo leicht hydrolysierbarer, esterbildender Rest ist, durch Oxidation des geeigneten Esters von 4η 6,6-Dibrompenicillansäure und anschließende Debromierung hergestellt werden. Die Ester von 6,6-Dibrompenicillansäure werden aus 6,6-Dibrompenicillansäure nach Standardmethoden hergestellt. Die Oxidation wird beispielsweise durch Oxidation mit 1 Mol-Äquivalent an 3-Chlorperbenzoesäure durchgeführt
In gleicher Weise können die erfindungsgemäßen Ij3-Oxide, worin R1 ein in vivo leicht hydrolysierbarer, esterbildender Rest ist, durch Oxidation des geeigneten Esters von Peniciliansäure hergestellt werden. Die letztgenannten Verbindungen werden einfach durch Veresterung von Penicillansäure unter Anwendung von Standardmethoden hergestellt Die Oxidation wird beispielsweise durch Oxidation mit 1 Mol-Äquivalent an 3-ChIorperbenzosäure durchgeführt.
Die erfind'ingsgemäßen 1 «-Oxide, worin R1 eine Carboxyschutzgruppe ist, können auf zwei Wegen erhalten werden. Sie können dadurch hergestellt werden, daß nur Penicillansäure-1 «-oxid verwendet wird und eine Carboxyschutzgruppe hieran gebunden wird. Alternativ können sie wie folgt erhalten werden: (a) Bindung einer Carboxysehutzgruppe an 6,6-Dibrompenicillansäure; (b) Oxidation der geschützten 6,6-Dibrompenicillansäure zu einem geschützten 6,6-Dibrompenicillansäure-!«-oxid unter Verwendung von 1 t,5 Mol-Äquivalent an 3-Chlorperbenzoesäure und (c) Debromierung des geschützten 6,6-Dibrompenicillansäure- I Λ-oxids durch Hydrogenolyse.
Die erfindungsgemäßen 1/9-Oxide, worin R1 eine Carboxyschutzgruppe ist, können dadurch erhalten werden, daß lediglich eine Schutzggruppe an Penicillansäure-l/?-oxid gebunden wird. Alternativ können sie erhalten werden durch: (a) Bindung einer Carboxyschutzgruppe an Penicillansäure und (b) Oxidation der geschützten Penicillansäure unter Verwendung von 1 Mol-Äquivalent an 3-Chlorperbenzoesäure, wie zuvor beschrieben.
Die erfindungsgemäßen Verbindungen, worin R1 Wasserstoff ist, sind sauer und bilden mit basischen Mitteln Salze. Solche Salze liegen ebenfalls im Rahmen der Erfindung. Diese Salze können nach Standardarbeitsweisen hergestellt werden, wie durch Inkontaktbringen der sauren und der basischen Komponenten, üblicherweise in einem Mol-Verhältnis von 1:1 in einem wäßrigen, nichtwäßrigen oder partiell wäßrigen Medium, je nach Eignung. Sie werden dann durch Filtration, durch Ausfällen mit einem Nichtlösungsmittel und anschließende Filtration, durch Abdampfen des Lösungsmittels oder im Fall von wäßrigen Lösungen durch Lyophilisieren, je nav.<i Eignung, gewonnen. Basische Mittel, welche in geeigneter Weise zur Salzbildung verwendet werden, gehören sowohl zu organischen als auch anorganischen Verbindungen, und sie schließen ein: Ammoniak, organische Amine, Aikalimetall-hydroxide, -carbonate, -bicarbonate, -hydride und -alkoxide wie auch Erdalkalimetall-hydroxide, -carbonate, -hydride und -alkoxide. Repräsentative Beispiele solcher Basen sind primäre Amine wie n-Propylamin, n-Butylamin, Anilin, Cyclohexylamin, Benzylamin und Octylamin; sekundäre Amine wie Diäthylamin, Morpholin, Pyrrolidin und Piperidin; tertiäre Amine wie Triäthylamin, N-Äthylpiperidin, N-Methylmorpholin und 1,5-Diazabicyclo[43.0]non-5-en, Hydroxide wie Natriumhydroxid, Kaliumhydroxid, Ammoniumhydroxid und Bariumhydroxid, Alkoxide wie Natriumäthoxid und Kaliumäthoxid; Hydride wie Calciumhydrid und Natriumhydrid, Carbonate wie Kaliumcarbonat und Natriumcarbonat Bicarbonate wie Natriumbicarbonat und Kaliumbicarbonat und Alkalimetallsalze von langkettigen Fettsäuren wie Natrium-2-äthylhexanoat.
Bevorzugte Salze sind Natrium-, Kalium- und Triäthylaminsalze.
Die Erfindung wird anhand der folgenden Beispiele näher erläutert. Die IR-Spektren (Infrarotspektren) wurden an Kaliumbromidscheiben (KBr-Scheiben) oder als Nujol-Präparate gemessen, und die der Zuordnung dienenden Absorptionsbanden sind in Wellenzahlen (cm-1) angegeben. Die Spektren der kernmagnetischen Resonanz (NMR) wurden bei 60 MHz an Lösungen in Deuterochloroform (CDCI3), Perdeuterodimethylsulfoxid (DMSO-di) oder Deuteriumoxid (D2O) gemessen, und die Stellungen der Spitzen sind in Teilen pro Million (ppm) abwärts von Tetramethylsilan oder Naffium-2,2-dimethyl-2-silhpentan-5-sulfonat angegeben. Die folgenden Abkürzungen für die Spitzenformen werden verwendet:
s = Singulett; d = Dublett; t = Triplett; q = Quartett: m = Multiplen.
Beispiel I
Penicillansäure- !«-oxid
Zu 1,4 g vorhydriertem 5% Palladium-auf-Calciumcarbonat in 50 ml Wasser wurde eine Lösung von 1.39 g Benzyl-6,6-dibromDenicillanat-l«-oxid in 50 ml Tetra-
hydrofuran gegeben. Das Gemisch wurde unter einer Wasserstoffatmosphäre bei etwa 3,2 ba. und 25°C für 1 Stunde geschüttelt, dann wurde es filtriert. Das Filtrat wurde im Vakuum zur Entfernung der Hauptmenge des Tetrahydrofurans eingedampft, dann wurde die wäßrige Phase mit Äther extrahiert. Die Ätherextrakte wurden im Vakuum eingedampft, wobei 0.5 g Material erhalten wurden, die weitgehend Benzylpenicillanat-Irt-oxid /.u sein schienen.
Dieses Benzylpenicillanat-l«-oxid wurde mit weiteren 2,0 g Benzyl-6,6-dibrompenicillanat-l<voxide vereinigt und in 50 ml Tetrahydrofuran aufgelöst. Die Lösung wurde zu 4,0 g 5% Palladium-auf-Calciumcarbonat in 50 ml Wasser hinzugegeben, und das erhaltene Gemisch wurde unter einer Waseerstoffatmosphäre bei etwa 3,2 bar und 25°C über Nacht geschüttelt. Das Gemisch wurde filtriert, und das Filtrat wurde mit Äther extrahiert. Die Extrakte wurden im Vakuum eingedampft, und der Rückstand wurde durch Chromatographie auf Kieselerdegel unter Elution mit Chloroform gereinigt. Hierbei wurden 0,50 g Material erhalten.
Dieses Material wurde bei etwa 3,2 bar und 25°C in Wasser-Methanol (1:1) mit 0,50 g 5% Palladium-auf-Calciumcarbonat für 2 Stunden hydriert. Zu diesem Zeitpunkt wurden weitere 0,50 g 5% Palladium-auf-Calciumcarbonat zugegeben, und die Hydrierung wurde bei 3,2 bar und 250C über Nacht fortgeführt. Das Reaktionsgemisch wurde filtriert, mit Äther extrahiert, und die Extrakte wurden verworfen. Die zurückbleibende, wäßrige Phase wurde auf pH = 1,5 eingestellt und mit Äthylacetat extrahiert. Die Äthylacetatextrakte wurden über Na^S(X getrocknet und dann im Vakuum eingedampft, wobei 0,14 g Penicillansäure-la-oxid erhalten wurden. Das NMR-Spektrum (CDCIj/DMSO-de) zeigte Absorptionen bei:
1.4 (s, 3H), 1,64 (s, 3H), 3,60 (m, 2H), 4,3 (s, 1 H) und 4,54 (m, IH) ppm. Das IR-Spektrum des Produktes (KBr-Scheibe) zeigte Absorptionen bei 1795 und 1745 cm1.
Beispiel 2
Penicillansäure-1 «-oxid
Zu 1.0 g vorhydriertem 5% Palladium-auf-Calciumcarbonat in 30 ml Wasser wurde eine Lösung von 1,0 g 6,6-Dibrompenicillansäure-l«-oxid hinzugegeben. Das Gemisch wurde unter einer Wasserstoffatmosphäre bei etwa 3,2 bar und 25° C für 1 Stunde geschüttelt. Das Reaktionsgemisch wurde dann filtriert, und das Filtrat wurde im Vakuum zur Entfernung des Methanols konzentriert. Die zurückbleibende wäßrige Phase wurde mit einem gleichen Volumen an Wasser verdünnt, auf pH = 7 eingestellt und mit Äther gewaschen. Die wäßrige Phase wurde dann auf pH = 2 mit verdünnter Salzsäure angesäuert und mit Äthylacetat extrahiert. Die Äthy'acetatextrakte wurden über NaiSO« getrocknet und im Vakuum eingedampft, wobei Penicillansäure-1 «-oxid erhalten wurde.
Beispiel 3
Penicillansäure-1 /?-oxid
Zu einer gerührten Lösung von 2,65 g = 12,7 mmol Penicillansäure in Chloroform bei 0c C wurden 238 g 85% reine 3-Chlorperbenzoesäure hinzugesetzt Nach 1 Stunde wurde das Reaktionsgemisch filtriert, und das Filtrat wurde im Vakuum eingedampft. Der Rückstand wurde in einer kleinen Menge Chloroform aufgelöst Die Lösung wurde langsam eingeengt, bis eine Niederschlagsbildung begann. Zu diesem Zeitpunkt wurde das Eindampfen abgebrochen, und das Gemisch wurde mit Äther verdünnt. Der Niederschlag wurde -. durch Filtration entfernt, mit Äther gewaschen und getrocknet, wobei 0,615 g Penicillansäure-l^-oxid mit F. 140-30C erhalten wurden. Das IR-Spektrum des Produktes (CHCh-Lösung) zeigte Absorptionen bei 1775 und 1720 cm-'.
ίο Das NMR-Spektrum (CDCI5ZOMSOd6) zeigte Absorptionen bei:
1,35 (s, 3H), 1,76 (s, 3H), 3,36 (m, 2H), 4,50 (s, 1 H) und 5.05 (m, IH) ppm. Aus dem NMR-Spektrum ergab sich eine etwa 90%ige Reinheit des Produktes.
ι ■. Die Untersuchung der Chloroform-Äther-Mutterlauge zeigte, daß sie weiteres Penicillansäurc-l/?-oxid und ebenfalls eine geringe Menge an Penicillansäure-laoxid enthielt.
-·<> Beispiel für die Weiterverarbeitung
Penicillansäure-1.1-dioxid
Zu 2,17 g = 10 mmol Penicillansäure-1 Λ-oxid in 30 ml an Äthanol freiem Chloroform bei ca. 00C wurden j". 1,73 g= 10 mmol 3-Chlorperbenzoesäure hinzugesetzt. Das Gemisch wurde für 1 Stunde bei etwa 0°C und dann für weitere 24 Stunden bei 25°C gerührt. Das filtrierte Reaktion«gemisch wurde im Vakuum eingedampft, wobei Penicillansäure-l,1-dioxid erhalten wurde.
Präparation A
6,6- Dibrompenicillansäure-1 <x-oxid
r, Die in der Überschrift genannte Verbindung wurde durch Oxidation von 6,6-Dibrompenicillansäure mit 1 Äquivalent 3-Chlorperbenzoesäure in Tetrahydrofuran bei 0 bis 250C während ca. 1 Stunde entsprechend der Arbeitsweise von Harrison et al, Jeurnal of the Chemical Society (London), Perkin I (1976), 1772, hergestellt.
Präparation B
Benzyl-6,6-dibrompenicillanat
Zu einer Lösung von 54 g = 0,165 ml 6,6-Dibrompenicillansäure in 350 ml Ν,Ν-Dimethylacetamid wurden 223 ml = 0,165 mol Triäthylamin hinzugegeben, und die Lösung wurde 40 Minuten gerührt Dann wurden
,ο 19,6 ml - 0,165 mol Benzylbromid hinzugegeben, und das erhaltene Gemisch wurde bei Zimmertemperaü·- 48 Stunden gerührt Das ausgefallene Triäthylaminhydrobromid wurde abfiltriert, und das Filtrat wurde zu 1500 ml Eiswasser, eingestellt auf pH = 2, hinzugegeben.
Das Gemisch wurde mit Äther extrahiert, und die Extrakte wurden nacheinander mit gesättigter Natriumbicarbonatlösung, Wasser und Salzlösung gewaschen. Die über MgSQ* getrocknete Ätherlösung wurde im Vakuum eingedampft, wobei ein schmutzigweißer Feststoff erhalten wurde, dieser wurde aus Isopropanol umkristallisiert Hiebei wurden 70,0 g (Ausbeute = 95%) der in der Oberschrift genannten Verbindung mit F. 75-76°C erhalten.
Das IR-Spektrum (KBr-Scheibe) zeigte Absorptionen beil795undl740cm-'.
Das NMR-Spektrum (CDCl3) zeigte Absorptionen bei:
1,53 (s, 3H), 1,58 (s, 3H), 4,50 (s, IH), 5,13 (s, 2H), 5,72 (s. IH) und 737(s, 5H) ppm.
Präparation C
Benzyl-ö.ö-dibrompenicillanat-lrt-oxid
Zu einer gerührten Lösung von 13.4 g = 0,03 mol Benzyl-ö.ö-dibrompenicillanat in 200 ml Dichlormethan wurde eine Lösung von 6,12 g = 0,03 mol 3-Chlorperbenzoesäure in 100 ml Dichlormethan bei ca. 00C zupcjeben. Das Rühren wurde für 1,5 Stunden bei ca. O0C fortgeführt, dann wurde das Reaktionsgemisch filtriert. Das Filtrat wurde nacheinander mit 5%iger Natriumbicarbonatlösung und Wasser gewaschen, dann wurde es über Na?SCh getrocknet. Die Entfernung des
Lösungsmittels durch Abdampfen im Vakuum ergab 12,5 g der in der Überschrift genannten Verbindung in Form eines Öls. Das Öl wurde durch Verreiben unter Äther zur Verfestigung gebracht. Die Filtration lieferte > anschließend 10,5g Benzyl-6,6-dibrompenicillanat-l«- oxid als Feststoff.
Das IR-Spektrum (CHCIj) zeigte Absorptionen bei 1800 und 1750 cm-'.
Das NMR-Spektrum des Produktes (CDCI)) zeigte κι Absorptionen bei:
1,3 (s, 3H), 1,5 (s, 3H), 4.5 (s, 1 H), 5.18 (s. 2H). 5,2 (s. 1 H) und 7,3 (s, 5H) ppm.

Claims (1)

Patentansprüche:
1. Penicillansäure-1-oxide der allgemeinen Formeln:
therapeutisch wertvolle Verbindungen mit antibakteriellen Eigenschaften. Sie sind Gegenstand des Patentes 28 24 535.
Die vorliegende Erfindung betrifft neue Zwischenprodukte zur Herstellung dieser PeniciIlansäure-1,1-dioxide, nämlich Penicillansäure-1-oxide der allgemeinen Formeln:
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YU (1) YU41829B (de)

Families Citing this family (30)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
LU77306A1 (de) * 1977-05-09 1979-01-18
DE2912511C2 (de) * 1977-06-07 1982-06-24 Pfizer Inc., 10017 New York, N.Y. Pharmazeutische Zusammensetzung, enthaltend Penicillansäure
DK155942C (da) * 1977-12-23 1989-10-23 Pfizer Analogifremgangsmaade til fremstilling af 6-aminopenicillansyre-1,1-dioxid og fysiologisk acceptable syreadditions- og basesalte deraf.
JPS54126735A (en) * 1978-03-24 1979-10-02 Toyama Chem Co Ltd Bactericidal composition for medical use
US4241050A (en) * 1978-09-01 1980-12-23 Pfizer Inc. Penam 1,1-dioxides as beta-lactamase inhibitors
CA1158639A (en) * 1978-12-11 1983-12-13 Eric M. Gordon 6-bromopenicillanic acid sulfone
IE49881B1 (en) * 1979-02-13 1986-01-08 Leo Pharm Prod Ltd B-lactam intermediates
SE449103B (sv) * 1979-03-05 1987-04-06 Pfizer Sett att framstella penicillansyra-1,1-dioxid samt estrar derav
US4420426A (en) 1979-03-05 1983-12-13 Pfizer Inc. 6-Alpha-halopenicillanic acid 1,1-dioxides
US4714761A (en) * 1979-03-05 1987-12-22 Pfizer Inc. 6,6-dihalopenicillanic acid 1,1-dioxides and process
GB2045236A (en) * 1979-03-26 1980-10-29 Hoechst Uk Ltd Oxapenem derivatives
US4244951A (en) 1979-05-16 1981-01-13 Pfizer Inc. Bis-esters of methanediol with penicillins and penicillanic acid 1,1-dioxide
US4309347A (en) * 1979-05-16 1982-01-05 Pfizer Inc. Penicillanoyloxymethyl penicillanate 1,1,1',1'-tetraoxide
IE49768B1 (en) * 1979-05-21 1985-12-11 Leo Pharm Prod Ltd 6beta-halopenicillanic acid derivatives
DE3051044C2 (de) * 1979-06-19 1989-03-30 Leo Pharmaceutical Products Ltd. A/S (Loevens Kemiske Fabrik Produktionsaktieselskab), Ballerup, Dk
US4256733A (en) * 1979-09-26 1981-03-17 Pfizer Inc. Acetoxymethyl penam compounds as β-lactamase inhibitors
US4432970A (en) * 1979-11-23 1984-02-21 Pfizer Inc. 6-beta-Halopenicillanic acid 1,1-dioxides as beta-lactamase inhibitors
IL61880A (en) * 1980-01-21 1984-11-30 Bristol Myers Co 2beta-chloromethyl-2alpha-methylpenam-3alpha-carboxylic acid sulfone derivatives,their preparation and pharmaceutical compositions containing them
US4432903A (en) * 1980-09-08 1984-02-21 Pfizer Inc. Bis-esters of methanediol with penicillins and penicillanic acid 1,1-dioxide
US4488994A (en) * 1980-09-08 1984-12-18 Pfizer Inc. Bis-esters of methanediol with penicillins and penicillanic acid 1,1-dioxide
US4474698A (en) * 1980-12-11 1984-10-02 Pfizer Inc. Process for preparing esters of penicillanic acid sulfone
US4419284A (en) * 1981-03-23 1983-12-06 Pfizer Inc. Preparation of halomethyl esters (and related esters) of penicillanic acid 1,1-dioxide
DE3261759D1 (en) * 1981-07-15 1985-02-14 Kanebo Ltd Novel ester of 1,1-dioxopenicillanic acid, process for production thereof, and use thereof as beta-lactamase inhibitor
PT76527B (en) * 1982-04-19 1985-12-09 Gist Brocades Nv A process for the preparation of penicillanic acid 1,1-dioxide and derivatives thereof
US4502988A (en) * 1983-08-08 1985-03-05 Eli Lilly And Company Oxidation process
EP0139047A1 (de) * 1983-10-18 1985-05-02 Gist-Brocades N.V. Verfahren zur Herstellung von 6,6-Dibromopenicillansäure-1,1-Dioxyd
US4647457A (en) * 1983-12-16 1987-03-03 Hoffmann-La Roche Inc. Penicillanic acid derivatives
DE3780112T2 (de) * 1986-04-10 1992-12-24 Leo Pharm Prod Ltd Verfahren zur herstellung von penicillansaeure-derivaten.
GB8808701D0 (en) * 1988-04-13 1988-05-18 Erba Carlo Spa Beta-lactam derivatives
CN102977120B (zh) * 2012-12-14 2015-05-27 江西富祥药业股份有限公司 一种舒巴坦匹酯制备及结晶方法

Family Cites Families (3)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US3197466A (en) * 1961-10-30 1965-07-27 Smith Kline French Lab Penicillin sulfoxides and process
LU77306A1 (de) * 1977-05-09 1979-01-18
EP0000636A1 (de) * 1977-07-13 1979-02-07 Glaxo Group Limited Penem Verbindungen, Verfahren zu ihrer Herstellung, ihre Verwendung als Arzneimittel, sowie die Azetidinone gebraucht für ihre Herstellung

Non-Patent Citations (1)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Title
NICHTS ERMITTELT *

Also Published As

Publication number Publication date
DK155740B (da) 1989-05-08
FI66003C (fi) 1984-08-10
IE47079B1 (en) 1983-12-14
SE8305916L (sv) 1983-10-27
NZ187476A (en) 1982-08-17
BG34614A3 (en) 1983-10-15
FR2393805B1 (de) 1984-02-24
IT1096381B (it) 1985-08-26
FR2393804B1 (de) 1980-11-07
SE7806628L (sv) 1978-12-08
FI781800A (fi) 1978-12-08
OA05964A (fr) 1981-06-30
YU117078A (en) 1983-01-21
SE8305916D0 (sv) 1983-10-27
DE2824535C3 (de) 1981-01-22
NL930064I1 (nl) 1993-09-01
FR2393804A1 (fr) 1979-01-05
PH26810A (en) 1992-11-05
NO781970L (no) 1978-12-08
PL114501B1 (en) 1981-02-28
PL207396A1 (pl) 1979-06-04
AU3683878A (en) 1979-12-06
SG65383G (en) 1985-03-29
BE867859A (fr) 1978-12-06
DD140888A5 (de) 1980-04-02
IL54867A (en) 1981-11-30
IL62168A0 (en) 1981-03-31
CH634073A5 (en) 1983-01-14
IN149747B (de) 1982-04-03
IT7824270A0 (it) 1978-06-06
NL930064I2 (nl) 1994-04-18
IE781140L (en) 1978-12-07
ATA128580A (de) 1981-02-15
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HU180042B (en) 1983-01-28
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DK251478A (da) 1978-12-08
FR2393805A1 (fr) 1979-01-05
AR224111A1 (es) 1981-10-30
GB2000138B (en) 1982-03-03
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CS208472B2 (en) 1981-09-15
IL54867A0 (en) 1978-08-31
NO151746B (no) 1985-02-18
DE2857263B2 (de) 1981-04-23
LU79774A1 (fr) 1980-01-22
YU41829B (en) 1988-02-29
FI66003B (fi) 1984-04-30
NL180009C (nl) 1986-12-16
NO151746C (no) 1985-06-05
DE2824535B2 (de) 1980-05-14

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