DE2952413C2 - 3-Halogencarbacephem-Verbindungen und Verfahren zu ihrer Herstellung - Google Patents

3-Halogencarbacephem-Verbindungen und Verfahren zu ihrer Herstellung

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DE2952413C2 DE2952413A DE2952413A DE2952413C2 DE 2952413 C2 DE2952413 C2 DE 2952413C2 DE 2952413 A DE2952413 A DE 2952413A DE 2952413 A DE2952413 A DE 2952413A DE 2952413 C2 DE2952413 C2 DE 2952413C2
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Description

Die Erfindung betrifft 3-Halogencarbacephem-Verbindungen, die sich von den Cephalosporinen durch ein Kohlenstoffatom anstelle eines Schwefelatoms im Dihydrothiazinring unterscheiden. In der Zeitschrift J. Am. Chcm. Soc, Bd. 96 (1974), S. 7584, und J. Med. Chem., Bd. 20 (1977), S. 551 sind bestimmte Carbacephem-Verbindungen mit einer substituierten Methylgruppe in der 3-Stellung beschrieben, beispielsweise (±)-l-Carbacephalotin der Formel
OAc
COOH
Diese Verbindungen haben antibakterielle Aktivität. Ferner sind einige Verbindungen, die unter die Definition der nachstehend beschriebenen Carbacephem-Verbindungen fallen, als Ausgangsverbindungen in der US-PS 41 23 528 beschrieben. Allerdings werden keine physikalischen Kennwerte angegeben. Da pathogene Mikroorganismen eine Resistenz gegenüber den bekannten Antibiotika entwickeln, sind neue antibakterielle Verbindungen erwünscht. Zu diesem Zweck wurden neue Carbacephem-Verbindungen mit einem Wasserstoffatom in der 3-Stellung geschaffen, die wertvolle Zwischenprodukte zur Herstellung von Verbindungen mit überraschend hoher antibakterieller Wirkung darstellen. Derartige Verbindungen sind in den DE-OS 29 11 786 und 29 11 787 (Veröffentlichungsdatum 27. 9. 1979) beschrieben.
Der Erfindung liegt die Aufgabe zugrunde, neue Carbacephem-Verbindungen zu schaffen, die in der 3-Stellung durch ein Halogenatom substituiert sind. Diese Aufgabe wird gemäß der Erfindung gelöst. Die Erfindung betrifft somit den in den Patentansprüchen gekennzeichneten Gegenstand.
Die Bezifferung der Verbindungen der allgemeinen Formel I erfolgt folgendermaßen:
XHH
X bedeutet eine Aminogruppe, eine Azidogruppe oder eine geschützte Aminogruppe, Hai ein Halogenatom und R eine Carboxylgruppe oder eine geschützte Carboxylgruppe.
Speziell betrifft die Erfindung Verbindungen der allgemeinen Formel 1-1
30 35 40 45 50
65
H2N
Hai
ίο in der Hai und R die vorstehende Bedeutung haben, sowie Verbindungen der allgemeinen Formel 1-2
Hai
in der X, eine Azidogruppe oder eine geschützte Aminogruppe darstellt und Hai und R die vorstehend angegebene Bedeutung haben, und ihre Salze.
Beispiele für die Aminoschutzgruppe im Rest X oder X1 sind die Phthaloyl-, tert.-Butyloxycarbonyl-, 2,2,2-Trichloräthyloxycarbonyl-, 2,2,2-Trifluoräthyloxycarbonyl-, Benzyloxycarbonyl-, p-Nitrobenzyloxycarbonyl-, p-Methoxybenzyloxycarbonyl-, Phenylacetyl-, Phenoxyacetyl-, Benzyliden- und Salicylidengruppe.
Als Halogenatome kommen insbesondere Chlor-, Brom- und Jodatome in Frage.
Die geschützte Carboxylgruppe R hat die allgemeine Formel -COOR2. Der Rest R2 ist eine Carboxylschutzgruppe, wie sie in der Regel zur Herstellung von Penicillinen und Cephalosporin verwendet wird. Beispiele für den Rest R2 sind Ci-5-Alkylreste, wie die Methyl-, Äthyl-, Propyl-, Isopropyl-, Butyl-, Isobutyl- und tert.-Butylgruppe, C|-5-HaIogenalkylreste, wie die Chlürmethyl-, 2,2,2-Trichloräthyl- und 2,2,2-TrifluoräthyIgruppe, Arylmethylreste mit 7 bis 20 Kohlenstoffatomen, wie die Benzyl-, Diphenylmethyl- und Triphenylmethylgruppe, Arylmethylreste mit 8 bis 20 Kohlenstoffatomen und mit mindestens einer Methoxy-oder Nitrogruppe am Phenylrest, wie die p-Nitrophenylmethyl- und p-Methoxyphenylmethylgruppe, substituierte Silylgruppen, wie die Trimethylsilyl- und Triphenylsilylgruppe, sowie enzymatisch oder in vivo leicht abspaltbare Gruppen, wie Gruppen der allgemeinen Formel
— CHOCOR4
wobei R} ein Wasserstoffatom oder einen C|-6-Alkylrest und R4 einen C|-6-Alkylrest, einen C|.6-Aikoxyrest oder eine Phenylgruppe darstellt.
Als Salze der Verbindungen der allgemeinen Formel I kommen die Salze mit anorganischen Säuren in Frage, wie die Hydrochloride, Sulfate, Phosphate und Carbonate, sowie Salze mit organischen Säuren, wir Formiate, Acetate, Trifluoracetate, Malate oder Tartrate. Wenn der R.est R eine Carboxylgruppe darstellt, können die Verbindungen Salze mit anorganischen Basen, z. B. Natrium-, Kalium-, Calcium- oder Bariumsalze, oder Salze mit organischen Basen, beispielsweise mit Triäthylamin, bilden.
Die Verbindungen der allgemeinen Formel I umfassen sämtliche Stereoisomeren in der 6- und 7-Stellung. Verbindungen der allgemeinen Formel I, bei denen der Rest X eines cis-Isomers in eine Acylaminogruppe überführt wird, haben stärkere antibakterielle Wirkung als die Verbindungen aus den entsprechenden trans-Isomeren. Deshalb sind die cis-Isomeren bevorzugt. Trotzdem sind die trans-Isomeren wertvolle Zwischenprodukte, da sie durch Einführung einer a--Methoxygruppe in der 7-Stellung in wertvolle Antibiotika überführt werden können.
Die Verbindungen der allgemeinen Formel I, in der X eine Aminogruppe darstellt, also Verbindungen der allgemeinen Formel I-1, können aus Verbindungen der allgemeinen Formel 1-2-2, in der X, eine Azidogruppe oder eine Phthaloylaminogruppe darstellt, nach folgendem Reaktionsschema A hergestellt werden:
Reaktionsschema A
Reduktion oder
Elimination „ . der Phthaloylgruppe ■
Hai
[I-2-2-]
[M]
Xi„ bedeutet eine Azidogruppe oder eine Phthaloylaminogruppe, und R und Hai haben die vorstehend angegebene Bedeutung.
Die Reduktion der Verbindungen der allgemeinen Formel 1-2-2, in der X,., eine Azidogruppe darstellt, wird )
nach üblichen Methoden durchgeführt, wie sie in der Chemie der Penicilline oder Cephalosporine angewendet werden. Beispielsweise läßt sich die Verbindung der allgemeinen Formel I-l unter geeigneten Bedingungen und 5 ; '| unter Verwendung der entsprechenden Reduktionsmittel zur Vermeidung der Veränderung von Substituenten J,;
oder funktioneilen Gruppen des Carbacephem-Moleküls herstellen. Is
Beispiele für bevorzugte Reduktionsmethoden sind ||
a) die katalytische Reduktion, io ff
b) die Reduktion mit Schwefelwasserstoff und einer Base, S1
c) die Reduktion mit Natriumborhydrid, %
d) die Reduktion mit Zink und Säure und
c) die Reduktion mit Chrom(II)-chlorid. _ :|
Diese Verfahren werden nachstehend beschrieben. !
a) Katalytische Reduktion
Die Verbindung der allgemeinen Formel 1-2-2 wird in Wasserstoffatmosphäre und in Gegenwart eines Kataly- 20 sators in einem inerten Lösungsmittel zur Verbindung der allgemeinen Formel I-l katalytisch hydriert. Als Lösungsmittel kommen alle Lösungsmittel in Frage, die die Hydrierung nicht beeinträchtigen. Bevorzugt sind Äthanol, Wasser, Tetrahydrofuran, Dioxan, Äthylacetat, Essigsäure und deren Gemische. Beispiele für bevorzugt verwendete Katalysatoren sind Palladium-auf-Kohlenstoff, Platinoxid, Palladium-auf-Calciumcarbonat und Raney-Nickel. Die Hydrierung wird im allgemeinen bei Temperaturen von -20 bis 1000C, vorzugsweise bei 25 Raumtemperatur, und bei Drücken von 1 bis 50 at, vorzugsweise bei Atmosphärendruck, durchgeführt.
Bei Verwendung von Verbindungen der allgemeinen Formel 1-2-2, in der R eine geschützte Carboxylgruppe darstellt, wobei die Schutzgruppe z. B. eine substituierte Arylmethylgruppe, z. B. eine Benzylgruppe, eine p-Methoxybenzyl-, p-Nitrobenzyl-, Benzhydryl- oder Tritylgruppe bedeutet, werden Verbindungen der allgemeinen Formel I-l erhalten, in der R eine Carboxylgruppe bedeutet. 30 f
'f b) Reduktion mit Schwefelwasserstoff und einer Base
Die Verbindungen der allgemeinen Formel 1-2-2 können mit Schwefelwasserstoff in Gegenwart einer Base in einem inerten Lösungsmittel zu Verbindungen der allgemeinen Formel I-l reduziert werden. Als Lösungsmittel 35 :
können beispielsweise Methylenchlorid oder Chloroform entweder allein oder im Gemisch verwendet werden. Beispiele für verwendbare Basen sind Triäthylamin und Pyridin. Die Umsetzung wird bei Temperaturen von 0 bis 500C, vorzugsweise bei Raumtemperatur durchgeführt.
c) Reduktion mit Natriumborhydrid 40
Die Verbindungen der allgemeinen Formel 1-2-2 werden mit Natriumborhydrid in einem inerten Lösungsmittel zu Verbindungen der allgemeinen Formel I-l reduziert. Als Lösungsmittel können Methanol, Äthanol, ! Dioxan, Tetrahydrofuran oder deren Gemische verwendet werden. Natritimborhydrid wird in einer Menge von mindestens einem Äquivalent zur Verbindung der allgemeinen Formel 1-2-2 eingesetzt. Diese Umsetzung wird 45 bei Temperaturen von 0 bis 1000C, vorzugsweise von 10 bis 500C durchgeführt.
d) Reduktion mit Zink und Säure
Die Verbindungen der allgemeinen Formel 1-2-2 können mit Zink und Säure in einem inerten Lösungsmittel 50 zu den Verbindungen der allgemeinen Formel i-i reduziert werden. Als Lösungsmittel können Aceton, Wasser, Dioxan, Tetrahydrofuran, Äthanol, Essigsäure oder deren Gemische verwendet werden. Beispiele für verwendbare Säuren sind Salzsäure und Essigsäure. Zink und die Säure werden in einer Menge von mindestens einem j, Äquivalent zur Verbindung der allgemeinen Formel 1-2-2 eingesetzt. Die Umsetzung wird bei Temperaturen von 0 bis 1000C, gewöhnlich bei Raumtemperatur bis 600C durchgeführt. 55 :[
ej Reduktion mit Chrom(II)-chlorid *■:
Die Verbindungen der allgemeinen Formel 1-2-2 können auch mit Chrom(II)-chlorid in Gegenwart einer H
Säure und in einem inerten Lösungsmittel reduziert werden. Die Säure, Lösungsmittel und Reaktionsbedingun- 60 ,; \
gen sind die gleichen wie beim vorstehend beschriebenen Verfahren d). .:
Die Elimination einer Phthaloylgruppe aus den Verbindungen der allgemeinen Formel 1-2-2 wird nach übli- \.
chen Methoden durchgeführt. Beispiele für Verbindungen zur Abspaltung einer Phthaloylgruppe sind Hydra- )
zin. Hydroxylamin, Äthylamin, Dimethylaminopropylamin sowie Natriumsulfid und Methylhydrazin. Die ;'i
Umsetzung kann bei Temperaturen von -20 bis +300C in einem Alkohol, wie Methanol oder Äithanol, durchge- 65 ν fuhrt werden. Es sind jedoch auch andere übliche Reaktionsbedingungen anwendbar.
Die Verbindungen der allgemeinen Formel 1-2 werden aus den Verbindungen der allgemeinen Formel II '"■
Hal
hergestellt. X,, Hal und R haben die vorstehend angegebene Bedeutung. Y bedeutet ein Schwefel- oder Selenatom und R' einen substituierten oder unsubstituierten Alkylrest, einen Aralkylrest oder Arylrest oder einen heterocyclischen Rest. Die Umsetzung erfolgt nach folgendem Reaktionsschema B:
Reaktionsschema B
Xi
Hai
— R1 —YOH
Hai
[1-2]
Die Umsetzung besteht in der Eliminierung der Verbindung R1-Y-OH. Sie wird vorzugsweise in einem Lösungsmittel durchgeführt. Die Elimination kann bei Temperaturen von 0 bis 200°C durchgeführt werden. Als Lösungsmittel werden vorzugsweise inerte Lösungsmittel eingesetzt, wie aliphatische Kohlenwasserstoffe, beispielsweise Hexan oder Heptan, halogenierte Kohlenwasserstoffe, wie Chloroform, Methylenchlorid oder Tetrachlorkohlenstoff, aromatische Kohlenwasserstoffe, wie Benzol, Toluol oder Xylol, Äther, wie Diäthyläther, Tetrahydrofuran oder Dimethoxyäthan, Ester, wie Äthylacetat, Amide, wie Dimethylformamid oder Dimethylacelamid, oder Sulfoxide, wie Dimethylsulfoxid.
Bei Verwendung des Sulfoxids (Y bedeutet ein Schwefelatom) verläuft die Umsetzung unter Erwärmen. Die Reaktionstemperatur liegt vorzugsweise im Bereich von 50 bis 2000C. Im Falle der Elimination einer Phenylsulfinylgruppe werden besonders gute Ergebnisse erhalten, wenn das Reaktionsgemisch unter Rückfluß erhitzt wird.
Im Falle des Selenoxids (Y bedeutet ein Selenatom) verläuft die Reaktion bei niedrigeren Temperaturen als bei Verwendung des Sulfoxids. Die bevorzugte Reaktionstemperatur liegt bei 0 bis 300C.
Der Rest R1 in den Verbindungen der allgemeinen Formel II kann ein Alkylrest mit 1 bis 5 Kohlenstoffatomen sein, beispielsweise eine Methyl-, Äthyl-, Propyl-, Isopropyl-, Butyl-, Isobutyl- odertert-Butylgruppe, ein Aralkylrest, ein Phenylalkylrest mit 7 bis 20 Kohlenstoffatomen, wie eine Benzyl- oder Phenyläthylgruppe, ein Arylrest, wie eine Phenylgruppe. Beispiele für Substituenten an den Alkyl-, Aralkyl- oder Arylresten sind Halogenatome, wie Chlor- oder Bromatome, Nitrogruppen, Alkylreste mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen oder Alkoxyreste mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen. Beispiele für heterocyclische Reste sind die Tetrazolyl-, Thiazolyl- und Thiaziazolylgruppe. Vorzugsweise ist der Rest R1 eine Phenylgruppe, Y ein Schwefelatom und Hai ein Chloratom.
Die Verbindungen der allgemeinen Formel II umfassen sämtliche Stereoisomeren in der 2-, 3-, 6- und 7-Stcllung und deren Gemische. Die Verbindungen der allgemeinen Formel II, in der die 6- und 7-Stellung die cis-Konfiguration aufweisen, sind besonders wertvolle Ausgangsverbindungen. Trotzdem sind auch die Verbindungen der allgemeinen Formel II in der trans-Konfiguration brauchbare Ausgangsverbindungen zur Herstellung der Verbindungen der allgemeinen Formel I in der trans-Konfiguration.
Die Verbindungen der allgemeinen Formel II sind neue Verbindungen, die aus Verbindungen der allgemeinen Formel III
hergestellt werden, wobei X,, Y, R1 und R die vorstehend angegebene Bedeutung haben. Die Umsetzung erfolgt nach dem Reaktionsschema C.
Reaktiorisschema C
Halogenierung
Hal
[III]
[H]
Diese Reaktion besteht in der Einführung eines Halogenatoms in das «-Kohlenstoffatom der Sulfinyl- oder Seleninyl-Gruppe.
Die α-Chlorierung des Sulfoxids wird nachstehend beschrieben. Die Umsetzung wird mit einem Halogenierungsmittel, wie Tosylchlorid, Nitrosylchlorid, Dichlorjodphenyl, tert.-Butylhypochlorit oder vorzugsweise Sulfurylchlorid und gegebenenfalls in Gegenwart einer Base, wie Pyridin, durchgerührt. Die Reaktionstemperatur liegt im Bereich von -78 bis 200C.
Vorzugsweise wird die Umsetzung unter Kühlung in einem inerten Lösungsmittel und vorzugsweise in Abwesenheit von Wasser durchgerührt. Die Reaktionszeit beträgt gewöhnlich höchstens 30 Minuten. In einer bevorzugten Ausführungsform wird die Umsetzung mit Sulfurylchlorid als Halogenierungsmittel und in Gegenwart eines halogenierten Kohlenwasserstoffs, wie Dichlormethan, als Lösungsmittel durchgeführt. Die Reaktion verläuft rasch und in guter Ausbeute.
Der Zusatz von Calciumoxid zum Reaktionsgemisch als Chlorwasserstoffakzeptor ist bisweilen günstig. Bei Verwendung überschüssiger Mengen des Sulfurylchlorids werden manchmal Dichlorverbindungen als Nebenprodukte gebildet. Auch die Umsetzung von Alkylphenylsulfoxid oder Dialkylsulfoxid mit Sulfurylchlorid wurde berichtet, vgl. K. C. Tin et. al., Tetrahedron Letters, 1970, S. 4643. Es sind jedoch keine Veröffentlichungen über diese Umsetzung bei jS-Lactamverbindungen bekannt.
Die Verbindungen der allgemeinen Formel III sind ebenfalls neue Verbindungen, die aus Verbindungen der allgemeinen Formel IV
[IV]
— Y —R1
hergestellt werden. X1, Y, R und R' haben die vorstehend angegebene Bedeutung. Diese Umsetzung erfolgt nach dem Reaktionsschema D.
Reaktionsschema D
Oxidation
-Y-R1
[IV]
[Hl]
Diese Umsetzung besteht in der Oxidation eines Sulfids oder Selenids. Es können die üblichen Oxidationsreaktionen zur Herstellung von Sulfinyl- oder Seleninyl-Verbindungen angewendet werden. Beispiele für verwendbare Oxidationsmittel sind Mangandioxid, Chromsäure, Bleitetraacetat, Rutheniumtetroxid, N-Halogencarbonamide, Sauerstoff und Ozon. Besonders bevorzugte Oxidationsmittel sind die anodische Oxidation, Perjodsäure, Wasserstoffperoxid und organische Persäuren, wie m-Chlorperbenzoesäure. Dis Wahl des verwendeten Lösungsmittels hängt vom Oxidationsmittel ab. Beispiele für verwendbare Lösungsmittel sind Wasser, Alkohole, Essigsäure und deren Gemische, sowie halogenierte Kohlenwasserstoffe, wie Chloroform. Die Reaktion wird gewöhnlich bei Temperaturen von -50 bis +1000C durchgeführt. Bei Verwendung überschüssiger Mengen des Oxidationsmittels und bei erhöhten Temperaturen bildet sich bisweilen das Sulfon.
Die Verbindungen der allgemeinen Formel IV sind neue Verbindungen, die aus Verbindungen der allgemeinen Formel V
hergestellt werden, in der X, und R die vorstehend angegebene Bedeutung haben. Diese Umsetzung verläuft nach dem Reaktionsschema E.
Reaktionsschema E
25 30 35
60 65
R1YH
[V]
N X— Y-R1
[IV]
Die Umsetzung besteht in einer Anlagerung eines Thiols oderSelenols der allgemeinen Formel R1 -Y-H. Die Reaktion wird gewöhnlich bei Temperaturen von -50 bis +100°C in einem Lösungsmittel und gegebenenfalls in Gegenwart einer Base durchgeführt. Beispiele Tür verwendbare Basen sind organische Basen, wie Piperidin, Diäthylamin und Triäthylamin, Metallhydride, wie Natrium- und Kaliumhydrid, sowie Alkyllithiumverbindungen, wie n-Butyllithium, Natriumhydroxid oder Kaliumhydroxid. Bei Verwendung starker Basen wird die Verbindung R'-Y-H zunächst mit höchstens einem Äquivalent der Base behandelt und sodann mit der Verbindung der allgemeinen Formel V umgesetzt, um eine Spaltung desjff-Lactamringes zu vermeiden. Bei der Umsetzung werden schwache Basen gegenüber den starken Basen bevorzugt. Beispielsweise werden günstige Ergebnisse bei Verwendung von Piperidin erhalten, wenn als Verbindung der allgemeinen Formel R1 -Y-H Thiophenol verwendet wird.
Als Lösungsmittel kommen inerte Lösungsmittel in Frage, wie aromatische Kohlenwasserstoffe, z. B. Benzol, Toluol oder Xylol, halogenierte Kohlenwasserstoffe, wie Chloroform, Methylenchlorid oder Tetrachlorkohlenstoff, Äther, wie Diäthyläther, Tetrahydrofuran oder Dimethoxyäthan, Ester, wie Äthylacetat, Alkohole, wie Methanol oder Äthanol, Amide, wie Dimethylformamid oder Dimethyiacetamid, Sulfoxide, wie Dimethylsulfoxid, oder Acetonitril.
Die Verbindungen der allgemeinen Formel I, in der R eine Carboxylgruppe darstellt, können nach dem Reaktionsschema F aus einer Verbindung der allgemeinen Formel 1-3 hergestellt werden.
Reaktionsschema F
Hai
COOR2
Hal
COOH
[1-3]
[1-4]
X, Hai und R2 haben die vorstehend angegebene Bedeutung. Die Umsetzung wird nach den in der Penicillinoder Cephalosporin-Chemie üblichen Methoden durchgeführt. Die Verbindung der allgemeinen Formel 1-4 kann unter geeigneten Bedingungen und unter Verwendung entsprechender Reagentien zur Vermeidung der Veränderung von Substituenten oder funktioneilen Gruppen des Carbacephem-Moleküls hergestellt werden. Beispiele für geeignete Reaktionsbedingungen zur Umwandlung der -COOR2-Gruppe in eine -COOH-Gruppe sind
1) die katalytische Reduktion;
2) Acidolyse;
3) Spaltung mit einer Lewis-Säure;
4) Hydrolyse;
5) Reduktion mit chemischen Reduktionsmitteln und
6) Spaltung mit einer Esterase.
Die Reaktionen werden nachstehend näher erläutert
1) KatalytJsche Reduktion
Bei dieser Umsetzung wird die COOR2-Gruppe in Gegenwart eines Katalysators und in Wasserstoffatmosphäre in einem inerten Lösungsmittel in die Carboxylgruppe überführt. Als Lösungsmittel kommen alle Lösungsmittel in Frage, die die Reaktion nicht beeinträchtigen. Bevorzugt sind Äthanol, Wasser, Tetrahydrofuran, Dioxan, Äthylacetat und Essigsäure oder deren Gemische. Beispiele für bevorzugt verwendete Katalysatoren sind Palladium-auf-Kohlenstoff, Platinoxid, Palladium-auf-Calciumcarbonat und Raney-Nickel. Die Reaktion wird im allgemeinen bei Drücken von 1 bis 50 at und Temperaturen von 0 bis 1000C, vorzugsweise bei Atmosphärendruck und Raumtemperatur durchgeführt. Die katalytische Hydrierung wird vorzugsweise angewendet, wenn der Rest R2 eine Benzyl-, p-Nitrobenzyl-, Diphenylmethyl- oder p-Methoxybenzylgruppe ist.
Wenn der Rest X eine Azidogruppe darstellt, kann diese gleichzeitig zur Aminogruppe reduziert werden.
2) Acidolyse
Bei dieser Umsetzung wird die COOR2-Gruppe mittels einer Säure in einem inerten Lösungsmittel in eine *'
COOH-Gruppe überführt Beispiele für verwendbare Säuren sind Chlorwasserstoff, p-Toluolsulfonsäure und il
Trifluoressigsäure. Als Lösungsmittel kommen alle Lösungsmittel in Frage, die die Reaktion nicht beeinträchtigen, vorzugsweise Äthylacetat, Benzol, Äthanol, Essigsäure, Dioxan, Methylenchlorid und Chloroform oder deren Gemische. Die Umsetzung wird im allgemeinen bei Temperaturen von -15 bis +<50°C, vorzugsweise von 0 bis 25°C, während eines Zeitraums von 10 Minuten bis 5 Stunden, vorzugsweise 30 Minuten bis 3 Stunden, durchgeführt. Vorzugsweise wird dieses Verfahren angewendet, wenn der Rest R2 eine tert.-Butyl- oder Tritylgruppc darstellt
25 3) Spaltung mit einer Lewis-Säure
Bei dieser Umsetzung wird die COOR2-Gruppe durch Spaltung mit einer Lewis-Säure in einem inerten '
Lösungsmittel in eine COOH-Gruppe überfuhrt. Als Lösungsmittel kommen alle Lösungsmittel in Frage, welche die Reaktion nicht ungünstig beeinflussen. Bevorzugt wird ein Gemisch aus einem Nitroalkan, wie Nitromethan und einem Halogenalkan, wie Methylenchlorid. Als Lewis-Säuren können beispielsweise Aluminiumchlorid, Bortrifluorid, Titantetrachlorid oder Zinntetrachlorid verwendet werden. Die Säure wird in einer Menge von 1,0 bis 1,5 Mol äquivalenten zur Verbindung der allgemeinen Formel 1-3 verwendet. Die Umsetzung wird vorzugsweise in Gegenwart einer Verbindung, wie Anisol, durchgeführt. Vorzugsweise wird die Reaktion bei Temperaturen von 0 bis 5O0C, vorzugsweise bei Raumtemperatur während eines Zeitraums von 1 bis 10 Stunden durchgeführt.
Häufig wird die Umsetzung durch Zusatz eines Mercaptans, wie Äthanthiol oder Äthandithiol, begünstigt.
Dieses Verfahren wird vorzugsweise angewendet, wenn der Rest R2 eine Benzyl- oder p-Nitrobenzylgruppe darstellt.
4) Hydrolyse
Bei dieser Umsetzung wird die COOR2-Gruppe durch Hydrolyse in Gegenwart einer Säure oder einer Base in einem inerten Lösungsmittel in eine COOH-Gruppe überfuhrt. Beispiele fürgeeignete Säuren sind p-Toiuolsulfonsäure, Salzsäure und Essigsäure. Als Lösungsmittel kann jedes Lösungsmittel verwendet werden, das die Reaktion nicht ungünstig beeinflußt. Vorzugsweise wird wäßriges Methanol, Dimethylformamid oder ein Gemisch aus Essigsäure, Wasser und Tetrahydrofuran verwendet. Im allgemeinen wird die Umsetzung bei Temperaturen von 0 bis 500C, vorzugsweise 15 bis 25°C, während eines Zeitraums von 10 Minuten bis 2 Stunden durchgeführt.
Die saure Hydrolyse wird vorzugsweise verwendet, wenn der Rest R2 eine tert.-Butyldimethylsilylgruppe dar- 50 v stellt. [/.
Als Base wird vorzugsweise Calciumcarbonat in einer Menge von 1 bis 6 Moläquivalenten zur Verbindung der V
allgemeinen Formel 1-3 eingesetzt. Als Lösungsmittel kommt jedes Lösungsmittel in Frage, das die Reaktion nicht stört. Bevorzugt werden Gemische aus Tetrahydrofuran und Wasser, Dioxan und Wasser oder Aceton und Wasser. Die Umsetzung wird im allgemeinen bei Temperaturen von 0 bis 3O0C während eines Zeitraums von 30 55 Λ Minuten bis 24 Stundsn durchgeführt. Die Hydrolyse mit einer Base wird vorzugsweise durchgeführt, wenn der Rest R2 eine Methyl- oder Äthylgruppe ist.
5) Reduktion mit chemischen Reduktionsmitteln .-~
Bei dieser Umsetzung wird die COOR2-Gruppe in einem inerten Lösungsmittel, beispielsweise mittels Zink und Säure, in eine COOH:Gruppe überführt. Beispiele für verwendbare Lösungsmittel sind Aceton, Wasser, Dioxan, Tetrahydrofuran, Äthanol, Acetonitril, Dimethylformamid und Essigsäure oder deren Gemische. Beispiele für verwendbare Säuren sind Salzsäure und Essigsäure. Die Umsetzung wird bei Temperaturen von 0 bis 1000C, vorzugsweise 0 bis 400C, während eines Zeitraums von 1 bis 10 Stunden durchgeführt. Das Zink wird gewöhnlich in einer Menge von 1 bis 10 Moläquivalenten verwendet. Die chemische Reduktion wird vorzugsweise verwendet, wenn der Rest R2 eine 2,2,2-Trichloräthylgruppe darstellt.
Die Verbindungen der allgemeinen Formel V und Verfahren zu ihrer Herstellung sind in der DE-OS 29 11 786
beschrieben. Ein typisches Beispiel für das Verfahren ist in dem nachstehenden Keaktionsschema G wiedergegeben.
Reaktionsschema G
ΑΛ,
CHO
N1CH2COCl
H2N P(OEt)2 N
CO2 1Bu
NaIO4-OsO4
N,
O,
-N
CHO
V/ P(OEt)2 CO2 1Bu
NaH
Beispielsweise erfolgt die Herstellung von Cephalosporinen mit einem Halogenatom in der3-Stellung nach dem Reaktionsschema H; vgl. G. V. Kaiser et al., J. Org. Chem., Bd. 35 (1970), S. 2430, R. R. Chauvette et al., J. Am. Chem. Soc, Bd. 96 (1974), S. 4986.
Reaktionsschema H
Reduktion
CH2X
CO2R0
CO2R0
Ozon
Halogenierung
OH
Hai
CO2R0
CO2R0
Aus der vorstehenden Beschreibung ist ersichtlich, daß das erfindungsgemäße Verfahren in vier Stufen durchgeführt werden kann, nämlich
65 1) Anlagerung eines Thiols oder Selenols,
2) Oxidation,
3) Halogenierung und
4) Eliminierung und
gegebenenfalls als weitere Stufen beispielsweise
5) die Umwandlung einer Azido- oder Phthaloylaminogruppe in eine Aminogruppe in der 7-Stellung und/ oder
6) Umwandlung einer geschützten Carboxylgruppe in eine freie Carboxylgruppe in der 2-Stellung unter Verwendung einerSH-Carbacephem-Verbindung, beispielsweise der Verbindung 5 im Reaktionsschema G als Ausgangsverbindung.
Die Beispiele erläutern die Erfindung.
Beispiel 1 '
Herstellung von (±)-cis-7-Azido-3-chlor-2-tert.-butyloxycarbonyl-l-azabicyclo[4,2,0]oct-2-en-8-on
H
15 20
Die Verbindung wird nach den folgenden Verfahren a), b), c) und d) hergestellt. »Cis« bedeutet die Stereoisomcricinder3-oder4-Stellungdes2-Azetidinon-Ringesoderinder6-oder7-Stellungdes 1-Azabicyclo[4,2,0jocliin-Ringcs.
a) Ilcrstellung von (±)-cis-7-Azido-3-phenylthio-2-tert.-butyloxycarbonyl-l-azabicyclo[4,2,0]octan-8-on
N, 11
30 35
CO2 1Bu
C0,1Bu '
528 mg (2 mMol) (±)-cis-7-Azido-2-tert.-butyloxycarbonyl-l-azabicyclo[4,2,0]oct-2-en-8-on werden in 15 ml wasserfreiem Benzol gelöst. Sodann werden 0,2 ml (2 mMol) Thiophenol und 0,2 ml (2 mMol) Piperidin zugegehen, und das Gemisch wird 2 Stunden bei Raumtemperatur gerührt. Nach beendeter Umsetzung wird das Reaktionsgemisch mit lOprozentiger Citronensäure und gesättigter wäßriger Kochsalzlösung gewaschen und über Natriumsulfat getrocknet. Danach wird das Lösungsmittel unter vermindertem Druck abdestilliert und der erhaltene ölige Rückstand durch Chromatographie an Kieselgel gereinigt. Als Laufmittel wird ein Gemisch aus Äthylacetal und η-Hexan im Volumverhältnis 1 : 4 verwendet. In den nachstehenden Beispielen wird ebenfalls immer Kieselgel und das gleiche Laufmittel verwendet. Es werden 720 mg (96,3% d.Th.) der Titelverbindung vom F. 77,5 bis 78,00C erhalten.
x1: 2110,1765,1745
NMR(CDCI.,) δ (ppm): 7,28-7,60(5 H, m), 4,78 (1 H, d, J = 5 Hz), 4,33 (1 H, s), 3,78-3,98(1 H, m), 3,81 (1 H,s), 1,50-2,34 (4 H, m), 1,42 (9 H, s)
b) Herstellung von (±)-cis-7-Azido-3-phenylsulfinyl-2-tert.-butyloxycarbonyll-azabicyclo[4,2,0]octan-8-on
55 60
CO2 1Bu
CO2 1Bu
480 mg (1,28 mMol) der in Beispiel la) erhaltenen 3-Phenylthio-Verbindung werden in 50 ml wasserfreiem Chloroform gelöst. Sodann werden 240 mg (1,41 mMol) m-Chlorperbenzoesäure unter Eiskühlung zugesetzt. Die Umsetzung wird 30 Minuten unter Rühren durchgeführt. Danach wird das Reaktionsgemisch mit gesättigter wäßriger Natriumbicarbonatlösung und gesättigter wäßriger Kochsalzlösung gewaschen und über Natrium-
sulfat getrocknet. Hierauf wird das Lösungsmittel unter vermindertem Druck abdestilliert. Es werden 500 mg (99,9%) der Titelverbindung vom F. 95,5 bis 96,5°C erhalten.
IR(KBr) Cx': 2120, 2100, 1780, 1735, 1035
NMR(CDCl,) <5(ppm): 7,55-7,91 (5 H, m), 4,87(1 H, d, J = 4,6 Hz), 4,05 (1 H, s), 3,90-4,10 (I II, m), 3,10 (1 H, s), 1,70-2,84 (4 H, m), 1,30 (9 H, s)
N3 H
c) Herstellung von (±)-cis-7-Azido-3-chlor-3-phenylsulfinyl-2-tert-butyloxycarbonyl-
l-azabicyclo^^OJoctan-S-on
N3 H
CO1 1Bu
1BuO3C
109 mg der in Beispiel Ib) erhaltenen Sulfoxid-Verbindung werden in 1 ml Methylenchlorid gelöst. Sodann werden 23,5 mg (0,42 mMol) Calciumoxid eingetragen. Danach werden unter Eiskühlung 27 ;J (0,34 mMol) SuI-finylchlorid zugegeben. Die Umsetzung wird eine Stunde unter Eiskühlung und unter Rühren durchgeführt. Danach wird das Reaktionsgemisch mit lOprozentiger Citronensäure, gesättigter wäßriger Nalriumbicarbonatlösung und gesättigter wäßriger Kochsalzlösung gewaschen und über Natriumsulfat getrocknet. Hierauf wird das Lösungsmittel unter vermindertem Druck abdestilliert und der erhaltene ölige Rückstand durch Chromatographie an Kieselgel mit einem Gemisch aus Äthylacetat und η-Hexan im Volumverhältnis 1 : 5 gereinigt. Es werden 66,5 mg (56,1% d.Th.) der Titelverbindung als Öl erhalten.
IR(CHCl5) C» ·· 2120, 1770, 1755, 1055
NMR(CDCI.,)<5(ppm): 7,53-8,00(5 H,m),4,90(1 H,d,J =5 Hz),4,43(1 H,s),4,15-4,35(1 H,m), 1,83
2,85 (4 H, m), 1,38 (9 H, s)
N3 H
d) Herstellung von (±)-cis-7-Azido-3-chlor-2-tert.-butyloxycarbonyl-1-azabicj
N3 H
1BuO2C
CO1 1Bu
1,3 g(3,06 mMol) der gemäß Beispiel Ic) erhaltenen 3-ChIor-3-phenylsulfinyl-Verbindung werden in 100 ml Tetrachlorkohlenstoff gelöst. Die Lösung wird 6 Stunden unter Rückfluß erhitzt. Nach beendeter Umsetzung wird das Lösungsmittel unter vermindertem Druck abdestilliert. Der erhaltene Rückstand wird durch Chromatographie an Kieselgel mit 100 ml eines Gemisches aus Äthylacetat und η-Hexan im Volumenverhältnis 1 : 5 gereinigt. Es werden 596 mg (65,2% d.Th.) der Titelverbindung vom F. 96 bis 970C erhalten.
IR(KBr) Cx :: 2120, 1765, 1735, 1630
PMR(CDCI,) ö (ppm): 4,93 (1 H, d, J = 5 Hz), 3,72-3,92 (1 H, m), 2,56-2,70 (2 H, m), 1,86-2,32 (2 H,
m), 1,55 (9 H, s)
CMR(CDCl3) (J (ppm): 127,7, 125,0
Beispiel 2
N3 H
Herstellung von (±)-cis-7-Amino-3-chlor-2-tert.-butyloxycarbonyli-azabicycio[4,2,öjoct-2-en-8-on
H2N H
CO2 1Bu
350 mg (1,17 mlvfol) der in Beispiel ld) erhaltenen Azido-Verbindung werden in 20 ml Äthanol gelöst. Sodann werden 1,2 ml In Salzsäure und 70 mg lOprozentiges Palladium-auf-KohlenstofTzugegeben. In das Gemisch wird bei Raumtemperatur und Atmosphärendruck während 3 Stunden Wasserstoffeingeleitet. Danach wird der Katalysator abflltriert und das Filtrat unter vermindertem Druck eingedampft. Der erhaltene Feststoff wird in Wasser gelöst und die Lösung mit Diäthyläther gewaschen. Die wäßrige Phase wird mit Natriumbicarbonat schwach alkalisch gemacht und mit Athylacetat extrahiert. Der Athylacetatextrakt wird mit gesättigter wäßriger Kochsalzlösung gewaschen und über Natriumsulfat getrocknet. Danach wird das Lösungsmittel unter vermindertem Druck abdestilliert. Es werden 218,4 mg (68,4% d.Th.) der Titelverbindung als Pulver vom F. 102,5 bis 104,5"C erhalten.
IR(KBr) C,x NMR(CDCI.,)
H,N Il
1770, 1720, 1620
δ (ppm): 4,43 (1 H, d, J = 5 Hz), 3,52-3,90 (1 H, m), 2,52-2,72 (2 H, m), 2,22 (2 H, br), 1,82-2,17 (2 H, m), 1,55(9 H, s)
Beispiel 3
Herstellung des Trifluoracetats der (±)-cis-7-Amino-3-chlorl-azabicyclo[4,2,0]oct-2-en-8-on-2-carbonsäure
H3N
CF1CQ1H
10
20
25
CO2 1Bu
CO2H
102,2 mg (0,31 mMol) des in Beispiel 2 erhaltenen Aminoesters werden unter Eiskühlung mit 1 ml Trifiuoressigsäurc versetzt. Das Gemisch wird 30 Minuten bei Raumtemperatur gerührt. Danach wird das Lösungsmittel unter vermindertem Druck abdestilliert und der erhaltene ölige Rückstand mit Diäthyläther versetzt. Die entstandene Fällung wird abfiltriert und unter vermindertem Druck getrocknet. Es werden 75,5 mg (60,9% d.Th.) der Titelverbindung vom F. 208 bis 2200C (Zers.) erhalten.
IR(KBr)
1795, 1630
Beispiel 4
Herstellung von (±)-cis-7-Azido-3-ch!or-l-azabicyclo[4,2,0]oct-2-en-8-on-2-carbonsäure
12. Verfahren zur Herstellung von 3-Halogencarbacephem-Verbindungen der allgemeinen Formel 1-2
N,
-N
CI
CO2 1Bu
CO,H
83,9 mg (0,28 mMol) der in Beispiel Id) erhaltenen Azidoester-Verbindung werden mit 2 ml Trifluoressigsäure versetzt und das Gemisch wird 30 Minuten bei Raumtemperatur gerührt. Danach wird das Lösungsmittel unter vermindertem Druck abdestilliert und der erhaltene ölige Rückstand mit Diäthyläther digeriert. Das entstandene Pulver wird abfiltriert und unter vermindertem Druck getrocknet. Es werden 25,9 mg (36,7% d.Th.) der Titclvcrbindung vom F. 147,5 bis 148,5°C erhalten.
IR(KBr) v'Zl·- 2130, 1770, 1715, 1605
NMR(CD5OD) δ (ppm): 5,16 (1 H, d, J = 5 Hz), 3,82-4,02 (1 H, m),2,63-2,77 (2 H, m), 1,73-2,21 (2 H, m)
.15
40 45 50 55 60 65
13
10 15 20
Beispiel A
Herstellung von (±)-cis-7-[2-(2-Cloracetamidothiazol-4-yl)-2-syn-methoxyiminoacetylamino]-3-chlor-I-azabicyclo[4,2,0]-oct-2-en-8-on-2-carbonsäure
H2N
CO2H
Cl- CF3CO2H-^CICh2CONH-/ j)
CCONH
NOCH
CO2H
30
35 40 45 50 55 60 65
122,6 mg (0,44 mMol) 2-(2-Chloracetamidothiazol-4-yl)-2-synmethoxyiminoessigsäure werden in 2,5 ml wasserfreiem Methylenchlorid gelöst. Nach Zusatz von 68 μΐ (0,49 mMol) Triäthylamin und 92,0 mg (0,44 mMol) Phosphorpentachlorid unter Kühlung mit einer Eis-Kochsalzmischung wird das Gemisch eine Stunde gerührt. Sodann werden 5 ml η-Hexan zugegeben. Das Gemisch wird weitere 15 Minuten unter Eiskühlung gerührt. Hierauf wird das η-Hexan dekantiert und dabei wird ein öliges Material erhalten. Das ölige Material wird in 4 ml Tetrahydrofuran gelöst. Es wird die Säurechloridlösung erhalten. Andererseits werden 121,7 mg (0,37 mMol) des Trifluoracetats der (±)-7-Amino-3-chIor-l-azabicyclo[4,2,0]oct-2-en-8-on-2-carbonsäure, die auf die gleiche Weise wie im Beispiel 3 hergestellt worden ist, in 5 ml 50prozentigem wäßrigen Tetrahydrofuran gelöst und mit 0,2 ml (1,47 mMol) Triäthylamin versetzt. Diese Lösung wird mit der vorstehend beschriebenen Säurechloridlösung in Tetrahydrofuran unter Eiskühlung und Rühren versetzt. Das Gemisch wird in der Kälte eine Stunde gerührt und sodann mit 1 η Salzsäure auf einen pH-Wert von 3 eingestellt. Danach wird Wasser zugegeben und das Gemisch mit Äthylacetat extrahiert. Der Äthylacetatextrakt wird mit gesättigter wäßriger Kochsalzlösung gewaschen und über Natriumsulfat getrocknet. Danach wird das Lösungsmittel abdestilliert. Es hinterbleiben 53,9 mg (30,5% d.Th.) der Titelverbindung als Pulver.
IR(KBr) C1: NMR(DMSO-d„)(5(ppm):
1770, 1680, 1555, 1045
9,38 (1 H, d, J = 8 Hz), 7,37 (1 H, s), 5,45 (1 H, q, J = 5, 8 Hz), 4,35 (2 11, s)
Beispiel B
Herstellung von (±)-cis-7-[2-(2-Aminothiazol-4-yl)-2-synmethoxyiminoacetamido]-3-chlorl-azabicyclo^^OJoct^-en-8-on-2-carbonsäure
ClCH2CONH
CO2H
51,2 mg (0,11 mMoOderChloracetamido-Verbindung von Beispiel A werden in 1 ml Dimethylacetamidgelöst
und mit 16,3 mg (0,22 mMol) Thioharnstoff versetzt. Das Gemisch wird 14 Stunden bei Raumtemperatur
gerührt. Danach werden 7 ml Diäthyläther zugesetzt, und das Gemisch wird weitere 10 Minuten gerührt.
Hierauf wird die Ätherlösung mit dem abgeschiedenen öligen Material dekantiert. Das ölige Material wird in
einer geringen Menge Dimethylsulfoxid gelöst und auf eine mit 10 ml des Harzes HP-IO gefüllte Säule gegeben
und adsorbiert. Es wird mit Dimethylsulfoxid eluiert. Das Eluat wird zweimal mit dem HP-10-Harz behandelt.
Eluicrt wird mit einem Gemisch von Wasser und Methanol. Die Menge des Methanols wird allmählich erhöht.
Schließlich wird mit einem Gemisch aus Wasser und Methanol im Volumverhältnis 1 : 1 eluiert.Es werden 15,2
mg (35,4% d.Th.) der Titelverbindung vom F. 185,0 bis 188,O0C (Zers.) erhalten.
IR(KBr) Cx :
NMR(DMSO-d„)(5(ppm):
1765, 1670, 1630, 1540, 1040
9,28 (1 H, d, J = 8,8 Hz), 7,17 (2 H, s),6,75 (1 H, s),5,44 (1 H, q, J = 5,3,8,8 Hz),
3,84(3 H, s), 1,24-2,52(4 H, m)
Die antibakterielle Aktivität der im Beispiel B erhaltenen Verbindung ist in der nachstehenden labelle angegeben. Die Aktivität wird nach der Herzinfusions-Agarverdünnungsmethode (pH 7,2) bestimmt. Cefazolin wird
als Vergleichsverbindung verwendet.
Tabelle
Stamm Cefazolin Verbindung
von
Beispiel B
Staphylococcus aureus 209-P <0,05 50
Staphylococcus aureus Smith 0,4 50
Staphylococcus epidermidis 0,78 50
Escherichia coli NIHJC-2 1,56 0,78
Escherichia coli Juhl 1,56 0,4
Klebsieila pneumoniae 8045 0,78 <0,05
Klebsieila pneumoniae Y-60 3,12 0,78
Serratia marcescens T-55 50 1,56
Proteus mirabilis 1287 12,5 0,1
Proteus vulgaris 6897 12,5 0,4
Proteus morganii KY 4298 >100 0,4
Proteus rettgeri KY 4289 25 0,1
Pseudomonas putida F 264 >100 3,12

Claims (21)

  1. Patentansprüche:
    in der X eine Amino- oder Azidogruppe oder eine geschützte Aminogruppe, Hai ein Halogenatoin und R eine Carboxylgruppe oder eine geschützte Carboxylgruppe bedeutet, und ihre Salze.
  2. 2. Verbindungen nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß die Wasserstoffatome in der 6- und 7-Stellung die cis-Konfiguration aufweisen.
  3. 3. Verbindungen nach Anspruch 1 oder 2, dadurch gekennzeichnet, daß die Aminoschutzgruppe eine Phthaloyl-, tert.-Butyloxycarbonyl-, 2,2,2-Trichloräthyloxycarbonyl-, 2,2,2-Trifluoräthyloxycarbom'l-, Benzyloxycarbonyl-, p-Nitrobenzyloxycarbonyl-, p-Methoxybenzyloxycarbonyl-, Phenylacetyl-, Phenoxyacetyl-, Benzyliden- oder Salicylidengruppe ist.
  4. 4. Verbindungen nach einem der Ansprüche 1 bis 3, wobei Hai ein Chloratom darstellt.
  5. 5. Verbindungen nach einem der Ansprüche 1 oder 2, wobei R eine Carboxylgruppe bedeutet.
  6. 6. Verbindungen nach einem der Ansprüche 1 oder 2, wobei R eine geschützte Carboxylgruppe der allgemeinen Formel -COOR2 darstellt und R2 einen C|_5-Alkylrest, einen C|_s-Halogenalkylrest, eine Arylmethylgrappe mit 7 bis 20 Kohlenstoffatomen, eine Arylmethylgnippe mit 8 bis 20 Kohlenstoffatomen und mindestens einer Methoxy- oder Nitrogruppe am Phenylring, eine substituierte Silylgruppe oder eine enzymatisch oder in vivo leicht eliminierbare Gruppe darstellt.
  7. 7. Verbindung nach Anspruch 6, wobei R* eine tert.-Butyl-, Benzyl-, Diphenylmethyl-, Triphenylmethyl-, p-Nitrophenylmethyl- oder p-Methoxyphenylmethylgruppe bedeutet.
  8. 8. cis-7-Azido-3-chlor-2-tert.-butyloxycarbonyl-l-azabicyclo-[4,2,0]oct-2-en-8-on.
  9. 9. cis-7-Amino-3-chlor-2-tert.-butyloxycarbonyl-l-azabicyclo[4,2,0]oct-2-en-8-on.
  10. 10. cis-7-Amino-3-chlor-l-azabicyclo[4,2,0]oct-2-en-8-on-2-carbonsäure.
  11. 11. cis-7-Azido-3-chlor-l-azabicyclo[4,2,0]oct-2-en-8-on-2-carbonsäure.
  12. 12. Verfahren zur Herstellung von 3-Halogencarbacephem-Verbindungen der allgemeinen Formel 1-2
    Hai
    in der X, eine Azidogruppe oder eine geschützte Aminogruppe, Hai ein Halogenatom und R eine Carboxylgruppe oder eine geschützte Carboxylgruppe darstellt, dadurch gekennzeichnet, daß man die Gruppe R1-Y-OH aus einer Verbindung der allgemeinen Formel II
    Hai
    in der Y ein Schwefel- oder Selenatom und R1 einen substituierten oder unsubstituierten Alkyl-, Aral ky l-oder
    k ... .!.»...t η *!.*.. r. I ·«·*·>. lan*r*.-nn. >r»Kr..*l»nM Dnnt fjnvntnlll τ m η A V
    nI ..„Λ D Α.* . i„l J
    miniert.
  13. 13. Verfahren nach Anspruch 12, dadurch gekennzeichnet, daß man Verbindungen der allgemeinen Formel Il einsetzt, in denen die Aminoschutzgruppen, eine Phthaloyl-, tert.-Butyloxycarbonyl-, 2,2,2-Trichloräthyloxycarbonyl-, 2,2,2-Trifluoräthyloxycarbonyl-, Benzyloxycarbonyl-, p-Nitrobenzyloxycarbonyl-, p-Methoxybenzyloxycarbonyl-, Phenylacetyl-, Phenoxyacetyl-, Benzyliden- oder Salicylidengruppe ist.
  14. 14. Verfahren nach Anspruch 12, dadurch gekennzeichnet, daß man Verbindungen der allgemeinen Formel II einsetzt, in denen R eine geschützte Carboxylgruppe der allgemeinen Formel -COOR2 darstellt und R2 einen C|_5-Alkylrest, einen Ci-5-Halogenalkylrest, eine Arylmethylgruppe mit 7 bis 20 Kohlenstoff-
    atomen, eine Arylmethylgruppe mit 8 bis 20 Kohlenstoffatomen und mindestens einer Methoxy- oder Nitrogruppe am Phenylring, eine substituierte Silylgruppe oder eine enzymatisch oder in vivo leicht abspaltbare Gruppe bedeutet.
  15. 15. Verfahren nach Anspruch 14, dadurch gekennzeichnet, daß man eine Verbindung der allgemeinen Formel II einsetzt, in der R2 eine tert.-Butyl-, Benzyl-,Diphenylmethyl-, p-Nitrophenyimethyl-oder p-Methoxyphenylmethylgruppe bedeutet.
  16. 16. Verfahren nach Anspruch 12, dadurch gekennzeichnet, daß man eine Verbindung der allgemeinen Formel II einsetzt, in der der Arylrest im Rest R1 eine Phenylgruppe bedeutet.
  17. 17. Verfahren nach Anspruch 16, dadurch gekennzeichnet, daß die Eliminationsreaktion bei Temperaturen von 0 bis 2000C in einem inerten Lösungsmittel durchgeführt wird.
  18. 18. Verfahren nach Anspruch 17, dadurch gekennzeichnet, daß die Eliminationsreaktion durch Rückflußkochen in Tetrachlorkohlenstoff durchgeführt wird.
  19. 19. Verfahren nach Anspruch 12, dadurch gekennzeichnet, daß man eine Verbindung der allgemeinen Formel II einsetzt, in der X1 eine Azidogruppe, Hai ein Chloratom und R eine tert.-Butyloxycarbonylgruppe bedeutet.
  20. 20. Verfahren nach Anspruch 19, dadurch gekennzeichnet, daß man eine Verbindung der allgemeinen Forme.1! JI einsetzt, in der Y ein Schwefelatom und R1 eine Phenylgruppe bedeutet.
  21. 21. Verfahren nach Anspruch 12, dadurch gekennzeichnet, daß man Verbindungen einsetzt, in denen die Wasserstoffatome in der 6- und 7-Stellung die cis-Konfiguration aufweisen.
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