AT362875B

AT362875B - Verfahren zur herstellung von neuen 1-oxadethiacephalosporinen

Info

Publication number: AT362875B
Application number: AT0057779A
Authority: AT
Inventors: Masayuki Narisada; Wataru Nagata
Original assignee: Shionogi & Co
Priority date: 1976-03-25
Filing date: 1979-01-25
Publication date: 1981-06-25
Also published as: ATA57779A

Description

Die Erfindung bezieht sich auf ein Verfahren zur Herstellung von neuen 1-Oxadethiacephalosporinen der allgemeinen Formel
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worin Ar 2-oder 3-Thienyl, Phenyl, p-Hydroxyphenyl oder p-Acyloxyphenyl der allgemeinen Formel
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bedeutet, wobei Acyl organisches oder anorganisches Acyl darstellt, COB'und COB2 gegebenenfalls durch für Penicilline und Cephalosporine übliche Schutzgruppen mit maximal 15 C-Atomen, wie Ester und Salze, geschützte Carboxylgruppen bedeuten und Het 1-Methyltetrazol-5-yl bedeutet, und ihren Salzen mit Basen.

Cephalosporin-Analoga mit einem Sauerstoffatom an Stelle des Schwefelatoms im Sechserring sind in Journal of Heterocyclic Chemistry, Bd. 5 (1968), S. 779, der DE-OS 2219601, Canadian Journal of Chemistry, Bd. 52 (1974), S. 3996 und J. Am. Chem. Soc. Bd. 96 (1974), S. 7582 beschrieben.

Der Erfindung liegt die Aufgabe zugrunde, neue 1-Oxadethiacephalosporine zu entwickeln, die sich durch eine wesentlich höhere antibakterielle Wirksamkeit gegenüber den bekannten 1-Oxa- dethiacephalosporinen auszeichnen.

In den Verbindungen der Formel (I) bedeutet Ar vorzugsweise 3-Thienyl oder p-Hydroxyphenyl oder p-Acyloxyphenyl, wobei sich die Acylgruppe von C ;-Alkanoyl, Carbamoyl, C2-6-N-Alkyl- carbamoyl oder Ureidocarbonyl ableitet.

Die Acylgruppe in p-Stellung des Benzolkerns kann sich von einem anorganischen oder orga-
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Die Gruppen COB'und COB'können Carboxylgruppen oder durch Schutzgruppen geschützte Carboxylgruppe sein, wie sie in der Chemie der Penicilline und Cephalosporine üblich sind. Gewöhnlich enthalten diese Schutzgruppen bis zu 15 Kohlenstoffatome. Die Schutzgruppen können an den verschiedenen Carboxylgruppen gleich oder verschieden sein. Gewöhnlich werden die Schutzgruppen unter Bildung der freien Carboxylgruppen oder der Salzformen auf irgendeiner Stufe der Herstellung der Verbindungen der allgemeinen Formel (I) abgespalten. Die Art der Carboxylschutzgruppen ist daher nicht kritisch. Spezielle Beispiele für Carboxylschutzgruppen sind Estergruppen, einschliesslich gegebenenfalls substituierter Alkylester, wie der tert.

Butylester, Monohydroxy-tert. butylester, 2, 2, 2-Trichloräthylester und Acyloxymethylester, Aralkylester, wie der Benzyl-, p-Tolylmethyl-,
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und 5-Indanylester. Die Salze können sich von Alkalimetallsalzen, wie den Natrium- und Kaliumsalzen, Erdalkalimetallsalzen, wie den Magnesium-, Calcium- und Acyloxycaloiumsalzen, sowie Salzen von organischen Basen, wie Procain, Triäthylamin oder Dicyclohexylamin, ableiten. Die Carboxylgruppen im Molekül können entweder frei oder durch gleiche oder verschiedene Gruppen geschützt

sein. Vorzugsweise liegen die Gruppen COB' und COB2 als freie Carboxylgruppen oder in der Salzform vor. Eine weitere bevorzugte Gruppe COBI ist die 5-Indanyloxycarbonyl-, Phenoxycarbonyloder Dimethylphenoxycarbonylgruppe.

Einige Carboxylschutzgruppen eignen sich zur Modifizierung der pharmakokinetischen Eigenschaften der Arzneistoffe. Spezielle Beispiele für diese Gruppen sind die Phthalidyl-, Acyloxymethyl-, Indanyl-, Phenyl-, Tolyl-, Dimethylphenyl- und Carbäthoxymethylester.

Die Verbindungen der Formel (I) werden gewöhnlich in Form ihrer Natrium- und Kaliumsalze oder als Salze mit bestimmten organischen Basen in der Human- und Veterinärmedizin eingesetzt.

Spezielle Beispiele für Verbindungen der allgemeinen Formel (I) sind nachstehend aufgeführt :
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7 ss- [a- (2-Thienyl)- a-carboxyacetamido]-7 a-methoxy-3- (1-methyltetrazol-5-yl)-thiomethyl-l-oxade-thia-3-cephem-4-carbonsäure, Fp. 118 bis 1250C (Zers. )
7 ss - (a -Phenyl-ex -carboxyacetamido) -7 a-methoxy-3- (l-methyltetrazol-5-yl) -thiomethyl-1-oxadethia- i-3-cephem-4-carbonsäure, Fp. 110 bis 116 C (Zers. )
7 ss (a-p-Hydroxyphenyl-a-carboxyacetamido)-7a-methoxy-3- (1-methyltetrazol-5-yl)-thiomethyl- - 1-oxadethia-3-cephem-4-carbonsäure, Fp. 125 bis 132 C (Zers.

)
7 ss (a-p-Acetoxyphenyl-a-carboxyacetamido)-7a -methoxy-3- (l-methyltetrazol-5-yl)-thiomethyl-
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und ihre an der Carboxylgruppe in Form von Salzen mit anorganischen oder organischen Basen oder in Form von Estern geschützten Derivate, beispielsweise die Natrium-, Kalium-, Magnesiumund Calciumsalze, die Salze von Triäthylamin, Dicyclohexylamin, Morpholin und N-Methylmorpholin, und die Ester, beispielsweise der tert. Butyl-, tert. Amyl-, 2, 2, 2-Trichloräthyl-, Acyloxymethyl-, Phthalidyl-, Diphenylmethyl-, Trityl-, Benzyl-, p-Nitrobenzyl-, p-Methoxybenzyl-, Phenacyl-, Phenyl-und Indanylester.

Die Verbindungen der Formel (I) sind wertvolle Antibiotika. Sie haben folgende Eigenschaften :
1. hohe antibakterialle Wirkung gegenüber gram-negativen Keimen,
2. hohe Stabilität des ss-Lactamringes,
3. die MHK-Werte gegenüber ss-Lactamase bildenden Keimen und solchen Keimen, die keine ss-Lactamse bilden, liegen enger beieinander,
4. geringe Abhängigkeit von der Grösse des Inokulums,
5. hohe Wirkung gegen Keime, die gegenüber andern Cephalosporinen resistent sind, bei- spielsweise Enterobakterien, Serratia und indolpositiven Proteus-Species,
6. hohe bakterizide Eigenschaften,
7. hohe Serumspiegel,
8. ein breites antibakterielles Wirkungsspektrum (3, 6 y/ml) oder mehr gegen Pseudomonas spp. und anaerobe Bakterien (Bacteroides fragilis),
9. hohe Wirkung gegenüber ss-Lactamase bildenden Keimen,
10. hohe Stabilität im Blut und
11.

geringe Eiweissbindung.

Verbindungen der Formel (I) mit einer Phenylmalonamido-, 2-Thienylmalonamido-oder 3-Thienylmalonamidogruppe in der 7-Stellung zeigen insbesondere im. gram-negativen Bereich eine sehr hohe antibakterielle Wirkung.

Verbindungen der Formel (I) mit einer p-Hydroxyphenylmalonamido-, p-Acetoxyphenylmalonamido-, p-Carbamoyloxyphenylmalonamido-, p-N-Methylcarbamoyloxyphenylmalonamido-oder p-Ureido-

carbonyloxyphenylmalonamidogruppe in der 7-Stellung zeichnen sich durch eine starke antibakterielle
Wirkung aus, und sie werden in vivo auf Grund ihrer niedrigeren Eiweissbindung und ihrer höheren
Serumspiegel weniger desaktiviert als die entsprechenden unsubstituierten Arylmalonamidoverbindun- gen. Ferner besitzen sie eine höhere Aktivität gegenüber Pseudomonas-Spezies, einschliesslich der s gegen Carbenicillin resistenten Stämme.

Die Verbindungen der Formel (I) können in üblichen Darreichungsformen oral oder parenteral verabreicht werden.

Das erfindungsgemässe Verfahren ist dadurch gekennzeichnet, dass man eine Verbindung der allgemeinen Formel
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worin Ar, COB^, COB2 und Het die obige Bedeutung haben und die drei Gruppen R gegebenenfalls substituierte Alkyl- oder Arylreste sind, nach einer Wittig-Reaktion, d. h. durch Erhitzen in einem inerten Lösungsmittel, cyclisiert, gegebenenfalls vorhandene Schutzgruppen abspaltet und gegebenen- falls die erhaltene Verbindung in ein Salz oder einen andern Ester überführt.

Bei Durchführung des erfindungsgemässen Verfahrens werden die Verbindungen der Formel (II) in einem inerten Lösungsmittel, beispielsweise einem Äther, einem aromatischen Kohlenwasserstoff, einem Halogenkohlenwasserstoff, einem Amid oder Sulfoxyd erhitzt. Die Ausbeute beim erfindungsge- mässen Verfahren ist sehr hoch.

Wenn in den Verbindungen (I) die Carboxylgruppe in 4-Stellung oder in der Seitenkettensäure geschützt ist, kann die Schutzgruppe in üblicher Weise abgespalten werden. Beispielsweise werden stark reaktionsfähige Ester, Amide und Anhydride leicht durch Behandlung mit einer Säure oder Base hydrolysiert. 2-Halogenäthyl-, Benzyl-, Methylbenzyl-, Nitrobenzyl- und Diarylmethylester werden durch milde Reduktion, beispielsweise mit Zinn, Zink oder zweiwertigen Chromsalzen in Gegenwart von Säuren, mit Natriumdithionit oder durch katalytische Hydrierung, z. B. in Gegenwart von Pt, Pd oder Ni, abgespalten. Benzyl-, Methoxybenzyl-, Methylbenzyl-, Dimethoxybenzyl-, tert.

Alkyl-, Trityl-, Diarylmethyl- und Cyclopropylmethylester werden mit einer Säure oder durch Solvolyse, beispielsweise mit einer Mineralsäure, wie Salzsäure, einer Lewis-Säure, wie Aluminiumtrichlorid, einer Sulfonsäure, wie p-Toluolsulfonsäure, stark sauren Carbonsäuren, wie Trifluoressigsäure oder Ameisensäure, und gegebenenfalls in Gegenwart eines Kationenakzeptors, wie Anisol gespalten. Phenacyl-, Äthinyl- und p-Hydroxy-3, 5-di-tert. butylbenzylester werden mit einer Base, beispielsweise einem Alkalimetallthiophenolat oder einer anorganischen Base oder einem basischen Salz, gespalten.

Die Verbindungen der Formel (I) mit einer oder mehreren freien Carboxylgruppen können in an sich bekannter Weise in die entsprechenden Carbonsäurederivate durch Einführen von Schutzgruppen oder Substituenten oder durch Umsetzung mit basischen Verbindungen in die entsprechenden Derivate übergeführt werden.

Die folgenden Beispiele sollen die Erfindung näher erläutern, ohne dass diese jedoch hierauf beschränkt sein soll. Die Seitenkettensäure weist in der a-Stellung ein Asymmetriezentrum auf. Die Produkte enthalten gewöhnlich nahezu gleiche Mengen der Epimeren. Die Erfindung umfasst die Herstellung sämtlicher Epimeren und Epimerengemische.

Beispiel 1 : Eine Lösung von 543 mg a- [4ss- (l-Methyltetrazol-5-yl)-thioacetonyloxy-3ss- (a-phenyl- - a-diphenylmethoxycarbonylacetamido)-3 a-methoxy-2-oxoazetidin-1-yl] -a-triphenylphosphoranyliden- essigsäurediphenylmethylester in 5 ml Dioxan wird 15 h unter Stickstoff als Schutzgas unter Rückfluss erhitzt. Danach wird das Reaktionsgemisch unter vermindertem Druck eingedampft. Der Rück-

stand wird an 15 g Kieselgel chromatographiert und mit einem Gemisch von Benzol und Äthylacetat (4 : l) eluiert. Das Eluat wird eingedampft. Es werden 540 mg (67% d. Th.) 7ss- (a-Diphenylmethoxy-
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Die Ausgangsverbindungen für das erfindungsgemässe Verfahren werden aus a- (3ss-Benzamido- -4 ss-allyloxy-2-oxoazetidin-1-yl)-&alpha;-isopropylidenessigsäurediphenylmethylester in einem mehrstufigen Verfahren wie folgt hergestellt :
1. Behandlung mit einer Persäure ;
2. Behandlung mit tert. Butylhypochlorit,
3. Behandlung mit Lithiummethoxyd ;
4. Behandlung mit Lithium-1-methyletrazol-5-ylmecaptid und
5. Behandlung mit Chromtrioxyd.
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6. mit Phosphorpentachlorid,
7. mit Methanol und
8. mit Triäthylamin umgesetzt wird.

Es wird der a- [3ss-Amino-3&alpha;-methoxy-4ss-{3-(1-methyltetrazol-5-yl)-thiomethyl-2-oxopropoxy}-2-
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10. Ozon, 11. Zink und Essigsäure,
12. Thionylchlorid und Pyridin und
13. Triphenylphosphin umgesetzt wird.

Das folgende Beispiel erläutert die Abspaltung der Schutzgruppen :
Beispiel 3 : Eine Lösung von 121, 2 mg 7ss-(&alpha;-Diphenylmethoxycarbonyl-&alpha;-phenylacetamido)-7&alpha;- - methoxy-3- (1-methyltetrazol-5-yl)-thiomethyl-l-oxadethia-3-cephem-4-carbonsäurediphenylmethylester (Beispiel 1) in 2 ml Methylenchlorid wird bei 0 C mit 0, 2 ml Anisol und 0, 4 ml Trifluoressigsäure versetzt. Das Gemisch wird 1 h bei 0 C gerührt und sodann unter vermindertem Druck eingedampft. Der Rückstand wird mit Diäthyläther digeriert. Es werden 46, 5 mg (59, 8% d. Th.) 7ss- (a-Carboxy-a-
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Claims

phenylacetamido)-7a-methoxy-3- (1-methyltetrazol-5-yl)-thiomethyl-l-oxydethia-3-cephem-4-carbonsäurePATENTANSPRUCH : Verfahren zur Herstellung von neuen 1-Oxadethiacephalosporinen der allgemeinen Formel EMI5.1 worin Ar 2-oder 3-Thienyl, Phenyl, p-Hydroxyphenyl oder p-Acyloxyphenyl der allgemeinen Formel EMI5.2 bedeutet, wobei Acyl organisches oder anorganisches Acyl darstellt, COB und COB2 gegebenenfalls durch für Penicilline und Cephalosporine übliche Schutzgruppen mit maximal 15 C-Atomen, wie Ester und Salze, geschützte Carboxylgruppen bedeuten und Het 1-Methyltetrazol-5-yl bedeutet, und ihren Salzen mit Basen, dadurch gekennzeichnet, dass man eine Verbindung der allgemeinen Formel EMI5.3 worin Ar, COB ',

COB2 und Het die obige Bedeutung haben und die drei Gruppen R gegebenenfalls substituierte Alkyl- oder Arylreste sind, nach einer Witting-Reaktion, d. h. durch Erhitzen in einem inerten Lösungsmittel, cyclisiert, gegebenenfalls vorhandene Schutzgruppen abspaltet und gegebenenfalls die erhaltene Verbindung in ein Salz oder in einen andern Ester überführt.