DE3610581A1

DE3610581A1 - Alkenamidocephalosporinester

Info

Publication number: DE3610581A1
Application number: DE19863610581
Authority: DE
Inventors: Yoshio Kyoto Hamashima; Koji Nara Ishikura; Tadatoshi Habikino Osaka Kubota; Kyoji Ikoma Nara Minami; Tadashi Osaka Yoshida
Original assignee: Shionogi and Co Ltd
Current assignee: Shionogi and Co Ltd
Priority date: 1985-03-29
Filing date: 1986-03-27
Publication date: 1986-10-02
Also published as: GB8607855D0; IL78301A; GR860838B; US4731361A; GB2173194A; ES8800237A1; IL78301A0; IT1191997B; CH669600A5; AU5520486A; ATA82386A; AT392471B; GB2173194B; IT8667257A0; DE3610581C2; BR1100475A; FR2579597A1; SU1575941A3; SU1581223A3; KR860007266A

Abstract

Beschrieben sind 7 kleines Beta-[(Z)-2-(2-Aminothiazol-4-yl)-2-alkenoyl-amino]-3-cephem-4-carbonsäureester der allgemeinen Formel I in der R eine gegebenenfalls geschützte Aminogruppe, Rhoch1 einen gegebenenfalls alkoxysubstituierten unverzweigten, verzweigten oder cyclischen Alkylrest, Rhoch2 ein Wasserstoff- oder Halogenatom oder einen 3-Substituent von Cephalosporinen, Rhoch3 eine pharmakologisch verträgliche Estergruppe und X ein Schwefelatom oder eine Sulfinylgruppe bedeutet. Diese Verbindungen sind Antibiotika mit hoher Resorptionsquote nach peroraler Verabreichung.

Description

Die Erfindung betrifft 7 kleines Beta-[2-(2-Amino-4-thiazolyl)-2-alkenoylamino]-3-cephem-4-carbonsäureester der allgemeinen Formel I in der R eine gegebenenfalls geschützte Aminogruppe, Rhoch1 einen gegebenenfalls alkoxysubstituierten unverzweigten, verzweigten oder cyclischen Alkylrest, Rhoch2 ein Wasserstoff- oder Halogenatom oder einen 3-Substituent von Cephalosporinen, Rhoch3 eine pharmakologisch verträgliche Estergruppe und X ein Schwefelatom oder eine Sulfinylgruppe bedeutet.

Beispiele für Amino-Schutzgruppen im Rest R sind Ctief1-8-Alkanoyl- oder substituierte Alkanoylreste, wie die Formyl-, Acetyl-, Chloracetyl- und Trifluoracetylgruppe, Ctief7-20-Aralkyl- oder substituierte Aralkylreste, wie die Benzyl-, Diphenylmethyl-, Trityl-, Methoxybenzyl-, Nitrobenzyl- und Methylbenzylgruppe, Ctief1-8-substituierte Alkylreste, wie die Trichlormethyl-, Trichloräthyl- und Tetrahydropyranylgruppe, substituierte Arylthioreste, Ctief1-8-Alkyliden- oder substituierte Alkylidenreste, Ctief7-14-Aralkyliden- oder substituierte Aralkylidenreste, wie die Benzyliden- und Nitrobenzylidengruppe, Acyl-[Ctief2-12-Alkoxycarbonyl oder substituierte Alkoxycarbonylreste (wobei der Alkylrest eine Methyl-, Äthyl-, Propyl-, Cyclopropyläthyl-, Isopropyl-, Butyl-, Pentyl-, Hexyl-, Isobutyl-, Trichloräthyl-, Pyridylmethyl-, Cyclopentyl- oder Cyclohexylgruppe ist), Ctief8-15-Aralkoxycarbonyl- oder substituierte Aralkoxycarbonylreste (wobei der Aralkylrest eine

Benzyl-, Diphenylmethyl- oder Nitrobenzylgruppe ist), zweibasische Acylreste, und dergleichen], Trialkylsilyl- und Trialkylstannylreste, sowie Säureadditionssalze der Aminogruppe. Eine oder beider der Schutzgruppen können an die Aminogruppe gebunden sein.

Der Alkylrest Rhoch1 ist vorzugsweise ein Rest mit 1 bis 8, vorzugsweise 1 bis 5 Kohlenstoffatomen, der durch einen Alkoxyrest mit 1 bis 5 Kohlenstoffatomen substituiert sein kann. Vorzugsweise ist Rhoch1 eine Methyl-, Äthyl-, Propyl-, Isopropyl-, Cyclopropyl-, tert.-Butyl-, Cyclopropylmethyl-, Cyclopenthyl-, Cyclopentylmethyl-, Cyclohexyl- oder Methoxymethylgruppe.

Als 3-Substituent von Cephalosporinen Rhoch2 kommen die üblichen 3-Substituenten in Frage, z.B. eine Hydroxylgruppe, ein Ctief1-5-Alkanoyloxyrest, ein Halogenatom, ein Ctief1-5-Alkoxyrest, ein Ctief1-5-Alkylthiorest, ein Ctief1-5-Alkenylthiorest, ein Ctief1-5-Alkylrest, ein Ctief1-5-Alkenylrest, ein Heterocyclothiorest mit 1 bis 4 Heteroatomen (Stickstoff-, Sauerstoff- und/oder Schwefelatome), insbesondere eine Triazolylthio-, Tetrazolylthio-, Oxadiazolylthio- oder Thiadiazolylthiogruppe, die jeweils z.B. durch Ctief1-5-Alkyl- oder Alkoxyreste oder eine substituierte Methylgruppe substituiert sein können, sowie substituierte Methylgruppen. Der Substituent in der substituierten Methylgruppe ist vorzugsweise eine Pyridinium- oder substituierte Pyridiniumgruppe, ein Halogenatom, eine Hydroxylgruppe, ein Ctief1-5-Alkoxyrest, ein Ctief1-5-Acyloxyrest, ein Ctief1-5-Alkylthiorest, ein Ctief1-5-Halogenalkylthiorest, ein Ctief1-5-Cyanalkylthiorest, eine Heterocyclothiogruppe oder dergleichen, wie sie vorstehend angegeben sind. Der Substituent am substituierten Alkylrest ist vorzugsweise eine Hydroxylgruppe, ein Halogenatom, eine Dimethylamino-, Carboxy- oder Carbamoylgruppe. Vorzugsweise ist der Rest Rhoch2 ein Wasserstoff- oder Halogenatom, eine Methoxymethyl-,

Propoxymethyl-, Isopropoxymethyl-, Propenyloxymethyl-, Fluoräthoxymethyl-, Acetoxymethyl-, Carbamoyloxymethyl-, 1,2,3-Thiadiazol-5-ylthiomethyl-, 2-Methyl-1,3,4-thiadiazol-5-ylthiomethyl-, 2-Amino-1,3,4-Thiadiazol-5-ylthiomethyl- oder 1-(2-Hyroxyäthyl)-tetrazol-5-ylthiomethylgruppe.

Die pharmakologisch verträgliche Estergruppe Rhoch3 kann eine Gruppe sein, die bei enteraler oder parenteraler Gabe eine starke antibakterielle Wirkung zeigt. Vorzugsweise ist der Rest Rhoch3 eine Ctief2-15-Estergruppe, insbesondere ein substituierter Alkylester, wie ein unverzweigter, verzweigter, cyclischer oder teilweise cyclischer Alkanoyloxyalkylester (z.B. der Acetoxymethylester, Acetoxyäthylester, Pivaloyloxymethylester, Pivaloyloxyäthylester oder Cyclohexanacetoxyäthylester) oder ein Alkoxyformyloxyalkylester (wie der Äthoxycarbonyloxyäthylester), ein Alkoxyalkylester, ein 2-Oxacycloalkylester, ein 2-Oxo-1,3-dioxolylmethylester (wie der 4-Methyl-2-oxo-1,3-dioxol-5-ylemthylester) oder ein 1-Oxy-Ctief1-12-Alkylester, ein substituierter Aralkylester (z.B. ein Phenacylester oder Phthalidylester), ein Arylester (z.B. ein Phenyl-, Tolyl-, Xylyl- oder Indanylester), und dergleichen.

Einige der freien Säuren der Verbindungen der allgemeinen Formel I und ähnliche Verbindungen sind in der JP-OS 57-93582 beansprucht. Pharmakologisch verträgliche Ester sind jedoch dort nicht beschrieben.

Die Verbindungen der allgemeinen Formel I sind Antibiotika mit Wirkung gegen aerobe und anaerobe Bakterien. Sie eignen sich insbesondere zur peroralen Gabe. Ein charakteristisches Merkmal der Verbindungen der allgemeinen Formel I ist ihre Wirkung gegen gram-positive und gram-negative Bakterien, ihre sehr hohe enterale Resorptionsquote und ihre Verteilung im Gewebe und ihre Sekretion.

Bei der Behandlung bakterieller Infektionen des Menschen werden die Verbindungen der allgemeinen Formel I zu üblichen Darreichungsformen verarbeitet und verabfolgt. Die Tagesdosis beträgt 0,1 bis 6 g bei der Injektion und 0,5 bis 5 g bei peroraler Gabe. Zur lokalen Gabe oder als Suppositorien werden 0,01 bis 100 mg Arzneistoff gegeben.

Die Verbindungen der allgemeinen Formel I können auch zusammen mit anderen Zusatzstoffen oder anderen antibakteriellen Mitteln konfektioniert werden. Ferner können die Verbindungen der allgemeinen Formel I als Ausgangsverbindungen zur Herstellung anderer Antibiotika oder als Substanzen zur Bestimmung der Empfindlichkeit von Bakterien benutzt werden. Die Verbindungen der allgemeinen Formel I mit einer Schutzgruppe sind auch brauchbar als Zwischenprodukte zur Herstellung der Antibiotika der allgemeinen Formel I.

Beide geometrischen Isomeren an der Doppelbindung in der 7-Seitenkette sind Antibiotika. Das Isomer mit der Amidogruppe und der Gruppe Rhoch1 in cis-Stellung ist stärker aktiv. Das trans-Isomer ist auch brauchbar als Ausgangsmaterial zur Herstellung des cis-Isomers. Zur peroralen Gabe sind die Verbindungen der allgemeinen Formel I bevorzugt, in denen der Rest Rhoch1 eine Methyl-, Äthyl-, Propyl-, Isopropyl- oder Cyclopropylgruppe, der Rest Rhoch3 eine Pivaloyloxymethyl- oder Acetoxymethylgruppe und der Rest Rhoch2 eine Propenyloxymethyl-, Fluoräthoxymethyl-, Methoxymethyl-, Isopropoxymethyl- oder Carbamoyloxymethylgruppe, ein Wasserstoff- oder Chloratom bedeutet.

Spezielle Beispiele für bevorzugte Verbindungen sind 7 kleines Beta-[2-(2-Amino-4-thiazolyl)-2-pentenoylamino]-3-(2-propenyl)-oxymethyl-3-cephem-4-carbonsäurepivaloyloxymethylester, 7 kleines Beta-[2-(2-Amino-4-thiazolyl)-2-pentenoylamino]-3-(2-fluoräthyl)-oxymethyl-3-cephem-4-carbonsäurepivaloyloxymethylester,

7 kleines Beta-[2-(2-Amino-4-thiazolyl)-2-pentenoylamino]-3-methoxymethyl-3-cephem-4-carbonsäurepivaloyloxymethylester, 7 kleines Beta-[2-(2-Amino-4-thiazolyl)-2-pentenoylamino]-3-isopropoxymethyl-3-cephem-4-carbonsäurepivaloyloxymethylester, 7 kleines Beta-[2-(2-Amino-4-thiazolyl)-2-pentenoylamino]-3-carbamoyloxymethyl-3-cephem-4-carbonsäurepivaloyloxymethylester, 7 kleines Beta-[2-(2-Amino-4-thiazolyl)-2-pentenoylamino]-3-cephem-4-carbonsäurepivaloyloxymethylester, 7 kleines Beta-[2-(2-Amino-4-thiazolyl)-2-butenoylamino]-3-carbamoyloxymethyl-3-cephem-4-carbonsäurepivaloyloxymethylester, 7 kleines Beta-[2-(2-Amino-4-thiazolyl)-2-pentenoylamino]-3-cephem-4-carbonsäureacetoxymethylester, 7 kleines Beta-[2-(2-Amino-4-thiazolyl)-2-butenoylamino]-3-cephem-4-carbonsäurepivaloyloxymethylester, 7 kleines Beta-[2-(2-Amino-4-thiazolyl)-3-cyclopropyl-2-propenoylamino]-3-cephem-4-carbonsäurepivaloyloxymethylester, 7 kleines Beta-[2-(2-Amino-4-thiazolyl)-2-pentenoylamino]-3-chlor-3-cephem-4-carbonsäurepivaloyloxymethylester, 7 kleines Beta-[2-(2-Amino-4-thiazolyl)-4-methyl-2-pentenoylamino]-3-cephem-4-carbonsäurepivaloyloxymethylester, 7 kleines Beta-[2-(2-Amino-4-thiazolyl)-2-hexenoylamino]-3-cephem-4-carbonsäurepivaloyloxymethylester, 7 kleines Beta-[2-(2-Amino-4-thiazolyl)-3-cyclopenthyl-2-propenoylamino]-3-cephem-4-carbonsäurepivaloyloxymethylester und 7 kleines Beta-[2-(2-Amino-4-thiazolyl)-2-pentenoylamino]-3-(1,2,3-thiadiazol-5-yl)-thiomethyl-3-cephem-4-carbonsäurepivaloyloxymethylester.

Die Verbindungen der allgemeinen Formel I mit einer Schutzgruppe eignen sich auch als Zwischenprodukte zur Herstellung der Antibiotika der allgemeinen Formel I.

Die Herstellung der Verbindungen der Erfindung wird nachstehend erläutert. Der Schutz und die Abspaltung von funktionellen Gruppen, wie Amino- oder Hydroxylgruppen, in den

Verbindungen der allgemeinen Formel I erfolgt in an sich bekannter Weise.

1) Amidierung

Das Amin der allgemeinen Formel II oder sein reaktionsfähiges Derivat wird mit der Carbonsäure der allgemeinen Formel III oder dessen reaktionsfähigem Derivat in an sich bekannter Weise zu einer Verbindung der allgemeinen Formel I oder dessen Derivat umgesetzt.

Typische Beispiele für reaktionsfähige Derivate des Amins der allgemeinen Formel II haben eine 7-Aminogruppe, die aktiviert ist durch eine Silylgruppe (z.B. eine Trimethylsilyl-, Methoxydimethylsilyl- oder tert.-Butyldimethylsilylgruppe), eine Stannylgruppe (z.B. eine Trimethylstannylgruppe), eine Alkylengruppe (als Teil eines Enamins der Aminogruppe (z.B. ein Aldehyd, Aceton, Acetylaceton, Acetessigsäureester, Acetoacetonitril, Acetoacetoanilid, Cyclopentandion, Acetylbutyrolakton), eine Alkylidengruppe (z.B. eine 1-Halogenalkyliden-, 1-Halogenaralkyliden-, 1-Alkoxyalkyliden-, 1-Alkoxyaralkyliden-, 1-Alkoxy-1-phenoxyalkyliden-, Alkyliden- oder Aralkylidengruppe), eine Säure (als Salz der Aminogruppe, z.B. mit einer Mineralsäure, einer Carbonsäure oder einer Sulfonsäure), eine leicht abspaltbare Acylgruppe (z.B. eine Alkanoylgruppe). Das Amin der allgemeinen Formel II kann auch an anderen Funktionen des Moleküls geschützt sein.

Die Carbonsäure der allgemeinen Formel III wird in Gegenwart eines Kondensationsmittels verwendet. Typische Beispiele für Kondensationsmittel sind Carbodiimide, wie

N,N'-Diäthylcarbodiimid, N,N'-Dicyclohexylcarbodiimid, Carbonylverbindungen, wie Carbonyldiimidazol, Isoxazoliniumsalze, Acylaminoverbindungen, wie 2-Äthoxy-1-äthoxycarbonyl-1,2-dihydrochinolin. Beispiele für reaktionsfähige Derivate sind Säureanhydride, z.B. das symmetrische Anhydrid, gemischte Anhydride, z.B. mit einer Mineralsäure, wie Phosphorsäure, Schwefelsäure oder Kohlensäurehalbester, oder mit organischen Säuren, wie einer Alkancarbonsäure, Aralkancarbonsäure oder Sulfonsäure, intramolekulare Säureanhydride, wie Isocyanat oder Ketten, Säurehalogenide, d.h. ein gemisches Anhydrid der Carbonsäure mit einem Halogenwasserstoff, Säurehalogenide, reaktionsfähige Ester, wie Enolester, z.B. Vinylester oder Isopropenylester, Arylester, z.B. Phenylester, Halogenphenylester oder Nitrophenylester, heterocyclische Ester, wie Pyridylester, 1-Hydroxybenzotriazolylester, Ester mit N-Hydroxyverbindungen, Diacylhydroxylaminester, Ester mit z.B. N-Hydroxysuccinimid oder N-Hydroxyphthalimid, Thiolester, z.B. Aralkylthiolester und heterocyclische Thiolester, reaktionsfähige Amide, z.B. aromatische Amide, wie Amide mit Imidazol, Triazol, 2-Äthoxy-1,2-dihydrochinolin, sowie Diacylanilide. Als Säureacceptoren, die zusammen mit den reaktionsfähigen Derivaten verwendet werden, kommen anorganische Basen, wie Oxide, Hydroxide, Carbonate oder Hydrogencarbonate von Alkali- oder Erdalkalimetallen, organische Basen, wie tertiäre Amine oder aromatische Basen, Oxirane, wie Alkylenoxide oder Aralkylenoxide, Pyridiniumsalze, wie Tripyridiniumtriazin-trichlorid, oder Adsorptionsmittel, z.B. Celit, in Frage.

2) Einführung des 3-Substituenten

Verbindungen der allgemeinen Formel I, die jedoch in der 3-Stellung eine Methylgruppe aufweisen, die durch eine Abgangsgruppe substituiert ist, werden mit einem heteroaromatischen

Thiol, einer aromatischen Base oder deren reaktionsfähigem Derivat, zu den Verbindungen der allgemeinen Formel I umgesetzt. Beispiele für typische Abgangsgruppen sind Halogenatome, Sulfonyloxy-, Alkanoyloxy-, Dihalogenacetoxy- und Trihalogenacetoxygruppen. Beispiele für typische reaktionsfähige Derivate des Thiols sind Alkali- und Ammoniumsalze sowie Carbonsäureester. Die Umsetzung verläuft selbst in einem wasserfreien oder wässrigen Lösungsmittel bei Temperaturen von 0 bis 60°C. Sie wird durch Zugabe eines wasserabspaltenden oder dehydratisierenden Mittels, wie Phosphorylchloride oder Thiocyanate, beschleunigt.

Die Verbindungen der allgemeinen Formel I mit einer Alkanoyloxymethyl- oder Carbamoyloxymethylgruppe in der 3-Stellung werden aus den Verbindungen der allgemeinen Formel I hergestellt, die in der 3-Stellung eine Hydroxymethylgruppe sowie in der 4-Stellung eine geschützte Carboxylgruppe tragen. Zu diesem Zweck werden sie mit einem reaktionsfähigen Derivat einer Alkancarbonsäure oder einer N-geschützten Carbaminsäure umgesetzt. Gegebenenfalls wird die Schutzgruppe danach abgespalten.

Die Verbindungen der allgemeinen Formel I, die an der 3-Stellung kein Kohlenstoffatom tragen, können durch Umsetzung einer 3-(Hydroxy- oder Oxo)-Verbindung (erforderlichenfalls nach Aktivierung z.B. durch Acylierung oder Halogenierung) mit einem nucleophilen Reagens hergestellt werden. Es wird eine Verbindung erhalten, die in der 3-Stellung durch eine nucleophile Gruppe substituiert ist. Ferner können sie hergestellt werden durch eine Eliminierungsreaktion einer 3-(Hydroxy-, Acyloxy- oder Halogen)-Cephem-Verbindung durch Erhitzen oder durch Behandlung mit einer Base. Ferner können sie hergestellt werden durch Reduktion einer 3-(Acyloxy- oder Halogen)-3-Cephem-Verbindung. Dabei wird die 3-unsubstituierte Verbindung erhalten.

3) Isomerisierung in der 7-Seitenkette

Jedes geometrische Isomer der Verbindungen der allgemeinen Formel I kann in ein anderes Isomer umgewandelt werden. Diese Isomerisierung erfolgt unter der Einwirkung von Säure, Base oder Strahlung. Beispiele für verwendbare Basen sind Mineralsäuren, wie Salzsäure, Schwefelsäure oder Phosphorsäure, Carbonsäuren, wie Ameisensäure oder Trifluoressigsäure, und Sulfonsäuren, wie Methansulfonsäure oder Benzolsulfonsäure. Beispiele für verwendbare Basen sind anorganische Basen, wie Natriumhydroxid, Natriumhydrogencarbonat oder Kaliumcarbonat, sowie starke organische Basen, wie Triäthylamin, Kalium-tert.-butoxid und DBU.

4) Veresterung der Carboxylgruppe

Die Carboxylgruppe in der 4-Stellung lässt sich in an sich bekannter Weise verestern. Beispiele für Veresterungsverfahren sind a) die Umsetzung eines Alkalimetallsalzes der Carbonsäure mit z.B. einem Halogenid oder Sulfonat der Estergruppe in Gegenwart eines Säureacceptors; b) die Umsetzung der Carbonsäure oder ihres reaktionsfähigen Derivats mit einem Alkohol mit der Estergruppe in Gegenwart eines Kondensationsmittels; c) die Umsetzung der Carbonsäure mit einer Diazoverbindung mit der Estergruppe.

5) Einführung einer Amino-Schutzgruppe

Sofern die Verbindung der allgemeinen Formel I in ihrem Molekül eine Aminogruppe aufweist, lässt sich diese folgendermaßen schützen: a) Beispielsweise wird eine Alkoxycarbonyl-, Aralkoxycarbonyl- oder Alkanoylgruppe durch Umsetzung von 1 bis

5 Moläquivalenten des Halogenids, symmetrischen Anhydrids oder gemischten Anhydrids dieser Gruppen in Gegenwart eines Säureacceptors bei -30 bis 50°C eingeführt; b) beispielsweise wird eine Alkoxycarbonyl-, Aralkoxycarbonyl-, Alkanoyl-, Arylsulfenyl-, Aralkyl-, Trialkylsilyl- oder Trialkylstannylgruppe durch Umsetzung von 1 bis 5 Moläquivalenten des Halogenids der Gruppe in Gegenwart von 1 bis 10 Moläquivalenten eines Säureacceptors in einem Lösungsmittel bei -30 bis 100°C und einer Reaktionszeit von 1 bis 10 Stunden eingeführt; c) beispielsweise wird eine Tetrahydropyranyl- oder Tetrahydrofuranylgruppe durch Umsetzung mit Dihydropyran oder Dihydrofuran in einem Lösungsmittel während eines Zeitraums von 1 bis 10 Stunden eingeführt; d) eine Trialkylsilylgruppe wird durch Umsetzung mit einem Derivat eines Disilazans oder eines Acetamids, wie Hexamethyldisilazan oder Bis-Trimethylsilylacetamid, in an sich bekannter Weise eingeführt.

6) Abspaltung der Amino-Schutzgruppe

Die Amino-Schutzgruppe in den Verbindungen der allgemeinen Formel I lässt sich beispielsweise nach folgenden üblichen Methoden abspalten: a) Eine Alkoxycarbonylgruppe, wie eine tert.-Butoxycarbonylgruppe, lässt sich durch Behandlung mit einer Säure, beispielsweise einer starken Säure, wie Trifluoressigsäure oder Trifluormethansulfonsäure, oder einer Lewis-Säure, wie Aluminiumchlorid, Zinntetrachlorid, Titantetrachlorid oder Zinkchlorid, und gegebenenfalls in Gegenwart eines Kation-Acceptors, wie Anisol oder Thiophenol, abspalten; b) eine Aralkoxycarbonylgruppe, z.B. eine Carbobenzoxy-, Methylcarbobenzoxy- oder Diphenylmethoxycarbonylgruppe, oder eine ähnliche Amino-Schutzgruppe, lässt sich durch

Behandlung mit einer Lewis-Säure und einem Kation-Acceptor der vorstehend angegebenen Art abspalten; c) ein niederer Alkanoylrest, wie eine Formyl-, Acetyl- oder Chloracetylgruppe, eine Schiff-Base bildende Gruppe, z.B. eine zweiwertige Kohlenstoffgruppe, wie eine Äthyliden-, Propyliden-, Benzyliden- oder substituierte Benzylidengruppe, eine Aralkylgruppe, wie eine Trityl- oder substituierte Tritylgruppe, eine Arylthiogruppe, z.B. eine Phenylsulfenylgruppe, eine Tetrahydropyranyl-, Silyl- oder Stannylgruppe, z.B. eine Trimethylstannyl- oder Trimethylsilylgruppe, lässt sich durch Umsetzung mit einer Säure, wie Salzsäure, Schwefelsäure oder Methansulfonsäure, abspalten; d) einige Schutzgruppen erfordern eine spezielle Art der Abspaltung. Beispielsweise werden Halogenacetylgruppen durch Behandlung mit Thioharnstoff oder einem N-Alkyldithiocarbamat, zweibasische Acylgruppen durch Behandlung mit Hydrazin und Amide durch Behandlung mit Phosphorpentachlorid und einem Alkanol abgespalten.

7) Sulfoxidbildung

Die Verbindungen der allgemeinen Formel I mit einer Sulfidgruppe werden in an sich bekannter Weise oxidiert. Wenn die Ausgangsverbindung eine Doppelbindung in der 2-Stellung aufweist, wandert diese in die 3-Stellung. Beispielsweise wird das Sulfoxid der allgemeinen Formel I folgendermaßen erhalten: a) durch Behandlung mit einer Persäure, z.B. einer Mineral-Persäure, einer Percarbonsäure oder Persulfonsäure, b) durch Behandlung mit Ozon, c) durch Behandlung mit Wasserstoffperoxid oder d) durch Behandlung mit einem Peroxid, wie Borperoxid, Nickelperoxid, Natriumperoxid oder Harnstoffperoxid, vorzugsweise in einem inerten Lösungsmittel, wie einem

Halogenkohlenwasserstoff, einem Ester oder Wasser. Die Umsetzung kann beschleunigt werden, z.B. durch Zusatz von Phosphorsäure, Polyphosphorsäure, einem Phosphorsäuremonoester, einer Alkancarbonsäure, einem sauren Salz eines Elements der siebten Gruppe des Periodensystems, z.B. einem Wolframat. Die Umsetzung wird vorzugsweise mit 1 bis 2 Moläquivalenten Oxidationsmittel bei 0 bis 35°C während eines Zeitraums von 1 bis 20 Stunden durchgeführt.

8) Reduktion des Sulfoxids

Wenn die Verbindung der allgemeinen Formel I eine Sulfinylgruppe im Molekül aufweist, d.h. wenn X die Gruppe SO bedeutet, kann sie in an sich bekannter Weise zum entsprechenden Sulfid der allgemeinen Formel I reduziert werden. Beispielsweise werden 2 bis 5 Moläquivalente eines Reduktionsmittels, z.B. eine dreiwertige Phosphorverbindung, ein Zinn(II)-salz oder Jodid, in einem inerten Lösungsmittel, wie Dimethylformamid, Dichlormethan oder Dioxan, bei Temperaturen von -20 bis 50°C während eines Zeitraums von 2 bis 50 Stunden verwendet.

9) Reaktionsbedingungen

Die vorstehend unter 1) bis 8) aufgeführten Reaktionen werden gewöhnlich bei Temperaturen von -30 bis 100°C, vorzugsweise von -20 bis 50°C, während eines Zeitraums von 10 Minuten bis 10 Stunden in einem Lösungsmittel und erforderlichenfalls unter wasserfreien Bedingungen durchgeführt. Es können auch andere übliche Reaktionsbedingungen verwendet werden.

Beispiele für geeignete Lösungsmittel sind Kohlenwasserstoffe, wie Pentan, Hexan, Octan, Benzol, Toluol und Xylol, Halogenkohlenwasserstoffe, wie Dichlormethan,

Chloroform, Tetrachlorkohlenstoff, Dichloräthan, Trichloräthan und Chlorbenzol, Äther, wie Diäthyläther, Methylisobutyläther, Dioxan und Tetrahydrofuran, Ketone, wie Aceton, Methyläthylketon und Cyclohexanon, Ester, wie Äthylacetat, Isobutylacetat und Benzoesäuremethylester, Nitrokohlenwasserstoffe, wie Nitromethan und Nitrobenzol, Nitrile, wie Acetonitril und Benzonitril, Amide, wie Formamid, Acetamid, Dimethylformamid, Dimethylacetamid und Hexamethylphosphorsäuretriamid, Sulfoxide, wie Dimethylsulfoxid, Carbonsäuren, wie Ameisensäure, Essigsäure und Propionsäure, organische Basen, wie Diäthylamin, Triähtylamin, Pyridin, Picolin, Collidin und Chinolin, Alkohole, wie Methanol, Äthanol, Propanol, Hexanol, Octanol und Benzylalkohol, Wasser, sowie andere übliche Lösungsmittel und Gemische aus zwei oder mehr der vorgenannten Lösungsmittel.

10) Aufarbeitung

Die Reaktionsprodukte werden aus dem Reaktionsgemisch durch Abtrennung der Verunreinigungen, wie nichtumgesetzte Ausgangsverbindungen, Nebenprodukte und Lösungsmittel nach üblichen Methoden, wie Extraktion, Verdampfung, Waschen, Konzentrieren, Fällung, Filtration, Trockner sowie durch eine Kombination üblicher Reinigungsverfahren, wie Adsorption, Elution, Destillation, Fällung, Abtrennung und Chromatographie, isoliert.

11) Beispiele

Die Beispiele erläutern die Herstellung von Verbindungen der Erfindung. Die physikalischen Konstanten der Produkte sind in den Tabellen aufgeführt. In den Tabellen ist die IR-Absorption in cmhoch-1 und das NMR-Spektrum in Delta-Werten in ppm und J-Werten mit den Kupplungskonstanten in Hz angegeben.

In den Tabellen 1 und 2 stehen in sämtlichen Verbindungen die Reste Rhoch1 und die Amidogruppe in cis-Stellung.

In den Beispielen bedeuten Teile Gewichtsteile der eingesetzten kleines Beta-Lactame. Moläquivalente bedeuten die Anzahl Mol pro eingesetztes kleines Beta-Lactam.

Die Aufarbeitung in den Beispielen erfolgt in üblicher Weise, erforderlichenfalls nach Zusatz eines Lösungsmittels, wie Wasser, einer Säure oder Dichlormethan. Die abgetrennte organische Phase wird mit Wasser gewaschen, getrocknet und unter vermindertem Druck eingedampft. Es hinterbleibt ein Rückstand, der in üblicher Weise gereinigt werden kann, z.B. durch Chromatographie an Kieselgel, Umkristallisation oder Fällung.

Beispiel 1

1 Äquivalent einer 7 kleines Beta-Aminoverbindungen (2) wird mit einer Carbonsäure entsprechend der 7 kleines Beta-Seitenkette (3) oder deren reaktionsfähigem Derivat zum entsprechenden Amid (1) umgesetzt, beispielsweise durch Acylierung nach folgendem Reaktionsschema:

1) Umsetzung in einem Gemisch aus 30 Volumenteilen Dichlormethan, 1,1 Äquivalenten Cyanurchlorid, 4 Äquivalenten Pyridin und 1,1 Äquivalenten der Carbonsäure (3); 5- bis 120-minütiges Rühren bei -30 bis 10°C.

2) Umsetzung in einem Gemisch aus 3 Volumenteilen Dichlormethan, 1,1 Äquivalenten Phosphoroxychlorid, 1,5 Äquivalenten Triäthylamin und 1,1 Äquivalenten Carbonsäure

(3); 20- bis 120-minütiges Rühren bei -10 bis 10°C.

3) Umsetzung in einem Gemisch aus 3 Volumenteilen Chloroform, 1 Volumenteil Toluol, 2 Äquivalenten Picolin, 1 Äquivalent Oxalylchlorid und 1,1 Äquivalente Carbonsäure (3); 10- bis 120-minütiges Rühren bei -50 bis 10°C.

4) Eine Lösung von 149 mg 2-(2-tert.-Butoxycarbonylaminothiazol-4-yl)-2-pentensäure und 83 µLiter Triäthylamin in 5 ml Dichlormethan wird mit 0,04 ml Methansulfonylchlorid bei -60°C versetzt. Nach zweistündigem Rühren bei dieser Temperatur wird das Reaktionsgemisch tropfenweise mit einer Lösung von 161 mg 7 kleines Beta-Amino-3-cephem-4-carbonsäure-1-acetoxyäthylester und 0,132 ml N-Methylmorpholin in Dichlormethan versetzt. Das Gemisch wird 3 Stunden bei -60 bis -10°C gerührt und sodann mit Salzsäure verdünnt. Die organische Phase wird abgetrennt, mit Wasser gewaschen, getrocknet und durch Säulenchromatographie gereinigt. Es werden 470 mg 7 kleines Beta-[(Z)-2-(2-tert.-Butoxycarbonylaminothiazol-4-yl)-2-pentenoyl]-amino-3-cephem-4-carbonsäure-1-acetoxyäthylester erhalten.

5) In ähnlicher Weise wie vorstehend in 1) bis 4) beschrieben, werden die in Tabelle 2 aufgeführten Verbindungen hergestellt.

Beispiel 2 (Abspaltung der Amino-Schutzgruppe)

1) Eine Lösung der tert.-Butoxycarbonylaminoverbindung von Tabelle 2 in 0,3 bis 3 Teilen Dichlormethan wird mit 0,3 bis 3 Teilen Trifluoressigsäure sowie 0,5 bis 5 Teilen Anisol versetzt. Das Gemisch wird 10 Minuten bis 3 Stunden bei -10 bis 40°C gerührt. Danach wird das Reaktionsgemisch eingedampft und der Rückstand mit Benzol oder Diäthyläther gewaschen. Es wird die entsprechende Aminoverbindung erhalten, die in Tabelle 1 aufgeführt ist. Die Ausbeute liegt bei 70 bis 80 % d. Th.

2) Eine Lösung einer in Tabelle 2 aufgeführten Chloracetamidoverbindung in einem Gemisch aus 15 Teilen Tetrahydrofuran und 15 Teilen Methanol wird mit 4 Äquivalenten Thioharnstoff oder N-Methyldithiocarbamatester sowie 2 Äquivalenten Natriumacetat versetzt. Das Gemisch wird über Nacht bei Raumtemperatur stehengelassen. Danach wird das Gemisch eingedampft und der Rückstand in Äthylacetat aufgenommen. Die Äthylacetatlösung wird mit Wasser gewaschen, getrocknet und eingedampft. Es hinterbleibt die entsprechende Aminoverbindung, die in Tabelle 1 aufgeführt ist.

3) Eine Lösung einer in Tabelle 2 aufgeführten Formamido- oder Schiff-Base-Verbindung in 10 Teilen Ameisensäure, Essigsäure oder Äthanol wird mit 0,1 bis 3 Teilen 1n bis 3n Salzsäure versetzt. Das Gemisch wird 1 bis 3 Stunden bei Raumtemperatur gerührt. Danach wird das Reaktionsgemisch eingedampft und der Rückstand in Dichlormethan aufgenommen. Die Dichlormethanlösung wird mit wässriger Natriumhydrogencarbonatlösung und Wasser gewaschen, getrocknet und eingedampft. Es hinterbleibt die entsprechende Aminoverbindung, die in Tabelle 1 aufgeführt ist.

4) Eine Lösung einer in Tabelle 2 aufgeführten Formylamino-, tert.-Butoxycarbonylamino- oder Benzyloxycarbonylaminoverbindung in 5 bis 9 Teilen Dichlormethan wird mit 2 bis 8 Teilen Anisol und 1 bis 3 Teilen Aluminiumchlorid, Titantetrachlorid oder Zinntetrachlorid versetzt. Das Gemisch wird 10 Minuten bis 24 Stunden bei -35 bis 10°C gerührt. Danach wird das Reaktionsgemisch mit verdünnter Salzsäure extrahiert. Die salzsaure Lösung wird durch eine mit einem Adsorptionsmittel gefüllte Säule geleitet, um Salze abzutrennen. Das Eluat wird eingedampft. Es hinterbleibt die entsprechende Aminoverbindung, die in Tabelle 1 aufgeführt ist.

5) Eine Lösung von 160 mg 7 kleines Beta-[(Z)-2-(2-tert.-Butoxycarbonylaminothiazol-4-yl)-2-butenoyl]-amino-3-carbamoyloxymethyl-3-cephem-4-carbonsäurepivaloyloxymethylester in 2 ml Trifluoressigsäure wird 120 Minuten bei Raumtemperatur gerührt und danach eingedampft. Der erhaltene Rückstand wird mit einer wässrigen Lösung von Natriumhydrogencarbonat versetzt und mit Äthylacetat extrahiert. Der Äthylacetatextrakt wird an Kieselgel chromatographisch gereinigt. Es werden 75 mg 7 kleines Beta-[(Z)-2-(2-Aminothiazol-4-yl)-2-butenoyl]-amino-3-carbamoyloxymethyl-3-cephem-4-carbonsäure-pivaloyloxymethylester erhalten.

6) In ähnlicher Weise wie vorstehend unter 1) bis 5) beschrieben, werden die in Tabelle 1 aufgeführten Aminoverbindungen aus den entsprechenden geschützten Aminoverbindungen hergestellt.

Beispiel 3 (Veresterung) Pivaloyloxymethylester

1) Eine Lösung eines Kaliumsalzes einer Carbonsäure in 2 bis 5 Teilen N,N-Dimethylformamid wird bei einer Temperatur von -50°C bis Raumtemperatur mit 1 bis 2 Äquivalenten Pivalinsäurejodmethylester versetzt. Das Gemisch wird 15 Minuten bis 2 Stunden gerührt, sodann mit Äthylacetat verdünnt und mit Eiswasser und einer wässrigen Lösung von Natriumhydrogencarbonat gewaschen.

Danach wird die Äthylacetatlösung getrocknet und eingedampft. Der Rückstand wird aus Äthylacetat umkristallisiert. Es wird der Pivaloyloxymethylester erhalten.

250 mg des Pivaloyloxymethylesters, 150 mg Maisstärke und 5 mg Magnesiumstearat werden miteinander vermischt, granuliert und in üblicher Weise in Kapseln abgefüllt. 2 bis 3 Kapseln werden dreimal täglich oral einem Patienten gegeben, der an einer Infektion durch Escherichia coli erkrankt ist.

In ähnlicher Weise werden die in Tabelle 2 aufgeführten Pivaloyloxymethylverbindungen hergestellt.

Acetoxymethylester

2) und 3) Anstelle von Pivalinsäurejodmethylester wird Essigsäurebrommethyl- bzw. -bromäthylester unter den gleichen Bedingungen verwendet. Es wird der entsprechende Acetoxymethyl- bzw. -äthylester erhalten; vgl. Tabelle 2.

1-Pivaloyloxyäthylester

4) Eine Lösung von 240 mg 7 kleines Beta-[2-(2-tert.-Butoxycarbonylamino-4-thiazolyl)-2-pentenoylamino]-3-cephem-4-caronsäure in 2,4 ml N,N-Dimethylformamid wird bei -25 bis 30°C mit 138 mg Kaliumcarbonat versetzt und mehrere Minuten gerührt. Danach wird das Gemisch mit 480 µLiter Pivaloyloxyäthyljodid versetzt. Danach wird das Gemisch

60 Minuten gerührt. Hierauf wird das Reaktionsgemisch mit Äthylacetat verdünnt. Die Äthylacetatlösung wird mit Kochsalzlösung und Natriumhydrogencarbonatlösung sowie Wasser gewaschen, getrocknet und eingedampft. Der Rückstand wird an Kieselgel chromatographisch gereinigt. Es werden 161 mg (53 % d. Th.) Pivaloyloxyäthylester erhalten.

In ähnlicher Weise werden die in Tabelle 2 aufgeführten Pivaloyloxyäthylester hergestellt.

Äthoxycarbonyloxyäthylester

5) Eine Lösung von 240 mg 7 kleines Beta-[2-(2-tert.-Butoxycarbonylamino-4-thiazolyl)-2-pentenoylamino]-3-cephem-4-carbonsäure in 2,4 ml N,N-Dimethylformamid wird mit 138 mg Kaliumcarbonat sowie 150 mg 1-Äthoxycarbonyloxyäthylbromid bei -10°C versetzt und 30 Minuten gerührt. Danach wird das Gemisch mit Äthylacetat verdünnt. Die Äthylacetatlösung wird mit wässriger Kochsalzlösung, Natriumhydrogencarbonatlösung und Wasser gewaschen, getrocknet und eingedampft. Der Rückstand wird an Kieselgel chromatographisch gereinigt. Es werden 191 mg (64,1 % d. Th.) des entsprechenden Äthoxycarbonyloxyäthylesters erhalten.

In ähnlicher Weise werden die in Tabelle 2 aufgeführten Äthoxycarbonyloxyäthylester hergestellt.

5-Methyl-2-oxo-1,3-dioxol-3-en-4-ylmethylester

6) Ein Gemisch von 144 mg 7 kleines Beta-[(Z)-2-(2-tert.-Butoxycarbonylaminothiazol-4-yl)-2-pentenoyl]-amino-3-cephem-4-carbonsäure, 83 mg Kaliumcarbonat und 3 ml Dimethylformamid wird 40 Minuten bei Raumtemperatur gerührt und danach mit 102 mg 4-Brommethyl-5-methyl-1,3-dioxol4-en-2-on in 1 ml Dimethylformamid versetzt. Nach 30-minütigem Rühren bei 0°C wird das Gemisch mit verdünnter Salzsäure versetzt und mit Äthylacetat extrahiert. Der Äthylacetatextrakt wird durch Chromatographie an Kieselgel gereinigt. Es werden 83 mg 7 kleines Beta-[(Z)-2-(2-tert.-Butoxycarbonylaminothiazol-4-yl)-2-pentenoyl]-amino-3-cephem-4-carbonsäure-5-methyl-2-oxo-1,3-dioxol-4-en-4-ylmethylester als hellgelbes Pulver erhalten.

Cyclohexanacetoxyäthylester

7) Eine Lösung von 240 mg 7 kleines Beta-[2-(2-tert.-Butoxycarbonylamino-4-thiazolyl)-2-pentenoylamino]-3-cephem-4-carbonsäure in 2,4 ml N,N-Dimethylformamid wird mit 138 mg Kaliumcarbonat und 355 mg 1-Cyclohexanacetoxyäthyljodid bei -10°C versetzt und 45 Minuten gerührt. Danach wird das Gemisch mit Äthylacetat verdünnt. Die Äthylacetatlösung wird mit wässriger Kochsalzlösung, Natriumhydrogencarbonatlösung und Wasser gewaschen, getrocknet und eingedampft. Der Rückstand wird an Kieselgel chromatographisch gereinigt. Es werden 152 mg des entsprechenden Cyclohexanacetoxyäthylesters erhalten.

In ähnlicher Weise werden die in Tabelle 2 aufgeführten Cyclohexanacetoxyäthylester hergestellt.

8) In ähnlicher Weise können aus der entsprechenden Carbonsäure die entsprechenden pharmakologisch verträglichen Ester hergestellt werden, die in Tabelle 2 aufgeführt sind.

Beispiel 4 (Herstellung des Sulfoxids)

1) Ein Sulfid wird mit 1 Äquivalent 30-prozentiger wässriger

Wasserstoffperoxidlösung in einem Gemisch aus 1 Äquivalent Phosphorsäure, 17 Teilen Dichlormethan und 1 Teil Methanol unter Eiskühlung während 10 Minuten gerührt. Es wird das entsprechende Sulfoxid erhalten.

2) Eine Lösung von 410 mg 7 kleines Beta-[(Z)-2-(2-tert.-Butoxycarbonylaminothiazol-4-yl)-2-pentenoyl]-amino-3-chlor-2-cephem-4-carbonsäurepivaloyloxymethylester in 3 ml Dichlormethan wird tropfenweise bei 0°C unter Rühren mit einer Lösung von 47,4 mg m-Chlorperbenzoesäure in 1 ml Dichlormethan versetzt. Nach 20-minütigem Rühren bei dieser Temperatur wird das Reaktionsgemisch mit wässriger Natriumhydrogencarbonatlösung verdünnt. Die organische Phase wird abgetrennt, mit Wasser gewaschen, getrocknet und eingedampft. Der Rückstand wird durch Chromatographie an Kieselgel gereinigt. Es werden 135 mg kristalliner 7 kleines Beta-[(Z)-2-(2-tert.-Butoxycarbonylaminothiazol-4-yl)-2-pentenoyl]-amino-3-chlor-cephem-4-carbonsäure-1-oxid-pivaloyloxymethylester erhalten.

Beispiel 5 (Reduktion des Sulfoxids)

1) Eine Lösung von 61 mg 7 kleines Beta-[(Z)-2-(2-tert.-Butoxycarbonylaminothiazol-4-yl)-2-pentenoyl]-amino-3-cephem-4-carbonsäure-1-oxid-pivaloyloxymethylester in 2 ml Dichlormethan wird bei -30°C mit 19,3 µLiter Phosphortribromid versetzt und 30 Minuten gerührt. Danach wird das Reaktionsgemisch mit wässriger Natriumhydrogencarbonatlösung verdünnt. Die organische Phase wird abgetrennt, mit Wasser gewaschen, getrocknet und eingedampft. Der Rückstand wird durch Chromatographie an Kieselgel gereinigt. Es werden 51 mg 7 kleines Beta-[(Z)-2-(2-tert.-Butoxycarbonylaminothiazol-4-yl)-2-pentenoyl]-amino-3-cephem-4-carbonsäurepivaloyloxymethylester erhalten.

2) Die in 1) beschriebene Reduktion wird mit 6 Moläquivalenten Kaliumjodid in 11 Teilen Aceton während 1 Stunde unter Eiskühlung oder mit 13 Äquivalenten Acetylchlorid und 2,5 Moläquivalenten Zinn(II)-chlorid in 12 Teilen N,N-Dimethylformamid unter Eiskühlung während 21 Stunden wiederholt. Es wird ebenfalls das Sulfid erhalten.

3) In ähnlicher Weise können durch Reduktion der entsprechenden Sulfoxide die in Tabelle 1 und 2 aufgeführten Sulfide hergestellt werden.

Beispiel 6 (Säureadditionssalze)

1) Eine Lösung von 450 mg 7 kleines Beta-[(Z)-2-(2-tert.-Butoxycarbonylaminothiazol-4-yl)-2-pentenoyl]-amino-3-carbamoyloxymethyl-3-cephem-4-carbonsäurepivaloyloxymethylester in 5 ml Trifluoressigsäure wird 120 Minuten bei Raumtemperatur gerührt. Sodann wird die Lösung eingedampft. Der Rückstand wird mit wässriger Natriumhydrogencarbonatlösung verdünnt und mit Äthylacetat extrahiert. Der Äthylacetatextrakt wird durch Chromatographie an Kieselgel gereinigt. Es wird das entsprechende freie Amin erhalten. Diese Verbindung wird in 4 ml Dichlormethan gelöst, mit 1 ml Trifluoressigsäure versetzt und unter vermindertem Druck eingedampft. Der kristalline Rückstand wird in einem Gemisch von Diäthyläther und Petroläther digeriert. Es werden 290 mg 7 kleines Beta-[(Z)-2-(2-Aminothiazol-4-yl)-2-pentenoyl]-amino-3-carbamoyloxymethyl-3-cephem-4-carbonsäurepivaloyloxymethylester-trifluoracetat erhalten.

2) Eine Lösung von 360 mg 7 kleines Beta-[(Z)-2-(2-tert.-Butoxycarbonylaminothiazol-4-yl)-2-pentenoyl]-amino-3-cephem-4-carbonsäurepivaloyloxymethylester in einem Gemisch von 2 ml

Anisol und 2 ml Trifluoressigsäure wird 150 Minuten bei Raumtemperatur gerührt und sodann eingedampft. Der Rückstand wird in wässriger Natriumhydrogencarbonatlösung gelöst und mit Äthylacetat extrahiert. Der Äthylacetatextrakt wird durch Chromatographie an Kieselgel gereinigt. Es werden 250 mg 7 kleines Beta-[(Z)-2-(2-Aminothiazol-4-yl)-2-pentenoyl]-amino-3-cephem-4-carbonsäurepivaloyloxymethylester erhalten. Die Verbindung wird in Dichlormethan gelöst, mit einer Lösung von Chlorwasserstoff in Äthylacetat versetzt und eingedampft. Der kristalline Rückstand wird mit Diäthyläther gewaschen. Es wird das Hydrochlorid des Esters erhalten.

3) In ähnlicher Weise können aus den entsprechenden Aminoverbindungen von Tabelle 1 die Salze mit Säuren hergestellt werden.

Beispiel 7

1) Eine Lösung der Aminothiazolylverbindung in Dichlormethan wird mit Ameisensäure und Essigsäureanhydrid, Chloracetylchlorid und Pyridin oder Nitrobenzaldehyd und Toluolsulfonsäure versetzt, und das Gemisch wird 1 bis 3 Stunden bei -30°C bis Raumtemperatur gerührt. Danach wird das Reaktionsgemisch in üblicher Weise aufgearbeitet. Es wird die entsprechende Amino-geschützte Verbindung erhalten, die in Tabelle 4 aufgeführt ist.

Herstellungsbeispiel 1

Eine Lösung von 7 kleines Beta-[(Z)-2-(2-tert.-Butoxycarbonylaminothiazol-4-yl)-2-pentenoyl]-amino-3-cephem-4-carbonsäure-1-oxid-diphenylmethylester (265 mg) in einem Gemisch aus 0,8 ml Anisol und 1,5 ml Dichlormethan wird bei 0°C unter Rühren mit 1 ml Trifluoressigsäure versetzt. Nach 45-minütigem Rühren wird das Gemisch unter vermindertem Druck eingedampft. Der Rückstand wird mit Petroläther und Diäthyläther gewaschen. Es hinterbleiben 180 mg 7 kleines Beta-[(Z)-2(2-tert.-Butoxycarbonylaminothiazol-4-yl)-2-pentenoyl]-amino-3-cephem-4-carbonsäure-1-oxid.

(2-tert.-Butoxycarbonylaminothiazol-4-yl)-2-pentenoyl]-amino-3-cephem-4-carbonsäure-1-oxid.

N M R (CDCltief3-CDtief3OD) kleines Delta : 1.11 (t, J=7.5Hz, 3H), 1.55 (s, 9H), 2.49 (Quintett J=7.5Hz, 2H), 4.78 (d, J=4.5Hz, 1H), 6.13 (d, J=4.5Hz, 1H), 6.40 (m, 1H), 6.45 (t, J=7.5Hz, 1H), 6.79 (s, 1H).

Herstellungsbeispiel 2

Eine Lösung von 156 mg 2-Amino-1,3,4-thiadiazol-5-thiol in 3 ml Dimethylformamid wird bei 0°C unter Rühren mit 0,3 ml einer 5,2n Lösung von Natriummethoxid in Methanol versetzt. Es wird das Natriumsalz erhalten. Nach Neutralisation des überschüssigen Natriummethoxids mit Trockeneis wird das Gemisch mit einer Lösung von 590 mg 7 kleines Beta-[(Z)-2-(2-tert.-Butoxycarbonylaminothiazol-4-yl)-2-pentenoyl]-amino-3-brommethyl-3-cephem-4-carbonsäure-1-oxid-diphenyl-methylester in 2 ml Dimethylformamid versetzt. Nach 30-minütigem Rühren bei 0°C wird das Reaktionsgemisch in Eiswasser gegossen und mit Äthylacetat extrahiert. Es wird in quantitativer Ausbeute roher 7 kleines Beta-[(Z)-2-(2-tert.-Butoxycarbonylaminothiazol-4-yl)-2-pentenoyl]-amino-3-(2-amino-1,3,4-thiadiazol-5-ylthiomethyl)-3-cephem-4-carbonsäure-1-oxid-diphenylmethylester erhalten.

N M R (CDCltief3) kleines Delta : 1.07 (t, J=8Hz, 3H), 1.48 (s, 9H), 2.52 (Quintett, J=8Hz, 2H), 3.61, 3.82 (ABq, J=18Hz, 2H), 4.60, 3.70 (ABq, J=18Hz, 2H), 4.55 (d, J=5Hz, 1H), 5.60 (brs, 2H), 6.15 (dd, J=5Hz, J=9Hz, 1H), 6.40 (t, J=8Hz, 1H), 6.74 (s, 1H), 6.88 (s, 1H), 7.20~7.45 (m, 10H), 8.83 (d, J=9Hz, 1H).

Die Estergruppe dieser Verbindung wird in ähnlicher Weise wie in Versuch 1 abgespalten und das Sulfoxid ähnlich Beispiel 5-2) reduziert. Es wird die 7 kleines Beta-[(Z)-2-(2-tert.-Butoxycarbonylaminothiazol-4-yl)-2-pentenoyl]-amino-3-(2-amino-1,3,4-thiadiazol-5-ylthiomethyl)-3-cephem-4-carbonsäure erhalten.

Herstellungsbeispiel 3

(1) Ein Gemisch von 75 mg 2-(2-tert.-Butoxycarbonylaminothiazol-4-yl)-pentensäure, 0,041 ml Triäthylamin und 3 ml Dichlormethan wird bei -60°C unter Rühren tropfenweise mit 0,02 ml Methansulfonylchlorid versetzt. Danach wird das Gemisch weitere 5 Stunden bei -60°C gerührt. Hierauf wird es tropfenweise mit einer Lösung von 153 mg 7 kleines Beta-Amino-3-carbamoyloxymethyl-3-cephem-4-carbonsäurediphenylmethylester-p-toluolsulfonatsalz und 0,05 ml N-Methylmorpholin in 3 ml Dichlormethan versetzt. Nach 3 1/2-stündigem Rühren wird das Gemisch mit verdünnter Salzsäure versetzt. Die organische Phase wird abgetrennt, mit Wasser gewaschen, getrocknet und eingedampft. Der Rückstand wird durch Chromatographie an Kieselgel gereinigt. Es werden 155 mg 7 kleines Beta-[(Z)-2-(2-tert.-Butoxycarbonylaminothiazol-4-yl)-2-pentenoyl]-amino-3-carbamoyloxymethyl-3-cephem-4-carbonsäurediphenylmethylester erhalten.

I R (CHCltief3) kleines Ny : 3430, 1785, 1726, 1672, 1543, 1326, 1158, 980. N M R (CDCltief3) kleines Delta : 1.10 (t, J=7.5Hz, 3H), 1.51 (s, 9H), 2.55 (Quintett, J=7.5 Hz, 2H), 3.16 (s, 2H), 4.80, 4.97 (ABq, J=14.4Hz, 2H), 4.82 (s, 2H), 4.93 (d, J=4.5Hz, 1H), 5.67 (dd, J=4.5Hz, J=8Hz, 1H), 6.37 (t, J=7.5Hz, 1H), 6.68 (s, 1H), 6.80 (s, 1H), 7.22~7.40 (m, 10H), 7.82 (d, J=8Hz, 1H), 10.0 (brs, 1H).

(2) Eine eiskalte Lösung von 855 mg 7 kleines Beta-[(Z)-2-(2-tert.-Butoxycarbonylaminothiazol-4-yl)-2-pentenoyl]-amino-3-carbamoyloxymethyl-3-cephem-4-carbonsäurediphenylmethylester in 3,3 ml Anisol und 8,3 ml Dichlormethan wird unter Rühren mit 1,93 ml Trifluoressigsäure versetzt. Nach 30-minütiger Umsetzung bei dieser Temperatur wird das Gemisch unter vermindertem Druck eingedampft. Der Rückstand wird mit Petroläther und Diäthyläther gewaschen. Es werden 640 mg hellbraune 7 kleines Beta-[(Z)-2-(2-tert.-Butoxycarbonylaminothiazol-4-yl)-2-pentenoyl]-amino-3-carbamoyloxymethyl-3-cephem-4-carbonsäure erhalten.

I R (CHCltief3) kleines Ny : 3425, 3360br, 1778, 1725, 1700, 1660, 1327, 1258, 1160, 1078. N M R (CDCltief3-CDtief3OD) kleines Delta : 1.07 (t, J=7.5Hz, 3H), 1.53 (s, 9H), 2.41 (Quintett, J=7.5Hz, 2H), 3.43, 3.61 (ABq, J=19.8Hz, 2H), 4.87, 5.10 (ABq, J=14.4Hz, 2H), 5.08 (d, J=5.0Hz, 1H), 5.85 (d, J=5.0Hz, 1H), 6.41 (t, J=7.5Hz, 1H), 6.80 (s, 1H).

Versuch Männlichen Mäusen mit einem Körpergewicht von 20 bis 25 g wird einen Tag als Futter eine wässrige Lösung mit einem Gehalt von 40 % Glucose sowie Vitaminen angeboten. Am nächsten Tag wird peroral eine Suspension von Amoxicillin (Vergleichsverbindung) bzw. eines der Ester als Testverbindungen in 5-prozentiger wässriger Gummiarabicumlösung in einer Konzentration von 2 mg pro ml in einer Dosis von 40 mg pro kg gegeben. Blut wird in Abständen von 15 Minuten genommen, um den Serumspiegel zu bestimmen. Als Testkeim wird für die Ester Escherichia coli und für Amoxicillin Micrococcus luteus benutzt. Es wird nach der Agarplatten-Dispersionsmethode gearbeitet. Die Ergebnisse sind in der nachstehenden Tabelle zusammengefasst.

Tabelle Maximale Serumwerte (Gamma/ml) der Verbindung der allgemeinen Formel I, in der R eine Aminogruppe und Rhoch3 eine Pivaloyloxymethylgruppe bedeutet, nach oraler Gabe an Mäuse.

Claims

1. 7 kleines Beta-[2-(2-Amino-4-thiazolyl)-alkenoylamino]-3-cephem-4-carbonsäureester der allgemeinen Formel I in der R eine gegebenenfalls geschützte Aminogruppe, Rhoch1 einen gegebenenfalls alkoxysubstituierten unverzweigten, verzweigten oder cyclischen Alkylrest, Rhoch2 ein Wasserstoff- oder Halogenatom oder einen 3-Substituent von Cephalosporinen, Rhoch3 eine pharmakologisch verträgliche Estergruppe und X ein Schwefelatom oder eine Sulfinylgruppe bedeutet.

2. Verbindungen nach Anspruch 1, wobei R eine Amino-, tert.-Butoxycarbonylamino-, Benzyloxycarbonylamino-, Formamido-, Chloracetylamino- oder p-Nitrobenzalaminogruppe ist.

3. Verbindungen nach Anspruch 1, wobei Rhoch1 eine Methyl-, Äthyl-, Propyl-, Isopropyl-, Cyclopropyl-, tert.-Butyl-, Cyclopropylmethyl-, Cyclopentyl-, Cyclopentylmethyl-, Cyclohexyl- oder Methoxymethylgruppe ist.

4. Verbindungen nach Anspruch 1, wobei Rhoch2 ein Wasserstoff- oder Chloratom, eine Methoxymethyl-, Propoxymethyl-, Isopropoxymethyl-, Propenyloxymethyl-, Fluoräthoxymethyl-, Acetoxymethyl-, Carbamoyloxymethyl-, 1,2,3-Thiadiazol-5-ylthiomethyl-, 2-Methyl-1,3,4-thiadiazol-5-ylthiomethyl-, 2-Amino-1,3,4-thiadiazol-5-ylthiomethyl- oder 1-(2-Hydroxyäthyl)-tetrazol-5-ylthiomethylgruppe ist.

5. Verbindungen nach Anspruch 1, wobei Rhoch3 eine 1-Acetoxymethyl-, Acetoxyäthyl-, Pivaloyloxymethyl-, Pivaloyloxyäthyl-, Cyclohexanacetoxyäthyl-, Äthoxycarbonyloxyäthyl- oder 5-Methyl-2-oxo-1,3-dioxol-4-ylmethylgruppe ist.

6. Verbindungen nach Anspruch 1, wobei X ein Schwefelatom ist.

7. Verfahren zur Herstellung der Verbindungen nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, dass man in an sich bekannter Weise entweder a) einen 7 kleines Beta-Amino-3-cephem-4-carbonsäureester der allgemeinen Formel II oder dessen reaktionsfähiges Derivat mit einer gegebenenfalls geschützten (Z)-2-(2-Aminothiazol-4-yl)-2-alkensäure der allgemeinen Formel III

oder deren reaktionsfähigem Derivat umsetzt oder b) eine 7 kleines Beta-[2-(2-Amino-4-thiazolyl)-2-alkenoylamino]-3-cephem-4-carbonsäure der allgemeinen Formel IV oder deren reaktionsfähiges Derivat mit einem Veresterungsmittel der allgemeinen Formel Y-Rhoch3, in der Y eine Abgangsgruppe ist, verestert und gegebenenfalls aus der nach (a) oder (b) erhaltenen Verbindung die Amino-Schutzgruppe abspaltet.

8. Verfahren nach Anspruch 7, dadurch gekennzeichnet, dass man zur Abspaltung der Schutzgruppe eine Säure, eine wässrige Base oder eine Lewis-Säure in einem inerten Lösungsmittel bei Temperaturen von -50 bis +50°C verwendet.

9. Verwendung der Verbindungen nach Anspruch 1 bis 6 bei der Bekämpfung bakterieller Infektionen.