NL192926C

NL192926C - Cefalosporinederivaat met antibacteriële werking, en farmaceutisch preparaat daaruit.

Info

Publication number: NL192926C
Application number: NL8600804A
Authority: NL
Original assignee: Shionogi & Co
Priority date: 1985-03-29
Filing date: 1986-03-27
Publication date: 1998-05-07
Also published as: GB8607855D0; IL78301A; GR860838B; US4731361A; GB2173194A; ES8800237A1; IL78301A0; IT1191997B; CH669600A5; AU5520486A; ATA82386A; AT392471B; GB2173194B; IT8667257A0; DE3610581C2; BR1100475A; FR2579597A1; SU1575941A3; SU1581223A3; KR860007266A

Description

1 192926

Cefalosporinederivaat met antibacteriële werking, en farmaceutisch preparaat daaruit

De uitvinding betreft een cefalosporinederivaat met antibacteriële werking, welk derivaat op de plaats 7beta een door een aminothiazoolrest en een onverzadigde organische rest gesubstitueerde carbonamidogroep 5 draagt.

In de Europese octrooipublicatie EP-A-0.049.448 zijn reeds enkele cefalosporinederivaten van dit type beschreven. Zij kunnen worden weergegeven door formule 4 van het formuleblad, waarin A een waterstofatoom of een alkyl rest voorstelt, Z een waterstofatoom of een alkoxygroep voorstelt en T een organische rest, met name een acetoxymethylrest of een (1-methyl-1-H-tetrazol-5-yl)-thiomethylrest voorstelt. In de 10 voorbeelden 61 en 84 komen ook derivaten voor, die een beschermde aminogroep (aan de thiazoolkem) en/of een met t-butyl veresterde carboxylgroep hebben. Daarnaast vindt men in de octrooipublicatie 0.049.448 ook oxadethiacefalosporinen en penicillinen met overeenkomstige substituenten vermeld. Voor al deze derivaten wordt een antibacteriële werking, maar ook een groeibevorderende werking en een anti-oxydant werking genoemd.

15 Bij voortgezet onderzoek, dat tot de uitvinding leidde, is nu gevonden dat een kleine groep nieuwe cefalosporinederivaten, van hetzelfde type als in EP-A-0.049.448, maar met andere substituenten op de plaats 3 en met een passend veresterde carboxylgroep, zich door een sterkere antibacteriële werking en een grotere geschiktheid voor orale toediening van de in EP-A-0.049.448 beschreven derivaten onderscheiden.

20 De betreffende cefalosporinederivaten worden weergegeven door formule 1 van het formuleblad, waarin R een aminogroep of beschermde aminogroep, R1 een alkylrest of cycloalkylrest, R2 een waterstofatoom, een chlooratoom, een methoxymethylrest, isopropyloxymethylrest, propenyloxymethylrest, fluorethoxymethyl-rest of carbamoyloxymethylrest, en R3 een voor oraal farmaceutisch gebruik geschikte esterrest voorstelt.

De uitvinding verschaft derhalve in de eerste plaats een cefalosporinederivaat van het in de aanvang 25 genoemde type, welk derivaat gekenmerkt is doordat het wordt weergegeven door formule 1, waarin R, R1, R2 en R3 de zojuist aangegeven betekenis hebben.

Hierbij gaat de voorkeur uit naar een derivaat volgens formule 1, waarin R een vrije aminogroep R1 een ethylrest, R2 een carbamoyloxymethylrest en R3 een pivaloyloxymethylrest voorstelt.

Tevens verschaft de uitvinding een farmaceutisch preparaat met antibacteriële werking, geschikt voor 30 orale toediening, dat als actieve stof een cefalosporinederivaat volgens de onderhavige uitvinding bevat.

Het verschil tussen de derivaten volgens de uitvinding en de uit EP-A-0.049.448 bekende derivaten blijkt bijvoorbeeld uit de navolgende proef, waarbij de piekwaarde van de bloedspiegel na orale toediening aan muizen werd gemeten. Als testverbindingen dienden enerzijds verbindingen volgens de uitvinding (aangeduid met hetzelfde nummer als in tabel A verderop) en anderzijds de verbindingen uit voorbeeld 84 en 35 voorbeeld 61 van EP-A-0.049.448.

Proef

Mannelijke muizen met een gewicht van 20 tot 25 gram werden gedurende een dag vrijelijk gevoed op een vloeibaar dieet, bestaande uit een 40%’s waterige glucose-oplossing met toevoeging van vitaminen. De 40 volgende dag werd een suspensie van de testverbinding (2 mg/ml) in een waterige 5%’s oplossing van Arabische gom oraal aan de dieren toegediend. De dosis van de testverbinding bedroeg 40 mg/kg lichaamsgewicht. Daarna werd met tussenpozen van 15 minuten bloed afgetapt en werd de concentratie van de testverbinding in de bloedmonsters gemeten. De meting van de bloedspiegel geschiedde door meting van de antibacteriële activiteit, met behulp van E.coli en een agar plaatdispersiemethode.

45 In de navolgende tabel zijn piekwaarden voor de bloedspiegel (uitgedrukt in pg/m1 bloedplasma) weergegeven. Bij alle verbindingen was R = NH2, terwijl bij de vergelijkingsverbindingen R1 = H was.

TABEL

Piekwaarden voor de bloedspiegel, na orale toediening aan muizen 50 -—-----

Verbinding R1 R2 R3 Bloedspiegel

Nr.

16 Et CH20CH2CH=CH2 POM 27,2 55 17 Et CH2OCH2CH2F POM 23,8 14 Et CH2OMe POM 21,4 192926 2 TABEL (vervolg)

Piekwaarden voor de bloedspiegel, na orale toediening aan muizen

Verbinding R1 R2 R3 Bloedspiegel 5 Nr.

15 Et CH20CH(Me)2 POM 16,6 06 Et H POM 14,1 02 Me CH2OCONH2 POM 14,0 10 20 Et CH2OCONH2 POM 13,3 09 Et H ECE 12,8 08 Et H POE 11,0 05 Et Η AOE 10,1 04 Et Η AOM 9,5 15 01 Me H POM 8,6 19 Et CH2OCONH2 AOE 6,8 23 Et CH2OCONH2 ECE 6,3 EP Voorb.84 CH2OCOCG3 H «1,0 20 EP Voorb.61 CH20C0H3 t-Bu «1,0

Thans zal de uitvinding meer in detail worden besproken.

In de derivaten met formule 1 kan R een aminogroep of een beschermde aminogroep voorstellen. Voor 25 het beschermen van de aminogroep kan elke gebruikelijke beschermende rest worden genomen, zoals een ! alkanoylrest of gesubstitueerde alkanoylrest met 1 tot 8 koolstofatomen, een aralkylrest of gesubstitueerde aralkylrest met 7 tot 20 koolstofatomen, een gesubstitueerde alkylrest met 1 tot 8 koolstofatomen, een gesubstitueerde arylthiorest, een alkylideenrest of gesubstitueerde alkylideenrest met 1 tot 8 koolstofatomen, een aralkylideenrest of gesubstitueerde aralkylideenrest met 7 tot 14 koolstofatomen, een alkoxyxcarbonyl-i 30 rest of gesubstitueerde alkoxycarbonylrest met 2 tot 12 koolstofatomen, een aralkoxycarbonylrest of gesubstitueerde aralkoxycarbonylrest met 8 tot 15 koolstofatomen, een acylgroep afgeleid van een tweebasischzuur, een trialkylsilylrest of een trialkylstannylrest. Ook kan een zuuradditiezout met behulp van een zuur worden gevormd. Aan de aminogroep kunnen 1 of 2 beschermende groepen worden gehecht.

Het symbool R1 in formule 1 kan een niet-vertakte of vertakte alkylrest met 1 tot 8 koolstofatomen of een 35 cycloalkylrest met ten hoogste 8 koolstofatomen zijn.

De betekenis van R2 in formule 1 is volgens de uitvinding beperkt tot een waterstof of chlooratoom of een vijftal organische groepen, namelijk een methoxymethylrest, een isopropyloxymethylrest, een propenyl-oxymethylrest, een fluorethoxymethylrest of een carbamoyloxymethylrest.

Het symbool R3 geeft een voor oraal farmaceutisch gebruik geschikte esterrest weer. Deze rest dient 40 zodanig te zijn dat een sterke antibacteriêle werkzaamheid bij orale toediening tot uiting komt. Bruikbaar zijn onder andere resten van een alkanoyloxyalkylester (bijvoorbeeld een acetoxtmethylester, acetoxyethylester, pivaloyloxymethylester, pivaioyloxyethylester, cyclohexaanacetoxyethylester), een alkoxyformyloxyalkylester (bijvoorbeeld een ethoxycarbonyloxyethylester) en een 2-oxo-1,3-dioxolylmethylester (bijvoorbeeld de 4-methyl-2-oxo-1,3-dioxool-5-en-5-yl-methylester).

45 De voorkeur gaat momenteel uit naar een verbinding met formule 1, waarin R een vrije aminogroep, R1 een ethyl rest, R2 een carbamoyloxymethylrest en R3 een pivaloyloxymethylrest voorstelt.

Aangaande de dubbele binding in de zijketen op de plaats 7beta geldt dat beide geometrische isomeren bruikbaar zijn, hoewel het cis-isomeer het meest werkzaam als antibacterieel middel is.

De derivaten met formule 1 kunnen op diverse wijzen worden bereid. Onder de in aanmerking komende 50 bereidingswijzen zijn te noemen: 1) Amidering op de plaats 7.

Bij deze bereidingswijze (aangegeven door het reactieschema op het formuleblad) wordt een carbonzuur met de formule 2, dat zowel een aminothiazoolrest ais een onverzadigde organische rest draagt, omgezet met een cefalosporinederivaat volgens formule 3, dat een vrije aminogroep op de 7-plaats heeft, zodat een 55 gewenst derivaat met de formule 1 ontstaat.

In plaats van de uitgangverbindingen met formule 2 en 3 kunnen ook reactieve derivaten daarvan worden gebruikt. In een reactief derivaat van de verbinding met formule 3 is de 7-aminogroep bijvoorbeeld 3 192926 geactiveerd door een silylrest, een stannylrest, een alkyleenrest, een alkylideenrest. Ook kan de aminogroep een zuur-additiezout hebben gevormd of een gemakkelijk te verwijderen acylgroep dragen.

Reactieve derivaten van het carbonzuur met formule 2 zijn bijvoorbeeld een zuuranhydride, een intramoieculair zuuranhydride (bijvoorbeeld isocyanaat, keteen), een zuurhalogenide, een reactieve ester 5 (bijvoorbeeld arylester, heterocyclische ester, een ester met een N-hydroxyverbinding, een diacylhydroxylamine-ester, een thiolester), of een reactief amide.

Het vrije carbonzuur met de formule 2 wordt gebruikt bij aanwezigheid van een condensatiereagens zoals een carbodiimide, een carbonylverbinding, een isoxazoliniumzout of een acylaminoverbinding.

Bij gebruik van reactieve derivaten dient een zuurbindend middel aanwezig te zijn, zoals een anorgani-10 sche base, een organische base, een oxyran (bijvoorbeeld epoxyalkaan, aryl-epoxyalkaan), een pyridinium-zout of een adsorptiemiddel (bijvoorbeeld Celite).

De amidering wordt verder verduidelijkt door Voorbeeld I.

2) Verwijdering van een aminobeschermende groep.

Indien R in de verbinding met formule 1 een beschermde aminogroep is, kan deze met een gebruikelijke 15 methode in een vrije aminogroep worden omgezet. Mogelijkheden zijn onder andere: a) een alkoxycarbonylrest kan worden verwijderd door omzetting met een zuur, bijvoorbeeld een sterk zuur, of een Lewis-zuur, desgewenst in aanwezigheid van een kationenbindend middel; b) een aralkoxycarbonylrest kan worden verwijderd door omzetting met een Lewis-zuur en een kationenbindend middel, zoals onder a); 20 c) een korte alkanoylrest, een tweewaardige koolwaterstofrest, een aralkylrest, een arylthiorest, een tetrahydropiranylrest, een silyltest of stannylrest kan worden verwijderd door omzetting met een zuur; d) enkele beschermende groepen vereisen een specifieke methode voor de verwijdering, zoals bijvoorbeeld de omzetting met thioureum of een N-alkyldithiocarbamaat voor een halogeenacetylrest, of een omzetting met hydrazine voor een van een tweebasisch zuur afgeleide acylrest, of een omzetting met fosforpentachlo-25 ride en een alkanol voor een amiderest.

Deze verwijdering van beschermende groepen wordt verder verduidelijkt in Voorbeeld II.

3) Verestering van de carboxylgroep.

De carboxylgroep op de plaats 4 kan volgens bekende methoden worden veresterd, bijvoorbeeld als volgt: 30 a) omzetting van een alkalimetaalzout van het carbonzuur met een halogenide of sulfonaat van de esterrest bij aanwezigheid van een zuurbindend middel, b) omzetting van het carbonzuur of een reactief derivaat daarvan met een alcohol bij aanwezigheid van een condenstatiemiddel, of c) omzetting van het carbonzuur met een diazoverbinding van de esterrest.

35 Deze verestering wordt verder verduidelijkt in Voorbeeld III.

4) Invoering van een aminobeschermende groep.

Indien R in de verbinding met formule 1 een vrije aminogroep is, kan deze aminogroep bijvoorbeeld als volgt worden beschermd: a) een alkoxycarbonylrest, aralkoxycarbonylrest of een alkanoylrest wordt ingevoerd door omzetting met 1 40 tot 5 molequivalenten halogenide, symmetrisch anhydride of gemengd anhydride van deze resten bij aanwezigheid van een zuurbindend middel bij -30° tot 50°C; b) een alkoxycarbonylrest, aralkoxycarbonylrest, alkanoylrest, arylsulfenylrest, aralkylrest, trialkylsilylrest of een trialkylstannylrest wordt ingevoerd door omzetting met 1 tot 5 molequivalenten van het halogenide van de gewenste rest bij aanwezigheid van 1 tot 10 molequivalenten zuurbindend middel in een oplosmiddel, 45 gedurende 1 tot 10 uren bij -300° tot 100°C; c) een tetrahydropyranylrest, of tetrahydrofuranylrest wordt ingevoerd door omzetting met dihydropyran of dihydrofuran, in een oplosmiddel binnen 1 tot 10 uren; of d) een trialkylsilylrest wordt ingevoerd door omzetting met een derivaat van disilazaan of silylaceetamide op gebruikelijke wijze.

50 De invoering van deze groepen a) tot d) wordt verder verduidelijkt in Voorbeeld VII.

Verder kan de aminogroep ook worden beschermd door vorming van een zuuradditiezout op gebruikelijke wijze. Dit wordt verder verduidelijkt in Voorbeeld VI.

5) Invoering van de substituent op de plaats 3.

Een verbinding met formule 1, die een carbamoyloxymethylrest op de plaats 3 draagt, kan worden bereid 55 uit een overeenkomstige verbinding met een hydroxymethylrest op de plaats 3 en een beschermde carboxylrest op de plaats 4 door behandeling met een reactief derivaat van een N-beschermd carbamine-zuur, desgewenst gevolgd door verwijdering van de beschermende groep.

192926 4

Een verbinding met formuie 1, die een chiooratoom op de plaats 3 draagt, kan worden bereid door omzetting van een 3-hydroxyverbinding of 3-oxoverbinding met een chloorhoudend reagens.

Een verbinding met formule 1, zonder sustituent op de plaats 3 kan worden gevormd door een afsplitsingsreactie van hydroxyl-, acyioxy- of halogeenresten op de plaats 3 onder invloed van warmte of 5 met een base; of door reductie van een acyloxyrest of halogeenatoom op de plaats 3.

6) Isomerisatie van de zijketen op de plaats 7beta.

Elk geometrisch isomeer van een verbinding met de formule 1 kan in een ander geometrisch isomeer worden omgezet. Deze reactie vindt plaats onder invloed van een zuur, een base of licht. Het genoemde zuur kan daarbij een anorganisch zuur, een carbonzuur of een sulfonzuur zijn; de genoemde base omvat 10 een anorganische base of een sterke organische base.

De met een of meer dezer methoden verkregen verbindingen met formule 1 hebben een sterke antibacteriële werking tegen grampositieve en gramnegatieve bacteriën en kunnen daardoor worden gebruikt voor het voorkomen of behandelen van bacteriële infecties. Tevens hebben zij een opmerkelijke geschiktheid voor orale toediening. Farmaceutische preparaten daaruit kunnen naast de werkzame stof nog 15 een drager en diverse toevoegsels, andere antibacteriële middelen en dergelijke bevatten. De dagelijkse dosis voor het orale preparaat bedraagt gewoonlijk 0,05 tot 5 gram.

De uitvinding wordt verder toegelicht door de volgende voorbeelden, waarin met ’’delen” gewichtsdelen en met ’’equivalenten" molequivalenten worden bedoeld.

Het opwerken in de voorbeelden wordt op gebruikelijke wijze uitgevoerd (desgewenst na toevoeging van 20 een oplosmiddel, zoals water, zuur, dichloormethaan). Een afgescheiden organische laag wordt met water gewassen, gedroogd en in vacuo gedestilleerd onder vorming van een residu dat op gebruikelijke wijze (bijvoorbeeld door chromatograferen over kiezelgel, kristallisatie, precipitatie) kan worden gezuiverd.

De eindproducten met hun fysische eigenschappen zijn samengevat in de tabellen A (producten met vrije aminogroep) en B (producten met beschermde aminogroep), terwijl de reactie-omstandigheden voor de 25 bereiding daaivan zijn samengevat in de tabellen C (producten met vrije aminogroep) en D (producten met beschermde aminogroep).

In de tabellen A en B zijn de waarden voor het IR-spectrum in cm'1, de waarden van σ in het NMR-spectrum in dpm, en de waarden voor de koppelingsconstante J in Hz aangegeven.

In de tabellen A en B hebben alle verbindingen een cis-configuratie voor de dubbele binding in de 30 zijketen.

Voorbeeld I

Amidering op de plaats 7.

Volgens het reactieschema van het formuleblad wordt een cefalosporinederivaat met vrije aminogroep 35 (formule 3) behandeld met een carbonzuur met formule 2 of een reactief derivaat daarvan, onder vorming van het overeenkomstige amide met formule 1. De reactie-omstandigheden kunnen als volgt zijn: 1) Een mengsel van het amine met formule 3 (1 equivalent), met dichloormethaan (30 volumedelen), cyanuurzuurchloride (1,1 equivalent), pyridine (4 quivalenten) en een carbonzuur met formule 2 (1,1 equivalent), wordt gedurende 5 minuten tot 2 uren bij -30°C tot 10°C doorgeroerd.

40 2) Een mengsel van het amine met formule 3 (1 equivalent) met dichloormethaan (3 volumedelen), fosforoxychloride (1,1 equivalent), triethylamine (1,5 equivalent) en een carbonzuur met formule 2 (1,1 equivalent) wordt gedurende 20 minuten tot 2 uren bij -10°C tot 10°C doorgeroerd.

3) Een mengsel van het amine met formule 3 (1 equivalent) met chloroform (3 volumedelen), tolueen (1 volumedeel), picoline (2 equivalenten), oxalylchloride (1 equivalent) en een carbonzuur met formule 2 (1,1 45 equivalent) wordt gedurende 10 minuten tot 2 uren bij -50°C tot 10°C geroerd.

4) Bij een oplossing van 2-(2-t.butoxycarbonylaminothiazool(-4-yl)-2-penteenzuur (149 mg) en triethylamine (83 microliter) in dichloormethaan (5 ml) die op -60°C verkeert, wordt methaansulfonylchloride (0,04 ml) gevoegd. Nadat twee uren bij dezelfde temperatuur is geroerd, wordt druppelsgewijs een oplossing van 7-betaamino-3-cefem-4-cait>onzuur-1-acetoxyethylester (161 mg) en N-methylmorfoline (0,132 ml) in 50 dichloormethaan bij het reactiemengsel gevoegd. Het mengsel wordt 3 uren bij -60°C tot -10°C geroerd en met zoutzuur verdund. De organische laag wordt afgescheiden, met water gewassen, gedroogd en door kolomchromatografie gezuiverd. Dit levert de 7beta-[(Z)-2-(2-tert.butoxycarbonylaminothiazool(1-4-yl)-2-pentenoyl]amino-3-cefem-4-carbonzuur-1-acetoxyethylester (470 mg).

Zie verder Tabel D, nrs. 1, 5,19 voor specifieke reactie-omstandigheden en tabel B, nrs. 1,5,19 voor 55 eigenschappen van de verkregen producten.

5 192926

Voorbeeld II

Verwijdering van de aminobeschermende groep.

1) Bij een oplossing van een verbinding uit tabel B in dichloormethaan (0,3 tot 3 delen) wordt trifluor-azijnzuur (0,3 tot 3 delen) en anisool (0,5 tot 5 delen) gevoegd. Het mengsel wordt 10 minuten tot 3 uren bij 5 -10 tot +40°C geroerd. Na concentreren van het reactiemengsel ter verwijdering van oplosmiddel en reagentia wordt het verkregen residu met benzeen of ether gewassen, waardoor de overeenkomstige aminoverbinding uit tabel A wordt verkregen. De opbrengst bedraagt 70 tot 80%.

2) Aan een oplossing van een chlooraceetamidoverbinding uit tabel B in een mengsel van tetrahydrofu-ran (15 delen) en methanol (15 delen) wordt thioureum of N-methyldithiocarbamaatester (4 equivalenten) en 10 natriumacetaat (2 equivalenten) toegevoegd. Nadat het mengsel een nacht op kamertemperatuur is gehouden, wordt het geconcentreerd, met ethyiacetaat verdund, met water gewassen, gedroogd en geconcentreerd, waardoor de overeenkomstige aminoverbinding uit tabel A wórdt verkregen.

3) Aan een oplossing van een formamidoverbinding of Schiffse base uit tabel B in mierenzuur, azijnzuur of ethanol (10 delen) wordt 1N tot 3N zoutzuur (0,1 tot 3 delen) toegevoegd. Na 1 tot 3 uren roeren bij 15 kamertemperatuur wordt het reactiemengsel geconcentreerd, met dichloormethaan verdund, met een natriumwaterstofcarbonaatoplossing in water en met water gewassen, gedroogd, en geconcentreerd, waardoor de overeenkomstige aminoverbinding uit tabel A wordt verkregen.

4) Aan een oplossing van een formylamino-, tert.butoxycarbonylamino- of benzyloxycarbonylaminoverbin-ding uit tabel B in dichloormethaan (5 tot 9 delen) wordt anisool (2 tot 8 delen) en aluminiumchloride, 20 titaantetrachloride of tintetrachloride (1 tot 3 equivalenten) toegevoegd. Na 10 minuten tot 24 uren roeren bij -35°C tot -10°C wordt het reactiemengsel met verdund zoutzuur geextraheerd. Het extract wordt door een kolom met adsorptiemiddel geleid ter verwijdering van zouten, waarna het aluaat wordt geconcentreerd. Dit levert de overeenkomstige aminoverbinding uit tabel A.

5) Een oplossing van 7beta-[(z)-2-(2-tert.butoxycarbonylaminothiazool(-4-yl)-2-butenoyl]amino-3- 25 carbamoyl-oxymethyl-3-cefem-4-carbonzuur-pivaloyloxmethylester (160 mg) in trifluorazijnzuur (2 ml) wordt 120 minuten bij kamertemperatuur doorgeroerd en dan geconcentreerd. Aan het verkregen residu wordt natriumwaterstofcarbonaat in water toegevoegd, waarna met ethyiacetaat wordt geextraheerd. Het extract wordt door chromotografie op kiezelgel gezuiverd, hetgeen de 7beta-[(Z)-2-(2-aminothiazool(-4-yl)-2-butenoyl]amino-3-carbamoyloxymethyl-3-cefem-4-carbonzuur-pivaloyloxymethylester (75 mg) oplevert.

30 6) Op dezelfde wijze als hierboven onder 1) tot 5) worden aminoverbindingen uit tabel A vrijgemaakt uit de overeenkomstige beschermde aminoverbindingen. Zie tabel C voor reactie-omstandigheden en tabel A voor de verkregen producten.

Voorbeeld III

35 Verestering van de carboxylgroep.

Een vrije carboxylgroep kan bijvoorbeeld worden veresterd met 1) een pivaioyimethylrest, 2) een acetoxymethylrest, 3) een acetoxyethylrest, 4) een 1-pivaloyloxyethylrest, 5) een ethoxycarbonyloxyethylrest, 6) een 5-methyl-2-oxo-1,3-dioxool-4-en-4-ylmethylrest of een 7) cyclohexaanacetoxyethylrest.

1) Aan een oplossing van het kalimzout van de uitgangsverbinding in N,N-dimethylformamide (2 tot 5 40 delen) wordt bij -50°C tot kamertemperatuur joodmethylpivalaat (1 tot 2 equivalenten) toegevoegd. Na 15 minuten tot 2 uren roeren wordt het mengsel met ethyiacetaat verdund, met ijswater en een waterige natriumwaterstofcarbonaatoplossing gewassen, gedroogd en geconcentreerd. Het residu wordt uit ethyiacetaat gekristalliseerd, hetgeen de pivaloylocymethylester oplevert.

Zie tabel D voor de reactie-omstandigheden en tabel B voor de verkregen producten.

45 2) Door in plaats van joodmethylpivalaat onder dezelfde omstandigheden broommethylacetaat te gebruiken, wordt de overeenkomstige acetoxymethylester verkregen. Zie tabel D voor reactie-omstandigheden en tabel B voor de verkregen producten.

3) Door in plaats van het joodmethylpivalaat onder dezelfde omstandigheden broommethylacetaat te gebruiken, wordt de overeenkomstige acetoxyethylester verkregen (zie tabel D voor de reactie- 50 omstandigheden en tabel B voor de verkregen producten).

4) Aan een oplossing van 7beta-[2-(2-t.butoxycarbonylamino-4-thiazolyl)-2-pentenoylamino]-3-cefem-4-carbonzuur (240 mg) in N,N-dimethylformamide (2,4 ml) wordt bij -25°C tot +30°C kalciumcarbonaat (138 mg) toegevoegd, waarna het mengsel vele minuten wordt doorgeroerd. Daarna wordt pivaloyloxyethyljodide (480 ml) toegevoegd en het mengsel nog 60 minuten doorgeroerd. Het reactiemengsel wordt met ethyl- 55 acetaat verdund, met een waterige keukenzoutoplossing, een waterige natriumwaterstofcarbonaatoplossing en water gewassen, daarna gedroogd en geconcentreerd. Het residu wordt onderworpen aan chromotografie op kiezelgel en levert dan de overeenkomstige pivaloyloxyethylester (161 mg). Opbrengt 53%. Zie tabel 192926 6 D, nr. 20 voor de reactie-omstandigheden en tabel B, nr. 20 voor het verkregen product.

5) Aan een oplossing van 7beta-[2-(2-t.butoxycarbonylamino-4-thiazolyl)-2-pentenoylamino]-3-cefem-4-carbonzuur (240 mg) in N,N-dimethylfomnamide (2,4 ml) wordt bij -10°C kalciumcarbonaat (138 mg) en 1-ethocyxarbonyloxyethylbromide (150 mg) toegevoegd. Na 30 minuten roeren wordt het mengsel met 5 ethylacetaat verdund, met een waterige keukenzoutoplossing, een waterige natriumwaterstofcarbonaatop-lossing en water gewassen, daarna gedroogd en geconcentreerd. Het residu wordt onderworpen aan chromotografie op kiezeigel en levert dan de overeenkomstige ethoxycarbonyloxyethylester (191 mg). Opbrengst 64,1%.

Zie tabel D, nr. 21 voor de reactie-omstandigheden en tabel B, nr. 21 voor het verkregen product.

10 6) Een mengsel van 7beta-[(Z)-2-(2-t.butoxycarbonylaminothiazool-4-yl-)-2-pentenoyl]amino-3-cefem-4- carbonzuur (144 mg), kalciumcarbonaat (83 mg) en dimethylformamide (3 ml) wordt gedurende 40 minuten bij kamertemperatuur doorgeroerd en daarna met 4-broommethyl-5-methyl-1,3-dioxool-4-en-2-on (102 mg) in dimethylformamide (1 ml) vermengd. Na 30 minuten roeren bij 0°C wordt het mengsel met waterig zoutzuur verdund en met methylacetaat geextraheerd. Het extract wordt gezuiverd door chromatografie op kiezeigel, 15 hetgeen de 7beta-[(Z)-2-(2-t.butoxycarbonylaminothizaool-4-yl)-2-pentenoyl]amino-3-cefem-4-carbonzuur-5-methyl-2-oxo-1,3-dioxool-4-en-4-ylmethylester (83 mg) als een lichtgeel poeder oplevert.

Zie tabel D, nr. 22 voor de reactie-omstandigheden en tabel B, nr. 22 voor het verkregen product.

7) Aan een oplossing van 7beta-[2-(2-t.butoxycarbonylamino-4-thizaolyl)-2-pentenoylamino]-3-cefem-4-carbonzuur (240 mg) in Ν,Ν-dimethylformamide (2,4 ml) wordt bij -10°C kaliumcarbonaat (138 mg) en 20 1 -cylcohexaanacetoxyethyljodide (355 mg) toegevoegd. Na 45 minuten roeren wordt het mengsel met ethylacetaat verdund, met een waterige keukenzoutoplossing, een waterige natriumwaterstofcarbonaatop-lossing en water gewassen, daarna gedroogd en geconcentreerd. Het residu wordt onderworpen aan chromatografie op kiezeigel en levert dan de overeenkomstige cylcohexaanacetoxyethylester (152 mg).

25 Voorbeeld VI

Vorming van een zuuradditiezout

In het onderstaande wordt de vorming van het trifluorazijnzuurzout en het hydrochloride van verbindingen met vrije aminothiazoolgroep en veresterde carboxylgroep beschreven.

1) Een oplossing van 7beta-[(Z)-2-(2-t.butoxycarbonylaminothiazool-4-yl)-2-penteoyl]amino-3- 30 carbamoyloxymethyl-3-cefem-4-carbonzuur-pivaloyloxymetylester (450 mg) in trifluorazijnzuur (5 ml) wordt gedurende 120 minutenbij kamertemperatuur doorgeroerd en daarna geconcentreerd. Het residu wordt met een waterige natriumwaterstofcarbonaatoplossing verdund en met methylacetaat geextraheerd. Het extract wordt door chromatografie op kiezeigel gezuiverd, hetgeen een overeenkomstige verbinding met vrije aminogroep levert. Deze vervinding wordt in dichloormethaan (4 ml) opgelost, met trifluorazijnzuur (1 ml) 35 gemengd en in vacuo geconcentreerd. Het kristallijne residu wordt met een mengsel van ether en petroleu-mether getritureerd, hetgeen 7beta-[(Z)-2-(2-aminothiazool-4-yl)-2-pentenoyl]amino-3-carbamoyloxymethyl-3-cefem4-carbonzuur-pivaloyloxymethylester-trifluoracetaat (290 mg) oplevert.

Zie tabel C, nr. 21 voor de reactie-omstandigheden en tabel A, nr. 21 voor het verkregen product.

2) Een oplossing van 7beta-[(Z)-2-(2-t.butoxycarbonylaminothiazool-4-yl)-2-pentenoyl]amino-3-cefem-4-40 carbonzuur-pivaloyloxymethylester (360 mg) in een mengsel van anisool (2 ml) en trifluorazijnzuur (2 ml) wordt gedurende 150 minuten bij kamertemperatuur geroerd en geconcentreerd. Het residu wordt in een waterige natriumwaterstofcarbonaatoplossing opgelost en met ethylacetaat geextraheerd. Het extract wordt door chromatografie op een kolom kiezeigel gezuiverd, hetgeen de 7beta-[(Z)-2-(2-aminothiazool-4-yl)-2-pentenoyl]-amino-3-cefem-4-carbonzuur-pivaloyloxymethylester (250 mg) oplevert. Deze verbinding wordt in 45 dichloormethaan opgelost, met een oplossing van waterstofchloride en athylacetaat gemengd en geconcentreerd. Het kristallijne residu wordt met ether gewassen, en levert dan het hydrochloride van de genoemde verbinding.

Zie tabel C, nr. 7 voor de reactie-omstandigheden en tabel A, nr. 7 voor het verkregen product.

50 Voorbeeld VII

Invoering van een aminobeschermende groep.

Aan een oplossing van een verbinding volgens formule 1 (met R=NH2) in dichloormethaan wordt een combinatie van mierenzuur en azijnzuuranhydride, een combinatie van chlooracetylchloride en pyridine, of een combinatie van nitrobenzaldehyd en tolueensulfonzuur toegevoegd, waarna het mengsel 1 tot 3 uren bij 55 -30°C tot kamertemperatuur wordt doorgeroerd. Het mengsel wordt op de gebruikelijke wijze opgewekt en levert dan de overeenkomstige verbinding met een aminogroep.

Zie tabel D, nr. 37, 38, 39, voor de reactieomstandigheden en tabel B, nr. 37, 38, 39 voor de verkregen 7 192926 producten.

In de navolgende tabellen A-D zijn de volgende afkortingen gebruikt: Ac = acetyl, AOE = acetoxyethyl, AOM = acetoxymethyl, BOC = t.butoxycorbonyl, Bu = butyl, Cbz = benzyloxycarbonyl, CHAE = cyclohexyl-acetoxyethyl, cyc- = cyclo-, DCM = dichtchloormethaan, DMA = dimethylformamide, DOL = 4-methyl-2-oxo-5 1,3-dioxool-5-5-en-5-ylmethyl, ECE = ethoxycarbonyloxethyl, Et = ethyl, Me = methyl, Pn = penthyl, POR = pivaloyloxyethyl, POM = pivaloyloxymethyl, Pr = propyl, TFA = trifluorazijnzuur.

In tabel D wordt met Q" de cefemkem en met Q' de gehele zijketen op de 7-plaats (minus -CONH-) bedoeld.

Verder zijn nog de volgende afkortingen gebruikt: br = breed, hoev = hoeveelheid, kt = kookpunt, nb = 10 niet bepaald, Opb = opbrengst, Temp = temperatuur, Uitg.mat = uitgangsmateriaal, Voorb = Voorbeeld.

TABEL A

Fysische constanten van verbindingen volgens formule 1 (met vrije aminothiazoolrest) 15 No. R R1 R2 r3 IR:v(CHCI3) NMR: δ (CDCI3) dpm Voorb. No.

cm'1 1 H2N Me H POM n.b. 1.21 (s, 9H), 1.93(d, J-7Hz, 11-1),11-4) 3H), 3.40(dd, A of ABX, 20 J=5Hz, J=18.9Hz, 1H), 3.60(dd, B of ABX, J=3Hz, J=18.9Hz, 1H), 5.03(d, J= 5Hz, 1H), 5.80, 5.91 (ABq, J=6Hz, 2H), 5.96(dd, 25 J=5Hz, J=8Hz, 1H), 6.25(s, 1H), 6.49(q, J=7Hz, 1H), 6.59(dd, X of ABX, J=3Hz, J=5Hz, 1H), 8.40(d, J-8Hz, 1H).

30---------------- 2 H2N Me CH2OCONH2 POM 3550,3485, 1.21(s, 9H), 1.90(d, II-5) 3430, 3395, J=7.0Hz, 3H), 3.40, 1786, 1735, 3.52(ABq. J=18. 0Hz, 2H), 1672, 1525, 4.76, 5.03(ABq, J=16.9Hz, 35 1330, 1126. 2H), 5.02(d, J=5.0Hz, 1H), 5.12 (s, 2H), 5.54(brs, 2H), 5.77-5.95(m, 3H), 6.22(s, 111), 6.45(q, J=7.0Hz, 1H), 8.45(d, J=9.0Hz, 1H).

40 4 H2N Et H AOM n.b. 1.05(t, J=8Hz, 3 H), 2.11(s, 11-1) 3H), 2.37(quintet, J=8Hz, 2H), 3.23-3.77(m, 2H), 45 5.02(d, J=5Hz, 1H), 5.26(s, 2H), 5.82, 5.92(ABq, J= 6Hz, 2H), 5.98(dd, J-5Hz, J=9Hz, 1H), 6.32(s, 1H), 6.42(t, J=8 Hz, 1H), 50 6.56-6.66(m, 1H), 8.10(d, J=9Hz, 1H).

1923» 8 TABEL A (vervolg)

Fysische constanten van verbindingen volgens formule 1 (met vrije aminothiazoolrest)

No. R R1 R2 R3 IR:v(CHCI3) NMR: δ (CDCI3) dpm Voorb. No.

5 cm'1 5 H2N Et Η AOE n.b. 1.05(t, J=8.0Hz, 3H), 11-1),111-3) 1.54(d, J=6.0Hz, 3H), 2.07(s, 3H), 2.36 quintet, 10 J=8.0Hz, 2H), 3.42(dd, A of ABX, J=7.0Hz, J=20.0Hz, 1H), 3.61 (dd, B of ABX, J=4, 0Hz, J=20, 0Hz, 1H), 5.03(d, J=5, 0Hz, 1H), 15 5.46(brs, 2H), 5.98(dd, J=5, OHz, J=9, OHz, 1H), 6.29(s, 1H), 6.42(t, J=8, OHz, 1H), 6.58(dd, X of ABX, J=4, OHz, J=7, OHz, 1H), 6,99(q, 20 J=6, OHz, 1H), 8.19(d, J=9, OHz, 1/2H), 8.26(d, J=9, OHz, 1/2H).

6 H2N Et Η POM 3475,3380, 1.02(t, J=7. 5Hz, 3H), 11-1),11-2), 25 3325,1783, 1,20(s, 9H), 2.34(dq, J= II-3), II-4), 1750, 1674, 7.5Hz, J=8Hz, 2H), 3.43(dd, 111-1) 1522, 1285, A of ABX, J=7Hz, J=18.9Hz, 1123, 982. 1H), 3.63(dd, B of ABX, J= 3Hz, J= 18.9Hz, 1H), 5.06(d, 30 J=5Hz, 1H), 5.48(s, 2H), 5.84, 5.94 (ABq, J= 5.4Hz, 2H), 5.97(dd, J=5Hz, J=8Hz, 1H), 6.27(s, 1H), 6.42(t, J=8Hz, 1H), 6.63(dd, 35 X of ABX, J=3Hz, J=7Hz, 1H), 8.36 (d, J=8Hz, 1H).

7 H2N Et H POM 3250,2715br, 1.12(t, J=7.5Hz, 3H), 1.20(s, VI-2) HCl 1782,1747, 9H), 2.37(quintet, J=7Hz, 40 1660,1627, 2H), 3.75(dd, A of ABX, 1278, 1123, J=7Hz, J=19.8Hz, 1H), 982. 3.71 (dd, Bof ABX, J= 3.5Hz, J=19.8Hz, 1H), 5.17(d, J=5Hz, 1H), 5.82, 45 5.91 (ABq, J=6.3 Hz, 2H), 5.92(d, J=5Hz, 1H), 6.32(t, J=7.5Hz, 1H), 6.67(dd, X of ABX, J=3.5Hz, J=7.5Hz, 1H), 6.69(s, 1H).

50 - 9 192926 TABEL A (vervolg)

No. R R1 R2 R3 IR:v(CHCI3) NMR: 6 (CDCI3) dpm Voorb. No.

5 cm'1 8 H2N Et H POE n.b. 1.06(t, J=8Hz, 3H), 1.20(s, 11-1) 9H), 1.53(d, J=5Hz, 3H), 2.38(quintet, J=8Hz, 2H), 10 3.20-3.76(m. 2H), 5.02(d, J=5Hz, 1H), 5.23(brs, 2H), 5.87-6.06(m, 1H), 6.33(s, • 1H), 6.42(t, J=8Hz. 1H), 6.52-6.62(m, 1H), 15 6.86-7.00(m, 1H), 7.96, 8.06(2Xd, J=9Hz, 1H).

9 H2N Et H ECE n.b. 1.05(t, J-8Hz, 3H), 1.30(t, 11-1) J=7Hz, 3H), 1.57(d, J=5Hz, 20 3H), 2.37 quintet, J=8Hz, 2H), 3.20-3.80(m, 2H), 4.20(q, J-7Hz, 2H), 5.01 (d, J=5Hz, 1H), 5.23(brs, 2H), 5.96(dd, J-5Hz, J=9Hz, 1H), 25 6.33 (S, 1H), 6.42(t, J=8Hz, 1H), 6.53-6.63(m, 1H), 6.80-7.00(m, 1H), 7.95(d, J-9Hz, 1H).

30 10 H2N Et H DOL 3480,3385, 1.05(t, J=7.5Hz, 3H), 2.19(s. 11-1) 3325, 1816, 3H), 2.38(quintet, J=7.5Hz, 1781, 1732, 2H), 3.43(dd, A of ABX, 1676,1523, J=6.0Hz, 19.8Hz, 1H), 1282, 1015. 3.70(dd, B of ABX, J= 35 4.0Hz, J=19.8Hz, 1H), 4.95, 5.13(ABq, J=14Hz, 2H), 5.09(d, J=5 Hz, 1H), 5.49(brs. 2H), 6.01 (dd.

J=5Hz, J=8.5Hz, 1H), 40 6.30(s, 1H), 6.44(t, J=7,5Hz, 1H), 6.63(dd, X of ABX, J=4Hz, J=6Hz, 1H), 8.35(d, J=8.5Hz, 1H).

45 11 H2N Et H CHAE n.b. 0.85-1.90(m, 11H), 1.06(t, 11-1) J=8Hz, 3H), 1.53(d, J=5Hz, 3H), 2.20 (d, J=6Hz, 2H), 2.38(quintet, J=8Hz, 2H), 3.20-3.76(m, 2H), 5.02 (d, 50 J=5Hz, 1H), 5.25(brs. 2H), 5.96(dd, J=5Hz, J=9Hz, 1H), 6.32 (S, 1H), 6.42(t, J=8Hz, 1H), 6.53-6.63(m, 1H), 6.97(q, J=5Hz, 1H), 55 8.00, 8.05(2Xd, J=9Hz, 1H).

192926 10 TABEL A (vervolg)

No. R R1 R2 R3 IR:v(CHCI3) NMR: δ (CDCI3) dpm Voorb. No.

5 cm'1 12 H2N Et Cl POM 3470,3385, 1.05(t, J=7.5Hz, 3H), 1.22(s, 11-1) 3330, 1783, 9H), 2.40(quintet, J=7.5Hz, 1756, 1670, 2H), 3.51,3.82(ABq, 10 1602, 1523, J=18,0Hz, 2H), 5.12(d, 1122,1103, J=5.0Hz, 1H), 5.27(bs, 2H), 985. 5.83-6.01 (m, 3H), 6.32(s, 1H), 6.41 (t, J=7.5Hz, 1H), 8.27 (d, J=8.0Hz, 1H).

15 - 14 H2N Et CH2OCH3 POM 3480,3390, 1,06(t, J=8Hz, 3H), 1,22(s, 11-1),11-5) 2960, 1785, 9H), 2.40(quintet, J=8Hz, 1750, 1670, 2H), 3.32 (s, 3H), 3.56(s, 20 1600, 1520, 2H), 4.30(s, 2H), 5.06(d, 1360, 1125, J=5Hz, 1H), 5.23(brs, 2H), 1095. 5.90(s, 2H), 5.95(dd, J=5Hz, J=9Hz, 1H), 6.35(s, 1H), 6.45(t, J=8Hz, 1H), 8.06(d, 25 J=9Hz, 1H).

15 H2N Et CH20-i-Pr POM 3470,3370, 1.06(t, J=8Hz, 3H), 1.15(d, 11-1) 2950,1775, J=5Hz, 6H), 1.22{s, 9H), 1740, 1670, 2.37(quintet, J=8Hz, 2H), 30 1595,1360, 3.57(s, 2H), 3.58 (septet, 1115. J=5Hz, 1H), 4.35(s, 2H), 5.04 (d, J=5Hz, 1H), 5.29 (brs, 2H), 5.87 (s, 2H), 5.92(dd, J= 5Hz, J=9Hz, 35 1H), 6.32(s, 1H), 6.43(t, J=8Hz, 1H), 8.07(d, J=9Hz, 1H).

16 H2N Et CH20(2- POM 3480,3390, 1.03(t, J=7Hz, 3H), 1.20(s, 11-1) 40 propenyl) 1785,1750, 9H), 2.17-2.52(m, 2H), 1675, 1600. 3.59(s, 2H), 3.97(m, 2H), 4.38(s, 2H), 5.08(d, J=5Hz, 1H), 5.13-5.36(m, 2H), 5.52(brs, 2H), 5.69-6.11(m, 45 4H), 6.28(s, 1H), 6.43(t, J=7Hz, 1H), 8.37(d, J=8Hz, 1H).

11 192926 TABEL A (vervolg)

No. R R1 R2 R3 IR:v(CHCI3) NMR: δ (CDCI3) dpm Voort. No.

5 cm'1 17 H2N Et CH20(2- POM 3485,3396, 1.05(t, J-8Hz, 3H), 1.23(s, 11-1) fluorethyl) 1785,1752, 9H), 2.38(dq, J=8Hz, 1676, 1602, J=8Hz, 2H), 3.56(s, 2H), 10 1124. 3.66(dt, J=4,5Hz, J=28.8Hz, 2H), 4.40(s, 2H), 4.50(dt, J=4.5Hz, J=46.8Hz, 2H), 5.03(d, J=5Hz, 1H), 5.19(s, 2H), 5.85(s, 2H), 15 5.92(dd, J=5Hz, J-8.5HZ, 1H), 6.32(s, 1H), 6.41 (t, J=8Hz, 1H), 8.02(d, J-8.5HZ, 1H).

20 19 H2N Et CH2OCONH2 AOE 3480,3390, 1.05(t, J=7.5Hz, 3H), 11-1) 1780, 1727, 1.53(d, J=6.0Hz, 3H), 1668, 1500, 2.07(s, 3H), 2.41 (quintet, 1325, 1070. J=7.5Hz, 2H), 3.38, 3.55(ABq, J=15.0Hz, 2H), 25 4.78, 5.02(ABq, J=13.5Hz, 2/2H), 4.81, 5.05(ABq, J=13.5Hz, 2/2H), 4.99(s, 2H), 5.01 (d, J=5.0Hz, 1H), 5.30(brs, 2H), 5.92(dd, 30 J=5.0Hz, J-9.0HZ, 1H), 6.34(s, 1H), 6.38(t, J=7.5Hz, 1H), 6.96(q. J=6.0 Hz, 1/2H), 7.08(q, J=6.0Hz 1.2H), 7.94(d, J=9.0Hz, 35 1/2H), 7.96(d, J=9.0Hz, 1/2H).

20 H2N Et CH2OCONH2 POM n.b. 1.05(t, J=8.0Hz, 3H), 1.23(s, 11-1) 9H), 2.38(quintet, J=8.0Hz, 40 2H), 3.44, 3.68(ABq, J=18.9Hz, 2H), 4.82, 5.08(ABq, J=14.4Hz, 2H), 5.05(d, J=5.0Hz, 1H), 5.14(s, 2H), 5.51 (s, 2H), 45 5.83-6.02(m, 3H), 6.34(s, 1H), 6.41 (t, J=8.0Hz, 1H), 8.17(d, J=8.5Hz, 1H).

21 H3N+Et CH2OCONH2 POM Anal. Berekend voor Ο^Η^Ν.Ο^Ρ.,: C, VI-1) 50 CF3COO 44.05; H, 4.44; N, 10-28; F, 8.36.

Gevonden: C, 44.10; H, 4.62; N, 9.89; F, 8.40.

192926 12 TABEL A (vervolg)

No. R R1 R2 R3 IR:v(CHCI3) NMR: δ (CDCI3) dpm Voorb. No.

5 cm'1 22 H2N Et CHzOCONH2 POE 3480,3390, 1.08(t, J=8Hz, 3H), 1.20(s, 11-1) 2960, 1785, 9H), 1.54(d, J=5Hz, 3H), 1740,1670, 2.35(quintet, J=8Hz, 2H), 10 1390,1330, 3.44, 3.58(ABq, J=18Hz, 1065. 2H), 4.80, 5.02(ABq, J= 15Hz, 2H), 5.06(d, J=5Hz, 1H), 5.87, 5.92(2Xd, J=5Hz, 1H), 6.36 (s, 1H), 6.36(t, 15 J=8Hz, 1H), 6.93, 7.02(2Xq, J-5Hz, 1H). [CDCI3+CD3 OD] 23 H2N Et CH2OCONH2 ECE n.b. 1.06(t, J=7Hz, 3H), 1.30(t, 11-1) 20 J=7Hz, 3H), 1.56(d, J=6Hz, 3H), 2.35(quintet, J=7Hz, 2H), 3.50(brs, 2H), 4.22(q.

J-7HZ, 2H), 4.82, 5.04(ABq, J=15Hz, 2H), 5.03, 25 5.06(2Xd, J=5Hz, 1H), 5.86, 5.90(2Xd, J=5Hz, 1H), 6.36(s, 1H), 6.36(t, J=7Hz, 1H), 6.86, 6.97(2Xq, J=6Hz, 1H). [CDCI3+CD3OD] 30 - 24 H2N Et CH2OCONH2 DOL 3320br, 1820, 1.07(t, J=8.0Hz, 3H), 2.17(s, 11-1),11-4) 1775, 1726, 3H), 2.35(quintet, J=8.0Hz, 1660,1330, 2H), 3.43, 3.58(ABq, 1077. J=18.9Hz, 2H), 4.72, 35 5.06(ABqmJ=13.5Hz, 2H), 5.01 (S, 2H), 5.05(d, J=5Hz, 1H), 5.89(d, J=5Hz, 1H), 6.33(s, 1H), 6.35(t, J=8Hz, 1H).

40 ——----—- 30 H2N n-Pr Η POM 3480,3390, 0.92(t, J=Hz, 3H), 1.21 (s, 11-1) 1790, 1750, 9H), 1.47(brq, J=7H, 2H), 1675, 1640, 2.30(brq, J=7-8Hz, 2H), 1600. 3.23-3.78(m, 2H), 5.05(d, 45 J=5Hz, 1H), 5.60(brs, 2H), 5.82, 5.93(ABq, J=5Hz, 2H), 5.95(dd, J=8Hz, J=5Hz, 1H), 6.37(s, 1H), 6.41 (t, J=8Hz, 1H), 6.56-6.65(m, 50 1H), 8.23(d, J=8 Hz, 1H).

13 192926 TABEL A (vervolg)

No. R R1 R2 R3 IR:v(CHCI3) NMR: δ (CDCI3) dpm Voorb. No.

5 cm'1 31 H2N i-Pr Η POM 3480,3390, 1.06(d, J-7Hz, 6H), 1.22(s, 11-1) 1780, 1740, 9H), 2.73-3.13(m, 1H), 1670, 1635, 3.22-3.77(m, 5.00(d, J-5Hz, 10 1600. 1H), 5.43(brs, 2H), 5.81, 5.90(ABq, J=5Hz, 2H), 5.96(dd, J=8Hz, J=5Hz, 1H), 6.22(d, J=11 Hz, 1H), 6.37(s, 1H), 6.53-6.73(m, 15 1H), 7.57(d, J=8Hz, 1H).

32 H2N cyc- H POM 3480,3390, 0.5-1,03(m, 4H), 1.20(s, 1-1)

Pr 1784, 1745, 9H), 2.-2.5(m, 1H), 3.42(dd, 20 1664, 1600, J=7Hz, J=19.8Hz, (A of 1122. ABX), 1d), 3.60(dd, J=3Hz, J=19,8Hz, (B of ABX), 1H), 5.03(d, J=5Hz, 1H), 5.30(brs, 2H), 5.80(d, 25 J=11Hz, 1H), 5.84, 5.93(ABq, J=5.4Hz, 2H), 6.03(dd, J=5Hz, J=9Hz, 1H), 6.33(s, 1H), 6.61 (dd, J=3Hz, J=7Hz, (X of ABX), 30 1H), 8.06(d, J=9Hz, 1H).

33 H2N t-Bu H POM 3480,3390, 1.18{s, 9H), 1.21(s, 9H), 11-1),11-4) 1788, 1745, 3.45(dd, A of ABX, J=6.0Hz,

1678, 1496, J=20.0Hz, 1H), 3.52(dd, B

35 1123. of ABX, J=4.0Hz, J=20.0Hz, 1H), 5.0(d, J=4.5Hz, 1H), 5.18(brs, 2H), 5.80, 5.88(ABq, J=5.5Hz, 2H), 5.98(dd, J= 4.5Hz, J=8.5Hz, 40 1H), 6.33(S, 1H), 6.41 (s1H), 6.56(dd, J=4.0Hz, J=6.0Hz, 1H), 6.74(d, J=8.5Hz, 1H).

192926 14 TABEL A (vervolg)

No. R R1 R2 R3 IR:v(CHCI3) NMR: δ (CDCI3) dpm Voorb. No.

5 cm'1 34 H2N cyc- Η POM 3485,3390, 0.1-1.3(m, 5H), 1.22(s, 9H), 11-1)

PrMe 1784,1746, 2.30(dd, J=7.5Hz, J=7.5Hz, 1672, 1601, 2H), 3.44(dd, J=7Hz, 10 1128. J=19Hz, (A of ABX), 1H), 3.64(dd, J=4Hz, J=19Hz, (B of ABX), 1H), 5.06(d, J=5Hz, 1H), 5.31 (brs, 2H), 5.36, 5.46 (ABq, J=5.5Hz, 15 2H), 6.00(dd, J=5Hz, J=8.5Hz, 1H), 6.38(s, 1H), 6.55(t, J=7.5Hz, 1H), 6.65(dd, J=4Hz, J=7Hz, (X of ABX, 1H), 8.14(d, 20 J=8.5Hz, 1H).

35 H2N cyc- H POM 3478,3385, 1.22(s, 9H), 1.3-2.13(m, 111-1)

Pn 1786,1746, 8H), 2.75-3.20(m, 1H), 1670, 1601, 3.39(dd, J=6.3 Hz, 25 1112. J=19.8Hz, (A of ABX), 1H), 3.58(dd, J=2.7Hz, J=19.8Hz, (B of ABX), 1H), 5.02(d, J=5Hz, 1H), 5.37(brs, 2H), 5.82, 30 5.94(ABq. J= 7Hz, 2H), 6.00(dd, J=5Hz, J=8.5Hz, 1H), 6.35(d, J=10Hz, 1H), 6.38(s, 1H), 6.60(dd, J=2.7Hz, J=8.5Hz, (X of 35 ABX), 1H), 7.96 (d, J=8.5Hz, 1H).

36 H2N cyc- H POM 3495,3395, 1.23(s, 9H), 1.40-1.92(m, 11-1)

PnMe 1797, 1756, 9H), 2.39(dd, J=7.5Hz, 40 1678,1602, J=7.5Hz, 2H), 3.04(dd, 1132. J=6.3Hz, J=19Hz, (A of ABX), 1H), 3.62(dd, J=3.6Hz, J=19Hz, (B of ABX), 1H), 5.02(d, J=5.5Hz, 45 1H), 5.22(brs, 2H), 5.82, 5.92(ABq, J=5.5Hz, 2H), 5.98(dd, J=5.5Hz, J=8.5Hz, 1H), 6.33(s, 1H), 6.45(t, J=7.5Hz, 1H), 6.60(dd, 50 J=3.6Hz, J=6.3Hz, (X of ABX), 1H), 7.85(d, J=8.5Hz, 1H).

ίο 192926 TABEL Α (vervolg)

No. R R1 R2 R3 IR:v(CHCI3) NMR: δ (CDCI3) dpm Voorb. No.

5 cm'1 37 H2N cyc- CH2OCONH2 POM 3480,3400, 1.21(s, 9H), 1.40-2.0(m, 11-1)

Pn 1783,1740, 8H), 2.75-3.12 (m, 1H), 1668, 1601, 3.42, 3.52(ABq, J=19.8Hz, 10 1122. 2H), 4.76,5.01 (ABq, J=14.4Hz, 2H), 4.98(d, J=5Hz, 1H), 5.28(brs, 2H), 5.55(brs, 2H), 5.82, 5.88(ABq, J=6.3Hz, 2H), 15 5.90(dd, J=5Hz, J=8.5Hz, 1H), 6.28(d, J=9.5Hz, 1H), 6.34(s, 1H), 7.68(d, J=8.5Hz, 1H).

192926 16 ó _ Z co éi _ _

O i- CM

O J_ _L _L

- _ - N 't X

. N N E, N 5 X N-co co . cfip £ £££ .ö - o^O-ij iê^4 ^ ® x <P x Ίί f 4 ij! r. °“§χ’-ώ s. κί N 42- 5 5 SNw“i σδ f o-4if _ ϊχχ IO ï CM X o - e- “· X cm cm co =: V, ° 1? Ti S X “ ^quilS” ® rn q N<q

g CM 4 4 ^ r- Ό CM CM ^ “3 ? I

O ' ^ ^ —t-' ij u ' *· || J CO ~~ u CO X -γ—' II CO Oi

O I 5 ï 1 ΐ ^ I O CM STTri lO CM X O ΙΟ II

N CD CD CO τ- I o . - fe 1 S T-: - ^ - (O "0> CO r- _ «f <£ _ CO o . σ N ® ^ q N . T3

Έ ! 42- ^ — -r 4 00 «, CO x m N-S pi N

% -g- ^0 010^. - < ^ ^ X ^ £ CO E ίη X Ϊλ .1 -a «<id“ Ni qn«xïx ” 4 1? °ï ’“, h ® R fBBS4 42- - T . .2. 4 «. oSSfffi? ® y. oï cm i- cm J cd . s οι σ m - n ii c o> fd μ i g 2q· “cMOO-offi g0>nmONNi030) .Or E ·· oicócoirig.cdiö.cocó^iriiflCÖ-'-^CT'MfNjj^ui 2 E O^c^p^CL'M-^pCM^^in^C-C^tn-N.CD^cEcoIn^ o ^ clui®i®cMIoI'}IuqM:i^'iNi co Z i-coTr-wcMO)i-nu)i--jt-ü-t-cmcm-scocdi- ω

-Q

® E JQ - - .... .....

^ m o o m-o m o in io ooowin

-r- rc O cf ® CO r Π Μ IO CO CM cf CO O

y i-r«.{^CM M MO T- O) S IO CM O

.© X (O r· ® i- n r r· r- CM τ- τ- T- -r- mc ui co iro ιο io o m co o © ui o~ o ui

E > V- T-OOCM'M-IO W 00 N O T- co S MO

_i o rr E μ n n in T- in n co co m n co co r· 111 — O θ’— CO t— t— r COt— T-T— t— £Q (O «ï c H g> § c o O)

=§2 5 S

c « O O O

;j5 X Q- X < 5 S w * i I 8

e O

K <N

2 oj x

O x X O X

υ α> sz o co co

ïlT

CD O _

X 2 2 LU

XXX

z z z o o o o o o x m cd m o Z T- CM <* 17 192926 d _ z n t G = _ _

If i = I . i i i n 3 N “ï S ® · - I *0 O 00 -¾ H N co i o (0 In in g·^®® N5cvi S' ° tj - “> X s II ^ ^

'", co^4?®oP^ inl^td^N

I N ’ϊ ® 1i ^ ° N ” 3 N r XI®. ° f JiSS3Sïs5»S°“.SÊïSif « “SSi'-.p 1 ~.&§ Sïï"-fsa;»ïnïg| §8δ-.8ί- I E iSS Ε-ΊΝίΡΝίη-ΐ^ω^^ Sn c 3 .4τ4οίίΧΧ .

I o %-i ” si i i .- n n’S ^‘r.£i X £ p «ο "’ωτη,,:ίί'<°τ 0 i N· kJ X X I^OCtXX^N^^^tCOCOOxïdi O *S P _- ^ £M CM cf rW(j?(DqTtm2ImxI®OM«i0j)®^

CO Z i-S-JWi-'&wi-TCOr^CM’ <<t-lrii-^air:T;ojl-~>(DO

a>

.Q

ω E _ ....

_n in CO LO ΙΛ

^ T- O CO CM W

1¾ § ~~ .

ζ- F St- O O W o o S fc " C Λ ο 1- f S O) s ^>seid d 3 £ £ ™ ° CD co -1 § LU S m o ? %

<D

o>

=1¾ 2 UJ

C η Ο Ο O

;g x < a. a.

§ c

CO

> c Φ c co c «

o x X X X

o Φ .c o co ‘co ιίΓ

X UJ LLJ LU

X X X

z z z o o o x m ω m o I Z in co co 192926 18 d

Z

•e Λ _ I 2 £ i N ^ < - m N 5? J_ ^ T" N ΤΓ -L.

IT) X ^ W ·υ *o N . r db “ri X σ> . N

ί ^-sT- £gS3BS?s? f .

f' m έο ^ rn o ffl I ï u * <-' i O 00 ^ CM .-5-11 -Ϊ1- SÏ « ^ CO- Ji . o 9 N So jj - CM -X^iS’cd® J) I O y ® ^ · S 2 S II CO </5 g ^ N ffl w I ^ σ S .; n ο I ^ » ii ^ <=> £ ,2 n q d s g ! m&U slapt:-i^fji ο T3 nfgiwN-E^T- - ω N o in X 5ιί>χ2!.ΞΝ*Ί0ω^Ιτ- c jïIïS »0X1 ïdN5)r.®O-n4«.I® - I g g5i?3jg;|g|?ï5is*!iiSi3|5fiÏ5iïïJs 1 § ^SS-’S^^g^gg-r&SsSigsjJiSSSlSggJi

E - i£^SC!lSir>iSSiS«Sc'im<Cl^o{°t°!S.T3c?u,>iSii,s'4iSii,c’(0S

2 £ irCSSS^cococ^f^^if^r^^^^cMincoo^cocoriii^irico^c^N- § 2 c?Lf?cScv!X',:}!rv;,v:<-!x^_0X||XXfs'. ®L2cHx,*;fv-KOT}-Lnx2;r^

« Z T-T-c\i^i-tocoNi-pooCQwTi-i“cddT-'cdi-<dcDST-'c\iojT-T-N

J2 c E ,_. .. .. A . . . . .....

— « o in in o in o co cm co co o in o o m o o o m ^•r- o to cp h- m cm co cm cm in n in ω a s to in oo n

CD ., 1? Ο) N (D CO T- W N N in T- ffi N ID C\l Ο O) N CO CO

η® X OJi-T-1-τ- CO T- r r 1- CM i— 7— τ— t— CM -r- t- t- 53 O ...... ..... ..... .....

C p 'ϊγ'τ- oinoooo co co in o oo ooooo ooooo co E r~. 'r- n p co m o) co o i- n n oo <- a η μ· o cm co n !o co >, _p Xy g S S in CM O ^ 00 N CO CM g N S in r- J S S β r- CD CO T-T-T-T-7--I-·!- _J φ LU σ> m ö ί l o

C UJ

=5 LU < Έ

c η Ο Ο X O

5 X UJ D O cl h_

CD

>

C

5 © x”

Έ O

co O

« -r r N i o x x X X o o

CD

j= o m co iÜl X UJ UJ Ui uj

XX XX

z z z z O o o o o o o o

CC CD CQ m CD

I o» e - « 19 192926 d

Z

o-ι— »- τ— η > = > = =

- 3L X χ X £ . φ S

No 03 C\l Tj- 03 Jm E X _ ^

- N- X 00 . _ ,;· N- -X X-Q « - O' O

X^· .X^N -S2-E .X ~ CM «ί TJ In N - N X Ϊ n: :-.!IaZï 55 Π Btfïisgs Χ3Φ « CO - ► - φ 3 ^ ^ CV1 κΓ <o σ· «,S.X - x.ccs η σ 4 ir in ^ ^ s- Sg*»S g^ss-iS;. *¥*2^2 J B N ” -ο ® B w N- N- x 5 X §«1^2-0 4 8 "ïïxSj oj ν' o m °i ^ 4 SiS-Satf-tf Z ^ c? a A S W M sp ” 2. . B ^4-¾ tsÏS X o I . σ h ο *π X cO 00 <D - «ö X ^ -^4- O- CO w* μ" ® «X ^ CM CM ip* Jsf' Ν» c -75 co in in O ^ g ” N S s N ” ,ν χ χ «λ n ® n o ^ ΐ o ^

P Ö Ni-CO^CVl-fj N - U3 - CO N I ίο in Xm XcviXtr . co X

σ % 4®Ν/.δ^τ®Μ^ -O rf - - jy rsT . 4 ® ν «j q - ν

È ” cwNNmfflN^wrfmN BSBS-SÈ'2' w X

5 E NNmmZXffi®N<Dn?^.NS®^^:fl:np.©T-K;IcÓN,S

o 1 ON^XX^PNnr'JxO'ieinjlNxqin'Jwes'J

0 X> © E ^ ..... . . ... ....

^"«3 o o o m o inin cm co co tncMoo

^3- O ® W N ® Ol 00 CM 03 CM Tj- O (\l ^ S

cn ., 5= o) n (o co 1- h-rv. r^N.m » sin o °·§ X CM t— i— T- t— 1-1- T-T-T- CO τ- T- 2 c -τ' r- cT o o o* o ic o" o tri o in 00" co o" 00 co" o>

> o i t 5 N N in 1- O 3 N <0 Tf N (O T- U) s (O 1- *♦“ — O CO 3— t— r T- r CO r r CO T- r- i— CO Ύ— τ— t— CO co

m I

*“ c 03 O)

~ Έ 5 5 UJ

1 « O O O O

!j5 X X O. X < ! . I i I £ ά r ά 8

cc O O © O ^ O

m W N O- CJ >, Cü £ w X X O Χ£ χ

o X O O α. Οφ O

o 03 .c o w (0 li 1^... 4·*

X Ui Ui LU LU

XXX X

2 Z 2 Z

OOO O

_ o 00 o X CD 00 CO 00 ° -M- 10 CO 00 ^ ^ Ί— T“ T- 192926 20 o' _

2 T

e = _ _ _ o '«j- m co o cm _l j. _l co" «f X © ® σ - if fe 4Ê - « ί .

^o^^Siiï® 5 w”sü-4^Q-n2;xp: *: N Tfï*-:w.“l^i: 8 4 ^

Nnd«%£Offli uoI

£ ^-$5§χο>:£_οο4χ ^”3^8ΐ“ίΡ;^§Η-ί§ί 8 -3δ^£4-ίίήέ5|^8Μί ö P ~4 Ε-Πϊ .1 8i®e 1 ö 5 -I Ti 5 ® £4 £ p E- ε ώ ΐ ” - 1 -IF « 4 £ S ·| δ g £ <*> E § 4 N N-? 4 <0 cq ς - 5 4 ® I N-^ -9 w-.!« n £4 r- E · ^W^crjOi.i^f^^’fY'Y^.Piif^CTX^.NcDCTiiCvicO·^ -ΓΝ

® E N^(0’-coH;^Moóo(OT-aMncMOsS^oNxxN-nS

-5 2 P x © 11 q'UxO^wssoqqin't^

O) 2 T-BC3-3l0-jT-i-T-nin(DSrT-C\|‘J10Tr-N'”0)OI0®"J

a> X) o E _ ........... ....

n o © o o o 000000 o o o m _·,- 0 r n cm s i- co n s s m co m <s s 3 y m K s m o tj- r^ n. © co 1- o s co n Φ X CO T- T- T- 1- CO T- T- T- T- T- C\1 t- T- T- 530 ..... ....... .....

C p ^ .- OOOOO OOOOO©© OOOOO

CD E >. 'p. O O CD CO S © CM © © CM 'J' CM Γ-~ CM O CO © © >0 nr E Ή ©σ>Ν·©τ- © o n n © co o 3· r·- r·'· © 1- " *«— — O C CO <\1 T- t— t— CO OJ τ- τ— t— -r- t— CO t— τ— T- CD ω -I s LU O) ω ö £ Ê

<D

O) = S LU UJ -1

c « O O O O

]g X CL X LU Q

CD

>

E CM CM W CM

5 X XX X

Z. 2 2 2 2

80 OO O

r o 00 o cö o 00 o

ft? CM CM CM CM

2 CM X X X X

8 cc o o o o

<J

CD

x: o _cn co lx

CC LIJ UJ UJ UJ

XXX X

2 2 2 2 OOO O

_. o 00 o oc co ffl m ω

o 05 O T- CM

2 1- CM CM CM

21 192926 d z 4 _ _ _ _

^ -JL -L JL T

® - - ® W s « . x n£qÏ^ x S & £> - ? j

W =p__' CO 4 Q rrf 03 CM [fe < _ X O) ii CO i -£ X

n n X d T- x *** Φ »’ν·ο4®·γ3 (ο n .in *° ’"L

10 .--2. - S Ό I ο·®(οΝΧτ.^°ΐ< '^«Χχ'^αο-π^'β -.£ ΐ & £ " -.“Sί“ s'8??Bsi^.S* »=r:l§4|ïè ΙΝΏ1" lij I " Ï ¢0^4502-¾^ ofe N‘“^?° tT ®rf4^1ï α.§5ί E-|x^ri»S N N-

® CO C - Ï c, . oj-i XfcOOO>-o ' --11,-:^05x S n--i<r-C

I ^owN-”w SN®?8ïêwiïï^ïé^ Ν§ΐΐ·δϊ

0 2. nil Vi 5 I - 11 ^ 5 =fl § < ii g X ai ω II - S S X CD

« ο ί §ΐυ Ε"έ<“Ό9^Ό ΕΛ4ΐίί did σ as- 4 co n "> cq Γ t ^ N- n g § N- n S N o' ^ n - N- pj ή N- gj N- ® 1 £771°. r'?rS?Su’3:^T-'7ïrau’T^'N'Tl.w-oSi®ffifs· O QC (DOWCMÏcvjÏn^CO - ^ - } 0 ® ▼“ *. Ï m rf ^ m g 2 ntw^S'ioNof’Jfn V iiXli?^x””liiS“txcix 8 Z dT--cduS4«d4T--oiiri©i4£doi44£4cDidc\i4S.-*4i4i φ jo φ ^ 3 0 in 0 d 0' in o in 00 cd in _ -r- o O 0D CM 5 O 00 CM CO 00 CM 'ί cn ., s= ^rh-l'-co -Μ- f-- h- co t·-. f-. in -q _® J. CO T— Ύ— t— n I- I- I- T-T-T— £ p o cd 0“ id 00 in in inoohl ® E ?; 'c 0 0 in co 0 w rr s r n s n _: >0 nr c m pj n <0 m cvi n ® t ^ .

—' ·»- — Ο η η T- r CO CO T 1- n t- r r c CD co -I § UJ o> CQ 0 K > ^ c Φ σι ~ Έ 2 2 2

c « Ο Ο Ο O

;g cc a. Q_ CL CL

CD

> c

CO

> c Φ c

CO

c « 0 x x x x x o 0)

C

0 O) *05

>N

LL

a: £ ώ ώ i X c ijl υ X δ'ί

XXX X

z z z z 000 0 ^ 0 0 0 0 x cq mm m -2 CO OO T-

x CM CM CO CO

192926 22 d

Z

€ _ _ _ O r· ▼“ r· o _J_ _t_ Τί - ^ ^ N jg *0 N- X - q “ ν' r? 5 «5 5 . >< N- ^N-ï4?gïq?^;jiw· sissS*?! jali N-5S® eg4 Nfe Ng” j^§NiN-d 1 ^ïsSfSttsisïiï®: s.Irf“i5rfi? § ÏSx-4-ï N-S^tTriSSi S .1 .1 Ι|τ .S’- « p tf2SN “ïpf^s?cf4T>ï Ξ I Sxvo Nr^r » -mesii T ?, x m m 2- 0 -ο f-m 0 m X 't -¾ c -5¾ N^mx«<otNinï^Nin^inN-<^--i(oST- p 7T t-η- -1 m I T- .010^^^1-1^0^^(0^,.- 5= O .öOi-L-rXP.p.^-T.- co 0 « . ffl 2

g ΪΟ 05 -d fc I ω N 3 -¾ » - δ JN δ W °> -rf N- N S - - £ $ g g Ν©χ“ο^χΊοηΓ«χ5^τ^®®2^:ο5><χ 0 s T^X n®^i5^qqxLfj,l^x .q^;'^’Jjxqajl0Qx CO Z 1-tOi--)in-3<N’-(\J0J_5"3-i-Sr-tM-3-5i-lO-i<r- © S3

S

3 cd to in cd cT o" o‘ ό h-Γ co' c\i _, ,- (> α N tt o i-^j-h~in co cj <t σ> — η?- N mo 0 <t n <0 t N-h~in I % 5 ^ r. ^*; .

c p vr - in 0 cm n 0 cvi τί ο m ο μ in <υ E r. ir- t-iocoin cm 00 cm co 1- in s in >0 nr E 3 n in r m s s in 3 n ο t- — *- — O COi-i-T- COt-τ-Η- (O r r Γ-

GQ CO

—1 φ LEJ D> m 0 ί l Q) O) =§ I s 2

C η Ο Ο O

Ig x a. ο. cl © > £ w

> X

c z fl> 0 1 0 « 0

K CM

g oj X

0 x x O X

υ

CD

sz 0 to to ί*

1 2 fcf II

X XX

z z z 0 0 0 0 00 er m cq m 2 c\i co

Z CO CO CO

23 192926 d z f p p p p §» = = = > = > > >

__ T3 - - CO

>_ O N S· I X - 4 9 X

O £Q X N - . . ® -r- _ ^ < _- . o ^ n -1- ·& . φ τ: co -o SS-öp'S't stls^SS Sxgfc 5g4 g S§Sfp:£- g :-^£|£3s SlWïfïSxgïx iSH^l 1 sxi-.fSS'-; E^s2”i rf βέσ«>ϊ| 8 SSïïwSSPïiff SI^Sïöl n · n I οι ^ m ;nro)®ai«^Niffl co T- fsj co 0 "d . n Ί? II ^ < .τ-φΧ^οοτζ^ο^ΐχ-ίΟΝτ^ I n in X I to

c -ft Nji4J=U3ïnTi?’'n ιι1ιΝ“’τ'ηΝ®ΐΐ ” 9 K - °ν ^ X

E ö 5 - •N'd11!®^ „ NoJ)I® n'n' .“1® - N « eo 4 N « : 8 ?!*£*S-»s?SïlgïsfSïis?sï£s^si1iiEii 1 & 4 11 2 ~ s ~- - « 4 1 fe „- - -> 4 15 - - s -. 4 « £ S 4 -. - W Z '-N<<OC\lo0T-i-N(MlDoNi-l0OO(0-5i-otnS<DÖ® X)

S

E 43 ... . .... ... ...

n o o co o m o m o o oom inioo ^ (> j w s σι ® o o in to s ro co oor-cvi en V w s to w o r^r^mi- co n to n ιο m -Q .2 g CO 1— T- T- T— i- *- i- i- η I- r T- i- -f- £ c ~xr t- o o d w o o in o o o o" in ö omidrn a) E r. r- t- m co m co mo co σι o co m ·ο- ^ >t co m· > o rr E 3; μ m m T- o m co cm m cm m co m· s <o co ·* — O CO t— t— t— r- CM T" i“ CO CO T- 1— CO i— Ί— t— CO co -I © LU d> m ö ί c a> o> ~ Έ S Σ 5

c « O O O O

|g CC CL CL CL CL

<1> > c as > c Φ c as c «

o CC X X X X

o Φ c o co f

X LU UJ UJ UJ

z o x^ f ^ x o o o x i cc o o oo z o z o CO M CO O) Z co CO CO to 192926 24 S^PSü 5P co in oo ora o o ra co ogt^ro Is- T- tj- co ·μ- ra t-oo^i· co -© -—- 1- oo T- C?

JO

g. S2? u> N ra co r^o co 7- co h» o oo h- in oo m co coco cd co co oo d.

E o' O O Q Ο O

® si 2 ? 2 2 2 *? ‘ 2 2 2 ? 7 | Ό

£Z

Ό LO LO 'T- in

«*- 1—0 OJ 1— T- C\i T-^* COÖO I

§> ra I era ®2 w Έ ^ Ecu EpE©

σ> ^ 7- ^ O ° co <5 £ § ® ^T5 ©id on ra ra £ ο Ο Z 2 o O ö “

-° .£2 Ο O MOm^O

,5 © η o cr ccjcro·^1 CO co <© © y c > uj

M W

ra ο- σε © ®

_ CD CO ’"V

< _ Λ Is· Έ ra *- © _ E _ _Eco _ χ n E ^ £ « = E - . E E in - E Z d g g o Ξ§> ^ -S’ w 00 [g 10 ο o *5 23 I j i s« ί ί i g iiw^¥öi o

gee H- <7- η- 1_J_< I- Z Z < X X

O f , f cm » —I « -=- «_ 7- CM o ^

Uj -Ε O 2 UL u. < 5 LL S

3 -G O- S O 2 x 0 0 2 o

^ © Ο E I Q I I |Q ifX XQQ Q

c 5

jBraow co coo co χ cocm fE,----ra ^ O -- >.. X X X XX X O X x _ Λ1 co z 2 Z Z Z m Z Z« Zz£ ω S 0¾ Ο Ο O ra Ο £ Οθί= ”

Ο Ο Ο ΟΟχ O 9 oo-r X O) epep CD CO CO |7 CD O m X CD μ Z

~ II " IL H u <01 II II § II H n" \\

3 XX X XXX XXt-XXX DC

d

Jo I I J Ilf f f Jii ζ Έ 5 2 uj 2 2 « o o o o o o CC X X < < X q_

CM

X

z

CM O

CM X O

OCX OOXX X x 1- © © ^ x Έ S uj uj uj uj 2 Z Z Z Z Z re

ccx XXX X XX

Ó z 7- cm -M- m cd 25 192926 > -=: a>0)ma>mcoc>y- w cm o o co OPCOt-tJ-OON-CO cm·»* CO T- Tj- Γ h T- y- y- y- C? Ο Χ! Q. h~ CO CM 03 Μ" O CO CO N- h- rf

0 τί- N CO CO CO 03 COCO ^ 00 CO

Q.

E p o H 2- :2232522 7 2 2 2 2

"D

p cm in 'T-T— r-T-CM^r- O*^* T— CM t— Ë ^ » c tn

C CO CM

§) ^ o O

1 § § § X) cn co w ,5 c 'c c ¢0 co co co cr 03

CM

**· _ _ _ σ> c

ω _ E _ _ E £ E _ J: E

® c E in E E in in E ^ co co ~g, to co -i— co ·>— co m co -r- d d _ d ro <<<<<< ö < < < <

O) c ® U. L·. U. U_ Li- LL d U- X U- LL

Ö © ^ I— I— I— I— I— <1- I- l- l·- Ë 5* s=* m h»

If - ö 2 o · 2 5

11 O O

jJ^OEiiiiii Qi i α 1 m c £ ^ © g - o 03 0 O CO COO CO o

Sg> co oo co co co r^m cm id q

i-g t— r- CO *»— t— r- i— T- t— t- CO

5. r X X X X X X XX X X X

¢0¾ z z z z z z zz z z z

-1 OOOOOO OO O O O

*: oooooo oo ο ο o cn m m ω ω m m mm m m m 2 » A >L " Ji J1 u it ii ιι ii x x x x x x x x x x x x

JO

Οχ T- T— «r- T— in T- "f— T- r- ^ O _i_ _i_ __i_ j_ x 03 to to to to to UJ UJ _1 < 2 2 2 2 2 til

nOOOXOO OO O O

X XLUOOXX X X X <

^ .» W

^ ο Ϊ

Ο φ 3 ^ iZ

cm X csj , cmJ.Q. cm V ">* cm O

cm _ I Ο Χ·τχ£ί·ΡΧξΜ.£ΧΟ

X X X X X O OO OO Ο O a. Ο o © OO

x ui ijj ui ÜI ui jjj uj uj uj uj zzzzzz zz z z

_ CM CM CM CM CM CM CM CM CM CM

X XXXIIX X X X x o’ ot-CM-M· in CD N 03 b 00 O) r· t· r* ^ 1- T~ r- ^ 192926 26 5> ”5i o o cm o m σι o co m owm

OP CD O) ^ h- CM CD O O CD M- r-~ CO

-C O- CM CM -r- y- C? O' X) o. cd co oo o N· o o cn omin o N- oo m cm r» co r» in os oo co d.

E θ' O O

ht 2 I 32 32 32 7 32 32 3c 32T32 Ό SZ,

S °p *o CO

CM \ Ö T- cm Ö CO CO T- CM T— CM

Φ 2 c «| i § Is ® ^ £ f O § § g £ 4< f « ω > lD ra § σ cf CD ®

< _ CM _ CM

φ _ _ E _ 3. _ _ E _ 3. _

ra c E EinEooEEcoE^E

Z g, lO -r- CM cd m- ^T-^cvi t-

D)c® U- U- U_ U. U. U U. U- U- U.CUL

ΟΦ^· I- I- Η- H I- I— i— t— I— I— co ι έ g1 ^

£=§ *E

is o O 0

jjj φ O E | Q I I I O | | | IQI

co c < g Φ S -¾ o cm m o o T- cd co cd ®rain o co 1— ·>- o co co co o ·<* E ▼· ·»- >- cm 1— i— iOt-cd

>* 'T X § X X X X X X X XXX

m ï z CM Z 2 2 2222 222 5 o cm O o o oooo ooo . Q X o o o oooo ooo

CD CD 2 CD CD CD CDCDCDCD CD CD CD

£ » » Η Η Η II II II II II II II

X X X X X x x x x x XXX *9 „

OoT ZZ TT t- 'i T-' i—' t—' ^ ί^~ > -i. JL J. i i i < i i i x CO CO CO CD co co co co co co 2 2 UJ LU -j 2 2 2 2 2 nOOOoO oooo o

X 0- CL CL LIJ O Q. X X X X

cm eu N cm ca

X X X X X

2 2 2 2 2

cvO cmO cmO cmO cmO

cm XO ΙΟ ΧΟ xo xo

X OOOOOOOOOO XXX X X

φ T- ^ ίχ m. m ό Σ

X LU LU LU LU X c .L O X S' X

O , O

+ O

2 2 ." 2 2 2 222 X 2

_ CM OJ U- CM CM CM CM CM CM CM CM

X X XOX X X XXX 2 X

O -·- CM CO -<t O f- CM CO Tf

2 CM CM CM CM CM CO CO CO CO CO

O j= CO CO CM OP O CD lO CO CO W

•C —' 1 _d ^ t· T- i— T- CM CO

g g •O xi S- S « 50 o. o co h- oo co cm o ίο a> rs. ocoinio-M-co co §j- _ ci

mOffi £ PC' O O O O O

h si 7 2 2 jï g, 7 o 7 7 β £ §· T- d S ÏSSrfrico “* s= o o o o co >—

er S

« ε ^ E E 2 E

ΛΟ £ oi O O « E =L O E

3 w n O g O O.rickcMOo er ® er cm . ω < T-- m ra r- ra

— _ _ E — ra E

φ _ _ m 3. e ir O J2 O p p .£> CO fc2o3.

« £ inc c co _7c\i— w ^ § o

05 = W w 3 3- ^3- ^ - CO

‘5 ra i< < 3W S X N o? ^ X O <N

>ct H H g. ë) s g g s I g co S

5¾ a CM 51 £ 2 σ£ 2 S os 2 7Γ ·£ O _· U- UI e Ό Tf

^ ·£ O. 2 2| DQ-gE 1- *- tJ- CM CO CM

Lü > ° E Q 1 1 K > 2 O; LL 2 U= CQc χο.ρ2θ3ΕΣΕθ 2

<c0 cöo-BQQQQQ Q

I- > >

o o "SS

co ιη η Wc 2 ra o ° ® .£ fs. ,_

•p E 1-CM O CO CO O CO O

5°OQ X 2 X X O X

_ o O ra II 2 II II 2 II

• Xs:=c ~ co co co co co co

2> Jl 7 “ O X X X X X DC

b GC DC CC

-Q ^

O - —» i-- cnT CO

3 _ § g = 9 = = 1 é § o Σ v t X C ω ω m xco co coco

5 5 5 5 Σ 2 UI

η OOO co O O O O

X 2 2 2 XQ- £Lw<< X* 5 2 2

CM P N O

w X O co X o

DC XX OO CC 2 OOXX

X XXX

z z z z

z Z Z U OOO

co co « O OOO

xxxx oem ωωω o m co h- o

z CO CO CO Zr- CM^-IO

192926 28 ω3>ιητ-τ- cm co ο co o o op co co o) co m cm o o co h- SZ W' ^ *r- CO i— y- i— T— N* N Y- ΙΠ

Co 0s

.O

o. co co ^r-r-or^io «*- co Tf ^ o com co^Tro50)io co co ub n o.

E Γί o in o o o o o o ld o £^7777o7777 7 o 7 7

O

w

“O tq LO CO LO LO

1-Y- O O O t— Ί— CM Ö CO t- co o O) ra CJ) D> O) P 05 EE E ?? E 2» E SP g> 7. £ 2 0300 CDt:COfcCVIt: t t a. 00 5 cvjco co co co ύ m r>» co m t- Q) CO T- co 1— CO ▼“ O) 00 CO CM co

CO co co co co co co o co co co CO

g oo oooooo o o <-> o .o oo oooooo o o }r;=Lo 3 3«? 3*? 3^ 3»? 3^ ^ ^ ^ ^ Z 3 3^ σ er σ _ 03 <D 0) O m LO d- y— co w - - ri- 5" ® o> -j; Po)o>D) 0_.w£

j§ _£L.EEE

£J =L3.0CUW — — 3L_ 3. !ï 3.

^ CO o 1001133.3.0 3. CO O

3» eg co T- T- co h- io cu g; g- χ cu

-3; 3 C CUTc ^l__rs.lO't- CD P5 CU

·Ξ> C O — _ 3.CQ (D UJ — — — — m X — 9 ® O) 2ujf-ujïï<222 2 LU O 2

£ i5 S OO^OOIOOO O O P O

§ :5 2 Q-0-COLUQOQ.Q.D- CL < O OL

ΞΓ ~ 5 y Y. in w •EE OOpj C\J Ό" CU T- T- 00 CU 00 ^ 00

ÜJ > o ._. y= -ï= Ü-U-lLU-tLU. u. ll 2 LL

m c -5. Ë SE 2 2 2 2 2 2 2 2 O 2

<«θΈ·αα QQQQQQ Q Q Q Q

CD

x: ^ ύ cu o o Tf o σ> o co m cd cd co £ CO r~~ Y Tj-^-^inCVlD) f» CD «- N.

2 LD CU C\J t— C\J t— i— t— T— . CO

• XX X X X X X X X X b X

P II II II II II II II II II II Z II

«— co CO CO CO CO CO CO CO CO CO CVJ CO

3 oc cc cc a: cc cc cc cc cc cc x cc £ ^ ^ Λ ^ ^ ^ ^ O ^ lO (O N y· y— t— y— CO p1 O O -L -i. 11 i » » i c\i i

>c = = = = = = = z= = =: jl EE

X

S ai iu ~J < 2 2 2 2 uj 2 «opooxoooooo

CC 0. CL UJ O O CL CL O. CL < £L

T? CL , £3" , *>> CM CM

o t è £ è.£ i 5

9m °« °Na °«i cmO nO

« xxxgxSxoxo

cc XX X X X O O Oo. (J M OO OO

cc uj ÓJ ujujuiujujuj uj Qj uj XX XIXXXX X X x 2 Z 2 Z 2 2 2 Z 2 Z 2 OO OOOOOO o o o

^ OO OOOOOO O O O

x mm mmmmmm m m m ö o T- « y w co co os CO GO 05 y— t“ y— y— y— y— 29 192926 o ra ω 1— co co in cd cd

O P O CD Tt O 00 CO 't CO O i- CO

-C T- T- CD CM -i- t- CD T- CM T-

Cp y·.

xi

D. m r}· TtOCOh- ^ T-00 CD CM

O -<3- in CDh-CDT}- CO COCO Γ"- D.

£ n o o oooo oom o H si 7 7 o o777 7 77 7 7 5. h- coinin n. in

Scs c\i ▼- o <*— ci ó t— o T— o O) O) o o> __ P E g> E E E g> o g> f g>

C ^ N E CO 00 00 E E E E

m CO CM T- CD CO CM O _ O LX CM

O) ® -r- CD t— t t— CO £ 00 ° CD

<0 c*5 05 050)0505 05 0)0) 05 05

g O O OOOOOOOOO

Ja O O OOOOOOOOO

3 fti « ejOJCMCVJCUCMOJCVJCVl <n ïx ïx iXiXiiCix id ix ïx er ® d- .

m m <d σ er σ ω .,_· pj ω o o

CD _ o, T-' CM CM CM

Q — 3. C _ _ _ t- T~ T- Ü5 3- cm ca.3.a._ _ ___

„ Ofv. lOOpcOa.=L3.a.DL

CM CM I^ONi- 1- CO 00 ID

2 "* ^ CM 1- T- co -M- CO h- CD

ra e fc — CD CD — — — — — — — —

9 g, o> S LU 3 S S S S SS S S

£ ? g O O OOOO O OO O O

£ :g E 0- UI Q CL CL CL CL CL CL CL CL

tT" ~ 5 in U 2 E CM evi CO Ί- Tf· co CM CM co co co

LU > O ^ U- U- LL LL LL LL LL LL LL LL LL

ω e §.! 2 S SSSSSSSSS

*c«o£o o oooo o oo o o $ ra CO e Φ E,

CD TT CO CD CD CM o O O CD CO

E co oo ip cm oo in T- in cm co co in 1- CM T- CM CM CO T- t— CM CM -r-

•IX XXXI I II I I

ra ii ii ii ii tl n ιι ll n ιι ll 05 CO ««COCO co co co co co occcc ccccoccEcrcccEirir xj ^ o ’i m cd'^'I'I'I' ·- I" t- I" o O J- _L 'll' _L. ^ _L. _j_ _i_

X 03 W to CO

lu lli —i SSSSSSSS

« O O O oooooooo er cl ai o 0-0.0.0.0.0.0.0.

CM CM CM CM

III X

2 Z 2 2

cmQcmQcmO cmO

cmIOIOxO xo X OOOOOO XXX X XX oox ® Φ r. - - ~ °T a >, er £ 1 m £ e £ e x ai ai ai e .a o o. o a j, υ x o cl ai XXX XXX X XX X t z z z zzz z zz z ï ooo oooooooo _ o o o oooooooo

CE CQ CO CO CQCOCQCQQQDQCOO

° O M- CM 00 O O 1- CM CO 5 CD

Z CM CM CM CM CM CO CO COCO CO CO

192926 30 3> 3 OP t"· tj- ο x: £> «t m cm 3"

Q

Q. O in CM

0 CD 05 CO

d 1 rr o £ p in m in S' do cm 1 =. ^ §" σ> co o -T?

<0 CD C X

CD X ~ to C O T3 n § o' >, ω ui m < Ë: 2 e O) 5 a s

-Ω =- ^ O

S S 8 h

3 « X Ü X

- c § o « om ο ω O) O £ 2 S 25 « o y oj

S> =§ £ X O O

^ .E -o Q -2 E >- co —JO CO «5 — LU > O ^ S 2

£□ C CL p O

< ro ο Έ- I Q Ω ® σ> (Λ c O 3 £ . o o o E Ή m m in «2 z z z

CM CM CM

d) X X X

•t= II II II

3 XX X

d — —

L. T~ 1— ΤΟ . I l I

2 g > 5 5

X CO CO CO

Έ Έ Έ

m Ο Ο O

X X X X

CM

X XX X

X UJ LU LU

XX? Z «Q £

O £ Z CMO

x 9ο Ox:

X O O O Z X

o t- 00 05

Z I CO CO CO

Claims

31 192926

1. Cefalosporinederivaat met antibacteriële werking, welk derivaat op de plaats 7beta een door een aminothiazoolrest en een onverzadigde organische rest gesubstitueerde carbonamidogroep draagt, met het 5 kenmerk, dat het cefalosporinederivaat wordt weergegeven door formule 1 van het formuleblad, waarin R een aminogroep of beschermde aminogroep, R1 een alkylrest of cycloalkylrest, R2 een waterstofatoom, een chlooratoom, een methoxymethylrest, isopropyloxymethylrest, propenyloxy-methylrest, fluorethoxymethylrest of carbamoyloxymethylrest, en 10 R3 een voor oraal famaceutisch gebruik geschikte esterrest voorstelt.

2. Cefalosporinederivaat volgens conclusie 1, met het kenmerk, dat R een vrije aminogroep, R1 een ethylrest, R2 een carbamoyloxymethylrest en R3 een pivaloyloxymethylrest voorstelt.

3. Farmaceutisch preparaat met antibacteriële werking, geschikt voor orale toediening, dat als actieve stof een cefalosporinederivaat volgens conclusie 1 bevat. Hierbij 1 blad tekening