CN103087080B - 一种盐酸头孢卡品酯的制备方法及其合成中间体 - Google Patents
一种盐酸头孢卡品酯的制备方法及其合成中间体 Download PDFInfo
- Publication number
- CN103087080B CN103087080B CN201110344542.7A CN201110344542A CN103087080B CN 103087080 B CN103087080 B CN 103087080B CN 201110344542 A CN201110344542 A CN 201110344542A CN 103087080 B CN103087080 B CN 103087080B
- Authority
- CN
- China
- Prior art keywords
- cefcapene
- cefcapene pivoxil
- formula
- solvent
- tertbutyloxycarbonyl
- Prior art date
- Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
- Active
Links
- 0 CCCC(C(*CC1C2SCC(COC(N)=O)=C(C(*C*C(C(C)(C)C)=O)=*)N2C1*)=O)C1=C*C(CC*)=N1 Chemical compound CCCC(C(*CC1C2SCC(COC(N)=O)=C(C(*C*C(C(C)(C)C)=O)=*)N2C1*)=O)C1=C*C(CC*)=N1 0.000 description 1
- ZMHVLNJPDZCFBI-UHFFFAOYSA-N CCCC(C(C)NC(C(CCC)N1)C1=O)c1nc(CCCN=[B]=C)ccc1 Chemical compound CCCC(C(C)NC(C(CCC)N1)C1=O)c1nc(CCCN=[B]=C)ccc1 ZMHVLNJPDZCFBI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
Landscapes
- Cephalosporin Compounds (AREA)
- Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)
Abstract
本发明涉及一种盐酸头孢卡品酯的制备方法及其合成中间体头孢卡品酯磺酸盐。本发明使用磺酸衍生物V将式II所示的叔丁氧羰基头孢卡品酯进行脱Boc反应，得到式IV所示的头孢卡品酯磺酸盐，然后再进一步转化为式I所示的盐酸头孢卡品酯。本发明方法反应条件温和，操作简单方便，符合绿色环保、安全生产的要求，制备得到的头孢卡品酯磺酸盐，纯度高，进一步转化为盐酸头孢卡品酯，纯度大于99.5％，产品质量高。
Description
技术领域
本发明涉及头孢菌素的合成方法，具体涉及一种盐酸头孢卡品酯的制备方法及其合成中间体。
背景技术
盐酸头孢卡品酯(cefcapene pivoxil hydrochloride，结构式如式I所示)，化学名称为(6R，7R)-3-((氨基羰基)氧)甲基-7-(((Z)-2-(2-氨基噻唑-4-基)-2-戊烯酰)氨基)-8-氧代-5-硫杂-1-氮杂二环[4.2.0]辛-2-烯-2-羧酸(2，2-二甲基氧丙氧基甲基)酯盐酸盐一水合物，是由日本盐野义公司(Shionogi)开发的具有丙戊氧甲基的广谱和对β-内酰胺酶稳定的口服抗生素，1997年7月在日本以商品名Flomox上市，用于治疗呼吸系统和泌尿系统的感染，眼科和耳鼻喉的感染以及皮肤和软组织的感染，具有很强的临床应用优势。
式II所示的叔丁氧羰基头孢卡品酯是制备头孢卡品酯及其盐酸盐过程中的一重要中间体。
如US4731361、WO2008155615和CN101717344中公开的盐酸头孢卡品酯的制备方法中都涉及到了式II化合物，其在酸作用下脱去氨基保护基转化为头孢卡品酯III，再与盐酸反应得到盐酸头孢卡品酯I，如流程1所示：
流程1
US4731361和WO2008155615中在式II化合物脱氨基保护基Boc的反应中使用三氟化硼、三氟乙酸和四氯化钛等强酸脱氨基保护基，由于三氟化硼、三氟乙酸和四氯化钛等酸性太强，在脱去氨基保护基的同时，会发生头孢母核3位和4位基团裂解的反应，容易产生副产物和杂质，使产品的质量受到影响。
CN101717344中在式II化合物脱氨基保护基Boc的反应中使用升温到80℃苯酚作为裂解剂脱去氨基保护基Boc，由于头孢菌素化合物在高温时极不稳定，容易发生副反应，产生副产物杂质，而且苯酚本身作为一种杂质也难除去。
因此，需要提供一种新的式II化合物脱氨基保护基Boc的方法，以及盐酸头孢卡品酯的制备方法。
发明内容
鉴于上述现有技术存在的问题，本发明提供了一种新的、合成方法简单、条件温和，安全环保的盐酸头孢卡品酯制备方法，及其合成中间体。
因此，本发明一方面提供一种盐酸头孢卡品酯的制备方法，其包括以下步骤：
(1)向含有式II所示的叔丁氧羰基头孢卡品酯的溶液中加入式V所示的磺酸衍生物，制备得到头孢卡品酯磺酸盐IV；
(2)将头孢卡品酯磺酸盐IV转化为盐酸头孢卡品酯I，
其中：
R为C1～12的烷基、苯基、或取代苯基，所述取代基选自C1～12的烷基、C1～12的烷氧基、C1～12的不饱和烷基卤素、氨基；优选为甲基、乙基、丙基、苯基、对甲基苯基；更优选为甲基、乙基。
本发明另一方面还提供了一种式IV所示头孢卡品酯磺酸盐的制备方法，其特征在于，向含有式II所示的叔丁氧羰基头孢卡品酯的溶液中加入式V所示的磺酸衍生物，
其中，R定义同上。
本发明另一方面还提供了式IV所示的头孢卡品酯磺酸盐：
其中，R为C2～12的烷基、苯基、或取代苯基，所述取代基选自C1～12的烷基、C1～12的烷氧基、C1～12的不饱和烷基卤素、氨基。
优选的，式IV化合物为式IVb所示的头孢卡品酯乙磺酸盐，
更优选的，所述头孢卡品酯乙磺酸盐为固体，熔点为165～167℃。
本发明使用磺酸衍生物进行脱Boc反应，反应在室温进行，条件温和，操作简单方便，符合绿色环保、安全生产的要求。制备得到的头孢卡品酯磺酸盐，收率大于90％，纯度大于99％，进一步转化为盐酸头孢卡品酯，纯度大于99.5％，产品质量高。
本申请中，所用缩写代表以下含义：
Boc：叔丁氧羰基
具体实施方式
(1)头孢卡品酯磺酸盐的制备
其中：
R为C1～12的烷基、苯基、或取代苯基，所述取代基选自C1～12的烷基、C1～12的烷氧基、C1～12的不饱和烷基卤素、氨基；优选为甲基、乙基、丙基、苯基、对甲基苯基；更优选为甲基、乙基。
磺酸衍生物优选为市售产品，可为纯品，也可为溶液形式，磺酸与叔丁氧羰基头孢卡品酯摩尔比为1～10∶1，优选为2～5∶1；反应溶剂选自丙酮、四氢呋喃、甲醇、乙醇、正丙醇、异丙醇、乙酸乙酯、二氯甲烷、乙腈、水中的一种或多种，所使用磺酸不同，反应溶剂也有所不同，以能得到头孢卡品酯磺酸盐固体为准；反应溶剂与叔丁氧羰基头孢卡品酯的重量比为5～50∶1，优选为8～20∶1。
反应温度为任何适宜温度，从产品收率和纯度考虑，优选为10～50℃，更优选为20～35℃；反应时间根据原料反应程度而定，选自1～48h，优选为4～24h。
任选的，所述方法还包含向反应液中加入第二种溶剂的步骤。在本发明一优选实施方案中，第二种溶剂的加入可显著提高产品收率，所述第二种溶剂选自正己烷、环己烷、石油醚、甲基叔丁基醚，优选为石油醚；当第二种溶剂与反应溶剂体积比为0.2～5时，产品收率和纯度较佳，优选为0.5～2。
(2)头孢卡品酯磺酸盐向盐酸盐的转化
其中：
反应先在碱作用下将头孢卡品酯磺酸盐转化为头孢卡品酯，再与盐酸反应得到盐酸头孢卡品酯。
反应溶剂选自乙酸乙酯、二氯甲烷、水中的一种或两种以上的混合溶剂，视所得到的头孢卡品酯磺酸盐不同而有所不同；反应溶剂与头孢卡品酯磺酸盐的重量比为2～60∶1，优选为5～30∶1；
所述碱选自无机碱、有机碱，或其任意组合，它们以任何合适的浓度存在，其中，无机碱选自氢氧化钠、碳酸钠、碳酸钾、碳酸氢钾、碳酸氢钠和磷酸氢二钠，优选氢氧化钠和碳酸氢钠；有机碱选自三乙胺、吡啶、二异丙基乙胺、二异丙胺、氨水，优选氨水；所述碱与头孢卡品酯乙磺酸盐的摩尔比为0.5～5∶1，优选为1～2∶1。
反应温度为-10～40℃，优选为0～25℃。
反应时间为0.5～5h，优选为1～3h。
通过下列实施例进一步阐述了本发明，但是不应该构成对本发明的任何限制。
实施例1：头孢卡品酯甲磺酸盐(IVa)的制备
在3L反应瓶中依次加入Boc头孢卡品酯(II)100.0g(0.15mol)、乙酸乙酯1.5L和甲磺酸24.7mL(0.38mol)，30℃搅拌8小时。过滤，乙酸乙酯洗涤，真空干燥，得类白固体90.1g，摩尔收率为90.5％，HPLC纯度99.2％，mp 230-232℃。
实施例2：头孢卡品酯乙磺酸盐(IVb)的制备
在3L反应瓶中依次加入Boc头孢卡品酯(II)100.0g(0.15mol)、甲醇1L和乙磺酸38.6mL(0.30mol)，20℃搅拌16小时。向里加石油醚1L，20℃搅拌60min。过滤，洗涤，真空干燥，得类白固体93.8g，摩尔收率为92.3％，HPLC纯度99.3％，mp 165～167℃。1H NMR(500MHz，DMSO-d6)：δ9.43(d，J＝7.5Hz，1H)；8.80(brs，1H)；6.65(s，2H)；6.49(s，1H)；6.25(t，J＝7.5Hz，1H)；5.89(d，J＝6.0Hz，1H)；5.80-5.83(m，2H)；5.24(d，J＝4.5Hz，1H)；4.83(d，J＝13.0Hz，1H)；4.59(d，J＝13.0Hz，1H)；3.65(d，J＝18.5Hz，1H)；3.54(d，J＝18.0Hz，1H)；2.50-2.51(m，2H)；2.21-2.26(m，2H)；1.16(s，9H)；1.10(t，J＝7.5Hz，3H)；1.02(t，J＝7.5Hz，3H)。
实施例3：头孢卡品酯盐酸盐(I)的制备
由实施例1中得到的头孢卡品酯甲磺酸盐50.0g(0.075mol)，向里加乙酸乙酯500mL和水500mL，0℃搅拌下加氢氧化钠3.0g(0.075mol)，搅拌30min，分相，有机相减压浓缩，得到白色固体。10℃下，所得固体用甲醇250mL溶解，向里滴加1N盐酸75mL，搅拌30min，加水200mL和丙酮500mL，搅拌30min。过滤，洗涤，真空干燥，得白色固体42.6g，摩尔收率为91.2％，HPLC纯度99.7％。
实施例4：头孢卡品酯盐酸盐(I)的制备
由实施例2中得到的头孢卡品酯乙磺酸盐50.0g(0.074mol)，向里加二氯甲烷500mL和水500mL，10℃搅拌下加碳酸钠5.1g(0.048mol)，搅拌1小时，分相，有机相减压浓缩，得到白色固体。15℃下，所得固体用甲醇250mL溶解，向里滴加1N盐酸75mL，搅拌30min，加水200mL和丙酮500mL，搅拌30min。过滤，洗涤，真空干燥，得白色固体42.6g，摩尔收率为92.7％，HPLC纯度99.6％。
Claims (4)
1.一种盐酸头孢卡品酯的制备方法，其包括以下步骤：
(1)向含有式Ⅱ所示的叔丁氧羰基头孢卡品酯的溶液中加入式Ⅴ所示的磺酸衍生物，制备得到头孢卡品酯磺酸盐Ⅳ；
(2)将头孢卡品酯磺酸盐Ⅳ转化为盐酸头孢卡品酯Ⅰ，
其中，R为C1～12的烷基、苯基、或取代苯基，所述取代基选自C1～12的烷基、C1～12的烷氧基、C1～12的不饱和烷基、卤素、氨基；
步骤(1)中磺酸衍生物与叔丁氧羰基头孢卡品酯摩尔比为1～10:1；反应溶剂选自丙酮、四氢呋喃、甲醇、乙醇、正丙醇、异丙醇、乙酸乙酯、二氯甲烷、乙腈、水中的一种或多种；反应溶剂与叔丁氧羰基头孢卡品酯的重量比为5～50：1；反应温度为10～50℃；反应时间选自1～48h；任选的，所述步骤(1)还包含向反应液中加入第二种溶剂的步骤，所述第二种溶剂选自正己烷、环己烷、石油醚、甲基叔丁基醚，第二种溶剂与反应溶剂体积比为0.2～5。
2.如权利要求1所述的制备方法，其特征在于，R为甲基、乙基、丙基、对甲基苯基。
3.一种式Ⅳ所示头孢卡品酯磺酸盐的制备方法，其特征在于，向含有式Ⅱ所示的叔丁氧羰基头孢卡品酯的溶液中加入式Ⅴ所示的磺酸衍生物，
其中，R定义同权利要求1；
所述磺酸衍生物与叔丁氧羰基头孢卡品酯摩尔比为1～10:1；反应溶剂选自丙酮、四氢呋喃、甲醇、乙醇、正丙醇、异丙醇、乙酸乙酯、二氯甲烷、乙腈、水中的一种或多种；反应溶剂与叔丁氧羰基头孢卡品酯的重量比为5～50：1；反应温度为10～50℃；反应时间选自1～48h；任选的，还包含向反应液中加入第二种溶剂的步骤，所述第二种溶剂选自正己烷、环己烷、石油醚、甲基叔丁基醚，第二种溶剂与反应溶剂体积比为0.2～5。
4.式Ⅳb所示的固体形式的头孢卡品酯乙磺酸盐：
Priority Applications (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| CN201110344542.7A CN103087080B (zh) | 2011-11-03 | 2011-11-03 | 一种盐酸头孢卡品酯的制备方法及其合成中间体 |
Applications Claiming Priority (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| CN201110344542.7A CN103087080B (zh) | 2011-11-03 | 2011-11-03 | 一种盐酸头孢卡品酯的制备方法及其合成中间体 |
Publications (2)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| CN103087080A CN103087080A (zh) | 2013-05-08 |
| CN103087080B true CN103087080B (zh) | 2016-08-31 |
Family
ID=48200256
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| CN201110344542.7A Active CN103087080B (zh) | 2011-11-03 | 2011-11-03 | 一种盐酸头孢卡品酯的制备方法及其合成中间体 |
Country Status (1)
| Country | Link |
|---|---|
| CN (1) | CN103087080B (zh) |
Families Citing this family (3)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| CN103450224A (zh) * | 2013-08-29 | 2013-12-18 | 东北制药集团股份有限公司 | 一种头孢噻利δ3异构体的制备方法 |
| CN104557977A (zh) * | 2014-12-30 | 2015-04-29 | 山东鲁抗医药股份有限公司 | 盐酸头孢卡品酯的精制方法 |
| CN114540454B (zh) * | 2022-03-09 | 2023-10-17 | 浙江东邦药业有限公司 | 一种酶法合成盐酸头孢卡品匹酯的方法及其合成中间体 |
Citations (7)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US4731361A (en) * | 1985-03-29 | 1988-03-15 | Shionogi & Co., Ltd. | Alkeneamidocephalosporin esters |
| WO1998031685A1 (en) * | 1997-01-16 | 1998-07-23 | Biochemie Gesellschaft Mbh | Purification process |
| WO2003040148A1 (en) * | 2001-11-09 | 2003-05-15 | Antibioticos S.P.A. | A process for the preparation of cefixime via alkyl-or aryl-sulfonates |
| CN1763046A (zh) * | 2004-10-22 | 2006-04-26 | 浙江震元制药有限公司 | 头孢类抗生素的制备方法 |
| CN101111498A (zh) * | 2005-01-31 | 2008-01-23 | 盐野义制药株式会社 | 头孢卡品酯的甲磺酸盐 |
| WO2008155615A2 (en) * | 2007-06-18 | 2008-12-24 | Orchid Chemicals & Pharmaceuticals Limited | An improved process for the preparation of cephalosporin antibiotic |
| CN101747344A (zh) * | 2009-12-22 | 2010-06-23 | 菏泽睿昌化工有限责任公司 | 盐酸头孢卡品酯的合成方法 |
-
2011
- 2011-11-03 CN CN201110344542.7A patent/CN103087080B/zh active Active
Patent Citations (7)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US4731361A (en) * | 1985-03-29 | 1988-03-15 | Shionogi & Co., Ltd. | Alkeneamidocephalosporin esters |
| WO1998031685A1 (en) * | 1997-01-16 | 1998-07-23 | Biochemie Gesellschaft Mbh | Purification process |
| WO2003040148A1 (en) * | 2001-11-09 | 2003-05-15 | Antibioticos S.P.A. | A process for the preparation of cefixime via alkyl-or aryl-sulfonates |
| CN1763046A (zh) * | 2004-10-22 | 2006-04-26 | 浙江震元制药有限公司 | 头孢类抗生素的制备方法 |
| CN101111498A (zh) * | 2005-01-31 | 2008-01-23 | 盐野义制药株式会社 | 头孢卡品酯的甲磺酸盐 |
| WO2008155615A2 (en) * | 2007-06-18 | 2008-12-24 | Orchid Chemicals & Pharmaceuticals Limited | An improved process for the preparation of cephalosporin antibiotic |
| CN101747344A (zh) * | 2009-12-22 | 2010-06-23 | 菏泽睿昌化工有限责任公司 | 盐酸头孢卡品酯的合成方法 |
Also Published As
| Publication number | Publication date |
|---|---|
| CN103087080A (zh) | 2013-05-08 |
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| US8884033B2 (en) | Process for preparing aminobenzoylbenzofuran derivatives | |
| CN104725425B (zh) | 一种头孢洛林酯的制备方法 | |
| JP2004534053A (ja) | 結晶性セフジニル酸付加塩及びこれを用いたセフジニルの製造方法 | |
| CN103087080B (zh) | 一种盐酸头孢卡品酯的制备方法及其合成中间体 | |
| WO2016095860A1 (en) | Pyrazolyl carboxylic acid and pyrazolyl urea derivative compounds | |
| CN105037393A (zh) | 一种氟氧头孢钠的制备方法 | |
| CN102633819A (zh) | 一种头孢西丁的制备方法 | |
| CN102617601A (zh) | 一种头孢地尼的制备方法 | |
| JP2023540083A (ja) | 求核芳香族置換によるジオールの不斉化 | |
| JP3751880B2 (ja) | 高純度セフポドキシムプロキセチルの製造方法 | |
| JP2015512381A5 (zh) | ||
| CN102485727A (zh) | 一种盐酸头孢卡品酯及其中间体的制备方法 | |
| CN104844554B (zh) | 无碱制备用于生产奈必洛尔的酮中间体的最有效方法 | |
| CN101633666A (zh) | 一种新路线的盐酸头孢替安化合物 | |
| CN112661668B (zh) | 一种n-取代酰胺类化合物及其制备方法 | |
| CN104327098B (zh) | 一种头孢他美酸二异丙胺盐 | |
| KR20050035178A (ko) | 알킬- 또는 아릴-술포네이트를 경유한 세픽심의 제조방법 | |
| JP2009155353A (ja) | 糖鎖化合物の製造方法 | |
| JP4223408B2 (ja) | ２，６−ジハロプリンの製造方法 | |
| CN113185538B (zh) | 一种头孢泊肟酸的制备方法 | |
| CN114573557B (zh) | 一种奥特康唑的制备方法 | |
| CN103288751B (zh) | 一种高纯度盐酸尼非卡兰的制备方法 | |
| CN106432182B (zh) | 特地唑胺中间体的合成方法 | |
| JP2019507189A (ja) | ポサコナゾール、組成物、中間体、並びにその製造方法及び使用 | |
| EP0430286A2 (en) | Pyridine-N-oxide derivative and process for its production |
Legal Events
| Date | Code | Title | Description |
|---|---|---|---|
| C06 | Publication | ||
| PB01 | Publication | ||
| C10 | Entry into substantive examination | ||
| SE01 | Entry into force of request for substantive examination | ||
| C41 | Transfer of patent application or patent right or utility model | ||
| TA01 | Transfer of patent application right |
Effective date of registration: 20160719 Address after: 050035 the Yellow River Road, Shijiazhuang high tech Zone, Hebei, No. 226 Applicant after: CSPC ZHONGQI PHARMACEUTICAL TECHNOLOGY (SHIJIAZHUANG) Co.,Ltd. Applicant after: CSPC CENWAY (TIANJIN) PHARMACEUTICALS CO.,LTD. Address before: 050035 the Yellow River Road, Hebei, Shijiazhuang, No. 226 Applicant before: CSPC ZHONGQI PHARMACEUTICAL TECHNOLOGY (SHIJIAZHUANG) Co.,Ltd. |
|
| C14 | Grant of patent or utility model | ||
| GR01 | Patent grant | ||
| CP01 | Change in the name or title of a patent holder |
Address after: No. 226, Huanghe Avenue, hi tech Zone, Shijiazhuang City, Hebei Province 050035 Patentee after: CSPC ZHONGQI PHARMACEUTICAL TECHNOLOGY (SHIJIAZHUANG) Co.,Ltd. Patentee after: Xinhui (Tianjin) Pharmaceutical Technology Co.,Ltd. Address before: No. 226, Huanghe Avenue, hi tech Zone, Shijiazhuang City, Hebei Province 050035 Patentee before: CSPC ZHONGQI PHARMACEUTICAL TECHNOLOGY (SHIJIAZHUANG) Co.,Ltd. Patentee before: CSPC CENWAY (TIANJIN) PHARMACEUTICALS CO.,LTD. |
|
| CP01 | Change in the name or title of a patent holder | ||
| TR01 | Transfer of patent right |
Effective date of registration: 20211216 Address after: No. 226, Huanghe Avenue, hi tech Zone, Shijiazhuang City, Hebei Province 050035 Patentee after: CSPC ZHONGQI PHARMACEUTICAL TECHNOLOGY (SHIJIAZHUANG) Co.,Ltd. Address before: No. 226, Huanghe Avenue, hi tech Zone, Shijiazhuang City, Hebei Province 050035 Patentee before: CSPC ZHONGQI PHARMACEUTICAL TECHNOLOGY (SHIJIAZHUANG) Co.,Ltd. Patentee before: Xinhui (Tianjin) Pharmaceutical Technology Co.,Ltd. |
|
| TR01 | Transfer of patent right |