JP2023540083A - 求核芳香族置換によるジオールの不斉化 - Google Patents
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Abstract
Ｍｃｌ－１阻害剤、及びそれを調製するために使用することができる化合物Ｙ（変数Ｒ１は本明細書で定義した通りである）などの中間体を合成するための方法が、本明細書で提供される。特に、本明細書で提供されるのは、化合物Ａ１並びにその塩又は溶媒和物と、化合物Ａ２並びにその塩及び溶媒和物と、化合物Ａ３並びにその塩及び溶媒和物とを合成する方法である。TIFF2023540083000066.tif69170
Description
関連出願の相互参照
本出願は、２０２０年９月３日に出願された米国仮特許出願第６３／０７４，２４１号明細書の利益を主張するものであり、あたかも本明細書に完全に記載されているかのように、あらゆる目的のためにその全体が参照により本明細書に組み込まれる。
本出願は、２０２０年９月３日に出願された米国仮特許出願第６３／０７４，２４１号明細書の利益を主張するものであり、あたかも本明細書に完全に記載されているかのように、あらゆる目的のためにその全体が参照により本明細書に組み込まれる。
本開示は、（１Ｓ，３’Ｒ，６’Ｒ，７’Ｓ，８’Ｅ，１１’Ｓ，１２’Ｒ）－６－クロロ－７’－メトキシ－１１’，１２’－ジメチル－３，４－ジヒドロ－２Ｈ，１５’Ｈ－スピロ［ナフタレン－１，２２’［２０］オキサ［１３］チア［１，１４］ジアザテトラシクロ［１４．７．２．０３，６．０１９，２４］ペンタコサ［８，１６，１８，２４］テトラエン］－１５’－オン１３’，１３’－ジオキシド（化合物Ａ１；ＡＭＧ １７６）、その塩又は溶媒和物を調製するのに、そして（１Ｓ，３’Ｒ，６’Ｒ，７’Ｒ，８’Ｅ，１１’Ｓ，１２’Ｒ）－６－クロロ－７’－メトキシ－１１’，１２’－ジメチル－７’－（（９ａＲ）－オクタヒドロ－２Ｈ－ピリド［１，２－ａ］ピラジン－２－イルメチル）－３，４－ジヒドロ－２Ｈ，１５’Ｈ－スピロ［ナフタレン－１，２２’－［２０］オキサ［１３］チア［１，１４］ジアザテトラシクロ［１４．７．２．０３，６．０１９，２４］ペンタコサ［８，１６，１８，２４］テトラエン］－１５’－オン１３’，１３’－ジオキシド（化合物Ａ２；ＡＭＧ ３９７）、その塩又は溶媒和物を調製するのに有用な中間体を合成するための方法に関する。これらの化合物は、骨髄細胞白血病１タンパク質（Ｍｃｌ－１）の阻害剤である。
化合物（１Ｓ，３’Ｒ，６’Ｒ，７’Ｓ，８’Ｅ，１１’Ｓ，１２’Ｒ）－６－クロロ－７’－メトキシ－１１’，１２’－ジメチル－３，４－ジヒドロ－２Ｈ，１５’Ｈ－スピロ［ナフタレン－１，２２’［２０］オキサ［１３］チア［１，１４］ジアザテトラシクロ［１４．７．２．０３，６．０１９，２４］ペンタコサ［８，１６，１８，２４］テトラエン］－１５’－オン１３’，１３’－ジオキシド（化合物Ａ１）は、骨髄細胞白血病１（Ｍｃｌ－１）の阻害剤として有用である：
化合物（１Ｓ，３’Ｒ，６’Ｒ，７’Ｒ，８’Ｅ，１１’Ｓ，１２’Ｒ）－６－クロロ－７’－メトキシ－１１’，１２’－ジメチル－７’－（（９ａＲ）－オクタヒドロ－２Ｈ－ピリド［１，２－ａ］ピラジン－２－イルメチル）－３，４－ジヒドロ－２Ｈ，１５’Ｈ－スピロ［ナフタレン－１，２２’－［２０］オキサ［１３］チア［１，１４］ジアザテトラシクロ［１４．７．２．０３，６．０１９，２４］ペンタコサ［８，１６，１８，２４］テトラエン］－１５’－オン１３’，１３’－ジオキシド（化合物Ａ２）は、骨髄細胞白血病１（Ｍｃｌ－１）の阻害剤として有用である：
ヒト癌の１つの一般的な特性は、Ｍｃｌ－１の過剰発現である。Ｍｃｌ－１が過剰発現すると、癌細胞がプログラム細胞死（アポトーシス）を受けることが回避され、広範な遺伝子損傷があるにもかかわらず細胞が生存することが可能となる。
Ｍｃｌ－１は、タンパクのＢｃｌ－２ファミリーのメンバーである。Ｂｃｌ－２ファミリーは、プロアポトーシスメンバー（ＢＡＸ及びＢＡＫなど）を含み、これらは、活性化すると、ミトコンドリア外膜中にホモオリゴマーを形成し、これは、アポトーシス誘発の一段階であるポア形成及びミトコンドリア内容物の放出をもたらす。Ｂｃｌ－２ファミリーの抗アポトーシスメンバー（Ｂｃｌ－２、Ｂｃｌ－ＸＬ及びＭｃｌ－１など）は、ＢＡＸ及びＢＡＫの活性を遮断する。他のタンパク質（ＢＩＤ、ＢＩＭ、ＢＩＫ及びＢＡＤなど）は、更なる調節的機能を示す。研究から、Ｍｃｌ－１阻害剤が癌の処置に有用であり得ることが示されている。Ｍｃｌ－１は、多くの癌において過剰発現される。
その全体が参照により本明細書に組み込まれる米国特許第９，５６２，０６１号明細書は、Ｍｃｌ－１阻害剤としての化合物Ａ１を開示し、その調製方法を提供している。しかしながら、化合物Ａ１のコストの低下及び製造タイムラインの減少をもたらす合成方法の向上が、特に化合物Ａ１を商業的に製造するのに、所望されている。
全体が参照により本明細書に組み込まれる米国特許第１０，３００，０７５号明細書は、Ｍｃｌ－１阻害剤としての化合物Ａ２を開示し、その調製方法を提供している。しかしながら、化合物Ａ２のコストの低下及び製造タイムラインの減少をもたらす合成方法の向上が、特に化合物Ａ２を商業的に製造するために所望されている。
本明細書では、化合物Ｙ：
又はその塩を合成する方法であって、
化合物（Ｉ）、化合物（ＩＩ）
（式中、Ｒ１は、ＣＯ２Ｃ１～６アルキル、ＣＯ２Ｈ、ＣＯＮ（Ｃ１～６アルキル）２、ＣＯ２Ａｒ１、ＣＯ２Ｂｎ、又はＣＮであり、Ｌｇは脱離基であり、Ａｒ１はＣ６～Ｃ２２アリール、又はＯ、Ｎ及びＳから選択される１～３環ヘテロ原子を含む５～１２員ヘテロアリールである）、触媒、及び塩基を二相性溶媒系に混和して化合物Ｙを形成することを含む、方法が提供される。様々な実施形態では、化合物Ｙは、化合物Ｙ１
で示す立体化学を有し得る。様々な実施形態では、化合物Ｙは、化合物Ｙ２
に示す立体化学を有し得る。
化合物（Ｉ）、化合物（ＩＩ）
様々な実施形態では、化合物Ｙを使用して、化合物Ａ３
又はその塩若しくは溶媒和物を合成する。様々な実施形態では、化合物Ｙ１を使用して、化合物Ａ３Ａ
又はその塩若しくは溶媒和物を合成する。様々な実施形態では、化合物Ｙを使用して、化合物Ａ３Ｂ
又はその塩若しくは溶媒和物を合成する。
様々な実施形態では、化合物Ｙ１を使用して、化合物Ａ１
又はその塩若しくは溶媒和物を合成する。
様々な実施形態では、化合物Ｙ１を使用して、化合物Ａ２
又はその塩若しくは溶媒和物を合成する。
更なる態様及び利点は、以下の詳細な説明の検討から当業者に明らかであろう。本開示が例示的であり、本明細書に記載される具体的な実施形態に本発明を限定することを意図しないという理解の下で、本明細書の以下の説明は、具体的な実施形態を含む。
Ｍｃｌ－１阻害剤及び対応するＭｃｌ－１阻害剤中間体を合成するための方法が、本明細書で提供される。具体的には、（１Ｓ，３’Ｒ，６’Ｒ，７’Ｓ，８’Ｅ，１１’Ｓ，１２’Ｒ）－６－クロロ－７’－メトキシ－１１’，１２’－ジメチル－３，４－ジヒドロ－２Ｈ，１５’Ｈ－スピロ［ナフタレン－１，２２’［２０］オキサ［１３］チア［１，１４］ジアザテトラシクロ［１４．７．２．０３，６．０１９，２４］ペンタコサ［８，１６，１８，２４］テトラエン］－１５’－オン １３’，１３’－ジオキシド（化合物Ａ１）、又はその塩若しくは溶媒和物を合成するための方法、及び（１Ｓ，３’Ｒ，６’Ｒ，７’Ｒ，８’Ｅ，１１’Ｓ，１２’Ｒ）－６－クロロ－７’－メトキシ－１１’，１２’－ジメチル－７’－（（９ａＲ）－オクタヒドロ－２Ｈ－ピリド［１，２－ａ］ピラジン－２－イルメチル）－３，４－ジヒドロ－２Ｈ，１５’Ｈ－スピロ［ナフタレン－１，２２’－［２０］オキサ［１３］チア［１，１４］ジアザテトラシクロ［１４．７．２．０３，６．０１９，２４］ペンタコサ［８，１６，１８，２４］テトラエン］－１５’－オン１３’，１３’－ジオキシド（化合物Ａ２）、又はその塩若しくは溶媒和物を合成するための方法で使用し得る中間体が提供される：
その全体が参照により本明細書に組み込まれる米国特許第９，５６２，０６１号明細書は、Ｍｃｌ－１阻害剤としての化合物Ａ１又はその塩若しくは溶媒和物を開示し、その調製するための方法を提供している。また、米国特許第９，５６２，０６１号明細書には、化合物Ａ３Ａ：
の合成に使用される、下に示されるＭｃｌ－１阻害剤中間体を合成するための方法も開示している。
その全体が参照により本明細書に組み込まれる米国特許第１０，３００，０７５号明細書は、Ｍｃｌ－１阻害剤としての化合物Ａ２又はその塩若しくは溶媒和物を開示し、その調製するための方法を提供している。米国特許第１０，３００，０７５号明細書からの化合物Ａ１の塩及び溶媒和物の開示は、その全体が参考として組み込まれる。また、この特許には、化合物Ａ３Ａの合成に使用される、上記に示されるような大環状Ｍｃｌ－１阻害剤中間体を合成するための方法が開示されている。
特に、’０６１号特許には、下記のスキーム１に示される化合物Ａ３を合成するための方法が、例えば、’０６１号特許の５５～６３行目に記載されている。
スキーム１－化合物Ａ３Ａの先行合成
上記に示す方法には、いくつかの問題点がある。スキーム１の方法は、ジオール出発材料から化合物Ａ３Ａに到達するために、少なくとも７つの化学的ステップを必要とする。さらに、ステップのうちの１つは、カスタム製造が必要な触媒を使用する（’０６１特許において「Ｋａｎｇ触媒」と呼ばれる）。上記方法は、方法に含まれる化学的ステップの数が多いため、かなりのコスト及び長い製造タイムラインも有する。最後に、上記方法は、２－ナフトエート及びジメチルアセタール保護基を使用するため、原子効率的でない。
有利なことに、本明細書に開示される方法は、より少ないステップの使用及びＫａｎｇ触媒の同時供給を管理する必要性の回避により、化合物Ａ３Ａのコスト及び製造タイムラインを著しく低減する。さらに、本明細書に開示される方法は、部分的には溶媒及び試薬の使用量が減少するため、また部分的には、アリール基がこの方法のエナンチオ選択的ステップで直接導入されるため、より環境に優しい製造方法である。
化合物Ｙの合成
本明細書では、化合物Ｙ
又はその塩を合成する方法であって、化合物（Ｉ）、化合物（ＩＩ）
（式中Ｒ１は、ＣＯ２Ｃ１～６アルキル、ＣＯ２Ｈ、ＣＯＮ（Ｃ１～６アルキル）２、ＣＯ２Ａｒ１、ＣＯ２Ｂｎ、又はＣＮであり、Ｌｇは脱離基であり、Ａｒ１は、Ｃ６～２２アリール、又はＯ、Ｎ及びＳから選ばれる１～３環ヘテロ原子を含む５～１２員ヘテロアリールから選択される）、触媒及び塩基を二相性溶媒系に混和して化合物Ｙを形成することを含む、方法である。種々の実施形態では、化合物Ｙは化合物Ｙ１
で示す立体化学を有し得る。いくつかの実施形態では、化合物Ｙは、化合物Ｙ２
に示す立体化学を有し得る。いくつかの実施形態では、本方法は、塩基を添加する前に、化合物（Ｉ）、化合物（ＩＩ）及び触媒を非プロトン性有機溶媒中で混和することを含み得る。
本明細書では、化合物Ｙ
本明細書で使用する場合、用語「アルキル」は、１～２２個の炭素原子、例えば、１～２０個の炭素原子、又は１～１０個の炭素原子、又は１～４個の炭素原子を含む直鎖及び分枝飽和炭化水素基を指す。用語Ｃｎは、アルキル基が「ｎ」個の炭素原子を有することを意味する。例えば、Ｃ４アルキルは、４個の炭素原子を有するアルキル基を指す。Ｃ１～２２アルキル及びＣ１～Ｃ２２アルキルとは、範囲全体（すなわち、１～２２個の炭素原子）、及び全てのサブグループ（例えば、１～６、２～２０、１～１０、３～１５、１、２、３、４、５、６、７、８、９、１０、１１、１２、１３、１４、１５、１６、１７、１８、１９、２０、２１、２２個の炭素原子）を包含するいくつかの炭素原子を有するアルキル基を指す。アルキル基の非限定的な例として、メチル、エチル、ｎ－プロピル、イソプロピル、ｎ－ブチル、ｓｅｃ－ブチル（２－メチルプロピル）、ｔ－ブチル（１，１－ジメチルエチル）、３，３－ジメチルペンチル、及び２－エチルヘキシルが挙げられる。特に断りのない限り、アルキル基は非置換アルキル基又は置換アルキル基であり得る。アルキル上の特定の置換は、用語に含めることによって示すことができ、例えば、「ハロアルキル」は、１つ以上（例えば、１～１０）のハロで置換されたアルキル基を示し；又は「ヒドロキシアルキル」は、１つ以上（例えば、１～１０）のヒドロキシで置換されたアルキル基を示す。
本明細書で使用する場合、用語「シクロアルキル」は、５～８個の炭素原子（例えば、５、６、７、又は８個の炭素原子）を含む脂肪族環状炭化水素基を意味する。用語Ｃｎは、シクロアルキル基が「ｎ」個の炭素原子を有することを意味する。例えば、Ｃ５シクロアルキルは、環内に５個の炭素原子を有するシクロアルキル基を意味する。Ｃ５～８アルキル及びＣ５～Ｃ８シクロアルキルは、範囲全体（すなわち、５～８個の炭素原子）、及び全てのサブグループ（例えば、５～６、６～８、７～８、５～７、５、６、７、及び８個の炭素原子）を包含するいくつかの炭素原子を有するシクロアルキル基を指す。シクロアルキル基の非限定的な例としては、シクロペンチル、シクロヘキシル、シクロヘプチル、及びシクロオクチルが挙げられる。別途指示されない限り、シクロアルキル基は、非置換シクロアルキル基又は置換シクロアルキル基であり得る。本明細書に記載のシクロアルキル基は、別のシクロアルキル基、ヘテロシクロアルキル基、アリール基及び／又はヘテロアリール基に分離又は縮合され得る。シクロアルキル基は、置換されていても、置換されていなくてもよい。
本明細書で使用する場合、用語「ヘテロシクロアルキル」は、環が酸素、窒素及び硫黄から独立して選択される１～３個のヘテロ原子を含むことを除いて、シクロアルキルと同様に定義される。特に、用語「ヘテロシクロアルキル」は、合計３～８個の原子を含む環を意味し、それらのうちの１、２、３、又は３個の原子は、酸素、窒素及び硫黄からなる群から独立して選択されるヘテロ原子であり、環内の残りの原子は炭素原子である。ヘテロシクロアルキル基の非限定的な例としては、ピペリジン、テトラヒドロフラン、テトラヒドロピラン、ジヒドロフラン、モルホリンなどが挙げられる。ヘテロシクロアルキル基は、例えば、独立してアルキル、アルケニル、ＯＨ、Ｃ（Ｏ）ＮＨ２、ＮＨ２、オキソ（＝Ｏ）、アリール、ハロアルキル、ハロ、及びＯＨから選択される１～３個の基で任意に置換された飽和又は部分不飽和環系であり得る。ヘテロシクロアルキル基は、任意に、アルキル、ヒドロキシアルキル、アルキレン－アリール、及びアルキレン－ヘテロアリールでさらにＮ置換され得る。本明細書に記載のヘテロシクロアルキル基は、別のヘテロシクロアルキル基、シクロアルキル基、アリール基、及び／又はヘテロアリール基に分離又は縮合することができる。ヘテロシクロアルキル基が別のヘテロシクロアルキル基に縮合する場合、ヘテロシクロアルキル基の各々は、合計３～８個の環原子、及び１～３個のヘテロ原子を含み得る。いくつかの実施形態では、本明細書に記載のヘテロシクロアルキル基は、１つの酸素環原子（例えば、オキシラニル、オキセタニル、テトラヒドロフラニル、及びテトラヒドロピラニル）を含む。
本明細書で使用する場合、用語「アリール」は、６～２２個の環炭素原子を有する、単環式又は多環式（例えば、縮合二環式及び縮合三環式）の炭素環式芳香環系を意味する。アリール基の例としては、フェニル、ナフチル、テトラヒドロナフチル、フェナントレニル、ビフェニレニル、インダニル、インデニル、アントラセニル、及びフルオレニルが挙げられるが、これらに限定されない。別途指示されない限り、アリール基は、非置換アリール基又は置換アリール基であり得る。
「Ｂｎ」は、ベンジル基、ＣＨ２フェニルを意味し、場合によっては、フェニルは置換されていてもよい。
本明細書で使用される場合、「ヘテロアリール」という用語は、合計５～１２個の環原子を有する環式芳香環（例えば、合計５～６個の環原子を有する単環式芳香環）であって、芳香環中に、窒素、酸素、及び硫黄から選択される１～３個のヘテロ原子を含む環式芳香環を指す。別途指示されない限り、ヘテロアリール基は、非置換であり得るか、又は１つ若しくは複数（具体的には１～４個）の置換基であって、例えば、ハロ、アルキル、アルケニル、ＯＣＦ３、ＮＯ２、ＣＮ、ＮＣ、ＯＨ、アルコキシ、アミノ、ＣＯ２Ｈ、ＣＯ２アルキル、アリール、及びヘテロアリールから選択される置換基で置換され得る。場合によっては、このヘテロアリール基は、アルキル基及びアルコキシ基のうちの１つ又は複数で置換されている。ヘテロアリール基を、単離し得るか（例えばピリジル）、又は別のヘテロアリール基（例えばプリニル）、シクロアルキル基（例えばテトラヒドロキノリニル）、ヘテロシクロアルキル基（例えばジヒドロナフチリジニル）、並びに／又はアリール基（例えばベンゾチアゾリル及びキノリル）に融合させ得る。ヘテロアリール基の例として下記が挙げられるが、これらに限定されない：チエニル、フリル、ピリジル、ピロリル、オキサゾリル、キノリル、チオフェニル、イソキノリル、インドリル、トリアジニル、トリアゾリル、イソチアゾリル、イソキサゾリル、イミダゾリル、ベンゾチアゾリル、ピラジニル、ピリミジニル、チアゾリル、及びチアジアゾリル。ヘテロアリール基が別のヘテロアリール基に融合している場合には、各環は、その芳香環中に、合計５又は６個の環原子と、１～３個のヘテロ原子とを含み得る。別途指示されない限り、ヘテロアリール基は置換されていなくても、置換されていてもよい。
本明細書で使用する場合、用語「複素環」は、ヘテロアリール又はヘテロシクロアルキルのいずれかを意味する。
一般に、Ｒ１は、ＣＯ２Ｃ１～６アルキル、ＣＯ２Ｈ、ＣＯＮ（Ｃ１～６アルキル）２、ＣＯ２Ａｒ１、ＣＯ２Ｂｎ、又はＣＮを含み得る。いくつかの実施形態では、Ｒ１は、ＣＯ２Ｃ１～６アルキル、ＣＯ２Ｈ、又はＣＯ２Ａｒ１を含み得る。いくつかの実施形態では、Ｒ１はＣＯ２Ｈである。いくつかの実施形態では、Ｒ１はＣＯ２Ｃ１～６アルキルである。いくつかの実施形態では、Ｒ１はＣＯ２Ａｒ１である。いくつかの実施形態では、Ｒ１は、ＣＯ２Ｍｅ、ＣＯ２Ｅｔ、ＣＯ２ｉＰｒ、ＣＯ２ｎＰｒ、ＣＯ２ｔＢｕ、ＣＯ２ｎＢｕ、ＣＯ２ｓｅｃＢｕ、ＣＯ２Ｂｎ、又はＣＯ２Ｐｈである。いくつかの実施形態では、Ｒ１は、ＣＯ２Ｍｅ、ＣＯ２Ｅｔ、ＣＯ２ｉＰｒ、又はＣＯ２ｔＢｕである。いくつかの実施形態では、Ｒ１はＣＯ２Ｍｅである。いくつかの実施形態では、Ｒ１はＣＯ２Ｐｈである。いくつかの実施形態では、Ｒ１はＣＯ２Ｂｎである。いくつかの実施形態では、ＣＯ２Ｂｎは、ＣＯ２ＣＨ２（ｐ－ＯＭｅＣ６Ｈ４）である。いくつかの実施形態では、Ｒ１はＣＮである。
一般に、Ｌｇは、脱離基である。本明細書で使用される脱離基は、求核芳香族置換時に求核剤によって置換され得る任意の適切な原子又は官能基を意味する。好適な脱離基の非限定的な例として、ハロゲン化物（例えば、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、若しくはＩ）、又はスルホニルが挙げられる。いくつかのの実施形態では、脱離基は、Ｆである。
いくつかの実施形態では、Ｌｇは、スルホニル脱離基である。本明細書で使用される場合、用語「スルホニル脱離基」は、－ＳＯ２Ｒ’によって表される脱離基を意味し、ここで、Ｒ’は、アルキル、アリール、ハロアルキル、ヘテロアリールなどであり得る。いくつかの実施形態では、スルホニル脱離基は、メシル（ＳＯ２Ｍｅ）、トシル（ＳＯ２トリル）、ノシル（ＳＯ２－ニトロフェニル）、及びトリフリル（ＳＯ２ＣＦ３）からなる群から選択される。いくつかの実施形態では、スルホニル脱離基は、メシルを含む。
一般に、化合物（ＩＩ）は、化合物（Ｉ）の１．０モル当量を基準として、０．９～２モル当量で存在する。いくつかの実施形態では、化合物（ＩＩ）は、化合物（Ｉ）の１．０モル当量を基準として、１～２モル当量、１～１．５モル当量、又は１～１．２モル当量で存在する。いくつかの実施形態では、化合物（ＩＩ）は、化合物（Ｉ）の１．０モル当量を基準として、１モル当量で存在する。
一般に、触媒は、例えば、活性化エネルギーを低減することによって、速度を上昇させることによって、収率を増加することによって、純度プロファイルを増加することによって、生成物のエナンチオマー純度を増加することによって、必要な反応温度を低下させることによって、又は常にそうではないが準化学量論的な量（ｓｕｂｓｔｏｉｃｈｉｏｍｅｔｒｉｃ ｑｕａｎｔｉｔｙ）で使用され得る化合物（Ｙ）の形成を容易にする任意の他の方法によって、化合物（Ｉ）及び（ＩＩ）のカップリングを補助する任意の部分であり得る。いくつかの実施態様では、触媒は、不斉触媒である。いくつかの実施形態では、不斉触媒は、以下の構造を有し得る。
（式中、各Ｒ２は、独立して、Ｃ１～２２アルキル、Ｃ５～８シクロアルキル、若しくはＡｒ１であり、又は各Ｒ２は、結合している原子と一緒に、５～８員シクロアルキルを形成し；各Ｒ３は、独立して、Ｃ１～２２アルキル、Ｃ５～８シクロアルキル、Ｂｎ、若しくはＡｒ１であり、又は２つのＲ３は、結合している窒素と一緒に、Ｎ、Ｏ及びＳから選択された追加の０～１個の環ヘテロ原子を含む５～２５員複素環を形成し；Ｘは、ＯＨ、ＮＲＮＣ（Ｏ）ＲＮ、Ｃ（Ｏ）Ｎ（ＲＮ）２、Ｎ（ＲＮ）２、Ｃ１～６ハロアルキル、ＳＨ、ＳＣ１～６アルキル、ＮＨＳＯ２Ａｒ１、ＮＨＳＯ２Ｃ１～６アルキル、ＮＨＳＯＣ１～６アルキル、若しくはＮＨＳＯＡｒ１であり；各ＲＮは、独立して、Ｈ、Ｃ１～１２アルキル、若しくはＡｒ１であり；Ｚは対イオンである。）いくつかの実施形態では、不斉触媒は、以下の構造を有し得る。
いくつかの実施形態では、不斉触媒は、以下の構造を有し得る。
いくつかの実施形態では、不斉触媒は、以下の構造を有し得る。
一般に、各Ｒ２は、独立して、Ｃ１～Ｃ２２ アルキル、Ｃ５～Ｃ８シクロアルキル若しくはＡｒ１であるか、又は２つのＲ２は、結合している原子と一緒に、５～８員シクロアルキルを形成する。いくつかの実施形態では、少なくとも１つのＲ２はＣ１～Ｃ２２アルキルである。いくつかの実施形態では、少なくとも１つのＲ２は、Ｃ５～Ｃ８シクロアルキルである。いくつかの実施形態では、少なくとも１つのＲ２は、Ａｒ１である。いくつかの実施形態では、２つのＲ２は、結合している原子と一緒に、５～８員シクロアルキルを形成する。いくつかの実施形態では、各Ｒ２は、独立して、Ｍｅ、Ｅｔ、ｉＰｒ、ｓＢｕ、ｔＢｕ、フェニル、トリル、
から選択されるか、又は各Ｒ２は、結合している原子と一緒に、シクロヘキシル又はシクロペンチルを形成する。
一般に、Ｘは、ＯＨ、ＮＲＮＣ（Ｏ）ＲＮ、Ｃ（Ｏ）Ｎ（ＲＮ）２、Ｎ（ＲＮ）２、Ｃ１～６ハロアルキル、ＳＨ、ＳＣ１～６アルキル、ＮＨＳＯ２Ａｒ１、ＮＨＳＯ２Ｃ１～６アルキル、ＮＨＳＯＣ１～６アルキル、又はＮＨＳＯＡｒ１である。いくつかの実施形態では、Ｘは、ＯＨ
、－ＮＨ－ＳＯ２Ｍｅ、－ＮＨ－ＳＯ２（トリル）、－ＮＨ－ＳＯ２（ニトロフェニル）、
、－ＣＦ２Ｈ、－ＳＨ、－ＮＨ２、－ＮＨＭｅ、－ＮＨＰｈ、
であり得る。いくつかの実施形態では、ＸはＯＨである。いくつかの実施形態では、ＸはＳＨである。いくつかの実施形態では、Ｘは、ＮＨＳＯ２（Ｃ１～６アルキル）である。いくつかの実施形態では、Ｘは、ＮＨＳＯ２Ａｒ１である。いくつかの実施形態では、Ｘは、ＮＨＳＯ（Ｃ１～６アルキル）である。いくつかの実施形態では、Ｘは、ＮＨＳＯＡｒ１である。いくつかの実施形態では、Ｘは、ＮＲＮＣ（Ｏ）ＲＮ、Ｃ（Ｏ）Ｎ（ＲＮ）２、又はＮ（ＲＮ）２であり、少なくとも１つのＲＮは、Ｈである。いくつかの実施形態では、Ｘは、ＮＲＮＣ（Ｏ）ＲＮ、Ｃ（Ｏ）Ｎ（ＲＮ）２、又はＮ（ＲＮ）２であり、少なくとも１つのＲＮは、Ｃ１～６アルキルである。いくつかの実施形態では、Ｘは、ＮＲＮＣ（Ｏ）ＲＮ、Ｃ（Ｏ）Ｎ（ＲＮ）２、又はＮ（ＲＮ）２であり、少なくとも１つのＲＮは、Ａｒ１である。
一般に、各Ｒ３は、独立して、Ｃ１～Ｃ２２アルキル、Ｃ５～Ｃ８シクロアルキル、若しくはＡｒ１であるか、又は２つのＲ３は、結合している窒素と一緒に、Ｎ、Ｏ及びＳから選択された追加の０～１個の環ヘテロ原子を含む５～２５員複素環を形成する。いくつかの実施形態では、少なくとも１つのＲ３は、Ｃ１～Ｃ２２アルキルである。いくつかの実施形態では、少なくとも２つのＲ３は、Ｃ１～Ｃ２２アルキルである。いくつかの実施形態では、少なくとも２つのＲ３は、Ａｒ１である。いくつかの実施形態では、２つのＲ３は、結合している窒素と一緒に、Ｎ、Ｏ及びＳから選択された追加の０～１個の環ヘテロ原子を含む５～２５員複素環を形成する。いくつかの実施形態では、少なくとも１つのＲ３は、Ｃ１２アルキルである。いくつかの実施形態では、不斉触媒は、－ＮＭｅ３
＋、－ＮＭｅ２Ｂｎ＋、－ＮＭｅＢｎ２
＋、－ＮＢｎ３
＋、
からなる群から選択される－Ｎ（Ｒ３）３
＋を含み得る。いくつかの実施形態では、－Ｎ（Ｒ３）３
＋は、
である。
いくつかの実施形態では、不斉触媒は、以下の構造を有し得る。
（式中、各Ａｒ２は、独立して、Ｃ６～２２アリール、又はＮ、Ｏ及びＳから選択された１～３個の環ヘテロ原子を含む５～１２員ヘテロアリールから選択され、Ｚは、対イオンである。）いくつかの実施形態では、少なくとも１つのＡｒ２は、フェニル又は置換フェニルである。いくつかの実施形態では、少なくとも１つのＡｒ２は、フェニルである。いくつかの実施形態では、各Ａｒ２はフェニルである。いくつかの実施形態では、少なくとも１つのＡｒ２は、置換フェニルである。いくつかの実施形態では、各Ａｒ２は、置換フェニルである。いくつかの実施形態では、置換フェニルは、独立して、Ｃ１～４アルキル、ＣＦ３、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｆ、及びＯＣ１～４アルキルから選択される１つ又は２つの置換基を含み得る。いくつかの実施形態では、少なくとも１つのＡｒ２は、アントラセニルである。いくつかの実施形態では、各Ａｒ２は、独立して、
及びＰｈから選択される。
いくつかの実施形態では、不斉触媒は、以下の構造を有し得る。
（式中、Ａｒ３は、Ｃ６～２２アリール、又はＯ、Ｎ、及びＳから選択される１～３個の環ヘテロ原子を含む５～１２員ヘテロアリールから選択され、Ｚは対イオンである。）いくつかの実施形態では、Ａｒ３は、フェニル又は置換フェニルである。いくつかの実施形態では、Ａｒ３は、フェニルである。いくつかの実施形態では、置換フェニルは、独立して、Ｃ１～４アルキル、ＣＦ３、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｆ、及びＯＣ１～４アルキルから選択される１つ又は２つの置換基を含み得る。いくつかの実施形態では、Ａｒ３は、アントラセニルである。いくつかの実施形態では、各Ａｒ３は、
及びＰｈから選択される。
一般に、Ｚは対イオンである。いくつかの実施形態では、Ｚは、ハライド、トリフレート、メシレート、トシレート、又はノシレートである。いくつかの実施形態では、ＺはＦ－、Ｃｌ－、Ｂｒ－、又はＩ－である。いくつかの実施形態では、ＺはＢｒ－である。
いくつかの実施形態では、開示された方法で使用される不斉触媒は、以下からなる群から選択することができる。
いくつかの実施形態では、不斉触媒は、
である。本明細書に示す実施形態のいくつかの具体例では、Ｚはブロミド又はクロリドである。いくつかの実施形態では、Ｚはクロリドである。いくつかの実施形態では、Ｚはブロミドである。
一般に、不斉触媒は、化合物（Ｉ）の１．０モル当量を基準として、０．００５～１．５０モル当量で存在する。いくつかの実施形態では、不斉触媒は、０．００５～１モル当量、０．０５～０．５モル当量、又は０．０５～０．２５モル当量で存在する。例えば、不斉触媒は、化合物（Ｉ）の１．０モル当量を基準として、０．００５、０．０１、０．０５、０．１、０．１５、０．２、０．２５、０．５、０．７５、１、１．２５、又は１．５モル当量で存在する。いくつかの実施形態では、不斉触媒は、化合物（Ｉ）の１．０モル当量を基準として、０．２５モル当量で存在する。
一般に、塩基は無機塩基を含み得る。企図される無機塩基としては、Ｃｓ２ＣＯ３、Ｋ２ＣＯ３、Ｒｂ２ＣＯ３，Ｎａ２ＣＯ３、Ｎａ２ＣＯ３、Ｌｉ２ＣＯ３、ＣａＣＯ３、ＭｇＣＯ３、Ｋ３ＰＯ４、Ｎａ３ＰＯ４、Ｌｉ３ＰＯ４、Ｋ２ＨＰＯ４、Ｎａ２ＨＰＯ４、Ｌｉ２ＨＰＯ４、ＮａＨＣＯ３、ＬｉＨＣＯ３、及びＫＨＣＯ３が挙げられるが、これらに限定されない。いくつかの実施形態では、塩基は、Ｃｓ２ＣＯ３を含む。いくつかの実施形態では、無機塩基は、化合物（Ｉ）の１．０モル当量を基準として、０．９５～６モル当量で存在する。いくつかの実施形態では、無機塩基は、化合物（Ｉ）の１．０モル当量を基準として、１～５モル当量、１～４モル当量、１～３モル当量、１～２モル当量、又は１．５モル当量で存在し得る。例えば、無機塩基は、化合物（Ｉ）の１．０モル当量を基準として、０．９５、１、１．１、１．２、１．３、１．４、１．５、２、３、４、５、又は６モル当量で存在し得る。
一般に、溶媒系は二相性である。いくつかの実施形態では、二相性溶媒系は、非プロトン性有機溶媒及び水を含み得る。企図される非プロトン性有機溶媒としては、ジクロロメタン、テトラヒドロフラン、トルエン、ベンゼン、シクロペンチルメチルエーテル、ｔｅｒｔ－ブチルメチルエーテル、２－メチルテトラヒドロフラン、アニソール、キシレン、ベンゾトリフルオリド、１，２－ジクロロエタン、メチルイソブチルケトン、酢酸エチル、酢酸イソプロピル、又はこれらの組み合わせが挙げられるが、これらに限定されない。いくつかの実施形態では、非プロトン性有機溶媒はトルエンを含み得る。いくつかの実施形態では、非プロトン性有機溶媒は、化合物（Ｉ）の重量を基準として３Ｌ／ｋｇ～３０Ｌ／ｋｇの濃度で存在する。例えば、非プロトン性有機溶媒は、３Ｌ／ｋｇ、４Ｌ／ｋｇ、５Ｌ／ｋｇ、６Ｌ／ｋｇ、７Ｌ／ｋｇ、８Ｌ／ｋｇ、９Ｌ／ｋｇ、１０Ｌ／ｋｇ、１５Ｌ／ｋｇ、２０Ｌ／ｋｇ、２５Ｌ／ｋｇ、又は３０Ｌ／ｋｇの濃度で存在する。いくつかの実施形態では、トルエンは、化合物（Ｉ）の重量を基準として、３Ｌ／ｋｇ～３０Ｌ／ｋｇの濃度で存在する。
一般に、本明細書に開示される方法は、－４０℃～３０℃の温度で混和することを含み得る。いくつかの実施形態では、混和は、－３０℃～３０℃、－２０℃～２０℃、－２０℃～１０℃、又は－２０℃～５℃の温度で行う。例えば、混和は、－４０℃、－３０℃、－２０℃、－１５℃、－１０℃、－５℃、０℃、５℃、１０℃、２０℃、又は３０℃の温度で行う。
一般に、本明細書に開示される方法は、１時間～７２時間の混和を含み得る。いくつかの実施形態では、混和は、１時間～４８時間、１時間～２４時間、１時間～２０時間、１０時間～２０時間、又は１４時間～１８時間行われる。例えば、混和は、１時間、２時間、３時間、４時間、５時間、１０時間、１２時間、１４時間、１６時間、１８時間、２０時間、２４時間、３６時間、４８時間、又は７２時間行ってもよい。
一般に、本明細書に開示される方法は、高いエナンチオマー過剰率（例えば、３０％以上）で化合物Ｙを生成することができる。いくつかの実施形態では、化合物Ｙは、３０％以上のエナンチオマー過剰率で生成される。いくつかの実施形態では、化合物Ｙは、４０％以上のエナンチオマー過剰率で生成される。いくつかの実施形態では、化合物Ｙは、５０％以上のエナンチオマー過剰率で生成される。いくつかの実施形態では、化合物Ｙは、６０％以上のエナンチオマー過剰率で生成される。
化合物Ａ３Ａの合成
スキーム２に示されるように、本明細書に開示される方法によって調製される化合物Ｙを使用して、化合物Ａ３Ａ又はその塩を合成することができる。化合物Ｙは、様々な異なる方法を用いて、化合物Ａ３Ａを合成するために使用することができる。場合によっては、Ｒ１がＣＯ２Ｍｅ又はＣＮである場合の化合物Ｙは、例えば、加水分解反応、酸化、水素添加を経て化合物Ａ３Ａを形成し、その後、化合物Ａ３Ａの塩を結晶化させることができる。場合によっては、Ｒ１がＣＯ２Ｍｅ又はＣＮである場合の化合物Ｙは、例えば、酸化、加水分解反応、水素添加を経て化合物Ａ３Ａを形成し、次いで化合物Ａ３Ａの塩を結晶化させることができる。場合によっては、Ｒ１がＣＯ２Ｍｅ又はＣＮである場合の化合物Ｙは、例えば、水素添加、酸化／還元アミノ化を通じてアルコール上のアニリンのレドックスニュートラル（水素借用）な環化を経て、化合物Ａ３Ａを形成し、その後、化合物Ａ３Ａの塩を結晶化させることができる。場合によっては、Ｒ１がＣＯ２Ｈである場合の化合物Ｙは、例えば、酸化、水素添加を経て化合物Ａ３Ａを形成し、その後、化合物Ａ３Ａの塩を結晶化させることができる。
スキーム２に示されるように、本明細書に開示される方法によって調製される化合物Ｙを使用して、化合物Ａ３Ａ又はその塩を合成することができる。化合物Ｙは、様々な異なる方法を用いて、化合物Ａ３Ａを合成するために使用することができる。場合によっては、Ｒ１がＣＯ２Ｍｅ又はＣＮである場合の化合物Ｙは、例えば、加水分解反応、酸化、水素添加を経て化合物Ａ３Ａを形成し、その後、化合物Ａ３Ａの塩を結晶化させることができる。場合によっては、Ｒ１がＣＯ２Ｍｅ又はＣＮである場合の化合物Ｙは、例えば、酸化、加水分解反応、水素添加を経て化合物Ａ３Ａを形成し、次いで化合物Ａ３Ａの塩を結晶化させることができる。場合によっては、Ｒ１がＣＯ２Ｍｅ又はＣＮである場合の化合物Ｙは、例えば、水素添加、酸化／還元アミノ化を通じてアルコール上のアニリンのレドックスニュートラル（水素借用）な環化を経て、化合物Ａ３Ａを形成し、その後、化合物Ａ３Ａの塩を結晶化させることができる。場合によっては、Ｒ１がＣＯ２Ｈである場合の化合物Ｙは、例えば、酸化、水素添加を経て化合物Ａ３Ａを形成し、その後、化合物Ａ３Ａの塩を結晶化させることができる。
スキーム２－化合物Ａ３Ａの合成のための一般的方法
本明細書で開示されている方法により調製された化合物Ｙ１を使用して、化合物Ａ１及びＡ２を合成し得る。スキーム２に示されるように、化合物Ｙ１を使用して、化合物Ａ３Ａ並びにその塩及びその溶媒和物を合成することができる。スキーム３に示されるように、化合物Ｙ１を使用して、化合物Ａ３Ａを介して、化合物Ａ１を合成することができる。スキーム４に示されるように、化合物Ａ１を使用して、スキーム４に示す化合物Ａ２を合成することができる。化合物Ｙは、Ａ３を調製するために使用されてもよく、Ａ３Ａのエナンチオマーを調製するためにさらに使用されてもよく、触媒の選択及び条件は、化合物Ｙ１のエナンチオマーを生成するために使用されてもよいことが認識されよう。
スキーム３－化合物Ａ３から化合物Ａ１への変換
上記に示され、米国特許第９，５６２，０６１号明細書に記載されるように、化合物Ａ３Ａを用いて化合物Ａ１並びにその塩及び溶媒和物を合成してもよい。本明細書に記載されているように、化合物Ｙ１を使用して、化合物Ａ１を調製することができる。
スキーム４－化合物Ａ１から化合物Ａ２への変換
上記に示され、米国特許第１０，３００，０７５号明細書に記載されるように、化合物Ｃを用いて化合物Ａ２並びにその塩及び溶媒和物を合成することができる。米国特許第１０，３００，０７５号明細書に開示されるように、化合物Ｃを酸化して環状エノンＩを提供することができる。続いて、米国特許第１０，３００，０７５号明細書に開示される手順を使用して、エノンＩをエポキシドＪに転化することができる。続いて、エポキシドＪを二環式化合物Ｋと反応させ、ヒドロキシ化合物Ｌを提供することができる。最終的に、化合物Ｌをメチル化することによって、米国特許第１０，３００，０７５号明細書に開示されるような化合物Ａ２が提供される。
本開示がその詳細な説明と併せて読まれる一方、前述の説明及び以下の実施例は、例示的なものであり、本開示の範囲を限定することを意図するものではなく、本開示の範囲は、添付の特許請求の範囲によって定義されることを理解されたい。他の態様、利点、及び変更形態は、以下の特許請求の範囲内である。
以下の実施例は、例示のために提供され、本発明の範囲を限定することは意図されない。
実施例１：化合物Ｙを形成するためのＳＮＡｒ反応
化合物Ｙ２の合成
メチル（Ｒ）－４－（（６－クロロ－１－（ヒドロキシメチル）－１，２，３，４－テトラヒドロナフタレン－１－イル）メトキシ）－３－ニトロベンゾエート（化合物Ｙ２、式中、Ｒ１はＣＯ２Ｍｅである）：ＥａｓｙＭａｘ反応容器（ガラス製、１００ｍＬ）に、［６－クロロ－１－（ヒドロキシメチル）テトラリン－１－イル］メタノール（ＴＨＮ－ＤＩＯＬ、３．００ｇ、１３．２ｍｍｏｌ，１．０当量）、メチル４－フルオロ－３－ニトロベンゾエート（２．６４ｇ、１３．２ｍｍｏｌ、１．０当量、ここで、ＬｇはＦであり、Ｒ１はメチルである）及び（１Ｒ，２Ｓ）－Ｎ－エチル－１－ヒドロキシ－Ｎ，Ｎ－ジメチル－１－フェニルプロパン－２－アミニウムブロミド（１１、１．４３ｇ、３．３１ｍｍｏｌ、０．２５当量）を順次投入した。容器をＥａｓｙＭａｘ Ａｄｖａｎｃｅｄ Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ Ｗｏｒｋｓｔａｔｉｏｎに入れ、オーバーヘッド撹拌機、窒素（Ｎ２）入口ライン、温度プローブ、及び混合を助けるためのバッフルを備えた６ポート反応器ヘッドで密閉した。反応器にトルエン（８２．５ｍＬ、２７．５容積、ＴＨＮ－ＤＩＯＬに対して０．１５Ｍ）を入れ、残りのポートはゴム隔膜で封止した。反応混合物を撹拌し（オーバーヘッド、８００ｒｐｍ）、これによりオフホワイト色のわずかに不均一な溶液（微粒子状）を得た。反応混合物を、内部温度が－１７．０℃に達するまで冷却した（ジャケットの温度は－２０．０℃であった）。この時、炭酸セシウム水溶液（４．５４ｍＬ、１３．２ｍｍｏｌ、１．０当量、５０ｗｔ％の水溶液）を、隔壁を介してシリンジにより反応混合物に添加した（滴下、２分）。塩基を添加すると、反応混合物は淡黄色に変化した。この溶液を１６時間撹拌した（ジャケットの温度は－２０．０℃であった）。この後、撹拌を止め、混合物を温め（５℃）、黄色の反応混合物を分液漏斗（２５０ｍＬ）に移した。この溶液のアリコートをＬＣ分析用に取り出した。水（３０ｍＬ、１０容積）を分離漏斗に加え、混合物を穏やかに振とうし、通気させた。二相性混合物を沈降させ（１０分間）、相を分離した。両相のＬＣ分析後、有機層をロータリーエバポレータで濃縮し、濃い黄色の油状物を得た。この粗反応混合物をシリカゲル上で自動カラムクロマトグラフィー（Ｂｉｏｔａｇｅ、３４０ｇカラム、ヘプタン勾配中の５～４０％ＥｔＯＡｃ、１６カラム容量）で精製し、Ｒ１がＣＯ２Ｍｅである化合物Ｙ２をわずかに黄色のガラス状固体（０．９３０ｇ、収率１７．３％、５４％ｅｅ）として得た。
メチル（Ｒ）－４－（（６－クロロ－１－（ヒドロキシメチル）－１，２，３，４－テトラヒドロナフタレン－１－イル）メトキシ）－３－ニトロベンゾエート（化合物Ｙ２、式中、Ｒ１はＣＯ２Ｍｅである）：ＥａｓｙＭａｘ反応容器（ガラス製、１００ｍＬ）に、［６－クロロ－１－（ヒドロキシメチル）テトラリン－１－イル］メタノール（ＴＨＮ－ＤＩＯＬ、３．００ｇ、１３．２ｍｍｏｌ，１．０当量）、メチル４－フルオロ－３－ニトロベンゾエート（２．６４ｇ、１３．２ｍｍｏｌ、１．０当量、ここで、ＬｇはＦであり、Ｒ１はメチルである）及び（１Ｒ，２Ｓ）－Ｎ－エチル－１－ヒドロキシ－Ｎ，Ｎ－ジメチル－１－フェニルプロパン－２－アミニウムブロミド（１１、１．４３ｇ、３．３１ｍｍｏｌ、０．２５当量）を順次投入した。容器をＥａｓｙＭａｘ Ａｄｖａｎｃｅｄ Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ Ｗｏｒｋｓｔａｔｉｏｎに入れ、オーバーヘッド撹拌機、窒素（Ｎ２）入口ライン、温度プローブ、及び混合を助けるためのバッフルを備えた６ポート反応器ヘッドで密閉した。反応器にトルエン（８２．５ｍＬ、２７．５容積、ＴＨＮ－ＤＩＯＬに対して０．１５Ｍ）を入れ、残りのポートはゴム隔膜で封止した。反応混合物を撹拌し（オーバーヘッド、８００ｒｐｍ）、これによりオフホワイト色のわずかに不均一な溶液（微粒子状）を得た。反応混合物を、内部温度が－１７．０℃に達するまで冷却した（ジャケットの温度は－２０．０℃であった）。この時、炭酸セシウム水溶液（４．５４ｍＬ、１３．２ｍｍｏｌ、１．０当量、５０ｗｔ％の水溶液）を、隔壁を介してシリンジにより反応混合物に添加した（滴下、２分）。塩基を添加すると、反応混合物は淡黄色に変化した。この溶液を１６時間撹拌した（ジャケットの温度は－２０．０℃であった）。この後、撹拌を止め、混合物を温め（５℃）、黄色の反応混合物を分液漏斗（２５０ｍＬ）に移した。この溶液のアリコートをＬＣ分析用に取り出した。水（３０ｍＬ、１０容積）を分離漏斗に加え、混合物を穏やかに振とうし、通気させた。二相性混合物を沈降させ（１０分間）、相を分離した。両相のＬＣ分析後、有機層をロータリーエバポレータで濃縮し、濃い黄色の油状物を得た。この粗反応混合物をシリカゲル上で自動カラムクロマトグラフィー（Ｂｉｏｔａｇｅ、３４０ｇカラム、ヘプタン勾配中の５～４０％ＥｔＯＡｃ、１６カラム容量）で精製し、Ｒ１がＣＯ２Ｍｅである化合物Ｙ２をわずかに黄色のガラス状固体（０．９３０ｇ、収率１７．３％、５４％ｅｅ）として得た。
１Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ（ｐｐｍ）＝８．５３（ｄ，Ｊ＝２．１Ｈｚ，１Ｈ），８．１８（ｄｄ，Ｊ＝２．２，８．７Ｈｚ，１Ｈ），７．５１（ｄ，Ｊ＝８．３Ｈｚ，１Ｈ），７．１６－７．１０（ｍ，３Ｈ），４．３４－４．２１（ｍ，２Ｈ），４．０１－３．９６（ｍ，１Ｈ），３．９４（ｓ，３Ｈ），３．９０－３．８２（ｍ，１Ｈ），２．７９（ｓ，２Ｈ），２．３８（ｂｒ ｓ，１Ｈ），２．０３－１．９２（ｍ，２Ｈ），１．９１－１．７４（ｍ，２Ｈ）．１３Ｃ ＮＭＲ（１２６ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ（ｐｐｍ）＝１６４．９，１５５．５，１４０．４，１３８．９，１３５．６，１３５．５，１３２．７，１２９．３，１２９．１，１２７．５，１２６．３，１２２．８，１１４．１，７４．５，６７．６，５２．５，３０．２．
上記では化合物Ｙ１は合成されなかったが、この化学反応は、この触媒を用いた不斉求核芳香族置換の進行を証明することが意図されていた。理論に束縛されることを意図しないが、不斉触媒１１のエナンチオマーの使用は、化合物Ｙ１を生成することができると考えられる。
Ｙ１の合成
メチル（Ｓ）－４－（（６－クロロ－１－（ヒドロキシメチル）－１，２，３，４－テトラヒドロナフタレン－１－イル）メトキシ）－３－ニトロベンゾエート（化合物Ｙ１、ここでＲ１はＣＯ２Ｍｅである）：バイアルに、Ｎ－［４－（トリフルオロメチル）ベンジル］シンコニウムブロミド（０．１０当量、６．７ｍｇ）、［６－クロロ－１－（ヒドロキシメチル）テトラリン－１－イル］メタノール（ＴＨＮ－ＤＩＯＬ，１．０当量、２３ｍｇ）、メチル４－フルオロ－３－ニトロベンゾエート（１．０当量、２０ｍｇ、ＬｇはＦであり、Ｒ１はメチルである）及びＣＨＣｌ３（１６７μＬ）を投入した。バイアルを＋１℃に冷却し、炭酸セシウム（５０ｗｔ％溶液、１当量）を投入した。バイアルを１６時間振とうし、１Ｎ ＨＣｌ（５０μＬ）でクエンチした。ＨＰＬＣ分析は、表題化合物（Ｙ１）が３２％の変換率、３２％ｅｅで形成されることを示した。
メチル（Ｓ）－４－（（６－クロロ－１－（ヒドロキシメチル）－１，２，３，４－テトラヒドロナフタレン－１－イル）メトキシ）－３－ニトロベンゾエート（化合物Ｙ１、ここでＲ１はＣＯ２Ｍｅである）：バイアルに、Ｎ－［４－（トリフルオロメチル）ベンジル］シンコニウムブロミド（０．１０当量、６．７ｍｇ）、［６－クロロ－１－（ヒドロキシメチル）テトラリン－１－イル］メタノール（ＴＨＮ－ＤＩＯＬ，１．０当量、２３ｍｇ）、メチル４－フルオロ－３－ニトロベンゾエート（１．０当量、２０ｍｇ、ＬｇはＦであり、Ｒ１はメチルである）及びＣＨＣｌ３（１６７μＬ）を投入した。バイアルを＋１℃に冷却し、炭酸セシウム（５０ｗｔ％溶液、１当量）を投入した。バイアルを１６時間振とうし、１Ｎ ＨＣｌ（５０μＬ）でクエンチした。ＨＰＬＣ分析は、表題化合物（Ｙ１）が３２％の変換率、３２％ｅｅで形成されることを示した。
実施例２－化合物Ｙ、例えば、Ｙ１の加水分解及び酸化
加水分解反応
（Ｓ）－４－（（６－クロロ－１－（ヒドロキシメチル）－１，２，３，４－テトラヒドロナフタレン－１－イル）メトキシ）－３－ニトロ安息香酸（化合物Ｙ１、ここでＲ１はＣＯ２Ｈである）１００ｍＬ ＥａｓｙＭａｘ反応器に、固形化合物Ｙ１（ここではＲ１はＣＯ２Ｍｅである）（２．００ｇ、４．９３ｍｍｏｌ，１．０当量）及びＴＨＦ（２０．０ｍＬ、１０Ｖ）を投入した。反応器は、オーバーヘッド撹拌機、Ｎ２入口、及び温度プローブを備えた６ポート反応器ヘッドで密閉した。水酸化ナトリウムの５Ｎ水溶液（４．９３ｍＬ、２４．６ｍｍｏｌ、５．０当量）をシリンジにより徐々に加え、内部反応温度を２２～２５℃の間で維持した。反応混合物を２２℃で２３時間撹拌し、この時、６Ｎ ＨＣｌ水溶液（５ｍＬ）を用いてｐＨをｐＨ１に調節した。反応混合物を分液漏斗に移し、層を分離した。水層を２－ＭｅＴＨＦ（１５ｍＬ）で抽出し、続いて合わせた有機抽出物をＨ２Ｏ（２０ｍＬ）で洗浄し、ＭｇＳＯ４上で乾燥させ、濾過し、真空中で濃縮した。残渣を少量のＤＣＭに取り込み、濃縮して過剰な２－ＭｅＴＨＦを除去した。Ｒ１がＣＯ２Ｈである粗化合物Ｙ１を白色固体として得た（１．７２ｇ、８７％ｗ／ｗ、９６％収率）。
加水分解反応
１Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）：δ １３．２８（ｂｒ ｓ，１Ｈ），８．３８（ｄ，Ｊ＝２．２Ｈｚ，１Ｈ），８．１８（ｄｄ，Ｊ＝２．２，８．８Ｈｚ，１Ｈ），７．６２（ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，１Ｈ），７．５１（ｄ，Ｊ＝９．０Ｈｚ，１Ｈ），７．２０－７．１９（ｍ，１Ｈ），７．１７（ｄ，Ｊ＝８．５Ｈｚ，１Ｈ），４．９４（ｂｒ ｓ，１Ｈ），４．３５（ｄｄ，Ｊ＝９．５，２７．５Ｈｚ，２Ｈ），３．６７－３．６４（ｍ，２Ｈ），２．７６（ｔ，Ｊ＝６．２Ｈｚ，２Ｈ），１．９６－１．７３（ｍ，４Ｈ）；１３Ｃ ＮＭＲ（１２６ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）：δ １６６．３，１５５．８，１４１．６，１３９．６，１３７．７，１３６．２，１３１．６，１３０．７，１２９．２，１２７．１，１２６．２，１２３．７，１１６．１，７４．９，６６．４，３０．７，２８．５，１９．３．
酸化反応
（Ｒ）－４－（（６－クロロ－１－ホルミル－１，２，３，４－テトラヒドロナフタレン－１－イル）メトキシ）－３－ニトロ安息香酸：オーバーヘッド撹拌機、温度プローブ、及びＮ２入口を備えた１００ｍＬ ＥａｓｙＭａｘ反応器に、化合物Ｙ１（ここでＲ１はＣＯ２Ｈである）（１．８５ｇ、４．７２ｍｍｏｌ、１．００当量）及びＤＣＭ（９．２５ｍＬ、５．０Ｖ）を投入した。このスラリーにＮ，Ｎ－ジイソプロピルエチルアミン（３．０５ｍＬ、２３．６ｍｍｏｌ、５．０当量）を添加した。得られた透明な黄色溶液を０℃に冷却した。ジメチルスルホキシド（ＤＭＳＯ）（５．５５ｍＬ、３．０Ｖ）をシリンジにより徐々に加え、続いてＳＯ３－ピリジン（１．８８ｇ、１１．８ｍｍｏｌ、２．５０当量）を３回に分けて加えた。添加後、反応物を１時間かけて２０℃に温め、２０℃で２時間撹拌した。次に、反応物を０℃に冷却し、ＮａＨＳＯ４の１０％水溶液（１５ｍＬ）の添加によりｐＨ３まで酸性化した。混合物を分液漏斗に移し、層を分離した。水層をＤＣＭ（１５ｍＬ）で抽出し、続いて合わせた有機抽出物をブラインで洗浄し、ＭｇＳＯ４上で乾燥させ、濾過し、真空中で濃縮した。粗残渣を２．５Ｖの酢酸に取り込み、１．５ＶのＨ２Ｏを滴下して加えた。得られたスラリーを１時間エージングさせた後、濾過し、追加のＨ２Ｏで洗浄した。淡褐色の固形物が得られ、これは過剰なジイソプロピルエチルアミンで汚染されていた。固形物をＨ２Ｏ（５ｍＬ）で再スラリー化し、２．５時間エージングさせ、濾過して追加のＨ２Ｏで洗浄した。Ｒ１がＣＯ２Ｈである化合物Ｙ１を白色粉末として得た（１．１８ｇ、９０．５％ｗ／ｗ、６７％収率）。
１Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）：δ ９．６３（ｓ，１Ｈ），８．３０（ｄ，Ｊ＝２．１Ｈｚ，１Ｈ），８．１２（ｄｄ，Ｊ＝２．２，８．８Ｈｚ，１Ｈ），７．５０（ｄ，Ｊ＝９．０Ｈｚ，１Ｈ），７．３０（ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，１Ｈ），７．２８－７．２４（ｍ，Ｊ＝２．１Ｈｚ，１Ｈ），７．２４－７．２０（ｍ，１Ｈ），４．７３（ｄ，Ｊ＝９．６Ｈｚ，１Ｈ），４．４４（ｄ，Ｊ＝９．６Ｈｚ，１Ｈ），２．７４（ｔ，Ｊ＝６．２Ｈｚ，２Ｈ），２．１６（ｄｄｄ，Ｊ＝３．２，９．２，１３．１Ｈｚ，１Ｈ），１．９６（ｄｄｄ，Ｊ＝３．０，８．４，１３．８Ｈｚ，１Ｈ），１．８６－１．７７（ｍ，１Ｈ），１．７７－１．６８（ｍ，１Ｈ）；１３Ｃ ＮＭＲ（１２６ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）：δ ２０１．８，１６６．２，１５５．１，１４２．２，１３９．６，１３６．１，１３３．１，１３１．５，１３０．９，１３０．２，１２７．１，１２６．９，１２４．３，１１６．４，７３．２，５３．８，２９．９，２６．４，１８．９．
Claims (55)
- 化合物Ｙ
化合物（Ｉ）、化合物（ＩＩ）
Ｒ１は、ＣＯ２Ｃ１～６アルキル、ＣＯ２Ｈ、ＣＯＮ（Ｃ１～６アルキル）２、ＣＯ２Ａｒ１、ＣＯ２Ｂｎ、又はＣＮであり；
Ｌｇは脱離基であり；
Ａｒ１は、Ｃ６～２２アリール、又はＯ、Ｎ、及びＳから選択される１～３個の環ヘテロ原子を含む５～１２員ヘテロアリールである）
、触媒、及び塩基を二相性溶媒系に混和して化合物Ｙを形成することを含む、方法。 - 化合物Ｙが化合物Ｙ１
- 化合物Ｙが化合物Ｙ２
- Ｒ１は、ＣＯ２Ｃ１～６アルキルである、請求項１～３のいずれか一項に記載の方法。
- Ｒ１は、－ＣＯ２Ｍｅ、－ＣＯ２Ｅｔ、－ＣＯ２ｉＰｒ、－ＣＯ２ｎＰｒ、－ＣＯ２ｔＢｕ、－ＣＯ２ｎＢｕ、－ＣＯ２ｓｅｃＢｕ、ＣＯ２Ｂｎ、又はＣＯ２Ｐｈである、請求項４に記載の方法。
- Ｒ１は－ＣＯ２Ｍｅである、請求項５に記載の方法。
- Ｒ１はＣＮである、請求項１～３のいずれか一項に記載の方法。
- Ｒ１は－ＣＯ２Ｈである、請求項１～３のいずれか一項に記載の方法。
- Ｌｇはハロ又はスルホニルである、請求項１～８のいずれか一項に記載の方法。
- Ｌｇは、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、メシル、トシル、ノシル、又はトリフリルである、請求項９に記載の方法。
- ＬｇはＦである、請求項１０に記載の方法。
- 前記触媒は不斉触媒である、請求項１～１１のいずれか一項に記載の方法。
- 前記不斉触媒は、
各Ｒ２は、独立して、Ｃ１～２２アルキル、Ｃ５～８シクロアルキル、若しくはＡｒ１であるか、又は
各Ｒ２は、結合している原子と一緒に、５～８員シクロアルキルを形成し；
各Ｒ３は、独立して、Ｃ１～２２アルキル、Ｃ５～８シクロアルキル、Ｂｎ、若しくはＡｒ１であるか、又は
２つのＲ３は、結合している窒素と一緒に、Ｎ、Ｏ及びＳから選択された追加の０～１個の環ヘテロ原子を含む５～２５員複素環を形成し；
Ｘは、ＯＨ、ＮＲＮＣ（Ｏ）ＲＮ、Ｃ（Ｏ）Ｎ（ＲＮ）２、Ｎ（ＲＮ）２、Ｃ１～６ハロアルキル、ＳＨ、ＳＣ１～６アルキル、ＮＨＳＯ２Ａｒ１、ＮＨＳＯ２Ｃ１～６アルキル、ＮＨＳＯＣ１～６アルキル、若しくはＮＨＳＯＡｒ１であり；
各ＲＮは、独立して、Ｈ、Ｃ１～１２アルキル、又はＡｒ１であり；
Ｚは対イオンである）
の構造を有する、請求項１２に記載の方法。 - 前記不斉触媒は、
- 前記不斉触媒は、
- 各Ｒ２は、独立して、Ｍｅ、Ｅｔ、ｉＰｒ、ｓＢｕ、ｔＢｕ、フェニル、トリル、
- Ｘは、ＯＨ、
- 前記不斉触媒は、－ＮＭｅ３、－ＮＭｅ２Ｂｎ、－ＮＭｅＢｎ２、－ＮＢｎ３、
- 前記不斉触媒は、
- 少なくとも１つのＡｒ２は、フェニル又は置換フェニルである、請求項１９に記載の方法。
- 各Ａｒ２はフェニルである、請求項２０に記載の方法。
- 各Ａｒ２は、独立して、
- 前記不斉触媒は、
- Ａｒ３は、フェニル又は置換フェニルである、請求項２３に記載の方法。
- Ａｒ３はフェニルである、請求項２４に記載の方法。
- Ａｒ３は、
- 前記不斉触媒は、
- 前記不斉触媒は、
- Ｚは、ハライド、トリフレート、メシレート、トシレート、又はノシレートである、請求項１２～２８のいずれか一項に記載の方法。
- Ｚはクロリド又はブロミドである、請求項２９に記載の方法。
- 前記溶媒は無機塩基を含む、請求項１～３０のいずれか一項に記載の方法。
- 前記塩基は、Ｃｓ２ＣＯ３、Ｋ２ＣＯ３、Ｒｂ２ＣＯ３、Ｎａ２ＣＯ３、Ｎａ２ＣＯ３、Ｌｉ２ＣＯ３、ＣａＣＯ３、ＭｇＣＯ３、Ｋ３ＰＯ４、Ｎａ３ＰＯ４、Ｌｉ３ＰＯ４、Ｋ２ＨＰＯ４、Ｎａ２ＨＰＯ４、Ｌｉ２ＨＰＯ４、ＮａＨＣＯ３、ＬｉＨＣＯ３、又はＫＨＣＯ３を含む、請求項３１に記載の方法。
- 前記塩基は、Ｃｓ２ＣＯ３を含む、請求項３２に記載の方法。
- 前記無機塩基は、化合物（Ｉ）の１．０モル当量を基準として、０．９５～６モル当量で存在する、請求項３１～３３のいずれか一項に記載の方法。
- 前記二相性溶媒系は非プロトン性有機溶媒及び水を含む、請求項１～３４のいずれか一項に記載の方法。
- 前記非プロトン性有機溶媒は、ジクロロメタン、テトラヒドロフラン、トルエン、ベンゼン、シクロペンチルメチルエーテル、ｔｅｒｔ－ブチルメチルエーテル、２－メチルテトラヒドロフラン、アニソール、キシレン、ベンゾトリフルオリド、１，２－ジクロロエタン、メチルイソブチルケトン、酢酸エチル、酢酸イソプロピル、又はこれらの組み合わせを含む、請求項３５に記載の方法。
- 前記非プロトン性有機溶媒は、トルエンを含む、請求項３６に記載の方法。
- 前記トルエンは、化合物（Ｉ）の重量を基準として、３Ｌ／ｋｇ～３０Ｌ／ｋｇの濃度で存在する、請求項３７に記載の方法。
- 前記塩基を添加する前に、化合物（Ｉ）、化合物（ＩＩ）及び前記触媒を前記非プロトン性有機溶媒中で混和することを含む、請求項３５～３８のいずれか一項に記載の方法。
- 前記混和は、－４０℃～３０℃の温度で行う、請求項１～３９のいずれか一項に記載の方法。
- 前記混和は、－１５℃～－２５℃の温度で行う、請求項４０に記載の方法。
- 前記混和は、１時間～７２時間にわたり行う、請求項１～４１のいずれか一項に記載の方法。
- 前記混和は、１４時間～１８時間にわたり行う、請求項４２に記載の方法。
- 化合物（ＩＩ）は、化合物（Ｉ）の１．０モル当量を基準として、０．９～２モル当量で存在する、請求項１～４３のいずれか一項に記載の方法。
- 化合物（ＩＩ）は、化合物（Ｉ）の１．０モル当量を基準として、１．０モル当量で存在する、請求項４４に記載の方法。
- 前記不斉触媒は、化合物（Ｉ）の１．０モル当量を基準として、０．００５～１．５０モル当量で存在する、請求項１～４５のいずれか一項に記載の方法。
- 前記不斉触媒は、化合物（Ｉ）の１．０モル当量を基準として、０．２５モル当量で存在する、請求項４６に記載の方法。
- 化合物Ｙは、３０％以上のエナンチオマー過剰率で生成される、請求項１～４７のいずれか一項に記載の方法。
- 化合物Ｙは、４０％以上のエナンチオマー過剰率で生成される、請求項４８に記載の方法。
- 化合物Ｙは、５０％以上のエナンチオマー過剰率で生成される、請求項４９に記載の方法。
- 化合物Ｙから化合物Ａ３
- 前記化合物Ａ３又はその塩若しくは溶媒和物は、構造Ａ３Ａ
- 前記化合物Ａ３又はその塩若しくは溶媒和物は、構造Ａ３Ｂ
- 化合物Ｙから化合物Ａ１
- 化合物Ｙから化合物Ａ２
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