CN116249705A - 通过亲核芳族取代的二醇去对称化 - Google Patents
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Abstract
本文提供了用于合成Mcl‑1抑制剂和可用于制备Mcl‑1抑制剂的中间体诸如化合物Y的方法，其中变量R1如本文所定义。特别地，本文提供了用于合成化合物A1及其盐或溶剂化物、化合物A2及其盐和溶剂化物、和化合物A3及其盐和溶剂化物的方法。
Description
背景技术
相关申请的交叉引用
本申请要求于2020年9月3日提交的美国临时申请号63/074,241的权益，其整体通过引用并出于所有目的特此并入，如同在本文完全阐述一样。
技术领域
本披露涉及用于合成中间体的方法，这些中间体可用于制备(1S,3'R,6'R,7'S,8'E,11'S,12'R)-6-氯-7'-甲氧基-11',12'-二甲基-3,4-二氢-2H,15'H-螺[萘-1,22'[20]氧杂[13]硫杂[1,14]二氮杂四环[14.7.2.03,6.019,24]二十五碳[8,16,18,24]四烯]-15'-酮13',13'-二氧化物(化合物A1；AMG 176)、其盐或溶剂化物，并且可用于制备(1S,3'R,6'R,7'R,8'E,11'S,12'R)-6-氯-7'-甲氧基-11',12'-二甲基-7'-((9aR)-八氢-2H-吡啶并[1,2-a]吡嗪-2-基甲基)-3,4-二氢-2H,15'H-螺[萘-1,22'-[20]氧杂[13]硫杂[1,14]二氮杂四环[14.7.2.03,6.019,24]二十五碳[8,16,18,24]四烯]-15'-酮13',13'-二氧化物(化合物A2；AMG 397)、其盐或溶剂化物。这些化合物是髓细胞白血病1蛋白(Mcl-1)的抑制剂。
相关技术的描述
化合物(1S,3'R,6'R,7'S,8'E,11'S,12'R)-6-氯-7'-甲氧基-11',12'-二甲基-3,4-二氢-2H,15'H-螺[萘-1,22'[20]氧杂[13]硫杂[1,14]二氮杂四环[14.7.2.03,6.019,24]二十五碳[8,16,18,24]四烯]-15'-酮13',13'-二氧化物(化合物A1)可用作髓细胞白血病1(Mcl-1)的抑制剂：
化合物(1S,3'R,6'R,7'R,8'E,11'S,12'R)-6-氯-7'-甲氧基-11',12'-二甲基-7'-((9aR)-八氢-2H-吡啶并[1,2-a]吡嗪-2-基甲基)-3,4-二氢-2H,15'H-螺[萘-1,22'-[20]氧杂[13]硫杂[1,14]二氮杂四环[14.7.2.03,6.019,24]二十五碳[8,16,18,24]四烯]-15'-酮13',13'-二氧化物(化合物A2)可用作髓细胞白血病1(Mcl-1)的抑制剂：
人类癌症的一个共同特征是Mcl-1过表达。Mcl-1过表达阻止癌细胞经历程序性细胞死亡(细胞凋亡)，使得这些细胞尽管存在广泛遗传损伤但仍存活。
Mcl-1是Bcl-2家族蛋白的成员。Bcl-2家族包括促细胞凋亡成员(诸如BAX和BAK)，其在活化后在线粒体外膜中形成同源寡聚物，这样导致孔形成及线粒体内容物的漏出，这是触发细胞凋亡的步骤。Bcl-2家族的抗细胞凋亡成员(诸如Bcl-2、Bcl-XL和Mcl-1)阻断BAX和BAK的活性。其他蛋白质(诸如BID、BIM、BIK和BAD)展现另外的调节功能。研究已显示，Mcl-1抑制剂可用于治疗癌症。Mcl-1在多种癌症中过表达。
通过引用以其整体并入本文的美国专利号9,562,061披露了作为Mcl-1抑制剂的化合物A1并且提供了一种用于制备该化合物的方法。然而，需要产生成本降低且制造时间线减少的化合物A1、特别是用于商业生产化合物A1的改进的合成方法。
通过引用以其整体并入本文的美国专利号10,300,075披露了作为Mcl-1抑制剂的化合物A2并且提供了一种用于制备该化合物的方法。然而，需要产生成本降低且制造时间线减少的化合物A2、特别是用于商业生产化合物A2的改进的合成方法。
发明内容
本文提供了用于合成化合物Y或其盐的方法：
该方法包括：
在双相溶剂体系中混合化合物(I)、化合物(II)、催化剂和碱以形成化合物Y：
其中R1是CO2C1-6烷基、CO2H、CON(C1-6烷基)2、CO2Ar1、CO2Bn或CN，Lg是离去基团，并且Ar1是C6-C22芳基或包含从1至3个选自O、N和S的环杂原子的5-12元杂芳基。在各种实施例中，化合物Y可以具有如化合物Y1中所示的立体化学
在各种实施例中，化合物Y可以具有如化合物Y2中所示的立体化学
在各种实施例中，化合物Y用于合成化合物A3或其盐或溶剂化物
在各种实施例中，化合物Y1用于合成化合物A3A或其盐或溶剂化物
在各种实施例中，化合物Y用于合成化合物A3B或其盐或溶剂化物
在各种实施例中，化合物Y1用于合成化合物A1或其盐或溶剂化物
在各种实施例中，化合物Y1用于合成化合物A2或其盐或溶剂化物
通过阅读以下具体实施方式，其他方面和优点对于本领域普通技术人员将显而易见。之后的描述包括具体实施例，应理解，本披露是说明性的，并且不旨在将本发明限于本文所述的具体实施例。
具体实施方式
本文提供了用于合成Mcl-1抑制剂和相应Mcl-1抑制剂中间体的方法。特别地，提供了中间体，这些中间体可以在用于合成(1S,3'R,6'R,7'S,8'E,11'S,12'R)-6-氯-7'-甲氧基-11',12'-二甲基-3,4-二氢-2H,15'H-螺[萘-1,22'[20]氧杂[13]硫杂[1,14]二氮杂四环[14.7.2.03,6.019,24]二十五碳[8,16,18,24]四烯]-15'-酮13',13'-二氧化物(化合物A1)或其盐或溶剂化物、以及用于合成(1S,3'R,6'R,7'R,8'E,11'S,12'R)-6-氯-7'-甲氧基-11',12'-二甲基-7'-((9aR)-八氢-2H-吡啶并[1,2-a]吡嗪-2-基甲基)-3,4-二氢-2H,15'H-螺[萘-1,22'-[20]氧杂[13]硫杂[1,14]二氮杂四环[14.7.2.03,6.019,24]二十五碳[8,16,18,24]四烯]-15'-酮13',13'-二氧化物(化合物A2)或其盐或溶剂化物的方法中使用：
通过引用以其整体并入本文的美国专利号9,562,061披露了作为Mcl-1抑制剂的化合物A1或其盐或溶剂化物并且提供了用于制备所述化合物的方法。美国专利号9,562,061也披露了合成以下所示的用于合成化合物A3A的Mcl-1抑制剂中间体的方法：
通过引用以其整体并入本文的美国专利号10,300,075披露了作为Mcl-1抑制剂的化合物A2或其盐或溶剂化物并且提供了用于制备所述化合物的方法。美国专利号10,300,075中对化合物A1盐和溶剂化物的披露通过引用以其整体并入。该专利还披露了合成大环Mcl-1抑制剂中间体(诸如以上所示的用于合成化合物A3A的中间体)的方法。
特别地，’061专利描述了用于合成化合物A3的方法，如以下方案1中所示，例如在‘061专利的第55-63栏。
方案1-化合物A3A的现有技术合成
上文所示的方法有几个缺点。方案1的方法需要至少七个化学步骤由二醇起始材料得到化合物A3A。此外，这些步骤中的一个使用需要定制制造的催化剂(在‘061专利中称作“Kang催化剂”)。由于方法中涉及的化学步骤数量多，上述方法还具有极高的成本和长的制造时间线。最终，上述方法不具有原子经济性，因为其使用了2-萘甲酸酯和二甲基缩醛保护基团。
有利地，本文披露的方法通过使用更少的步骤和避免需要管理Kang催化剂的同时供应而显著降低了化合物A3A的成本和制造时间线。此外，本文披露的方法具有更绿色的制造过程，部分是因为减少了溶剂和试剂的使用，并且部分是因为在方法的对映选择性步骤中直接引入了芳基。
化合物Y的合成
本文提供了用于合成化合物Y或其盐的方法：
其中R1是CO2C1-6烷基、CO2H、CON(C1-6烷基)2、CO2Ar1、CO2Bn或CN，Lg是离去基团，并且Ar1选自C6-22芳基或包含从1至3个选自O、N和S的环杂原子的5-12元杂芳基。在各种实施例中，化合物Y可以具有如化合物Y1中所示的立体化学
在一些实施例中，化合物Y可以具有如化合物Y2中所示的立体化学：
在一些实施例中，该方法可以包括在添加碱之前，在非质子有机溶剂中混合化合物(I)、化合物(II)和催化剂。
如本文使用的，术语“烷基”是指含有一至二十二个碳原子、例如一至二十个碳原子、或一至十个碳原子、或一至四个碳原子的直链和支链的饱和烃基团。术语Cn意指具有“n”个碳原子的烷基。例如，C4烷基是指具有4个碳原子的烷基。C1-22烷基和C1-C22烷基是指具有涵盖整个范围(即，1至22个碳原子)以及所有子组(例如，1-6、2-20、1-10、3-15、1、2、3、4、5、6、7、8、9、10、11、12、13、14、15、16、17、18、19、20、21、22个碳原子)的碳原子数目的烷基。烷基的非限制性实例包括甲基、乙基、正丙基、异丙基、正丁基、仲丁基(2-甲基丙基)、叔丁基(1,1-二甲基乙基)、3,3-二甲基戊基和2-乙基己基。除非另外指明，否则烷基可以是未取代的烷基或取代的烷基。烷基上的特定取代可以通过包含在术语中来指示，例如“卤代烷基”指示被一个或多个(例如一至10个)卤素取代的烷基；或者“羟烷基”指示被一个或多个(例如一至10个)羟基取代的烷基。
如本文使用的，术语“环烷基”是指含有五至八个碳原子(例如5、6、7或8个碳原子)的脂肪族环状烃基团。术语Cn意指具有“n”个碳原子的环烷基。例如，C5环烷基是指环中具有5个碳原子的环烷基。C5-8环烷基和C5-C8环烷基是指具有涵盖整个范围(即，5至8个碳原子)以及所有子组(例如，5-6、6-8、7-8、5-7、5、6、7和8个碳原子)的碳原子数目的环烷基。环烷基的非限制性实例包括环戊基、环己基、环庚基和环辛基。除非另外指明，否则环烷基可以是未取代的环烷基或取代的环烷基。本文所述的环烷基可以是单独的或稠合至另一个环烷基、杂环烷基、芳基和/或杂芳基。环烷基可以是取代的或未取代的。
如本文使用的，术语“杂环烷基”与环烷基类似地定义，除了该环含有一至三个独立地选自氧、氮和硫的杂原子之外。特别地，术语“杂环烷基”是指含有一共三至八个原子、其中那些原子中的1、2、3或三个是独立地选自由氧、氮和硫组成的组的杂原子并且环中的其余原子是碳原子的环。杂环烷基的非限制性实例包括哌啶、四氢呋喃、四氢吡喃、二氢呋喃、吗啉等。杂环烷基可以是任选地被例如一至三个独立地选自烷基、烯基、OH、C(O)NH2、NH2、氧代基(＝O)、芳基、卤代烷基、卤素和OH的基团取代的饱和或部分不饱和的环体系。杂环烷基任选地可以进一步用烷基、羟烷基、烯基-芳基和烯基-杂芳基N-取代。本文所述的杂环烷基可以是单独的或稠合至另一个杂环烷基、环烷基、芳基和/或杂芳基。当杂环烷基稠合至另一个杂环烷基时，则杂环烷基中的每一个可以含有三至八个总环原子且含有一至三个杂原子。在一些实施例中，本文所述的杂环烷基包含一个氧环原子(例如环氧乙烷基、氧杂环丁烷基、四氢呋喃基和四氢吡喃基)。
如本文使用的，术语“芳基”是指具有6至22个环碳原子的单环或多环(例如稠合的双环和稠合的三环)碳环芳族环体系。芳基的实例包括但不限于苯基、萘基、四氢萘基、菲基、联亚苯基(biphenylenyl)、茚满基、茚基、蒽基和芴基。除非另外指明，否则芳基可以是未取代的芳基或取代的芳基。
“Bn”是指苄基、CH2苯基，并且在一些情况下，苯基可以被取代。
如本文使用的，术语“杂芳基”是指芳族环中具有五至十二个总环原子(例如具有5-6个总环原子的单环芳族环)并且含有一至三个选自氮、氧和硫的杂原子的环状芳族环。除非另外指明，否则杂芳基可以是未取代的或被一个或多个、并且特别是一至四个选自例如卤素、烷基、烯基、OCF3、NO2、CN、NC、OH、烷氧基、氨基、CO2H、CO2烷基、芳基和杂芳基的取代基取代。在一些情况下，杂芳基被烷基和烷氧基中的一个或多个取代。杂芳基可以是单独的(例如吡啶基)或稠合至另一个杂芳基(例如嘌呤基)、环烷基(例如四氢喹啉基)、杂环烷基(例如二氢萘啶基)和/或芳基(例如苯并噻唑基和喹啉基)。杂芳基的实例包括但不限于噻吩基(thienyl)、呋喃基、吡啶基、吡咯基、噁唑基、喹啉基、噻吩基(thiophenyl)、异喹啉基、吲哚基、三嗪基、三唑基、异噻唑基、异噁唑基、咪唑基、苯并噻唑基、吡嗪基、嘧啶基、噻唑基和噻二唑基。当杂芳基稠合至另一个杂芳基时，则每个环在其芳族环中可以含有五或六个总环原子且含有一至三个杂原子。除非另外指明，否则杂芳基可以是未取代的或取代的。
如本文使用的，术语“杂环”是指杂芳基或杂环烷基。
总体上，R1可以包括CO2C1-6烷基、CO2H、CON(C1-6烷基)2、CO2Ar1、CO2Bn或CN。在一些实施例中，R1可以包括CO2C1-6烷基、CO2H或CO2Ar1。在一些实施例中，R1是CO2H。在一些实施例中，R1是CO2C1-6烷基。在一些实施例中，R1是CO2Ar1。在一些实施例中，R1是CO2Me、CO2Et、CO2iPr、CO2nPr、CO2tBu、CO2nBu、CO2secBu、CO2Bn或CO2Ph。在一些实施例中，R1是CO2Me、CO2Et、CO2iPr或CO2tBu。在一些实施例中，R1是CO2Me。在一些实施例中，R1是CO2Ph。在一些实施例中，R1是CO2Bn。在一些实施例中，CO2Bn是CO2CH2(p-OMeC6H4)。在一些实施例中，R1是CN。
总体上，Lg是离去基团。如本文使用的，离去基团是指在亲核芳族取代时可以被亲核试剂置换的任何合适的原子或官能团。合适的离去基团的非限制性实例包括卤素，诸如F、Cl、Br或I，或磺酰基。在一些实施例中，离去基团是F。
在一些实施例中，Lg是磺酰基离去基团。如本文使用的，术语“磺酰基离去基团”是指由-SO2R’表示的离去基团，其中R’可以是烷基、芳基、卤代烷基、杂芳基等。在一些实施例中，磺酰基离去基团选自由以下组成的组：甲磺酰基(SO2Me)、甲苯磺酰基(SO2甲苯基)、硝基苯磺酰基(SO2-硝基苯基)和三氟甲磺酰基(SO2CF3)。在一些实施例中，磺酰基离去基团包括甲磺酰基。
总体上，基于1.0摩尔当量的化合物(I)，化合物(II)以0.9至2摩尔当量存在。在一些实施例中，基于1.0摩尔当量的化合物(I)，化合物(II)以1至2摩尔当量、1至1.5摩尔当量、或1至1.2摩尔当量存在。在一些实施例中，基于1.0摩尔当量的化合物(I)，化合物(II)以1摩尔当量存在。
总体上，催化剂可以是有助于化合物(I)和(II)偶联的任何部分，例如通过降低活化能、通过增加速率、通过增加产率、通过增加纯度分布、通过增加产物的对映异构体纯度、通过降低所需的反应温度、或任何其他方式来促进化合物(Y)的形成，该催化剂可以但不总是以低于化学计量的量使用。在一些情况下，催化剂是不对称催化剂。在一些实施例中，不对称催化剂可以具有结构
其中每个R2独立地是C1-22烷基、C5-8环烷基或Ar1，或者每个R2与它们所附接的原子一起形成五元至八元环烷基；每个R3独立地是C1-22烷基、C5-8环烷基、Bn或Ar1，或者两个R3与它们所附接的氮一起形成包含0-1个选自N、O和S的另外的环杂原子的五元至二十五元杂环；X是OH、NRNC(O)RN、C(O)N(RN)2、N(RN)2、C1-6卤代烷基、SH、SC1-6烷基、NHSO2Ar1、NHSO2C1-6烷基、NHSOC1-6烷基或NHSOAr1；每个RN独立地是H、C1-12烷基或Ar1；并且Z是抗衡离子。在一些实施例中，不对称催化剂可以具有结构
在一些实施例中，不对称催化剂可以具有结构
在一些实施例中，不对称催化剂可以具有结构
总体上，每个R2独立地是C1-C22烷基、C5-C8环烷基或Ar1，或者两个R2与它们所附接的原子一起形成五元至八元环烷基。在一些实施例中，至少一个R2是C1-C22烷基。在一些实施例中，至少一个R2是C5-C8环烷基。在一些实施例中，至少一个R2是Ar1。在一些实施例中，两个R2与它们所附接的原子一起形成五元至八元环烷基。在一些实施例中，每个R2独立地选自Me、Et、iPr、sBu、tBu、苯基、甲苯基、
总体上，X是OH、NRNC(O)RN、C(O)N(RN)2、N(RN)2、C1-6卤代烷基、SH、SC1-6烷基、NHSO2Ar1、NHSO2C1-6烷基、NHSOC1-6烷基或NHSOAr1。在一些实施例中，X可以是OH、
-NH-SO2Me、-NH-SO2(甲苯基)、-NH-SO2(硝基苯基)、
-CF2H、-SH、-NH2、-NHMe、-NHPh、
在一些实施例中，X是OH。在一些实施例中，X是SH。在一些实施例中，X是NHSO2(C1-6烷基)。在一些实施例中，X是NHSO2Ar1。在一些实施例中，X是NHSO(C1-6烷基)。在一些实施例中，X是NHSOAr1。在一些实施例中，X是NRNC(O)RN、C(O)N(RN)2或N(RN)2，并且至少一个RN是H。在一些实施例中，X是NRNC(O)RN、C(O)N(RN)2或N(RN)2，并且至少一个RN是C1-6烷基。在一些实施例中，X是NRNC(O)RN、C(O)N(RN)2或N(RN)2，并且至少一个RN是Ar1。
总体上，每个R3独立地是C1-C22烷基、C5-C8环烷基或Ar1，或者两个R3与它们所附接的氮一起形成包含0-1个选自N、O和S的另外的环杂原子的五元至二十五元杂环。在一些实施例中，至少一个R3是C1-C22烷基。在一些实施例中，至少两个R3是C1-C22烷基。在一些实施例中，至少两个R3是Ar1。在一些实施例中，两个R3与它们所附接的氮一起形成包含0-1个选自N、O和S的另外的环杂原子的五元至二十五元杂环。在一些实施例中，至少一个R3是C12烷基。在一些实施例中，不对称催化剂可以包含选自由以下组成的组的–N(R3)3 +：–NMe3 +、-NMe2Bn+、-NMeBn2 +、-NBn3 +、
在一些实施例中，不对称催化剂可以具有结构
其中每个Ar2独立地选自C6-22芳基或包含从1至3个选自O、N和S的环杂原子的5-12元杂芳基，并且Z是抗衡离子。在一些实施例中，至少一个Ar2是苯基或取代的苯基。在一些实施例中，至少一个Ar2是苯基。在一些实施例中，每个Ar2是苯基。在一些实施例中，至少一个Ar2是取代的苯基。在一些实施例中，每个Ar2是取代的苯基。在一些实施例中，取代的苯基可以包含一个或两个独立地选自C1-4烷基、CF3、Cl、Br、F和OC1-4烷基的取代基。在一些实施例中，至少一个Ar2是蒽基。在一些实施例中，每个Ar2独立地选自
和Ph。
在一些实施例中，不对称催化剂可以具有结构
其中Ar3选自C6-22芳基或包含从1至3个选自O、N和S的环杂原子的5-12元杂芳基，并且Z是抗衡离子。在一些实施例中，Ar3是苯基或取代的苯基。在一些实施例中，Ar3是苯基。在一些实施例中，取代的苯基可以包含一个或两个独立地选自C1-4烷基、CF3、Cl、Br、F和OC1-4烷基的取代基。在一些实施例中，Ar3是蒽基。在一些实施例中，每个Ar3选自
和Ph。
总体上，Z是抗衡离子。在一些实施例中，Z是卤离子、三氟甲磺酸根、甲磺酸根、甲苯磺酸根或间硝基苯磺酸根。在一些实施例中，Z是F-、Cl-、Br-或I-。在一些实施例中，Z是Br-。
在一些实施例中，所披露的方法中使用的不对称催化剂可以选自由以下组成的组：
总体上，基于1.0摩尔当量的化合物(I)，不对称催化剂以0.005至1.50摩尔当量存在。在一些实施例中，不对称催化剂以0.005至1摩尔当量、0.05至0.5摩尔当量、或0.05至0.25摩尔当量存在。例如，基于1.0摩尔当量的化合物(I)，不对称催化剂以0.005、0.01、0.05、0.1、0.15、0.2、0.25、0.5、0.75、1、1.25或1.5摩尔当量存在。在一些实施例中，基于1.0摩尔当量的化合物(I)，不对称催化剂以0.25摩尔当量存在。
总体上，碱可以包括无机碱。预期的无机碱包括但不限于Cs2CO3、K2CO3、Rb2CO3、Na2CO3、Na2CO3、Li2CO3、CaCO3、MgCO3、K3PO4、Na3PO4、Li3PO4、K2HPO4、Na2HPO4、Li2HPO4、NaHCO3、LiHCO3和KHCO3。在一些实施例中，碱包括Cs2CO3。在一些实施例中，基于1.0摩尔当量的化合物(I)，无机碱以0.95至6摩尔当量存在。在一些实施例中，基于1.0摩尔当量的化合物(I)，无机碱可以以1至5摩尔当量、1至4摩尔当量、1至3摩尔当量、1至2摩尔当量、或1.5摩尔当量存在。例如，基于1.0摩尔当量的化合物(I)，无机碱可以以0.95、1、1.1、1.2、1.3、1.4、1.5、2、3、4、5或6摩尔当量存在。
总体上，溶剂体系是双相的。在一些实施例中，双相溶剂体系可以包含非质子有机溶剂和水。预期的非质子有机溶剂包括但不限于二氯甲烷、四氢呋喃、甲苯、苯、环戊基甲基醚、叔丁基甲基醚、2-甲基四氢呋喃、苯甲醚、二甲苯、三氟甲苯、1,2-二氯乙烷、甲基异丁基酮、乙酸乙酯、乙酸异丙酯或其组合。在一些实施例中，非质子有机溶剂可以包括甲苯。在一些实施例中，非质子有机溶剂以基于化合物(I)的重量3L/kg至30L/kg的浓度存在。例如，非质子有机溶剂以3L/kg、4L/kg、5L/kg、6L/kg、7L/kg、8L/kg、9L/kg、10L/kg、15L/kg、20L/kg、25L/kg或30L/kg的浓度存在。在一些实施例中，甲苯以基于化合物(I)的重量3L/kg至30L/kg的浓度存在。
总体上，本文披露的方法可以包括在-40℃至30℃的温度下混合。在一些实施例中，混合在-30℃至30℃、-20℃至20℃、-20℃至10℃、或-20℃至5℃的温度下进行。例如，混合在-40℃、-30℃、-20℃、-15℃、-10℃、-5℃、0℃、5℃、10℃、20℃、或30℃的温度下进行。
总体上，本文披露的方法可以包括混合1小时至72小时。在一些实施例中，混合进行1小时至48小时、1小时至24小时、1小时至20小时、10小时至20小时、或14小时至18小时。例如，混合可以进行1小时、2小时、3小时、4小时、5小时、10小时、12小时、14小时、16小时、18小时、20小时、24小时、36小时、48小时或72小时。
总体上，本文披露的方法可以以高对映异构体过量(例如30％或更高)生产化合物Y。在一些实施例中，化合物Y以具有30％或更高的对映异构体过量生产。在一些实施例中，化合物Y以具有40％或更高的对映异构体过量生产。在一些实施例中，化合物Y以具有50％或更高的对映异构体过量生产。在一些实施例中，化合物Y以具有60％或更高的对映异构体过量生产。
化合物A3A的合成
由本文披露的方法制备的化合物Y可以用于合成化合物A3A或其盐，如方案2中所示。化合物Y可用于使用各种不同的方法合成化合物A3A。在一些情况下，化合物Y(当R1是CO2Me或CN时)例如可以经历水解反应、氧化、氢化以形成化合物A3A，并且然后可以使化合物A3A的盐结晶。在一些情况下，化合物Y(当R1是CO2Me或CN时)例如可以经历氧化、水解反应、氢化以形成化合物A3A，并且然后可以使化合物A3A的盐结晶。在一些情况下，化合物Y(当R1是CO2Me或CN时)例如可以经历氢化、通过氧化/还原胺化将苯胺氧化还原中性(借氢)环化到醇上以形成化合物A3A，并且然后可以使化合物A3A的盐结晶。在一些情况下，化合物Y(当R1是CO2H时)例如可以经历氧化、氢化以形成化合物A3A，并且然后可以使化合物A3A的盐可以结晶。
方案2-化合物A3A合成的一般方法
由本文披露的方法制备的化合物Y1可以用于合成化合物A1和A2。如方案2中所示，化合物Y1可用于合成化合物A3A及其盐和溶剂化物。然后可以使用化合物Y1经化合物A3A以合成化合物A1，如方案3中所示。如方案4中所示，化合物A1可用于合成化合物A2，如方案4中所示。将认识到，化合物Y可用于制备A3并且还可用于制备A3A的对映异构体，并且催化剂和条件的选择还可以用于产生化合物Y1的对映异构体。
方案3-化合物A3转化为化合物A1
如上所示并且如美国专利号9,562,061中所述，化合物A3A可用于合成化合物A1及其盐和溶剂化物。如本文所述，化合物Y1可以用于制备化合物A1。
方案4-化合物A1转化为化合物A2
如上所示并且如美国专利号10,300,075中所述，化合物C可用于合成化合物A2及其盐和溶剂化物。化合物C可被氧化以提供环状烯酮I，如美国专利号10,300,075中披露的。烯酮I然后可以使用美国专利号10,300,075中披露的程序转化为环氧化物J。然后环氧化物J可与双环化合物K反应以提供羟基化合物L。最后，化合物L的甲基化提供化合物A2，如美国专利号10,300,075中披露的。
应理解，虽然本披露结合其具体实施方式来阅读，但是前述描述和以下实例旨在说明且不限制本披露的范围，该范围通过所附权利要求的范围来限定。其他方面、优点和修改在以下权利要求的范围内。
实例
提供以下实例用于说明而不意欲限制本发明的范围。
实例1：形成化合物Y的SNAr反应
化合物Y2的合成
(R)-4-((6-氯-1-(羟甲基)-1,2,3,4-四氢萘-1-基)甲氧基)-3-硝基苯甲酸甲酯(化合物Y2，其中R1是CO2Me)：向EasyMax反应器容器(玻璃，100mL)中依次装入[6-氯-1-(羟甲基)四氢化萘-1-基]甲醇(THN-DIOL，3.00g，13.2mmol，1.0当量)、4-氟-3-硝基苯甲酸甲酯(2.64g，13.2mmol，1.0当量，其中Lg是F并且R1是甲基)和(1R,2S)-N-乙基-1-羟基-N,N-二甲基-1-苯基丙烷-2-溴化铵(11，1.43g，3.31mmol，0.25当量)。将容器放入EasyMaxAdvanced合成工作站中并用配备有顶置式搅拌器、氮气(N2)输入管线、温度探针和辅助混合的挡板的六口反应器盖密封。反应器装入甲苯(82.5mL，27.5体积，相对于THN-DIOL0.15M)，并且将其余的口用橡胶隔片密封。将反应混合物搅拌(顶置式，800rpm)，产生灰白色的稍微不均匀的溶液(细微粒)。将反应混合物冷却(夹套温度为-20.0℃)直至内部温度达到-17.0℃。此时，通过注射器(逐滴地，2min)穿过隔片向反应混合物中添加碳酸铯水溶液(4.54mL，13.2mmol，1.0当量，50wt％水溶液)。添加碱后，反应混合物变成淡黄色。使溶液搅拌16h(夹套温度为-20.0℃)。此时间后，停止搅拌，将混合物温热(5℃)，并将黄色的反应混合物转移至分液漏斗(250mL)。移取该溶液的等分试样用于LC分析。向分液漏斗中添加水(30mL，10体积)，并且轻轻振荡混合物并排气。使双相混合物静置(10min)并且使相分离。进行两个相的LC分析之后，借助旋转蒸发器浓缩有机层以得到浓稠的黄色油状物。将该粗反应混合物通过自动化硅胶柱色谱法(拜泰齐公司(Biotage)，340g柱，在庚烷中的5％-40％EtOAc梯度，16柱体积)纯化以提供呈淡黄色玻璃状固体的化合物Y2(其中R1是CO2Me)(0.930g，17.3％产率，54％ee)。
1H NMR(500MHz,CDCl3)δ(ppm)＝8.53(d,J＝2.1Hz,1H),8.18(dd,J＝2.2,8.7Hz,1H),7.51(d,J＝8.3Hz,1H),7.16-7.10(m,3H),4.34-4.21(m,2H),4.01-3.96(m,1H),3.94(s,3H),3.90-3.82(m,1H),2.79(s,2H),2.38(br s,1H),2.03-1.92(m,2H),1.91-1.74(m,2H)。13C NMR(126MHz,CDCl3)δ(ppm)＝164.9,155.5,140.4,138.9,135.6,135.5,132.7,129.3,129.1,127.5,126.3,122.8,114.1,74.5,67.6,52.5,30.2。
尽管上文没有合成化合物Y1，但该化学反应旨在证明用该催化剂的不对称亲核芳族取代的进展。不意欲受理论的束缚，使用不对称催化剂11的对映异构体被认为是能够产生化合物Y1的。
Y1的合成
(S)-4-((6-氯-1-(羟甲基)-1,2,3,4-四氢萘-1-基)甲氧基)-3-硝基苯甲酸甲酯(化合物Y1，其中R1是CO2Me)：向小瓶中装入N-[4-(三氟甲基)苄基]辛可宁溴化物(0.10eq，6.7mg)、[6-氯-1-(羟甲基)四氢化萘-1-基]甲醇(THN-DIOL，1.0eq，23mg)、4-氟-3-硝基苯甲酸甲酯(1.0eq，20mg，其中Lg是F并且R1是甲基)和CHCl3(167μL)。将小瓶冷却至+1℃并装入碳酸铯(50wt％溶液，1eq)。将小瓶振荡16hr并且然后用1N HCl(50μL)淬灭。HPLC分析表明标题化合物(Y1)以32％的转化率、32％ee形成。
实例2–化合物Y、例如Y1的水解和氧化
水解反应
(S)-4-((6-氯-1-(羟甲基)-1,2,3,4-四氢萘-1-基)甲氧基)-3-硝基苯甲酸(化合物Y1，其中R1是CO2H)：向100mL的EasyMax反应器中装入固体化合物Y1(其中R1是CO2Me)(2.00g，4.93mmol，1.0当量)和THF(20.0mL，10V)。将反应器用配备有顶置式搅拌器、N2入口和温度探针的六口反应器盖密封。通过注射器逐步添加氢氧化钠的5N水溶液(4.93mL，24.6mmol，5.0当量)，将内部反应温度维持在22℃-25℃之间。将反应混合物在22℃下搅拌23小时，在搅拌时使用6N HCl水溶液(5mL)将pH调节至pH 1。将反应混合物转移至分液漏斗，并将各层分离。将水层用2-MeTHF(15mL)萃取，并将合并的有机萃取物用H2O(20mL)洗涤，经MgSO4干燥，过滤，并在真空中浓缩。将残余物吸收在少量的DCM中，并浓缩以除去过量的2-MeTHF。获得呈白色固体的粗化合物Y1(其中R1是CO2H)(1.72g，87％w/w，96％产率)。
1H NMR(500MHz,DMSO-d6):δ13.28(br s,1H),8.38(d,J＝2.2Hz,1H),8.18(dd,J＝2.2,8.8Hz,1H),7.62(d,J＝8.4Hz,1H),7.51(d,J＝9.0Hz,1H),7.20-7.19(m,1H),7.17(d,J＝8.5Hz,1H),4.94(br s,1H),4.35(dd,J＝9.5,27.5Hz,2H),3.67-3.64(m,2H),2.76(t,J＝6.2Hz,2H),1.96-1.73(m,4H)；13C NMR(126MHz,DMSO-d6):δ166.3,155.8,141.6,139.6,137.7,136.2,131.6,130.7,129.2,127.1,126.2,123.7,116.1,74.9,66.4,30.7,28.5,19.3。
氧化反应
(R)-4-((6-氯-1-甲酰基-1,2,3,4-四氢萘-1-基)甲氧基)-3-硝基苯甲酸：配备有顶置式搅拌器、温度探针和N2入口的100mL EasyMax反应器装入化合物Y1(其中R1是CO2H)(1.85g，4.72mmol，1.00当量)和DCM(9.25mL，5.0V)。向该浆料中添加N,N-二异丙基乙胺(3.05mL，23.6mmol，5.0当量)。将所得澄清的黄色溶液冷却至0℃。通过注射器逐步添加二甲亚砜(DMSO)(5.55mL，3.0V)，随后分三份添加SO3-吡啶(1.88g，11.8mmol，2.50当量)。添加后，将反应在1小时内温热至20℃并在20℃下搅拌2小时。然后将反应冷却至0℃并通过添加10％ NaHSO4水溶液(15mL)酸化至pH 3。将混合物转移至分液漏斗，并将各层分离。将水层用DCM(15mL)萃取，并将合并的有机萃取物用盐水洗涤，经MgSO4干燥，过滤，并在真空中浓缩。将粗残余物吸收在2.5V乙酸中并逐滴添加1.5V H2O。将所得浆料老化1小时，然后过滤，用另外的H2O洗涤。获得浅棕色固体，其被过量的二异丙基乙胺污染。将固体在H2O(5mL)中再浆化，老化2.5小时，并过滤，用另外的H2O冲洗。获得呈白色粉末的化合物Y1(其中R1是CO2H)(1.18g，90.5％w/w，67％产率)。
1H NMR(500MHz,DMSO-d6):δ9.63(s,1H),8.30(d,J＝2.1Hz,1H),8.12(dd,J＝2.2,8.8Hz,1H),7.50(d,J＝9.0Hz,1H),7.30(d,J＝8.4Hz,1H),7.28-7.24(m,J＝2.1Hz,1H),7.24-7.20(m,1H),4.73(d,J＝9.6Hz,1H),4.44(d,J＝9.6Hz,1H),2.74(t,J＝6.2Hz,2H),2.16(ddd,J＝3.2,9.2,13.1Hz,1H),1.96(ddd,J＝3.0,8.4,13.8Hz,1H),1.86-1.77(m,1H),1.77-1.68(m,1H)；13C NMR(126MHz,DMSO-d6):δ201.8,166.2,155.1,142.2,139.6,136.1,133.1,131.5,130.9,130.2,127.1,126.9,124.3,116.4,73.2,53.8,29.9,26.4,18.9。
Claims (55)
1.一种用于合成化合物Y或其盐的方法：
该方法包括：
在双相溶剂体系中混合化合物(I)、化合物(II)、催化剂和碱以形成化合物Y：
其中
R1是CO2C1-6烷基、CO2H、CON(C1-6烷基)2、CO2Ar1、CO2Bn或CN；
Lg是离去基团；并且
Ar1是C6-22芳基或包含1至3个选自O、N和S的环杂原子的5-12元杂芳基。
2.如权利要求1所述的方法，其中，化合物Y具有如化合物Y1中所示的立体化学
3.如权利要求1所述的方法，其中，化合物Y具有如化合物Y2中所示的立体化学
4.如权利要求1-3中任一项所述的方法，其中，R1是CO2C1-6烷基。
5.如权利要求4所述的方法，其中，R1是-CO2Me、-CO2Et、-CO2iPr、-CO2nPr、-CO2tBu、-CO2nBu、-CO2secBu、CO2Bn或CO2Ph。
6.如权利要求5所述的方法，其中，R1是-CO2Me。
7.如权利要求1-3中任一项所述的方法，其中，R1是CN。
8.如权利要求1-3中任一项所述的方法，其中，R1是-CO2H。
9.如权利要求1-8中任一项所述的方法，其中，Lg是卤素或磺酰基。
10.如权利要求9所述的方法，其中，Lg是F、Cl、Br、I、甲磺酰基、甲苯磺酰基、硝基苯磺酰基或三氟甲磺酰基。
11.如权利要求10所述的方法，其中，Lg是F。
12.如权利要求1-11中任一项所述的方法，其中，该催化剂是不对称催化剂。
13.如权利要求12所述的方法，其中，该不对称催化剂具有结构
其中
每个R2独立地是C1-22烷基、C5-8环烷基或Ar1，或者
每个R2与它们所附接的原子一起形成五元至八元环烷基；
每个R3独立地是C1-22烷基、C5-8环烷基、Bn或Ar1，或者
两个R3与它们所附接的氮一起形成包含0-1个选自N、O和S的另外的环杂原子的五元至二十五元杂环；
X是OH、NRNC(O)RN、C(O)N(RN)2、N(RN)2、C1-6卤代烷基、SH、SC1-6烷基、NHSO2Ar1、NHSO2C1-6烷基、NHSOC1-6烷基或NHSOAr1；
每个RN独立地是H、C1-12烷基或Ar1；并且
Z是抗衡离子。
14.如权利要求13所述的方法，其中，该不对称催化剂具有结构
15.如权利要求14所述的方法，其中，该不对称催化剂能够具有结构
16.如权利要求13-15中任一项所述的方法，其中，每个R2独立地选自Me、Et、iPr、sBu、tBu、苯基、甲苯基、
17.如权利要求13-16中任一项所述的方法，其中，X是OH、
18.如权利要求13-17中任一项所述的方法，其中，该不对称催化剂包含选自由以下组成的组的–N(R3)3 +：–NMe3、-NMe2Bn、-NMeBn2、-NBn3、
19.如权利要求12所述的方法，其中，该不对称催化剂具有结构
其中每个Ar2独立地选自C6-22芳基或包含从1至3个选自O、N和S的环杂原子的5-12元杂芳基，并且Z是抗衡离子。
20.如权利要求19所述的方法，其中，至少一个Ar2是苯基或取代的苯基。
21.如权利要求20所述的方法，其中，每个Ar2是苯基。
22.如权利要求20所述的方法，其中，每个Ar2独立地选自
23.如权利要求12所述的方法，其中，该不对称催化剂具有结构
其中Ar3选自C6-22芳基或包含从1至3个选自O、N和S的环杂原子的5-12元杂芳基，并且Z是抗衡离子。
24.如权利要求23所述的方法，其中，Ar3是苯基或取代的苯基。
25.如权利要求24所述的方法，其中，Ar3是苯基。
26.如权利要求24所述的方法，其中，Ar3选自
27.如权利要求12所述的方法，其中，该不对称催化剂选自由以下组成的组：
28.如权利要求27所述的方法，其中，该不对称催化剂是
29.如权利要求12-28中任一项所述的方法，其中，Z是卤离子、三氟甲磺酸根、甲磺酸根、甲苯磺酸根或间硝基苯磺酸根。
30.如权利要求29所述的方法，其中，Z是氯离子或溴离子。
31.如权利要求1-30中任一项所述的方法，其中，该碱包括无机碱。
32.如权利要求31所述的方法，其中，该碱包括Cs2CO3、K2CO3、Rb2CO3、Na2CO3、Na2CO3、Li2CO3、CaCO3、MgCO3、K3PO4、Na3PO4、Li3PO4、K2HPO4、Na2HPO4、Li2HPO4、NaHCO3、LiHCO3或KHCO3。
33.如权利要求32所述的方法，其中，该碱包括Cs2CO3。
34.如权利要求31-33中任一项所述的方法，其中，基于1.0摩尔当量的化合物(I)，该无机碱以0.95至6摩尔当量存在。
35.如权利要求1-34中任一项所述的方法，其中，该双相溶剂体系包含非质子有机溶剂和水。
36.如权利要求35所述的方法，其中，该非质子有机溶剂包括二氯甲烷、四氢呋喃、甲苯、苯、环戊基甲基醚、叔丁基甲基醚、2-甲基四氢呋喃、苯甲醚、二甲苯、三氟甲苯、1,2-二氯乙烷、甲基异丁基酮、乙酸乙酯、乙酸异丙酯或其组合。
37.如权利要求36所述的方法，其中，该非质子有机溶剂包括甲苯。
38.如权利要求37所述的方法，其中，该甲苯以基于化合物(I)的重量3L/kg至30L/kg的浓度存在。
39.如权利要求35-38中任一项所述的方法，该方法包括在添加该碱之前，在该非质子有机溶剂中混合化合物(I)、化合物(II)和该催化剂。
40.如权利要求1-39中任一项所述的方法，其中，该混合在-40℃至30℃的温度下进行。
41.如权利要求40所述的方法，其中，该混合在-15℃至-25℃的温度下进行。
42.如权利要求1-41中任一项所述的方法，其中，该混合进行1小时至72小时。
43.如权利要求42所述的方法，其中，该混合进行14小时至18小时。
44.如权利要求1-43中任一项所述的方法，其中，基于1.0摩尔当量的化合物(I)，化合物(II)以0.9至2摩尔当量存在。
45.如权利要求44所述的方法，其中，基于1.0摩尔当量的化合物(I)，化合物(II)以1.0摩尔当量存在。
46.如权利要求1-45中任一项所述的方法，其中，基于1.0摩尔当量的化合物(I)，该不对称催化剂以0.005至1.50摩尔当量存在。
47.如权利要求46所述的方法，其中，基于1.0摩尔当量的化合物(I)，该不对称催化剂以0.25摩尔当量存在。
48.如权利要求1-47中任一项所述的方法，其中，化合物Y以具有30％或更高的对映异构体过量生产。
49.如权利要求48所述的方法，其中，化合物Y以具有40％或更高的对映异构体过量生产。
50.如权利要求49所述的方法，其中，化合物Y以具有50％或更高的对映异构体过量生产。
51.如权利要求1-50中任一项所述的方法，该方法进一步包括由化合物Y合成化合物A3、或其盐或溶剂化物：
52.如权利要求51所述的方法，其中，该化合物A3或其盐或溶剂化物具有结构A3A，或者是其盐或溶剂化物
53.如权利要求51所述的方法，其中，该化合物A3或其盐或溶剂化物具有结构A3B，或者是其盐或溶剂化物
54.如权利要求1-53中任一项所述的方法，该方法进一步包括由化合物Y合成化合物A1、或其盐或溶剂化物：
55.如权利要求1-53中任一项所述的方法，该方法进一步包括由化合物Y合成化合物A2、或其盐或溶剂化物：
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