JP5270549B2 - Ｈｉ−６ジメタンスルホネートの製造方法 - Google Patents
Ｈｉ−６ジメタンスルホネートの製造方法 Download PDFInfo
- Publication number
- JP5270549B2 JP5270549B2 JP2009525113A JP2009525113A JP5270549B2 JP 5270549 B2 JP5270549 B2 JP 5270549B2 JP 2009525113 A JP2009525113 A JP 2009525113A JP 2009525113 A JP2009525113 A JP 2009525113A JP 5270549 B2 JP5270549 B2 JP 5270549B2
- Authority
- JP
- Japan
- Prior art keywords
- compound
- formula
- group
- protected
- precursor
- Prior art date
- Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
- Expired - Fee Related
Links
- QELSIJXWEROXOE-UHFFFAOYSA-N asoxime chloride Chemical compound [Cl-].[Cl-].C1=CC(C(=O)N)=CC=[N+]1COC[N+]1=CC=CC=C1\C=N\O QELSIJXWEROXOE-UHFFFAOYSA-N 0.000 title description 24
- 238000004519 manufacturing process Methods 0.000 title description 15
- CQVKMVQRSNNAGO-UHFFFAOYSA-N 2-[4-formyl-3-methyl-n-(2-methylsulfonyloxyethyl)anilino]ethyl methanesulfonate Chemical compound CC1=CC(N(CCOS(C)(=O)=O)CCOS(C)(=O)=O)=CC=C1C=O CQVKMVQRSNNAGO-UHFFFAOYSA-N 0.000 title description 3
- 238000000034 method Methods 0.000 claims description 29
- LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N Ethanol Chemical compound CCO LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 23
- 239000002904 solvent Substances 0.000 claims description 23
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 claims description 22
- 239000000203 mixture Substances 0.000 claims description 21
- 239000002243 precursor Substances 0.000 claims description 21
- RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N Diethyl ether Chemical compound CCOCC RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 20
- VFQXVTODMYMSMJ-UHFFFAOYSA-N isonicotinamide Chemical compound NC(=O)C1=CC=NC=C1 VFQXVTODMYMSMJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 20
- 150000002500 ions Chemical class 0.000 claims description 13
- 125000006239 protecting group Chemical group 0.000 claims description 12
- -1 pyridine aldoxime compound Chemical class 0.000 claims description 11
- 239000003153 chemical reaction reagent Substances 0.000 claims description 9
- 239000012535 impurity Substances 0.000 claims description 9
- 230000008569 process Effects 0.000 claims description 9
- 239000000126 substance Substances 0.000 claims description 8
- 125000000217 alkyl group Chemical group 0.000 claims description 7
- 150000001450 anions Chemical class 0.000 claims description 7
- 239000012351 deprotecting agent Substances 0.000 claims description 7
- AFVFQIVMOAPDHO-UHFFFAOYSA-N Methanesulfonic acid Chemical compound CS(O)(=O)=O AFVFQIVMOAPDHO-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 6
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 claims description 5
- 125000004185 ester group Chemical group 0.000 claims description 4
- 238000001914 filtration Methods 0.000 claims description 4
- 239000003586 protic polar solvent Substances 0.000 claims description 4
- QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N Acetic acid Chemical group CC(O)=O QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- 125000002947 alkylene group Chemical group 0.000 claims description 3
- 239000011541 reaction mixture Substances 0.000 claims description 3
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- 230000001476 alcoholic effect Effects 0.000 claims description 2
- 230000000694 effects Effects 0.000 claims 1
- 230000008030 elimination Effects 0.000 claims 1
- 238000003379 elimination reaction Methods 0.000 claims 1
- 125000002496 methyl group Chemical group [H]C([H])([H])* 0.000 claims 1
- 125000000325 methylidene group Chemical group [H]C([H])=* 0.000 claims 1
- LMBFAGIMSUYTBN-MPZNNTNKSA-N teixobactin Chemical compound C([C@H](C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)CC)C(=O)N[C@@H](CO)C(=O)N[C@H](CCC(N)=O)C(=O)N[C@H]([C@@H](C)CC)C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)CC)C(=O)N[C@@H](CO)C(=O)N[C@H]1C(N[C@@H](C)C(=O)N[C@@H](C[C@@H]2NC(=N)NC2)C(=O)N[C@H](C(=O)O[C@H]1C)[C@@H](C)CC)=O)NC)C1=CC=CC=C1 LMBFAGIMSUYTBN-MPZNNTNKSA-N 0.000 claims 1
- WEVYAHXRMPXWCK-UHFFFAOYSA-N Acetonitrile Chemical compound CC#N WEVYAHXRMPXWCK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 39
- KSZUKDJWBYNHBO-UHFFFAOYSA-N 1-[[2-[(E)-hydroxyiminomethyl]pyridin-1-ium-1-yl]methoxymethyl]pyridin-1-ium-4-carboxamide methanesulfonate Chemical compound CS([O-])(=O)=O.CS([O-])(=O)=O.C1=CC(C(=O)N)=CC=[N+]1COC[N+]1=CC=CC=C1C=NO KSZUKDJWBYNHBO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 19
- MTFJSAGADRTKCI-VMPITWQZSA-N chembl77510 Chemical compound O\N=C\C1=CC=CC=N1 MTFJSAGADRTKCI-VMPITWQZSA-N 0.000 description 16
- 239000000047 product Substances 0.000 description 14
- 239000007787 solid Substances 0.000 description 11
- 238000004128 high performance liquid chromatography Methods 0.000 description 8
- 239000000543 intermediate Substances 0.000 description 8
- 238000005956 quaternization reaction Methods 0.000 description 8
- 238000003756 stirring Methods 0.000 description 7
- VHYFNPMBLIVWCW-UHFFFAOYSA-N 4-Dimethylaminopyridine Chemical compound CN(C)C1=CC=NC=C1 VHYFNPMBLIVWCW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- ZMXDDKWLCZADIW-UHFFFAOYSA-N N,N-Dimethylformamide Chemical compound CN(C)C=O ZMXDDKWLCZADIW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N Tetrahydrofuran Chemical compound C1CCOC1 WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- YXFVVABEGXRONW-UHFFFAOYSA-N Toluene Chemical compound CC1=CC=CC=C1 YXFVVABEGXRONW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- ZMANZCXQSJIPKH-UHFFFAOYSA-N Triethylamine Chemical compound CCN(CC)CC ZMANZCXQSJIPKH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 238000006243 chemical reaction Methods 0.000 description 6
- 239000012299 nitrogen atmosphere Substances 0.000 description 6
- 239000002002 slurry Substances 0.000 description 6
- 239000000243 solution Substances 0.000 description 6
- 239000000706 filtrate Substances 0.000 description 5
- 239000000729 antidote Substances 0.000 description 4
- HRQGCQVOJVTVLU-UHFFFAOYSA-N bis(chloromethyl) ether Chemical compound ClCOCCl HRQGCQVOJVTVLU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 230000037361 pathway Effects 0.000 description 4
- WFDIJRYMOXRFFG-UHFFFAOYSA-N Acetic anhydride Chemical compound CC(=O)OC(C)=O WFDIJRYMOXRFFG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N Dichloromethane Chemical compound ClCCl YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- IAZDPXIOMUYVGZ-UHFFFAOYSA-N Dimethylsulphoxide Chemical compound CS(C)=O IAZDPXIOMUYVGZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N Methanol Chemical compound OC OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- MTFJSAGADRTKCI-UHFFFAOYSA-N N-(pyridin-2-ylmethylidene)hydroxylamine Chemical compound ON=CC1=CC=CC=N1 MTFJSAGADRTKCI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M Sodium hydroxide Chemical compound [OH-].[Na+] HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 3
- 229940079593 drug Drugs 0.000 description 3
- 239000003921 oil Substances 0.000 description 3
- 239000012074 organic phase Substances 0.000 description 3
- 150000002923 oximes Chemical class 0.000 description 3
- 239000011877 solvent mixture Substances 0.000 description 3
- 239000006228 supernatant Substances 0.000 description 3
- YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N tetrahydrofuran Natural products C=1C=COC=1 YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 231100000331 toxic Toxicity 0.000 description 3
- 230000002588 toxic effect Effects 0.000 description 3
- WSKSZUDWBRUKDV-UHFFFAOYSA-N (pyridin-2-ylmethylideneamino) benzoate Chemical class C=1C=CC=CC=1C(=O)ON=CC1=CC=CC=N1 WSKSZUDWBRUKDV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- QAWSLGILSIHXGT-UHFFFAOYSA-N 1-pyridin-2-yl-n-triethylsilyloxymethanimine Chemical compound CC[Si](CC)(CC)ON=CC1=CC=CC=N1 QAWSLGILSIHXGT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N Acetone Chemical compound CC(C)=O CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-M Chloride anion Chemical compound [Cl-] VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- SECXISVLQFMRJM-UHFFFAOYSA-N N-Methylpyrrolidone Chemical compound CN1CCCC1=O SECXISVLQFMRJM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 238000004458 analytical method Methods 0.000 description 2
- AGEZXYOZHKGVCM-UHFFFAOYSA-N benzyl bromide Chemical compound BrCC1=CC=CC=C1 AGEZXYOZHKGVCM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 238000007068 beta-elimination reaction Methods 0.000 description 2
- 230000015572 biosynthetic process Effects 0.000 description 2
- RDHPKYGYEGBMSE-UHFFFAOYSA-N bromoethane Chemical compound CCBr RDHPKYGYEGBMSE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000006227 byproduct Substances 0.000 description 2
- 230000000711 cancerogenic effect Effects 0.000 description 2
- 231100000315 carcinogenic Toxicity 0.000 description 2
- 239000003054 catalyst Substances 0.000 description 2
- DCFKHNIGBAHNSS-UHFFFAOYSA-N chloro(triethyl)silane Chemical compound CC[Si](Cl)(CC)CC DCFKHNIGBAHNSS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 238000010908 decantation Methods 0.000 description 2
- 239000003814 drug Substances 0.000 description 2
- 238000010575 fractional recrystallization Methods 0.000 description 2
- 230000036541 health Effects 0.000 description 2
- 239000005457 ice water Substances 0.000 description 2
- CMUXGDPAWBITFJ-UHFFFAOYSA-N n-ethoxy-1-pyridin-2-ylmethanimine Chemical compound CCON=CC1=CC=CC=N1 CMUXGDPAWBITFJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000003958 nerve gas Substances 0.000 description 2
- 238000003786 synthesis reaction Methods 0.000 description 2
- FZENGILVLUJGJX-NSCUHMNNSA-N (E)-acetaldehyde oxime Chemical group C\C=N\O FZENGILVLUJGJX-NSCUHMNNSA-N 0.000 description 1
- LYEMTBDCPVQOKS-UHFFFAOYSA-N (pyridin-2-ylmethylideneamino) acetate Chemical compound CC(=O)ON=CC1=CC=CC=N1 LYEMTBDCPVQOKS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- RYHBNJHYFVUHQT-UHFFFAOYSA-N 1,4-Dioxane Chemical compound C1COCCO1 RYHBNJHYFVUHQT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- GYEZCRHNOKYBFX-UHFFFAOYSA-N 1-[[2-[(E)-hydroxyiminomethyl]pyridin-1-ium-1-yl]methoxymethyl]pyridin-1-ium-4-carboxamide dichloride hydrate Chemical compound O.[Cl-].[Cl-].C1=CC(C(=O)N)=CC=[N+]1COC[N+]1=CC=CC=C1C=NO GYEZCRHNOKYBFX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- FFNVQNRYTPFDDP-UHFFFAOYSA-N 2-cyanopyridine Chemical class N#CC1=CC=CC=N1 FFNVQNRYTPFDDP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 244000265913 Crataegus laevigata Species 0.000 description 1
- XTHFKEDIFFGKHM-UHFFFAOYSA-N Dimethoxyethane Chemical compound COCCOC XTHFKEDIFFGKHM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- CSNNHWWHGAXBCP-UHFFFAOYSA-L Magnesium sulfate Chemical compound [Mg+2].[O-][S+2]([O-])([O-])[O-] CSNNHWWHGAXBCP-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- FXHOOIRPVKKKFG-UHFFFAOYSA-N N,N-Dimethylacetamide Chemical compound CN(C)C(C)=O FXHOOIRPVKKKFG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 101710138657 Neurotoxin Proteins 0.000 description 1
- JUJWROOIHBZHMG-UHFFFAOYSA-N Pyridine Chemical group C1=CC=NC=C1 JUJWROOIHBZHMG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000010933 acylation Effects 0.000 description 1
- 238000005917 acylation reaction Methods 0.000 description 1
- 230000002411 adverse Effects 0.000 description 1
- 150000001298 alcohols Chemical class 0.000 description 1
- 239000007864 aqueous solution Substances 0.000 description 1
- 244000309464 bull Species 0.000 description 1
- 230000008859 change Effects 0.000 description 1
- 239000007795 chemical reaction product Substances 0.000 description 1
- 150000008280 chlorinated hydrocarbons Chemical class 0.000 description 1
- 239000012230 colorless oil Substances 0.000 description 1
- 239000013065 commercial product Substances 0.000 description 1
- 239000000356 contaminant Substances 0.000 description 1
- 238000007796 conventional method Methods 0.000 description 1
- 238000002425 crystallisation Methods 0.000 description 1
- 230000008025 crystallization Effects 0.000 description 1
- 238000010511 deprotection reaction Methods 0.000 description 1
- 239000000539 dimer Substances 0.000 description 1
- 150000002170 ethers Chemical class 0.000 description 1
- 230000002349 favourable effect Effects 0.000 description 1
- 239000012065 filter cake Substances 0.000 description 1
- 239000012467 final product Substances 0.000 description 1
- 230000020169 heat generation Effects 0.000 description 1
- 238000009776 industrial production Methods 0.000 description 1
- INQOMBQAUSQDDS-UHFFFAOYSA-N iodomethane Chemical compound IC INQOMBQAUSQDDS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000004255 ion exchange chromatography Methods 0.000 description 1
- 239000000463 material Substances 0.000 description 1
- RHIHUSSYCDNQGJ-UHFFFAOYSA-N n-methoxy-1-pyridin-2-ylmethanimine Chemical compound CON=CC1=CC=CC=N1 RHIHUSSYCDNQGJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000002581 neurotoxin Substances 0.000 description 1
- 231100000618 neurotoxin Toxicity 0.000 description 1
- 239000012071 phase Substances 0.000 description 1
- 231100000614 poison Toxicity 0.000 description 1
- 239000000843 powder Substances 0.000 description 1
- 238000001556 precipitation Methods 0.000 description 1
- 238000013341 scale-up Methods 0.000 description 1
- 238000003860 storage Methods 0.000 description 1
- 239000000758 substrate Substances 0.000 description 1
- 239000000725 suspension Substances 0.000 description 1
- 238000001308 synthesis method Methods 0.000 description 1
- JRMUNVKIHCOMHV-UHFFFAOYSA-M tetrabutylammonium bromide Chemical compound [Br-].CCCC[N+](CCCC)(CCCC)CCCC JRMUNVKIHCOMHV-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 239000003440 toxic substance Substances 0.000 description 1
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D213/00—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
- C07D213/02—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
- C07D213/04—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
- C07D213/24—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom with substituted hydrocarbon radicals attached to ring carbon atoms
- C07D213/44—Radicals substituted by doubly-bound oxygen, sulfur, or nitrogen atoms, or by two such atoms singly-bound to the same carbon atom
- C07D213/53—Nitrogen atoms
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D213/00—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
- C07D213/02—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
- C07D213/04—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
- C07D213/60—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
- C07D213/78—Carbon atoms having three bonds to hetero atoms, with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals
- C07D213/81—Amides; Imides
-
- Y—GENERAL TAGGING OF NEW TECHNOLOGICAL DEVELOPMENTS; GENERAL TAGGING OF CROSS-SECTIONAL TECHNOLOGIES SPANNING OVER SEVERAL SECTIONS OF THE IPC; TECHNICAL SUBJECTS COVERED BY FORMER USPC CROSS-REFERENCE ART COLLECTIONS [XRACs] AND DIGESTS
- Y02—TECHNOLOGIES OR APPLICATIONS FOR MITIGATION OR ADAPTATION AGAINST CLIMATE CHANGE
- Y02P—CLIMATE CHANGE MITIGATION TECHNOLOGIES IN THE PRODUCTION OR PROCESSING OF GOODS
- Y02P20/00—Technologies relating to chemical industry
- Y02P20/50—Improvements relating to the production of bulk chemicals
- Y02P20/55—Design of synthesis routes, e.g. reducing the use of auxiliary or protecting groups
Landscapes
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Pyridine Compounds (AREA)
- Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
Description
本発明はＨＩ−６の製造方法および製造中の新規中間体化合物に関する。
ＨＩ−６は有機リン系神経ガスに対するビスピリジニウムオキシム系の解毒剤である。ＨＩ−６は化学式Ｉ：
を有する。ここでＲは適当な対イオンである。適当な対イオンには塩化物およびメタンスルホネートを含む。
を有する。ここでＲは適当な対イオンである。適当な対イオンには塩化物およびメタンスルホネートを含む。
対イオンとして塩化物を有するＨＩ−６の化学名は（１−（（（４−（アミノカルボニル）ピリジニオ）メトキシ）−メチル）−２−（（ヒドロキシイミノ）メチル）ピリジニウムジクロリド一水和物（ＣＡＳ３４４３３−３１−３）であり、長年有機リン系神経ガスに適した解毒剤として知られている。ＨＩ−６ジクロリド（２Ｃｌ）の公知の製造法には、ピリジン−２−アルドキシム（Ｐ２Ａ）およびイソニコチンアミド（ＩＮＡ）のピリジニウム部分への四級化試薬として、ビス（クロロメチル）エーテルを利用する必要がある。反応は以下のように進行する：
ＨＩ−６を製造するこの従来法には、試薬であるビス（クロロメチル）エーテルがそれ自体高い毒性があるという不都合がある。神経毒に対する解毒剤として用いられる薬剤には、たとえ出発試薬から偶然に残存した量であっても、高有毒物質が存在しないことが好ましいだろう。たとえ最終生成物に発ガン性のビス（クロロメチル）エーテルが含まれていない事を保証することができたとしても、その製造や使用にかかわる作業員の健康を脅かす可能性があるので、製造工程においてこの化合物が使用されること自体が極めて好ましくない。
他の解毒剤と認められたＨＩ−６は、対イオンがメタンスルホネートであるＨＩ−６、すなわちＨＩ−６ジメタンスルホネート（ＤＭＳ）である。いくつかの研究（例えば、Ｔｈｉｅｒｍａｎｎ等の非特許文献１）にはＨＩ−６ ２Ｃｌと比べてＨＩ−６ＤＭＳの好都合な特性が報告されている。ＨＩ−６ＤＭＳはＨＩ−６ ２Ｃｌからイオン交換クロマトグラフィー法により得ることができる：
しかし、ＨＩ−６ＤＭＳのこの製造経路にはまだ、高毒性のビス（クロロメチル）エーテルが合成中に使用されており、微量のこの物質が汚染物質としてＨＩ−６ＤＭＳを含む最終製品である薬剤中に存在するかもしれない危険性を伴っており、あるいは製造工程で使用されたこの試薬が製造、保存、輸送または使用にかかわった人の健康に悪影響を及ぼす可能性があるという不都合がある。
代わりの四級化試薬としてビス（メチルスルホノキシメチル）エーテル（ＢＳＭＥ）を用いて、出発オキシムから直接ＨＩ−６ＤＭＳを導く代替経路が提案されている。Ｙａｎｇ等は非特許文献２にこのような経路を提案しているが、生成物の収率は極めて低い。Ｈｓｉａｏ等の特許文献１にも類似の問題ある。どちらの場合も、複数回の分別再結晶後のＨＩ−６ＤＭＳの収率は１１％（Ｐ２Ａに対して）とされている。これらの先行技術の合成法は以下のようにまとめられる：
ここでピリジン−２−アルドキシム二量体とイソニコチンアミド二量体は不要な副生成物であり、不満足な高い比率で生成混合物中に存在する。これらの不要な副生成物はＨＩ−６ＤＭＳと類似の溶解性を有しており、生成物から除くことが困難である。従ってこのような合成経路を用いて十分な純度のＨＩ−６ＤＭＳを得ることは困難である。
International Journal of Pharmaceutics,137(1996)167〜176
Bull.Korean Chem.Soc.2003 Vol.24、No.9、1368〜1370
Arzneimittel Forschung vol 27、1976、1273
Chemical Journal of Chinese Universities 1984, Vol 5、No.5、pp 683
本発明の目的は、既述の先の経路の不都合のいくつかを克服または改善するＨＩ−６の合成経路を提供することである。特に本発明の目的は、高毒性および／または発ガン性試薬を使用しないＨＩ−６の製造方法を提供することである。本発明のさらなる目的は、生成物の収率および／または純度が市販品として十分であり、先行技術と比較して改善されている、簡便な工業規模のＨＩ−６の製造方法を提供することである。
本発明によれば、ＨＩ−６Ｒの製造方法、ここでＲは適当な対イオンまたは１組の対イオンである、であって、Ｏ−保護ピリジンアルドキシム化合物が（Ｒ’−アルキル）エーテル、ここでＲ’は対イオンまたは１組の対イオンの１つに一致する、と接触して適当な溶媒中で中間体化合物を形成し、前記中間体化合物がイソニコチンアミドと接触してＯ−保護ＨＩ−６生成物前駆体を形成し、前駆体を脱保護してＨＩ−６Ｒを形成することを含む製造方法が提供される。
当然のことながらＨＩ−６カチオンは二価であり、この場合Ｒは二価のアニオンまたは２つの一価のアニオンを含む必要がある。好ましくは、これは２つの一価のアニオンであり、各一価のアニオンはＲ’に対応し、（Ｒ’−アルキル）エーテルはこの場合ビス−（Ｒ’−アルキル）エーテルである。Ｒが二価のアニオンである場合、Ｒはこの場合Ｒ’と一致する。
本方法はピリジンアルドキシムの四級化を経て進む。ピリジンアルドキシムはピリジン−２−アルドキシムであることが好ましい。従って本発明は、ＨＩ−６Ｒの製造方法であって（ここでＲは適当な対イオンまたは１組の対イオンである）、Ｏ−保護ピリジン−２−アルドキシム化合物はビス（Ｒ’−アルキル）エーテル、ここでＲ’は対イオンまたは１組の対イオンの１つに一致する、と適当な溶媒中で四級化して中間体化合物を形成し、前記中間体化合物はイソニコチンアミドと接触しイソニコチンアミドを四級化してＯ−保護ＨＩ６生成物前駆体を形成し、前記Ｏ−保護ＨＩ−６を不要な不純物から分離し、Ｏ−保護ＨＩ６を脱保護してＨＩ−６Ｒを形成することを含む製造方法を提供する。
対イオンはメタンスルホネートであることが好ましい。
アルキル基は短鎖アルキル（アルキレン）基、例えばＣ１〜４であることが好ましい。好ましくはメチル（メチレン）である。
ＨａｇｅｄｏｒｎはすでにＯ−メチルピリジン−２−アルドキシムの四級化を非特許文献３に報告している。しかし、Ｏ−アルキル保護基は容易には外れない。Ｏ−ベンゾイルピリジン−２−アルドキシム誘導体のヨウ化メチルによる四級化などの、より外れやすい保護基を有する複数のＯ−置換化合物の四級化の試みがすでに非特許文献４中にＺｈｏｕ Ｘｉｒｕｉにより開示されている。この研究では、Ｏ−ベンゾイルピリジン−２−アルドキシム誘導体は通常の四級化生成物を形成せず、むしろアルドキシム官能基のβ−脱離が起こり四級化した２−シアノピリジン誘導体を与えることが明らかになった。従って望ましいオキシム官能基は四級化の工程中に壊れた。
我々は複数のＯ−置換ピリジン−２−アルドキシム類を用意し、これらの誘導体の四級化が可能で、β−脱離がほとんど起こらないことを見出した。事実、多くの場合、Ｏの保護により四級化反応が大いに促進され、従来の非保護経路よりもとても高い収率で望ましい生成物が得られることが明らかとなった。さらにまたとても有益なことに、Ｏの保護によりこれらの中間体Ｏ−保護四級化化合物が新たな溶解特性を有し、そのおかげで不純物を簡便に除去でき、従って純度および収率が向上する。
従って、本発明はＨＩ６ＤＭＳの製造方法であって、Ｏ−保護ピリジンアルドキシム化合物がビス（メチルスルホノキシメチル）エーテル（ＢＳＭＥ）と適当な溶媒中で接触して中間四級化化合物を形成し、前記中間体化合物がイソニコチンアミドと適当な溶媒中で接触しイソニコチンアミドを四級化してＯ−保護ＨＩ−６生成物前駆体を形成し、Ｏ−保護ＨＩ−６生成物前駆体から不要な不純物を分離し、前駆体を脱保護してＨＩ−６ＤＭＳを形成すること、を含む製造方法を提供する。
保護基は好ましくはエステル基、より好ましくはアセテート基である。
Ｏ−保護ピリジンアルドキシムのＢＳＭＥとの四級化に適当な溶媒には：塩素化炭化水素類、アセトニトリル、テトラヒドロフラン、ジオキサンおよびジメトキシエタンなどのエーテル類が含まれる。
イソニコチンアミドのＯ−保護中間体との四級化に適当な溶媒には、ジメチルホルムアミド、ジメチルアセトアミド、ジメチルスルホキシド、アセトニトリル、Ｎ−メチルピロリジノンが含まれる。
不純物を含む不要なイソニコチンアミドをＯ−保護ＨＩ−６生成物前駆体から、不要な不純物の沈殿／結晶化が起こるように、反応混合物を適当な溶媒混合物とすりつぶすことにより、分離する。そしてこれらをろ過により除くと、ろ液中にＯ−保護ＨＩ−６生成物前駆体が残る。このような工程に適当な溶媒には水性アルコール類（好ましくはメタノール、エタノール）、アセトンが含まれる。他の適当な溶媒は当業者にとって明らかであろう。
保護生成物前駆体を、例えば前駆体を、保護基の脱離に適当な溶媒および／または試薬を含む脱保護剤と接触させることにより脱保護することができる。適当な脱保護剤には、プロトン性溶媒または不安定なプロトンを含む溶媒混合物、不安定なプロトンを含む溶媒混合物と４−ジメチルアミノピリジンなどのアシル化触媒の組み合わせが含まれる。このような脱保護剤の例としてはエタノールや水などの溶媒、またはこれらの組み合わせが挙げられる。
本発明による一つの好ましい方法は下記式に従って進行する：
ここでＲ''ＯＨはアルコール性および／またはプロトン性溶媒またはこれらの２つ以上の混合物である。
ここでＲ''ＯＨはアルコール性および／またはプロトン性溶媒またはこれらの２つ以上の混合物である。
また保護ＨＩ−６生成物前駆体が本発明により提供される。前駆体は好ましくはエステル基で保護される。
保護Ｐ２Ａ類を用いたＢＳＭＥからＨＩ−６ＤＭＳへのこの経路は、非保護Ｐ２Ａの化学反応を超える複数の有利性を提供する。保護された経路により、スケールアップした工業生産がより容易にできるようになる。例えば非保護化合物の反応や実験室規模では、Ｐ２ＡのＢＳＭＥとの反応によりタール状のペーストおよび上清が生成し、工程中にこの上清を傾斜により除き、ペーストを利用する。このデカンテーションステップを製造規模で行うことは難しく、またこのようなペーストを撹拌したり、さらに試薬と混合することは難しい。都合のよいことに、保護基によって溶解特性が変わったことは、この経路中にペーストが生成せずデカンテーションステップが必要ではないことを意味する。これにより、処理が容易になる。
この保護経路により、ＨＩ−６ＤＭＳの収率が大幅に上昇する。報告されている非保護経路からのＨＩ−６ＤＭＳの収率は、複数回の分別再結晶化ステップの後、約１０％である。我々は非保護経路が全く再現不可能であり、Ｐ２Ａに対して等量モル以上のＢＳＭＥ（Ｐ２Ａに対して２〜３モル当量）を用いた時に最良の結果が得られることを見出した。非保護経路を用いて得られた収率はいずれも１０〜１２％を超えることはなかった。保護経路は再現可能に、５０〜６０％の収率（Ｐ２ＡＯＡｃに対して）で８５〜９５％純度の粗ＨＩ−６ＤＭＳを与えるだろう。この物質を再結晶して７０〜８０％の収率で純粋なＨＩ６ＤＭＳとすることができ、全収率は再現可能に３５〜４２％の範囲（Ｐ２ＡＯＡｃに対して）となる。
本発明を以下に下記の実施例を用いてさらに詳細に説明する。
Ｏ−保護ピリジン−２−アルドキシム基質の合成
Ｏ−エチルピリジン−２−アルドキシム（Ｐ２ＡＯＥｔ）
水酸化ナトリウム（３３．５ｇの１０％ｗ／ｗ水溶液、８３．８ｍｍｏｌ）に、上から撹拌しながら固形のＰ２Ａ（１０ｇ、８１．９ｍｍｏｌ）をＮ２雰囲気下加えた。トルエン（１４４ｇ）、臭化テトラブチルアンモニウム（１．３ｇ、４．１ｍｍｏｌ）および臭化エチル（１０．６ｇ、９７．５ｍｍｏｌ）を加え二相とした。混合物をよく撹拌しながら８０℃まで加熱した。３時間後、試料を採取しＨＰＬＣにより分析すると＞９０％の変換が起こっていることが明らかとなった。混合物を２３℃まで冷却し、褐色の有機相を単離し、無水硫酸マグネシウム（ＭｇＳＯ４）で乾燥し、ろ過した。溶媒を減圧下（４０ｍｂａｒ）除去し、７．４４ｇの褐色油状物質を得た（収率６０．５％）。１Ｈ ｎｍｒ分析から微量の臭化エチル、トルエンおよびＰ２Ａが示された。この油状物質をさらに蒸留し（８１℃、２ｍｂａｒ）、無色油状物質を得た；１Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３、２５０ＭＨｚ）：δ１．３５（ｔ、３Ｈ、Ｊ＝７．１Ｈｚ）、４．２８（ｑ、２Ｈ、Ｊ＝７．１）；７．２５（ｍ、１Ｈ）；７．７０（ｍ、１Ｈ）；７．８０（ｍ、１Ｈ）；８．１７（ｓ、１Ｈ）、８．６１（ｍ、１Ｈ）ｐｐｍ．１３Ｃ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３、６３ＭＨｚ）：δ１４．６１、７０．３６、１２０．９９、１２３．８５、１３６．４３、１４８．８９、１４９．６８、１５１．８８ｐｐｍ．
Ｏ−エチルピリジン−２−アルドキシム（Ｐ２ＡＯＥｔ）
水酸化ナトリウム（３３．５ｇの１０％ｗ／ｗ水溶液、８３．８ｍｍｏｌ）に、上から撹拌しながら固形のＰ２Ａ（１０ｇ、８１．９ｍｍｏｌ）をＮ２雰囲気下加えた。トルエン（１４４ｇ）、臭化テトラブチルアンモニウム（１．３ｇ、４．１ｍｍｏｌ）および臭化エチル（１０．６ｇ、９７．５ｍｍｏｌ）を加え二相とした。混合物をよく撹拌しながら８０℃まで加熱した。３時間後、試料を採取しＨＰＬＣにより分析すると＞９０％の変換が起こっていることが明らかとなった。混合物を２３℃まで冷却し、褐色の有機相を単離し、無水硫酸マグネシウム（ＭｇＳＯ４）で乾燥し、ろ過した。溶媒を減圧下（４０ｍｂａｒ）除去し、７．４４ｇの褐色油状物質を得た（収率６０．５％）。１Ｈ ｎｍｒ分析から微量の臭化エチル、トルエンおよびＰ２Ａが示された。この油状物質をさらに蒸留し（８１℃、２ｍｂａｒ）、無色油状物質を得た；１Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３、２５０ＭＨｚ）：δ１．３５（ｔ、３Ｈ、Ｊ＝７．１Ｈｚ）、４．２８（ｑ、２Ｈ、Ｊ＝７．１）；７．２５（ｍ、１Ｈ）；７．７０（ｍ、１Ｈ）；７．８０（ｍ、１Ｈ）；８．１７（ｓ、１Ｈ）、８．６１（ｍ、１Ｈ）ｐｐｍ．１３Ｃ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３、６３ＭＨｚ）：δ１４．６１、７０．３６、１２０．９９、１２３．８５、１３６．４３、１４８．８９、１４９．６８、１５１．８８ｐｐｍ．
Ｏ−トリエチルシリルピリジン−２−アルドキシム（Ｐ２ＡＯＴＥＳ）
容器に固形のＰ２Ａ（２ｇ、１６．４ｍｍｏｌ）をＮ２雰囲気下加えた。無水塩化メチレン（ＭＤＣ、１０．６ｇ）、トリエチルアミン（１．８ｇ、１７．９ｍｍｏｌ）および４−ジメチルアミノピリジン（４−ＤＭＡＰ、４ｍｇ、０．３ｍｍｏｌ）を加え、混合物を撹拌した。ＭＤＣ（１０．６ｇ）中のトリエチルシリルクロリド（２．５ｇ、１６．６ｍｍｏｌ）をよく撹拌しながら滴下し、発熱に注意した（２６〜３１℃）。添加終了時に白色懸濁液となった。混合物を２３℃で１２時間撹拌後、ＭＤＣ（１０６ｇ）を加えた。さらに混合物を氷冷水（３×１００ｇ）で洗浄し、有機相を単離、ＭｇＳＯ４で乾燥、ろ過し、溶媒を減圧下除去して、３．２４ｇの淡黄色油状物質を得た（収率８３．７％）；１Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３、２５０ＭＨｚ）：δ０．８３（ｑ、６Ｈ、Ｊ＝７．１Ｈｚ）、１．０６（ｔ、２Ｈ、Ｊ＝７．１）；７．２５（ｍ、１Ｈ）；７．６８（ｍ、１Ｈ）；７．８８（ｍ、１Ｈ）；８．３１（ｓ、１Ｈ）、８．５９（ｍ、１Ｈ）ｐｐｍ．１３Ｃ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３、６３ＭＨｚ）：δ４．３３、６．６４、１２０．５７、１２３．８８、１３６．３４、１４９．４２、１５２．３６、１５４．２３ｐｐｍ．
容器に固形のＰ２Ａ（２ｇ、１６．４ｍｍｏｌ）をＮ２雰囲気下加えた。無水塩化メチレン（ＭＤＣ、１０．６ｇ）、トリエチルアミン（１．８ｇ、１７．９ｍｍｏｌ）および４−ジメチルアミノピリジン（４−ＤＭＡＰ、４ｍｇ、０．３ｍｍｏｌ）を加え、混合物を撹拌した。ＭＤＣ（１０．６ｇ）中のトリエチルシリルクロリド（２．５ｇ、１６．６ｍｍｏｌ）をよく撹拌しながら滴下し、発熱に注意した（２６〜３１℃）。添加終了時に白色懸濁液となった。混合物を２３℃で１２時間撹拌後、ＭＤＣ（１０６ｇ）を加えた。さらに混合物を氷冷水（３×１００ｇ）で洗浄し、有機相を単離、ＭｇＳＯ４で乾燥、ろ過し、溶媒を減圧下除去して、３．２４ｇの淡黄色油状物質を得た（収率８３．７％）；１Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３、２５０ＭＨｚ）：δ０．８３（ｑ、６Ｈ、Ｊ＝７．１Ｈｚ）、１．０６（ｔ、２Ｈ、Ｊ＝７．１）；７．２５（ｍ、１Ｈ）；７．６８（ｍ、１Ｈ）；７．８８（ｍ、１Ｈ）；８．３１（ｓ、１Ｈ）、８．５９（ｍ、１Ｈ）ｐｐｍ．１３Ｃ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３、６３ＭＨｚ）：δ４．３３、６．６４、１２０．５７、１２３．８８、１３６．３４、１４９．４２、１５２．３６、１５４．２３ｐｐｍ．
Ｏ−アセチルピリジン−２−アルドキシム（Ｐ２ＡＯＡｃ）
１４％ｗ／ｗの無水酢酸（１ｍｏｌｅｑ）のＭＤＣ溶液を、１４％ｗ／ｗのＰ２Ａ（１０ｇ、８１．９ｍｍｏｌ）、トリエチルアミン（８．２７ｇ、８１．９ｍｍｏｌ）および触媒である４−ＤＭＡＰ（０．００４ｇ）のＭＤＣ溶液に室温でＮ２雰囲気下ゆっくり加えた。反応混合物を１４時間撹拌した後、混合物を氷水（１５０ｇ）中で冷却し、有機相を氷水（１５０ｇ）で洗浄、乾燥（ＭｇＳＯ４）、ろ過し、溶媒を減圧下除去し１２．２ｇ（収率９１％）の淡黄色透明油状物質を得、これをそのまま結晶化して白色固形物とした；１Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３、２５０ＭＨｚ）δ２．２（ｓ、３Ｈ）、７．３（ｍ、１Ｈ）、７．８（ｔ、１Ｈ）、８．０（ｄ、１Ｈ）、８．４（ｓ、１Ｈ）、８．７（ｄ、１Ｈ）ｐｐｍ．１３Ｃ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３、６３ＭＨｚ）：δ１９．５４（ＯＣ（Ｏ）ＣＨ３）、１２２．００、１２５．５１、１３６．７０、１４９．８７、１４９．９３、１５６．５７、１６８．３１ｐｐｍ．
１４％ｗ／ｗの無水酢酸（１ｍｏｌｅｑ）のＭＤＣ溶液を、１４％ｗ／ｗのＰ２Ａ（１０ｇ、８１．９ｍｍｏｌ）、トリエチルアミン（８．２７ｇ、８１．９ｍｍｏｌ）および触媒である４−ＤＭＡＰ（０．００４ｇ）のＭＤＣ溶液に室温でＮ２雰囲気下ゆっくり加えた。反応混合物を１４時間撹拌した後、混合物を氷水（１５０ｇ）中で冷却し、有機相を氷水（１５０ｇ）で洗浄、乾燥（ＭｇＳＯ４）、ろ過し、溶媒を減圧下除去し１２．２ｇ（収率９１％）の淡黄色透明油状物質を得、これをそのまま結晶化して白色固形物とした；１Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３、２５０ＭＨｚ）δ２．２（ｓ、３Ｈ）、７．３（ｍ、１Ｈ）、７．８（ｔ、１Ｈ）、８．０（ｄ、１Ｈ）、８．４（ｓ、１Ｈ）、８．７（ｄ、１Ｈ）ｐｐｍ．１３Ｃ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３、６３ＭＨｚ）：δ１９．５４（ＯＣ（Ｏ）ＣＨ３）、１２２．００、１２５．５１、１３６．７０、１４９．８７、１４９．９３、１５６．５７、１６８．３１ｐｐｍ．
四級化反応
Ｏ−エチルピリジン−２−アルドキシム（Ｐ２ＡＯＥｔ）のＢＳＭＥおよびイソニコチンアミドとの反応
固形のＢＳＭＥ（１．４ｇ、５．９ｍｍｏｌ）を容器中に弱Ｎ２気流下加えた。アセトニトリル（２．１ｇ）を加え、その混合物を撹拌した。アセトニトリル（４．８ｇ）中のＰ２ＡＯＥｔ（０．９ｇ、５．９ｍｍｏｌ）を２３℃で加え、その混合物を２２時間撹拌した。固形のイソニコチンアミド（０．６９ｇ、５．６ｍｍｏｌ）を加え、混合物を５時間撹拌後、−２０℃で４日間放置した。生成した不均一スラリーを２３℃まで加温後、ろ過した。そしてろ過ケーク／ペーストをエタノール（１５．８ｇ）中で１時間撹拌、ろ過して乾燥固形物を得た。ＨＰＬＣおよび１Ｈ ｎｍｒ分析により、これはイソニコチンアミド二量体のジメタンスルホネートであることがわかった。ろ液をあわせて溶媒を減圧下除去し、褐色油状物質を得、これをそのまま結晶化して１．４ｇの固形物を得た。１Ｈ ＮＭＲ（ｄ６−ＤＭＳＯ、２５０ＭＨｚ）：δ１．３０（ｔ、３Ｈ、ＯＣＨ２ＣＨ３）、２．３４（ｓ、６Ｈ、ＯＳＯ２ＣＨ３）、４．４０（ｑ、２Ｈ、ＯＣＨ２ＣＨ３）；６．２４（ｓ、２Ｈ、ＣＨ２ＯＣＨ２）、６．３９（ｓ、２Ｈ、ＣＨ２ＯＣＨ２）、７．２５（ｍ、１Ｈ）；７．７０（ｍ、１Ｈ）；７．８０（ｍ、１Ｈ）；８．２３（ｍ、１Ｈ）、８．３２（ｓ、１Ｈ、ＮＨ）、８．５２（ｍ、３Ｈ）、８．７５（ｍ、３Ｈ、２ｘＣＨ、１ｘＮＨ）、９．２５（ｍ、１Ｈ）、９．３６（ｍ、２Ｈ）ｐｐｍ．
Ｏ−エチルピリジン−２−アルドキシム（Ｐ２ＡＯＥｔ）のＢＳＭＥおよびイソニコチンアミドとの反応
固形のＢＳＭＥ（１．４ｇ、５．９ｍｍｏｌ）を容器中に弱Ｎ２気流下加えた。アセトニトリル（２．１ｇ）を加え、その混合物を撹拌した。アセトニトリル（４．８ｇ）中のＰ２ＡＯＥｔ（０．９ｇ、５．９ｍｍｏｌ）を２３℃で加え、その混合物を２２時間撹拌した。固形のイソニコチンアミド（０．６９ｇ、５．６ｍｍｏｌ）を加え、混合物を５時間撹拌後、−２０℃で４日間放置した。生成した不均一スラリーを２３℃まで加温後、ろ過した。そしてろ過ケーク／ペーストをエタノール（１５．８ｇ）中で１時間撹拌、ろ過して乾燥固形物を得た。ＨＰＬＣおよび１Ｈ ｎｍｒ分析により、これはイソニコチンアミド二量体のジメタンスルホネートであることがわかった。ろ液をあわせて溶媒を減圧下除去し、褐色油状物質を得、これをそのまま結晶化して１．４ｇの固形物を得た。１Ｈ ＮＭＲ（ｄ６−ＤＭＳＯ、２５０ＭＨｚ）：δ１．３０（ｔ、３Ｈ、ＯＣＨ２ＣＨ３）、２．３４（ｓ、６Ｈ、ＯＳＯ２ＣＨ３）、４．４０（ｑ、２Ｈ、ＯＣＨ２ＣＨ３）；６．２４（ｓ、２Ｈ、ＣＨ２ＯＣＨ２）、６．３９（ｓ、２Ｈ、ＣＨ２ＯＣＨ２）、７．２５（ｍ、１Ｈ）；７．７０（ｍ、１Ｈ）；７．８０（ｍ、１Ｈ）；８．２３（ｍ、１Ｈ）、８．３２（ｓ、１Ｈ、ＮＨ）、８．５２（ｍ、３Ｈ）、８．７５（ｍ、３Ｈ、２ｘＣＨ、１ｘＮＨ）、９．２５（ｍ、１Ｈ）、９．３６（ｍ、２Ｈ）ｐｐｍ．
Ｏ−トリエチルシリルピリジン−２−アルドキシム（Ｐ２ＡＯＴＥＳ）の臭化ベンジルとの反応
Ｐ２ＡＯＴＥＳ（０．１２ｇ、０．５０ｍｍｏｌ）のＭＤＣ／アセトニトリル（４ｇ／３．５ｇ）溶液に臭化ベンジル（０．１７ｇ、１．０ｍｍｏｌ、２．０ｍｏｌｅｑ．）を加えた。混合物を２日間還流し、不均一スラリーを得た。混合物をろ過し、ケークをアセトニトリル（２．５ｇ）で洗浄し、空気流を用いて乾燥した。ケークをＨＰＬＣで分析すると＞９８％（面積）純度であった。１Ｈ ＮＭＲ（Ｄ２Ｏ、２５０ＭＨｚ）：δ５．８８（ｓ、２Ｈ、ＣＨ２Ｐｈ）、７．１４（ｍ、２Ｈ）、７．３４（ｍ、３Ｈ）；７．９５（ｍ、１Ｈ）、８．２７（ｍ、１Ｈ）、８．４６（ｍ、１Ｈ）；８．５（ｓ、１Ｈ）；８．８０（ｍ、１Ｈ）ｐｐｍ．１３Ｃ ＮＭＲ（Ｄ２Ｏ、６３ＭＨｚ）：δ６１．６４（ＣＨ２Ｐｈ）、１２７．１６、１２７．４５、１２８．００、１２９．４１、１２９．４６、１３２．４３、１４１．９９、１４５．９４、１４６．００、１４７．１４ｐｐｍ．
Ｐ２ＡＯＴＥＳ（０．１２ｇ、０．５０ｍｍｏｌ）のＭＤＣ／アセトニトリル（４ｇ／３．５ｇ）溶液に臭化ベンジル（０．１７ｇ、１．０ｍｍｏｌ、２．０ｍｏｌｅｑ．）を加えた。混合物を２日間還流し、不均一スラリーを得た。混合物をろ過し、ケークをアセトニトリル（２．５ｇ）で洗浄し、空気流を用いて乾燥した。ケークをＨＰＬＣで分析すると＞９８％（面積）純度であった。１Ｈ ＮＭＲ（Ｄ２Ｏ、２５０ＭＨｚ）：δ５．８８（ｓ、２Ｈ、ＣＨ２Ｐｈ）、７．１４（ｍ、２Ｈ）、７．３４（ｍ、３Ｈ）；７．９５（ｍ、１Ｈ）、８．２７（ｍ、１Ｈ）、８．４６（ｍ、１Ｈ）；８．５（ｓ、１Ｈ）；８．８０（ｍ、１Ｈ）ｐｐｍ．１３Ｃ ＮＭＲ（Ｄ２Ｏ、６３ＭＨｚ）：δ６１．６４（ＣＨ２Ｐｈ）、１２７．１６、１２７．４５、１２８．００、１２９．４１、１２９．４６、１３２．４３、１４１．９９、１４５．９４、１４６．００、１４７．１４ｐｐｍ．
ＨＩ−６ＤＭＳの調製
ＢＳＭＥ（２．８９ｇ）とアセトニトリル（１１．３ｇ）の溶液に、Ｐ２Ａ（２．０３ｇ）の冷却（−２０℃）テトラヒドロフラン（７１．２ｇ）溶液を窒素雰囲気下３０分かけてゆっくり加えた。溶媒を２時間かけて一部留去し、アセトニトリル（１１．３ｇ）とテトラヒドロフラン（７１．２ｇ）を加えてガム状物質とした。上清を静かに移し、アセトニトリル（１４ｍｌ）をガム状物質に加えた。イソニコチンアミド（１．２ｇ）を加え、混合物を室温で２０時間撹拌した。溶媒を減圧下除去し、残渣をエタノール（４９．５ｇ）ですりつぶした。スラリーをろ過し、イソニコチンアミド二量体を除去した。ろ液を一晩撹拌した。固形物をろ過により集め、ケークをエタノールで洗浄し、ＨＩ−６ＤＭＳを得た（１．９ｇ、ＨＰＬＣ面積法より９０％、２９％理論収率）。
ＢＳＭＥ（２．８９ｇ）とアセトニトリル（１１．３ｇ）の溶液に、Ｐ２Ａ（２．０３ｇ）の冷却（−２０℃）テトラヒドロフラン（７１．２ｇ）溶液を窒素雰囲気下３０分かけてゆっくり加えた。溶媒を２時間かけて一部留去し、アセトニトリル（１１．３ｇ）とテトラヒドロフラン（７１．２ｇ）を加えてガム状物質とした。上清を静かに移し、アセトニトリル（１４ｍｌ）をガム状物質に加えた。イソニコチンアミド（１．２ｇ）を加え、混合物を室温で２０時間撹拌した。溶媒を減圧下除去し、残渣をエタノール（４９．５ｇ）ですりつぶした。スラリーをろ過し、イソニコチンアミド二量体を除去した。ろ液を一晩撹拌した。固形物をろ過により集め、ケークをエタノールで洗浄し、ＨＩ−６ＤＭＳを得た（１．９ｇ、ＨＰＬＣ面積法より９０％、２９％理論収率）。
ＨＩ−６ＤＭＳの調製
ＢＳＭＥ（２．８９ｇ）とアセトニトリル（１１．３ｇ）の溶液にＰ２Ａ（２．０３ｇ）のアセトニトリル（１７．８ｇ）溶液を窒素雰囲気下１．５時間かけてゆっくり加え、混合物を２０時間撹拌した。イソニコチンアミド（１．２ｇ）およびアセトニトリル（３．９５ｇ）を加え、混合物を室温で２０時間撹拌した。溶媒を減圧下除去し、残渣をエタノール（４９．５ｇ）ですりつぶした。スラリーをろ過し、「イソニコチンアミド二量体」を除去した。均質なろ液を一晩撹拌した。固形物をろ過により集め、ケークをエタノールで洗浄しＨＩ６ＤＭＳを得た（２ｇ、ＨＰＬＣ面積法より８５％、３０％理論収率）。粗ＨＩ−６ＤＭＳを水性エタノールから再結晶し、１．２ｇのＨＩ−６ＤＭＳを得た（ＨＰＬＣ面積法より＞９８％）。これはＰ２ＡＯＡｃからの全収率２１％である。
ＢＳＭＥ（２．８９ｇ）とアセトニトリル（１１．３ｇ）の溶液にＰ２Ａ（２．０３ｇ）のアセトニトリル（１７．８ｇ）溶液を窒素雰囲気下１．５時間かけてゆっくり加え、混合物を２０時間撹拌した。イソニコチンアミド（１．２ｇ）およびアセトニトリル（３．９５ｇ）を加え、混合物を室温で２０時間撹拌した。溶媒を減圧下除去し、残渣をエタノール（４９．５ｇ）ですりつぶした。スラリーをろ過し、「イソニコチンアミド二量体」を除去した。均質なろ液を一晩撹拌した。固形物をろ過により集め、ケークをエタノールで洗浄しＨＩ６ＤＭＳを得た（２ｇ、ＨＰＬＣ面積法より８５％、３０％理論収率）。粗ＨＩ−６ＤＭＳを水性エタノールから再結晶し、１．２ｇのＨＩ−６ＤＭＳを得た（ＨＰＬＣ面積法より＞９８％）。これはＰ２ＡＯＡｃからの全収率２１％である。
ＨＩ−６ＤＭＳの調製
固形のＢＳＭＥ（２０ｇ、８４．０ｍｍｏｌ、１．２ｍｏｌｅｑ．）を乾燥容器にＮ２雰囲気下加え、Ｐ２ＡＯＡｃ（１１．６ｇ、７０．０ｍｍｏｌ、１．０ｍｏｌｅｑ）のＭＤＣ／アセトニトリル（８５．３ｇ／９．２ｇ）溶液を加えた。混合物を６時間撹拌後、ジメチルホルムアミド（２５．８ｇ）中のイソニコチンアミド（１１．４ｇ、９３．３ｍｍｏｌ）を加えた。混合物を１７時間撹拌し続けた。エタノール（３７０ｇ）を加え、混合物を約６時間撹拌した。生成したスラリーをろ過した。そして均質なろ液を容器中に入れ、脱保護が完了するまで撹拌した。そして生成したスラリーをろ過し、１７．８ｇ（Ｐ２ＡＯＡｃを基準として５３％の収率）のオフホワイトの粉末を得た（ＨＰＬＣ面積法で９５％）。そして５ｇのこのケークを水性エタノール（４４．４ｇ）から再結晶して、３．９ｇの白色固形物を得た、ＨＰＬＣ（面積法で＞９９％）；１Ｈ ＮＭＲ（Ｄ２Ｏ、２５０ＭＨｚ）：δ２．６７（ｓ、６Ｈ）、６．２２（ｓ、２Ｈ）；６．３４（ｓ、２Ｈ）；８．０３（ｍ、１Ｈ）；８．４２（ｍ、３Ｈ）；８．６０（ｍ、２Ｈ）、８．９８（ｄ、１Ｈ）；９．１４（ｄ、２Ｈ）ｐｐｍ．１３Ｃ ＮＭＲ（Ｄ２Ｏ、６３ＭＨｚ）：δ３８．４８（ＯＳ（Ｏ）２ＣＨ３）、８５．５８、８６．８６、１２６．７０、１２７．５７、１２７．９５、１４１．８９、１４４．５４、１４５．１７、１４６．９７、１４８．１８、１５０．７９、１６６．２６（Ｃ（Ｏ）ＮＨ２）ｐｐｍ。Ｆｏｕｎｄ：Ｃ、４０．２４；Ｈ、４．５９；Ｎ、１１．６８．Ｃａｌｃｕｌａｔｅｄ ｆｏｒ Ｃ１６Ｈ２２Ｎ４Ｏ９Ｓ２；Ｃ、４０．１６；Ｈ、４．６３；Ｎ、１１．７１．
固形のＢＳＭＥ（２０ｇ、８４．０ｍｍｏｌ、１．２ｍｏｌｅｑ．）を乾燥容器にＮ２雰囲気下加え、Ｐ２ＡＯＡｃ（１１．６ｇ、７０．０ｍｍｏｌ、１．０ｍｏｌｅｑ）のＭＤＣ／アセトニトリル（８５．３ｇ／９．２ｇ）溶液を加えた。混合物を６時間撹拌後、ジメチルホルムアミド（２５．８ｇ）中のイソニコチンアミド（１１．４ｇ、９３．３ｍｍｏｌ）を加えた。混合物を１７時間撹拌し続けた。エタノール（３７０ｇ）を加え、混合物を約６時間撹拌した。生成したスラリーをろ過した。そして均質なろ液を容器中に入れ、脱保護が完了するまで撹拌した。そして生成したスラリーをろ過し、１７．８ｇ（Ｐ２ＡＯＡｃを基準として５３％の収率）のオフホワイトの粉末を得た（ＨＰＬＣ面積法で９５％）。そして５ｇのこのケークを水性エタノール（４４．４ｇ）から再結晶して、３．９ｇの白色固形物を得た、ＨＰＬＣ（面積法で＞９９％）；１Ｈ ＮＭＲ（Ｄ２Ｏ、２５０ＭＨｚ）：δ２．６７（ｓ、６Ｈ）、６．２２（ｓ、２Ｈ）；６．３４（ｓ、２Ｈ）；８．０３（ｍ、１Ｈ）；８．４２（ｍ、３Ｈ）；８．６０（ｍ、２Ｈ）、８．９８（ｄ、１Ｈ）；９．１４（ｄ、２Ｈ）ｐｐｍ．１３Ｃ ＮＭＲ（Ｄ２Ｏ、６３ＭＨｚ）：δ３８．４８（ＯＳ（Ｏ）２ＣＨ３）、８５．５８、８６．８６、１２６．７０、１２７．５７、１２７．９５、１４１．８９、１４４．５４、１４５．１７、１４６．９７、１４８．１８、１５０．７９、１６６．２６（Ｃ（Ｏ）ＮＨ２）ｐｐｍ。Ｆｏｕｎｄ：Ｃ、４０．２４；Ｈ、４．５９；Ｎ、１１．６８．Ｃａｌｃｕｌａｔｅｄ ｆｏｒ Ｃ１６Ｈ２２Ｎ４Ｏ９Ｓ２；Ｃ、４０．１６；Ｈ、４．６３；Ｎ、１１．７１．
Claims (19)
- 化学式Ｉの化合物：
〔ここでＲは適当な対イオンまたは１組の対イオンである〕の製造方法であって、
Ｏ−保護ピリジンアルドキシム化合物が化学式：
〔ここでＹは保護基である〕であり、当該Ｏ−保護ピリジンアルドキシム化合物が（Ｒ’−アルキル）エーテル〔ここでＲ’は対イオンまたは１組の対イオンの１つに一致する〕と適当な溶媒中で接触して中間体化合物を形成し、前記中間体化合物がイソニコチンアミドと接触して化学式IIの化合物のＯ−保護生成物前駆体：
を形成し、前駆体を脱保護して前記化学式Iの化合物を形成すること〔ここで、Ｒが２つ
の一価のアニオンを含み、各一価のアニオンはＲ’に対応し、（Ｒ’−アルキル）エーテ
ルがビス（Ｒ’−アルキル）エーテル及びＹは保護基である〕、を含む製造方法。 - 保護基がエステル基である請求項１に記載の方法。
- 保護基がアセテート基である請求項１に記載の方法。
- アルキル基が短鎖アルキル（アルキレン）基である、請求項１から３のいずれか一つに記載の方法。
- アルキル基がＣ１〜４アルキル（アルキレン）基である、請求項４に記載の方法。
- アルキル基がメチル（メチレン）である、請求項５に記載の方法。
- Ｒ’がメタンスルホネートである、請求項１から６のいずれか一つに記載の方法。
- Ｏ−保護ピリジンアルドキシム化合物がビス（メチルスルホノキシメチル）エーテルと適当な溶媒中で接触して中間体化合物を形成し、
前記中間体化合物がイソニコチンアミドと接触して前記式（II）の化合物のＯ−保護生成物前駆体を形成し、
前記式（II）の化合物のＯ−保護生成物前駆体を脱保護して、対イオンがメタンスルホネートであるとき前記式（I）の化合物を形成すること、を含む、
対イオンがメタンスルホネートであるとき前記式（I）の化合物の製造するための請求項７に記載の方法。 - 反応混合物が、前記式（II）のＯ−保護生成物前駆体を溶解することができる溶媒と接触し、不純物が沈殿し、不純物をろ過により除くことにより前記式（II）のＯ−保護生成物前駆体を不純物から分離する、請求項１から８に記載の方法。
- 不純物がイソニコチンアミド二量体を含む、請求項９に記載の方法。
- 前記式（II）のＯ−保護生成物前駆体が、前駆体が脱保護剤と接触することにより脱保
護される、請求項１から１０のいずれか一つに記載の方法。 - 脱保護剤が保護基の脱離に適当な溶媒および／または試薬を含む、請求項１１に記載の方法。
- 前記式（II）のＯ−前駆体が脱保護効果のある脱保護剤とすりつぶされる、請求項１１または請求項１２に記載の方法。
- 脱保護剤がアルコール性溶媒および／またはプロトン性溶媒を含む、請求項１１から１３のいずれか一つに記載の方法。
- 溶媒がエタノールまたは水またはこれらの組み合わせを含む、請求項１４に記載の方法。
- 下記式：
〔ここでＲ''ＯＨはアルコール性および／またはプロトン性溶媒またはこれらの２つの以上の混合物である〕に従って進行する、請求項１から１５のいずれか一つに記載の方法。 - Ｏ−保護された請求項１記載の式（II）の化合物。
- 保護基がエステル基である、請求項１７に記載の化合物。
- 保護基がアセテート基である、請求項１７に記載の化合物。
Applications Claiming Priority (3)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| GB0616865.2 | 2006-08-25 | ||
| GBGB0616865.2A GB0616865D0 (en) | 2006-08-25 | 2006-08-25 | Process |
| PCT/GB2007/050503 WO2008023205A1 (en) | 2006-08-25 | 2007-08-22 | Process for the manufacture of hi-6 dimethanesulfonate |
Publications (2)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| JP2010501539A JP2010501539A (ja) | 2010-01-21 |
| JP5270549B2 true JP5270549B2 (ja) | 2013-08-21 |
Family
ID=37908558
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| JP2009525113A Expired - Fee Related JP5270549B2 (ja) | 2006-08-25 | 2007-08-22 | Ｈｉ−６ジメタンスルホネートの製造方法 |
Country Status (9)
| Country | Link |
|---|---|
| US (1) | US8143406B2 (ja) |
| EP (1) | EP2054387B1 (ja) |
| JP (1) | JP5270549B2 (ja) |
| CN (1) | CN101495453B (ja) |
| AU (1) | AU2007287386B2 (ja) |
| CA (1) | CA2661316A1 (ja) |
| GB (2) | GB0616865D0 (ja) |
| HK (1) | HK1137422A1 (ja) |
| WO (1) | WO2008023205A1 (ja) |
Families Citing this family (2)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US10633340B1 (en) * | 2018-12-03 | 2020-04-28 | Southwest Research Institute | Synthesis of oxime nerve agent antidotes |
| EP4058425A4 (en) | 2019-11-11 | 2023-11-22 | Southwest Research Institute | RECRYSTALLIZED HI-6 DIMETHYL SULFATE |
Family Cites Families (7)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US2924604A (en) | 1958-04-23 | 1960-02-09 | Raschig Gmbh Dr F | O-ethers of pyridine aldoximes |
| US3773775A (en) | 1968-08-27 | 1973-11-20 | Merck Patent Gmbh | Bis-quaternary pyridinium salts |
| US5130438A (en) * | 1985-11-20 | 1992-07-14 | The United States Of America As Represented By The Secretary Of The Army | Bis-methylene ether pyridinium compound preparation |
| US5719272A (en) * | 1996-04-02 | 1998-02-17 | Abbott Laboratories | 2'-protected 3'-dimethylamine, 9-etheroxime erythromycin A derivatives |
| JP3837439B2 (ja) * | 1996-12-24 | 2006-10-25 | 大塚化学ホールディングス株式会社 | 新規セフェム化合物 |
| WO2004016623A1 (en) * | 2002-08-13 | 2004-02-26 | Sandoz Ag | A cefdinir intermediate |
| US7414135B2 (en) | 2005-02-17 | 2008-08-19 | Aerojet Fine Chemicals Llc | Process for halomethyl ethers of hydroxyiminomethyl quaternary pyridinium salts |
-
2006
- 2006-08-25 GB GBGB0616865.2A patent/GB0616865D0/en not_active Ceased
-
2007
- 2007-08-22 WO PCT/GB2007/050503 patent/WO2008023205A1/en active Application Filing
- 2007-08-22 CA CA002661316A patent/CA2661316A1/en not_active Abandoned
- 2007-08-22 GB GB0716349A patent/GB2444582B/en not_active Expired - Fee Related
- 2007-08-22 JP JP2009525113A patent/JP5270549B2/ja not_active Expired - Fee Related
- 2007-08-22 AU AU2007287386A patent/AU2007287386B2/en not_active Ceased
- 2007-08-22 US US12/438,643 patent/US8143406B2/en not_active Expired - Fee Related
- 2007-08-22 CN CN2007800281588A patent/CN101495453B/zh not_active Expired - Fee Related
- 2007-08-22 EP EP07804420A patent/EP2054387B1/en not_active Not-in-force
-
2010
- 2010-01-28 HK HK10100917.8A patent/HK1137422A1/xx not_active IP Right Cessation
Also Published As
| Publication number | Publication date |
|---|---|
| EP2054387A1 (en) | 2009-05-06 |
| US8143406B2 (en) | 2012-03-27 |
| GB2444582B (en) | 2010-09-15 |
| GB2444582A (en) | 2008-06-11 |
| AU2007287386A1 (en) | 2008-02-28 |
| HK1137422A1 (en) | 2010-07-30 |
| JP2010501539A (ja) | 2010-01-21 |
| CN101495453A (zh) | 2009-07-29 |
| US20100016604A1 (en) | 2010-01-21 |
| CA2661316A1 (en) | 2008-02-28 |
| CN101495453B (zh) | 2013-08-21 |
| EP2054387B1 (en) | 2012-11-21 |
| GB0616865D0 (en) | 2007-03-28 |
| AU2007287386B2 (en) | 2012-02-16 |
| WO2008023205A1 (en) | 2008-02-28 |
| GB0716349D0 (en) | 2007-10-03 |
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| CN104619706B (zh) | 化学方法 | |
| JP7365349B2 (ja) | 一酸化窒素を供与するプロスタグランジン類似体の製造方法 | |
| EP3344608B1 (en) | A process for the preparation of xylene linked cyclam compounds | |
| US20230158480A1 (en) | Tri-(adamantyl)phosphines and applications thereof | |
| JP2013500289A (ja) | Ｎ置換ピリジニウム化合物の調製のための方法及び物質 | |
| JP5270549B2 (ja) | Ｈｉ−６ジメタンスルホネートの製造方法 | |
| US10654862B2 (en) | Methods for the chemical synthesis of pyrrole-linked bivalent compounds, and compositions thereof | |
| US20050203287A1 (en) | Process for the preparation of sulfamate derivatives | |
| CN113416162B (zh) | 一种双手性联萘o-n-n三齿配体及其制备方法 | |
| CN110511197B (zh) | 一种n-呋喃酮基芳基磺酰腙类化合物及其合成方法和应用 | |
| CN111233750B (zh) | 一种3,3-二氟-1,2,3,6-四氢哌啶类衍生物及其制备方法 | |
| KR100586671B1 (ko) | 5-치환 옥사졸 화합물 및 5-치환 이미다졸 화합물의제조방법 | |
| JP6404309B2 (ja) | 置換チアゾリル酢酸トリエチルアミン塩の結晶形態 | |
| Yang et al. | The synthesis of 4-tosyloxy-2-substituted phenols using new solid pyridinium salt supported [hydroxyl (tosyloxy) iodo] benzene reagents | |
| AU700620B2 (en) | Process for the preparation of 5-aryl-2,4-dialkyl-3 h-1,2,4-triazole-3-thiones | |
| TWI460163B (zh) | 製備羅氟司特（ｒｏｆｌｕｍｉｌａｓｔ）之新穎方法 | |
| CN111943893A (zh) | 4,7-二氮杂螺[2.5]辛烷类化合物的合成方法 | |
| JPH027583B2 (ja) | ||
| CN104311531A (zh) | 一种2,5-二萘基噁烷衍生物及其制备方法 | |
| JP2013018746A (ja) | ４−ヒドロキシ−５−ニトロ安息香酸誘導体またはその塩の製造方法 | |
| CN102816105A (zh) | 一种氮杂双环[4.3.0]壬烯酰卤中间体及其制备方法和应用 | |
| JP2003146984A (ja) | ３−メチルチオフェン−２−カルボアルデヒドの精製方法 |
Legal Events
| Date | Code | Title | Description |
|---|---|---|---|
| A621 | Written request for application examination |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A621 Effective date: 20100326 |
|
| A131 | Notification of reasons for refusal |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A131 Effective date: 20120828 |
|
| A521 | Request for written amendment filed |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A523 Effective date: 20121031 |
|
| A131 | Notification of reasons for refusal |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A131 Effective date: 20130219 |
|
| A521 | Request for written amendment filed |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A523 Effective date: 20130307 |
|
| TRDD | Decision of grant or rejection written | ||
| A01 | Written decision to grant a patent or to grant a registration (utility model) |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A01 Effective date: 20130409 |
|
| A61 | First payment of annual fees (during grant procedure) |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A61 Effective date: 20130509 |
|
| R150 | Certificate of patent or registration of utility model |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: R150 |
|
| LAPS | Cancellation because of no payment of annual fees |