KR20230058694A - 친핵성 방향족 치환에 의한 디올 탈대칭화 - Google Patents

친핵성 방향족 치환에 의한 디올 탈대칭화 Download PDF

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KR20230058694A
KR20230058694A KR1020237010991A KR20237010991A KR20230058694A KR 20230058694 A KR20230058694 A KR 20230058694A KR 1020237010991 A KR1020237010991 A KR 1020237010991A KR 20237010991 A KR20237010991 A KR 20237010991A KR 20230058694 A KR20230058694 A KR 20230058694A
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매튜 지. 비버
조셉 데니스
피터 케이. 도난
스티븐 멘넨
제이슨 에스. 테드로우
네일 프레드 랑길레
캐롤린 코헨
안드레아스 르네 로텔리
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암젠 인크
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Abstract

Mcl-1 억제제 및 이를 제조하는 데 사용될 수 있는 화합물 Y와 같은 중간체의 합성 방법이 본원에 제공되고, 변수 R1은 본원에 정의된 바와 같다. 특히, 화합물 A1 및 이의 염 또는 용매화물, 화합물 A2 및 이의 염 및 용매화물, 및 화합물 A3 및 이의 염 및 용매화물의 합성 방법이 본원에 제공된다.

Description

친핵성 방향족 치환에 의한 디올 탈대칭화
관련 출원에 대한 상호 참조
본 출원은 2020년 9월 3일 출원된 미국 가출원 63/074,241호의 이익을 주장하며, 그 전문은 본원에 완전히 제시된 것처럼 모든 목적을 위해 참조로 포함된다.
기술분야
본 발명은 (1S,3'R,6'R,7'S,8'E,11'S,12'R)-6-클로로-7'-메톡시-11',12'-디메틸-3,4-디하이드로-2H,15'H-스피로[나프탈렌-1,22'[20]옥사[13]티아[1,14]디아자테트라시클로[14.7.2.03,6.019,24]펜타코사[8,16,18,24]테트라엔]-15'-온 13',13'-디옥사이드(화합물 A1; AMG 176), 이의 염 또는 용매화물의 제조, 및 (1S,3'R,6'R,7'R,8'E,11'S,12'R)-6-클로로-7'-메톡시-11',12'-디메틸-7'-((9aR)-옥타하이드로-2H-피리도[1,2-a]피라진-2-일메틸)-3,4-디하이드로-2H,15'H-스피로[나프탈렌-1,22'-[20]옥사[13]티아[1,14]디아자테트라시클로 [14.7.2.03,6.019,24]펜타코사[8,16,18,24]테트라엔]-15'-온 13',13'-디옥사이드(화합물 A2; AMG 397), 이의 염 또는 용매화물의 제조에 유용한 중간체의 합성 방법에 관한 것이다. 이들 화합물은 골수성 세포 백혈병 1 단백질(Mcl-1)의 억제제이다.
화합물, (1S,3'R,6'R,7'S,8'E,11'S,12'R)-6-클로로-7'-메톡시-11',12'-디메틸-3,4-디하이드로-2H,15'H-스피로[나프탈렌-1,22'[20]옥사[13]티아[1,14]디아자테트라시클로[14.7.2.03,6.019,24]펜타코사[8,16,18,24]테트라엔]-15'-온 13',13'-디옥사이드(화합물 A1)는 골수성 세포 백혈병 1(Mcl-1)의 억제제로서 유용하다:
Figure pct00001
.
화합물, (1S,3'R,6'R,7'R,8'E,11'S,12'R)-6-클로로-7'-메톡시-11',12'-디메틸-7'-((9aR)-옥타하이드로-2H-피리도[1,2-a]피라진-2-일메틸)-3,4-디하이드로-2H,15'H-스피로[나프탈렌-1,22'-[20]옥사[13]티아[1,14]디아자테트라시클로 [14.7.2.03,6.019,24]펜타코사[8,16,18,24]테트라엔]-15'-온 13',13'-디옥사이드(화합물 A2)는 골수성 세포 백혈병 1(Mcl-1)의 억제제로서 유용하다:
Figure pct00002
.
인간 암의 일반적인 특징 중 하나는 Mcl-1의 과발현이다. Mcl-1 과발현은 암세포가 세포예정사(아폽토시스)를 겪는 것을 방지하여, 넓게 퍼진 유전적 손상에도 불구하고 암세포가 생존할 수 있도록 한다.
Mcl-1은 Bcl-2 단백질 계열의 구성원이다. Bcl-2 계열은 아폽토시스 촉진 구성원(예: BAX 및 BAK)을 포함하며, 이들은 활성화시 미토콘드리아 외막에서 동종 올리고머를 형성하여 기공 형성 및 미토콘드리아 내용물의 누출(아폽토시스 유발의 한 단계)을 야기한다. Bcl-2 계열의 항아폽토시스 구성원(예컨대, Bcl-2, Bcl-XL, 및 Mcl-1)은 BAX 및 BAK의 활성을 차단한다. 다른 단백질(예컨대, BID, BIM, BIK, 및 BAD)은 추가적인 조절 기능을 나타낸다. 연구에 따르면 Mcl-1 억제제는 암 치료에 유용할 수 있다. Mcl-1은 다수의 암에서 과발현된다.
전문이 본원에 참조로 포함되는 미국특허 9,562,061호는 Mcl-1 억제제로서 화합물 A1을 개시하고 이의 제조 방법을 제공한다. 그러나, 특히 화합물 A1의 상업적 생산을 위해, 화합물 A1의 비용을 절감하고 제조 일정을 단축시키는 개선된 합성 방법이 요구된다.
전문이 본원에 참조로 포함되는 미국특허 10,300,075호는 Mcl-1 억제제로서 화합물 A2을 개시하고 이의 제조 방법을 제공한다. 그러나, 특히 화합물 A2의 상업적 생산을 위해, 화합물 A2의 비용을 절감하고 제조 일정을 단축시키는 개선된 합성 방법이 요구된다.
화합물 Y 또는 이의 염의 합성 방법으로서,
Figure pct00003
화합물 I, 화합물 II, 촉매, 및 염기를 2상 용매 시스템에서 혼합하여 화합물 Y를 형성하는 단계를 포함하는 방법이 본원에 제공된다:
Figure pct00004
및
Figure pct00005
[R1은 CO2C1-6알킬, CO2H, CON(C1-6알킬)2, CO2Ar1, CO2Bn, 또는 CN이고, Lg는 이탈기이고, Ar1은 C6-C22아릴 또는 5~12원 헤테로아릴(O, N, 및 S로부터 선택되는 1 내지 3개의 고리 헤테로원자를 포함함)임]. 다양한 구현예에서, 화합물 Y는 화합물 Y1로 표시된 바와 같은 입체화학을 가질 수 있다:
Figure pct00006
. 다양한 구현예에서, 화합물 Y는 화합물 Y2로 표시된 바와 같은 입체화학을 가질 수 있다:
Figure pct00007
.
다양한 구현예에서, 화합물 Y는 화합물 A3 또는 이의 염 또는 용매화물을 합성하는 데 사용된다:
Figure pct00008
. 다양한 구현예에서, 화합물 Y1은 화합물 A3A 또는 이의 염 또는 용매화물을 합성하는 데 사용된다:
Figure pct00009
. 다양한 구현예에서, 화합물 Y는 화합물 A3B 또는 이의 염 또는 용매화물을 합성하는 데 사용된다:
Figure pct00010
.
다양한 구현예에서, 화합물 Y1은 화합물 A1 또는 이의 염 또는 용매화물을 합성하는 데 사용된다:
Figure pct00011
.
다양한 구현예에서, 화합물 Y1은 화합물 A2 또는 이의 염 또는 용매화물을 합성하는 데 사용된다:
Figure pct00012
.
추가 양태 및 이점은 하기 상세한 설명의 검토로부터 당업자에게 명백할 것이다. 이하의 설명은 본 개시내용이 본 발명을 본원에 기재된 특정 구현예로 제한하도록 의도되지 않고 예시적임을 전제로 특정 구현예를 포함한다.
Mcl-1 억제제 및 상응하는 Mcl-1 억제제 중간체의 합성 방법이 본원에 제공된다. 특히, (1S,3'R,6'R,7'S,8'E,11'S,12'R)-6-클로로-7'-메톡시-11',12'-디메틸-3,4-디하이드로-2H,15'H-스피로[나프탈렌-1,22'[20]옥사[13]티아[1,14]디아자테트라시클로[14.7.2.03,6.019,24]펜타코사
[8,16,18,24]테트라엔]-15'-온 13',13'-디옥사이드(화합물 A1), 또는 이의 염 또는 용매화물의 합성 방법, 및 (1S,3'R,6'R,7'R,8'E,11'S,12'R)-6-클로로-7'-메톡시-11',12'-디메틸-7'-((9aR)-옥타하이드로-2H-피리도[1,2-a]피라진-2-일메틸)-3,4-디하이드로-2H,15'H-스피로[나프탈렌-1,22'-[20]옥사[13]티아[1,14]디아자테트라시클로 [14.7.2.03,6.019,24]펜타코사[8,16,18,24]테트라엔]-15'-온 13',13'-디옥사이드(화합물 A2), 또는 이의 염 또는 용매화물의 합성 방법에 사용될 수 있는 중간체가 제공된다:
Figure pct00013
,
Figure pct00014
.
전문이 본원에 참조로 포함되는 미국특허 9,562,061호는 Mcl-1 억제제로서 화합물 A1, 또는 이의 염 또는 용매화물을 개시하고 이의 제조 방법을 제공한다. 미국특허 9,562,061호는 또한 화합물 A3A의 합성에 사용되는 하기 Mcl-1 억제제 중간체의 합성 방법을 개시한다:
Figure pct00015
.
전문이 본원에 참조로 포함되는 미국특허 10,300,075호는 Mcl-1 억제제로서 화합물 A2, 또는 이의 염 또는 용매화물을 개시하고 이의 제조 방법을 제공한다. 미국특허 10,300,075호의 화합물 A1 염 및 용매화물의 개시는 전체가 참조로 포함된다. 이 특허는 또한 화합물 A3A의 합성에 사용되는 상기 나타낸 바와 같은 거대고리 Mcl-1 억제제 중간체의 합성 방법을 개시한다.
특히, '061 특허(예를 들어 '061 특허의 55 내지 63 컬럼)에는 하기 반응식 1에 나타낸, 화합물 A3의 합성 방법이 기재되어 있다.
반응식 1 - 화합물 A3A의 종래 합성
Figure pct00016
상기 방법은 몇 가지 단점이 있다. 반응식 1의 방법은 디올 출발 물질로부터 화합물 A3A에 도달하기 위해 적어도 7개의 화학적 단계를 필요로 한다. 또한, 단계 중 하나는 맞춤형 제조가 필요한 촉매('061 특허에서는 'Kang 촉매'로 지칭됨)를 사용한다. 상기 방법은 또한 방법에 수반된 많은 수의 화학적 단계로 인해 상당한 비용과 긴 제조 일정이 필요하다. 마지막으로, 상기 방법은 2-나프토에이트 및 디메틸 아세탈 보호기를 사용하기 때문에 원자 경제적이지 않다.
유리하게는, 본원에 개시된 더 적은 단계를 사용하고 Kang 촉매의 동시 공급 관리 필요성을 회피함으로써 화합물 A3A의 비용 및 제조 일정을 상당히 감소시킨다. 또한, 본원에 개시된 방법은 부분적으로는 용매 및 시약 사용량의 저감으로 인해, 그리고 부분적으로는 아릴기가 공정의 거울상선택 단계에서 직접 도입됨으로 인해, 보다 친환경적인 제조 공정을 갖는다.
화합물 Y의 합성
화합물 Y 또는 이의 염의 합성 방법으로서,
Figure pct00017
화합물 I, 화합물 II, 촉매, 및 염기를 2상 용매 시스템에서 혼합하여 화합물 Y를 형성하는 단계를 포함하는 방법이 본원에 제공된다:
Figure pct00018
및
Figure pct00019
[R1은 CO2C1-6알킬, CO2H, CON(C1-6알킬)2, CO2Ar1, CO2Bn, 또는 CN이고, Lg는 이탈기이고, Ar1은 C6-22아릴 또는 5~12원 헤테로아릴(O, N, 및 S로부터 선택되는 1 내지 3개의 고리 헤테로원자를 포함함)로부터 선택됨]. 다양한 구현예에서, 화합물 Y는 화합물 Y1로 표시된 바와 같은 입체화학을 가질 수 있다:
Figure pct00020
. 일부 구현예에서, 화합물 Y는 화합물 Y2로 표시된 바와 같은 입체화학을 가질 수 있다:
Figure pct00021
. 일부 구현예에서, 상기 방법은 염기를 첨가하기 전에 비양성자성 유기 용매에서 화합물 I, 화합물 II, 및 촉매를 혼합하는 단계를 포함할 수 있다.
본원에서 사용되는 용어 "알킬"은 1 내지 22개의 탄소 원자, 예를 들어 1 내지 20개의 탄소 원자, 또는 1 내지 10개의 탄소 원자, 또는 1 내지 4개의 탄소 원자를 함유하는 직쇄 및 분지형 포화 탄화수소기를 지칭한다. 용어 Cn은 알킬기가 "n"개의 탄소 원자를 갖는다는 것을 의미한다. 예를 들어, C4 알킬은 4개의 탄소 원자를 갖는 알킬기를 지칭한다. C1-22알킬 및 C1-C22 알킬은 전체 범위(즉, 1 내지 22개의 탄소 원자), 뿐만 아니라 모든 하위그룹(예를 들어, 1~6, 2~20, 1~10, 3~15, 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9, 10, 11, 12, 13, 14, 15, 16, 17, 18, 19, 20, 21, 22개의 탄소 원자)을 포괄하는 다수의 탄소 원자를 갖는 알킬기를 지칭한다. 알킬기의 비제한적인 예는 메틸, 에틸, n-프로필, 이소프로필, n-부틸, sec-부틸(2-메틸프로필), t-부틸(1,1-디메틸에틸), 3,3-디메틸펜틸, 및 2-에틸헥실을 포함한다. 달리 명시되지 않는 한, 알킬기는 비치환 알킬기 또는 치환된 알킬기일 수 있다. 알킬 상의 특정 치환은 용어에 포함되어 표시될 수 있다. 예를 들어, "할로알킬"은 하나 이상(예를 들어, 1 내지 10개)의 할로로 치환된 알킬기를 나타내거나; "하이드록시알킬"은 하나 이상(예를 들어, 1 내지 10개)의 하이드록시로 치환된 알킬을 나타낸다.
본원에서 사용되는 용어 "시클로알킬"은 5 내지 8개의 탄소 원자(예를 들어, 5, 6, 7, 또는 8개의 탄소 원자)를 함유하는 지방족 환형 탄화수소기를 지칭한다. 용어 Cn은 시클로알킬기가 "n"개의 탄소 원자를 갖는다는 것을 의미한다. 예를 들어, C5 시클로알킬은 고리에 5개의 탄소 원자를 갖는 시클로알킬기를 지칭한다. C5-8 시클로알킬 및 C5-C8 시클로알킬은 전체 범위(즉, 5 내지 8개의 탄소 원자), 뿐만 아니라 모든 하위그룹(예를 들어, 5~6, 6~8, 7~8, 5~7, 5, 6, 7, 및 8개의 탄소 원자)을 포괄하는 다수의 탄소 원자를 갖는 시클로알킬기를 지칭한다. 시클로알킬기의 비제한적인 예는 시클로펜틸, 시클로헥실, 시클로헵틸, 및 시클로옥틸을 포함한다. 달리 명시되지 않는 한, 시클로알킬기는 비치환 시클로알킬기 또는 치환된 시클로알킬기일 수 있다. 본원에 기재된 시클로알킬기는 단리되거나 다른 시클로알킬기, 헤테로시클로알킬기, 아릴기, 및/또는 헤테로아릴기에 융합될 수 있다. 시클로알킬기는 치환형 또는 비치환형일 수 있다.
본원에서 사용되는 용어 "헤테로시클로알킬"은 고리가 산소, 질소, 및 황으로부터 독립적으로 선택된 1 내지 3개의 헤테로원자를 함유하는 것을 제외하고는 시클로알킬과 유사하게 정의된다. 특히, 용어 "헤테로시클로알킬"은 총 3 내지 8개의 원자를 함유하는 고리로서, 이들 원자 중 1, 2, 3개는 산소, 질소, 및 황으로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택되는 헤테로원자이고 고리의 나머지 원자는 탄소 원자인, 고리를 지칭한다. 헤테로시클로알킬기의 비제한적인 예는 피페리딘, 테트라하이드로푸란, 테트라하이드로피란, 디하이드로피란, 모폴린 등을 포함한다. 헤테로시클로알킬기는 예를 들어 알킬, 알케닐, OH, C(O)NH2, NH2, 옥소(=O), 아릴, 할로알킬, 할로, 및 OH로부터 독립적으로 선택된 1 내지 3개의 기로 임의로 치환된 포화 또는 부분 불포화 고리 시스템일 수 있다. 헤테로시클로알킬기는 임의로 알킬, 하이드록시알킬, 알킬렌-아릴, 및 알킬렌-헤테로아릴로 추가로 N-치환될 수 있다. 본원에 기재된 헤테로시클로알킬기는 단리되거나 다른 헤테로시클로알킬기, 시클로알킬기, 아릴기, 및/또는 헤테로아릴기에 융합될 수 있다. 헤테로시클로알킬기가 다른 헤테로시클로알킬기에 융합되는 경우, 각각의 헤테로시클로알킬기는 3 내지 8개의 총 고리 원자, 및 1 내지 3개의 헤테로원자를 함유할 수 있다. 일부 구현예에서, 본원에 기재된 헤테로시클로알킬기는 하나의 산소 고리 원자를 포함한다(예: 옥시라닐, 옥세타닐, 테트라하이드로푸라닐, 및 테트라하이드로피라닐).
본원에서 사용되는 용어 "아릴"은 6 내지 22개의 고리 탄소 원자를 갖는 단환 또는 다환(예를 들어, 융합된 이환 및 융합된 삼환) 탄소환 방향족 고리 시스템을 지칭한다. 아릴기의 예는 페닐, 나프틸, 테트라하이드로나프틸, 페난트레닐, 바이페닐레닐, 인다닐, 인데닐, 안트라세닐, 및 플루오레닐을 포함하나 이에 한정되지 않는다. 달리 명시되지 않는 한, 아릴기는 비치환 아릴기 또는 치환된 아릴기일 수 있다.
"Bn"은 벤질기, CH2페닐을 지칭하며, 일부 경우에 페닐은 치환될 수 있다.
본원에서 사용되는 용어 "헤테로아릴"은 5 내지 12개의 총 고리 원자를 갖는 환형 방향족 고리(예를 들어, 5~6개의 총 고리 원자를 갖는 단환 방향족 고리)로서, 방향족 고리에 질소, 산소, 및 황으로부터 선택되는 1 내지 3개의 헤테로원자를 함유하는 환형 방향족 고리를 지칭한다. 달리 명시되지 않는 한, 헤테로아릴기는 치환되지 않거나, 예를 들어 할로, 알킬, 알케닐, OCF3, NO2, CN, NC, OH, 알콕시, 아미노, CO2H, CO2알킬, 아릴, 및 헤테로아릴로부터 선택되는 하나 이상, 특히 1 내지 4개의 치환기로 치환될 수 있다. 일부 경우에, 헤테로아릴기는 알킬 및 알콕시 기 중 하나 이상으로 치환된다. 헤테로아릴기는 단리되거나(예: 피리딜), 다른 헤테로아릴기(예: 퓨리닐), 시클로알킬기(예: 테트라하이드로퀴놀리닐), 헤테로시클로알킬기(예: 디하이드로나프티리디닐), 및/또는 아릴기(예: 벤조티아졸릴 및 퀴놀릴)에 융합될 수 있다. 헤테로아릴기의 예는 티에닐, 푸릴, 피리딜, 피롤릴, 옥사졸릴, 퀴놀릴, 티오페닐, 이소퀴놀릴, 인돌릴, 트리아지닐, 트리아졸릴, 이소티아졸릴, 이속사졸릴, 이미다졸릴, 벤조티아졸릴, 피라지닐, 피리미디닐, 티아졸릴, 및 티아디아졸릴을 포함하나 이에 한정되지 않는다. 헤테로아릴기가 다른 헤테로아릴기에 융합되는 경우, 각각의 고리는 방향족 고리에 5 또는 6개의 총 고리 원자 및 1 내지 3개의 헤테로 원자를 함유할 수 있다. 달리 명시되지 않는 한, 헤테로아릴기는 비치환형 또는 치환형일 있다.
본원에서 사용되는 용어 "헤테로환"은 헤테로아릴 또는 헤테로시클로알킬을 지칭한다.
일반적으로, R1은 CO2C1-6알킬, CO2H, CON(C1-6알킬)2, CO2Ar1, CO2Bn, 또는 CN을 포함할 수 있다. 일부 구현예에서, R1은 CO2C1-6알킬, CO2H, 또는 CO2Ar1을 포함할 수 있다. 일부 구현예에서, R1은 CO2H이다. 일부 구현예에서, R1은 CO2C1-6알킬이다. 일부 구현예에서, R1은 CO2Ar1이다. 일부 구현예에서, R1은 CO2Me, CO2Et, CO2 iPr, CO2 nPr, CO2 tBu, CO2 nBu, CO2 secBu, CO2Bn, 또는 CO2Ph이다. 일부 구현예에서, R1은 CO2Me, CO2Et, CO2 iPr, 또는 CO2 tBu이다. 일부 구현예에서, R1은 CO2Me이다. 일부 구현예에서, R1은 CO2Ph이다. 일부 구현예에서, R1은 CO2Bn이다. 일부 구현예에서, CO2Bn은 CO2CH2(p-OMeC6H4)이다. 일부 구현예에서, R1은 CN이다.
일반적으로, Lg는 이탈기이다. 본원에서 사용되는 이탈기는 친핵성 방향족 치환시 친핵체에 의해 대체될 수 있는 임의의 적합한 원자 또는 작용기를 지칭한다. 적합한 이탈기의 비제한적인 예는 F, Cl, Br, 또는 I와 같은 할로겐화물, 또는 설포닐을 포함한다. 일부 구현예에서, 이탈기는 F이다.
일부 구현예에서, Lg는 설포닐 이탈기이다. 본원에서 사용되는 용어 "설포닐 이탈기"는 -SO2R'로 표시되는 이탈기를 지칭하며, R'는 알킬, 아릴, 할로알킬, 헤테로아릴 등일 수 있다. 일부 구현예에서, 설포닐 이탈기는 메실(SO2Me), 토실(SO2톨릴), 노실(SO2-니트로페닐), 및 트리플릴(SO2CF3)로 이루어진 군으로부터 선택된다. 일부 구현예에서, 설포닐 이탈기는 메실을 포함한다.
일반적으로, 화합물 II는 화합물 I의 1.0 몰당량을 기준으로 0.9 내지 2 몰당량으로 존재한다. 일부 구현예에서, 화합물 II는 화합물 I의 1.0 몰당량을 기준으로 1 내지 2 몰당량, 1 내지 1.5 몰당량, 또는 1 내지 1.2 몰당량으로 존재한다. 일부 구현예에서, 화합물 II는 화합물 I의 1.0 몰당량을 기준으로 1 몰당량으로 존재한다.
일반적으로, 촉매는 예를 들어 활성화 에너지를 감소시킴으로써, 속도를 증가시킴으로써, 수율을 증가시킴으로써, 순도 프로파일을 증가시킴으로써, 생성물의 거울상이성질체 순도를 증가시킴으로써, 필요한 반응 온도를 감소시킴으로써, 또는 항상 그런 것은 아니지만 아화학량론적 양으로 사용될 수 있는 화합물 Y의 형성을 촉진하기 위한 임의의 다른 방식에 의해, 화합물 I과 II의 커플링을 보조하는 임의의 모이어티일 수 있다. 일부 경우에, 촉매는 비대칭 촉매이다. 일부 구현예에서, 비대칭 촉매는
Figure pct00022
의 구조를 가질 수 있으며, 각각의 R2는 독립적으로 C1-22알킬, C5-8시클로알킬, 또는 Ar1이거나, 각각의 R2는 이들이 부착되는 원자와 함께 5 내지 8원 시클로알킬을 형성하고; 각각의 R3은 독립적으로 C1-22알킬, C5-8시클로알킬, Bn, 또는 Ar1이거나, 2개의 R3은 이들이 부착되는 질소와 함께, N, O, 및 S로부터 선택되는 0~1개의 추가 고리 헤테로원자를 포함하는 5 내지 25원 헤테로환을 형성하고; X는 OH, NRNC(O)RN, C(O)N(RN)2, N(RN)2, C1-6할로알킬, SH, SC1-6알킬, NHSO2Ar1, NHSO2C1-6알킬, NHSOC1-6알킬, 또는 NHSOAr1이고; 각각의 RN은 독립적으로 H, C1-12알킬, 또는 Ar1이고; Z는 반대이온이다. 일부 구현예에서, 비대칭 촉매는
Figure pct00023
,
Figure pct00024
, 또는
Figure pct00025
의 구조를 가질 수 있다. 일부 구현예에서, 비대칭 촉매는
Figure pct00026
의 구조를 가질 수 있다. 일부 구현예에서, 비대칭 촉매는
Figure pct00027
의 구조를 가질 수 있다.
일반적으로, 각각의 R2는 독립적으로 C1-C22 알킬, C5-C8 시클로알킬, 또는 Ar1이거나, 2개의 R2는 이들이 부착되는 원자와 함께 5 내지 8원 시클로알킬을 형성한다. 일부 구현예에서, 적어도 하나의 R2는 C1-C22 알킬이다. 일부 구현예에서, 적어도 하나의 R2는 C5-C8 시클로알킬이다. 일부 구현예에서, 적어도 하나의 R2는 Ar1이다. 일부 구현예에서, 2개의 R2는 이들이 부착되는 원자와 함께 5 내지 8원 시클로알킬을 형성한다. 일부 구현예에서, 각각의 R2는 독립적으로 Me, Et, iPr, sBu, tBu, 페닐, 톨릴,
Figure pct00028
,
Figure pct00029
,
Figure pct00030
,
Figure pct00031
,
Figure pct00032
,
Figure pct00033
,
Figure pct00034
,
Figure pct00035
,
Figure pct00036
,
Figure pct00037
,
Figure pct00038
,
Figure pct00039
,
Figure pct00040
,
Figure pct00041
로부터 선택되거나, 각각의 R2는 이들이 부착되는 원자와 함께 시클로헥실 또는 시클로펜틸을 형성한다.
일반적으로, X는 OH, NRNC(O)RN, C(O)N(RN)2, N(RN)2, C1-6할로알킬, SH, SC1-6알킬, NHSO2Ar1, NHSO2C1-6알킬, NHSOC1-6알킬, 또는 NHSOAr1이다. 일부 구현예에서, X는 OH,
Figure pct00042
,
Figure pct00043
,
Figure pct00044
,
Figure pct00045
,
Figure pct00046
,
Figure pct00047
, -NH-SO2Me, -NH-SO2(톨릴), -NH-SO2(니트로페닐),
Figure pct00048
,
Figure pct00049
, -CF2H, -SH, -NH2, -NHMe, -NHPh,
Figure pct00050
,
Figure pct00051
,
Figure pct00052
,
Figure pct00053
, 또는
Figure pct00054
일 수 있다. 일부 구현예에서, X는 OH이다. 일부 구현예에서, X는 SH이다. 일부 구현예에서, X는 NHSO2(C1-6 알킬)이다. 일부 구현예에서, X는 NHSO2Ar1이다. 일부 구현예에서, X는 NHSO(C1-6 알킬)이다. 일부 구현예에서, X는 NHSOAr1이다. 일부 구현예에서, X는 NRNC(O)RN, C(O)N(RN)2, 또는 N(RN)2이고 적어도 하나의 RN은 H이다. 일부 구현예에서, X는 NRNC(O)RN, C(O)N(RN)2, 또는 N(RN)2이고 적어도 하나의 RN은 C1-6알킬이다. 일부 구현예에서, X는 NRNC(O)RN, C(O)N(RN)2, 또는 N(RN)2이고 적어도 하나의 RN은 Ar1이다.
일반적으로, 각각의 R3은 독립적으로 C1-C22 알킬, C5-C8 시클로알킬, 또는 Ar1이거나, 2개의 R3은 이들이 부착되는 질소와 함께, N, O, 및 S로부터 선택되는 0~1개의 추가 고리 헤테로원자를 포함하는 5 내지 25원 헤테로환을 형성한다. 일부 구현예에서, 적어도 하나의 R3은 C1-C22 알킬이다. 일부 구현예에서, 적어도 2개의 R3은 C1-C22 알킬이다. 일부 구현예에서, 적어도 2개의 R3은 Ar1이다. 일부 구현예에서, 2개의 R3은 이들이 부착되는 질소와 함께, N, O, 및 S로부터 선택되는 0~1개의 추가 고리 헤테로원자를 포함하는 5 내지 25원 헤테로환을 형성한다. 일부 구현예에서, 적어도 하나의 R3은 C12 알킬이다. 일부 구현예에서, 비대칭 촉매는 -NMe3 +, -NMe2Bn+, -NMeBn2 +, -NBn3 +,
Figure pct00055
,
Figure pct00056
,
Figure pct00057
,
Figure pct00058
,
Figure pct00059
,
Figure pct00060
,
Figure pct00061
,
Figure pct00062
,
Figure pct00063
,
Figure pct00064
,
Figure pct00065
,
Figure pct00066
,
Figure pct00067
,
Figure pct00068
,
Figure pct00069
,
Figure pct00070
,
Figure pct00071
,
Figure pct00072
,
Figure pct00073
,
Figure pct00074
,
Figure pct00075
,
Figure pct00076
,
Figure pct00077
,
Figure pct00078
,
Figure pct00079
, 또는
Figure pct00080
로 이루어진 군으로부터 선택되는 -N(R3)3 +을 포함할 수 있다. 일부 구현예에서, -N(R3)3 +은
Figure pct00081
이다.
일부 구현예에서, 비대칭 촉매는
Figure pct00082
의 구조를 가질 수 있으며, 각각의 Ar2는 독립적으로 C6-22아릴 또는 5~12원 헤테로아릴(O, N, 및 S로부터 선택되는 1 내지 3개의 고리 헤테로원자를 포함함)로부터 선택되고, Z는 반대이온이다. 일부 구현예에서, 적어도 하나의 Ar2는 페닐 또는 치환된 페닐이다. 일부 구현예에서, 적어도 하나의 Ar2는 페닐이다. 일부 구현예에서, 각각의 Ar2는 페닐이다. 일부 구현예에서, 적어도 하나의 Ar2는 치환된 페닐이다. 일부 구현예에서, 각각의 Ar2는 치환된 페닐이다. 일부 구현예에서, 치환된 페닐은 C1-4알킬, CF3, Cl, Br, F, 및 OC1-4알킬로부터 독립적으로 선택되는 1 또는 2개의 치환기를 포함할 수 있다. 일부 구현예에서, 적어도 하나의 Ar2는 안트라세닐이다. 일부 구현예에서, 각각의 Ar2는 독립적으로
Figure pct00083
,
Figure pct00084
,
Figure pct00085
,
Figure pct00086
,
Figure pct00087
,
Figure pct00088
,
Figure pct00089
,
Figure pct00090
,
Figure pct00091
,
Figure pct00092
, 및 Ph로부터 선택된다.
일부 구현예에서, 비대칭 촉매는
Figure pct00093
의 구조를 가질 수 있으며, Ar3은 C6-22아릴 또는 5~12원 헤테로아릴(O, N, 및 S로부터 선택되는 1 내지 3개의 고리 헤테로원자를 포함함)로부터 선택되고, Z는 반대이온이다. 일부 구현예에서, Ar3은 페닐 또는 치환된 페닐이다. 일부 구현예에서, Ar3은 페닐이다. 일부 구현예에서, 치환된 페닐은 C1-4알킬, CF3, Cl, Br, F, 및 OC1-4알킬로부터 독립적으로 선택되는 1 또는 2개의 치환기를 포함할 수 있다. 일부 구현예에서, Ar3은 안트라세닐이다. 일부 구현예에서, 각각의 Ar3은
Figure pct00094
,
Figure pct00095
,
Figure pct00096
,
Figure pct00097
,
Figure pct00098
,
Figure pct00099
,
Figure pct00100
,
Figure pct00101
,
Figure pct00102
,
Figure pct00103
, 및 Ph로부터 선택된다.
일반적으로, Z는 반대이온이다. 일부 구현예에서, Z는 할로겐화물, 트리플레이트, 메실레이트, 토실레이트, 또는 노실레이트이다. 일부 구현예에서, Z는 F-, Cl-, Br-, 또는 I-이다. 일부 구현예에서, Z는 Br-이다.
일부 구현예에서, 개시된 방법에 사용되는 비대칭 촉매는
Figure pct00104
,
Figure pct00105
,
Figure pct00106
,
Figure pct00107
,
Figure pct00108
,
Figure pct00109
,
Figure pct00110
,
Figure pct00111
,
Figure pct00112
,
Figure pct00113
, 및
Figure pct00114
로 이루어진 군으로부터 선택될 수 있다. 일부 구현예에서, 비대칭 촉매는
Figure pct00115
이다. 본원에 제시된 구현예에 대한 일부 특정 경우에, Z는 브롬화물 또는 염화물이다. 일부 구현예에서, Z는 염화물이다. 일부 구현예에서, Z는 브롬화물이다.
일반적으로, 비대칭 촉매는 화합물 I의 1.0 몰당량을 기준으로 0.005 내지 1.50 몰당량으로 존재한다. 일부 구현예에서, 비대칭 촉매는 0.005 내지 1 몰당량, 0.05 내지 0.5 몰당량, 또는 0.05 내지 0.25 몰당량으로 존재한다. 예를 들어, 비대칭 촉매는 화합물 I의 1.0 몰당량을 기준으로 0.005, 0.01, 0.05, 0.1, 0.15, 0.2, 0.25, 0.5, 0.75, 1, 1.25, 또는 1.5 몰당량으로 존재한다. 일부 구현예에서, 비대칭 촉매는 화합물 I의 1.0 몰당량을 기준으로 0.25 몰당량으로 존재한다.
일반적으로, 염기는 무기 염기를 포함할 수 있다. 고려되는 무기 염기는 Cs2CO3, K2CO3, Rb2CO3, Na2CO3, Na2CO3, Li2CO3, CaCO3, MgCO3, K3PO4, Na3PO4, Li3PO4 , K2HPO4, Na2HPO4, Li2HPO4, NaHCO3, LiHCO3, 및 KHCO3를 포함하나 이에 한정되지 않는다. 일부 구현예에서, 염기는 Cs2CO3를 포함한다. 일부 구현예에서, 무기 염기는 화합물 I의 1.0 몰당량을 기준으로 0.95 내지 6 몰당량으로 존재한다. 일부 구현예에서, 무기 염기는 화합물 I의 1.0 몰당량을 기준으로 1 내지 5 몰당량, 1 내지 4 몰당량, 1 내지 3 몰당량, 1 내지 2 몰당량, 또는 1.5 몰당량으로 존재할 수 있다. 예를 들어, 무기 염기는 화합물 I의 1.0 몰당량을 기준으로 0.95, 1, 1.1, 1.2, 1.3, 1.4, 1.5, 2, 3, 4, 5, 또는 6 몰당량으로 존재할 수 있다.
일반적으로, 용매 시스템은 2상이다. 일부 구현예에서, 2상 용매 시스템은 비양성자성 유기 용매 및 물을 포함할 수 있다. 고려되는 비양성자성 유기 용매는 디클로로메탄, 테트라하이드로푸란, 톨루엔, 벤젠, 시클로펜틸 메틸 에테르, tert-부틸 메틸 에테르, 2-메틸테트라하이드로푸란, 아니솔, 자일렌, 벤조트리플루오라이드, 1,2-디클로로에탄, 메틸 이소부틸 케톤, 에틸 아세테이트, 이소프로필 아세테이트, 또는 이들의 조합을 포함하나 이에 한정되지 않는다. 일부 구현예에서, 비양성자성 유기 용매는 톨루엔을 포함할 수 있다. 일부 구현예에서, 비양성자성 유기 용매는 화합물 I의 중량을 기준으로 3 L/kg 내지 30 L/kg의 농도로 존재한다. 예를 들어, 비양성자성 유기 용매는 3 L/kg, 4 L/kg, 5 L/kg, 6 L/kg, 7 L/kg, 8 L/kg, 9 L/kg, 10 L/kg, 15 L/kg, 20 L/kg, 25 L/kg, 또는 30 L/kg의 농도로 존재한다. 일부 구현예에서, 톨루엔은 화합물 I의 중량을 기준으로 3 L/kg 내지 30 L/kg의 농도로 존재한다.
일반적으로, 본원에 개시된 방법은 -40℃ 내지 30℃의 온도에서 혼합하는 단계를 포함할 수 있다. 일부 구현예에서, 혼합은 -30℃ 내지 30℃, -20℃ 내지 20℃, -20℃ 내지 10℃, 또는 -20℃ 내지 5℃의 온도에서 일어난다. 예를 들어, 혼합은 -40℃, -30℃, -20℃, -15℃, -10℃, -5℃, 0℃, 5℃, 10℃, 20℃, 또는 30℃의 온도에서 일어난다.
일반적으로, 본원에 개시된 방법은 1시간 내지 72시간 동안 혼합하는 단계를 포함할 수 있다. 일부 구현예에서, 혼합은 1시간 내지 48시간, 1시간 내지 24시간, 1시간 내지 20시간, 10시간 내지 20시간, 또는 14시간 내지 18시간 동안 일어난다. 예를 들어, 혼합은 1시간, 2시간, 3시간, 4시간, 5시간, 10시간, 12시간, 14시간, 16시간, 18시간, 20시간, 24시간, 36시간, 48시간, 또는 72시간 동안 일어날 수 있다.
일반적으로, 본원에 개시된 방법은 높은 거울상이성질체 과잉(예를 들어, 30% 이상)으로 화합물 Y를 생성할 수 있다. 일부 구현예에서, 화합물 Y는 30% 이상의 거울상이성질체 과잉으로 생성된다. 일부 구현예에서, 화합물 Y는 40% 이상의 거울상이성질체 과잉으로 생성된다. 일부 구현예에서, 화합물 Y는 50% 이상의 거울상이성질체 과잉으로 생성된다. 일부 구현예에서, 화합물 Y는 60% 이상의 거울상이성질체 과잉으로 생성된다.
화합물 A3A의 합성
본원에 개시된 방법에 의해 제조된 화합물 Y는 반응식 2에 나타낸 바와 같이 화합물 A3A 또는 이의 염을 합성하는 데 사용될 수 있다. 화합물 Y는 다양한 방법을 사용하여 화합물 A3A를 합성하는 데 사용될 수 있다. 일부 경우에, R1이 CO2Me 또는 CN인 화합물 Y는 예를 들어 가수분해 반응, 산화, 수소화를 거쳐 화합물 A3A를 형성할 수 있고, 이어서 화합물 A3A의 염이 결정화될 수 있다. 일부 경우에, R1이 CO2Me 또는 CN인 화합물 Y는 예를 들어 산화, 가수분해 반응, 수소화를 거쳐 화합물 A3A를 형성할 수 있고, 이어서 화합물 A3A의 염이 결정화될 수 있다. 일부 경우에, R1이 CO2Me 또는 CN인 화합물 Y는 예를 들어 수소화, 산화/환원적 아미노화를 통한 알코올로의 아닐린의 산화환원-중성(수소 차입) 고리화를 거쳐 화합물 A3A를 형성할 수 있고, 이어서 화합물 A3A의 염이 결정화될 수 있다. 일부 경우에, R1이 CO2H인 화합물 Y는 예를 들어 산화, 수소화를 거쳐 화합물 A3A를 형성할 수 있고, 이어서 화합물 A3A의 염이 결정화될 수 있다.
반응식 2- 화합물 A3A의 일반적인 합성 방법
Figure pct00116
본원에 개시된 방법에 의해 제조된 화합물 Y1는 화합물 A1 및 A2를 합성하는 데 사용될 수 있다. 반응식 2에 나타낸 바와 같이, 화합물 Y1을 사용하여 화합물 A3A 및 이의 염 및 용매화물을 합성할 수 있다. 이어서 반응식 3에 나타낸 바와 같이, 화합물 Y1을 사용하여 화합물 A3A를 통해 화합물 A1을 합성할 수 있다. 반응식 4에 나타낸 바와 같이, 화합물 A1을 사용하여 화합물 A2를 합성할 수 있다. 화합물 Y가 A3을 제조하는 데 사용될 수 있고 또한 A3A의 거울상이성질체를 제조하는 데 사용될 수 있으며 화합물 Y1의 거울상이성질체를 생성하기 위해 촉매 및 조건의 선택이 사용될 수도 있음을 인식할 것이다.
반응식 3 - 화합물 A3의 화합물 A1로의 전환
Figure pct00117
상기에 도시되고 미국특허 9,562,061호에 기재된 바와 같이, 화합물 A3A를 사용하여 화합물 A1 및 이의 염 및 용매화물을 합성할 수 있다. 본원에 기재된 바와 같이, 화합물 Y1을 사용하여 화합물 A1을 제조할 수 있다.
반응식 4 - 화합물 A1의 화합물 A2로의 전환
Figure pct00118
상기에 도시되고 미국특허 10,300,075호에 기재된 바와 같이, 화합물 C를 사용하여 화합물 A2 및 이의 염 및 용매화물을 합성할 수 있다. 화합물 C를 산화시켜 미국특허 10,300,075호에 개시된 바와 같은 환형 에논 I을 제공할 수 있다. 에논 I은 이어서 미국특허 10,300,075호에 개시된 절차를 사용하여 에폭사이드 J로 전환될 수 있다. 에폭사이드 J는 이후 이환식 화합물 K와 반응하여 하이드록시 화합물 L을 제공할 수 있다. 마지막으로, 화합물 L의 메틸화는 미국특허 10,300,075호에 개시된 바와 같이 화합물 A2를 제공한다.
상세한 설명과 함께 본 발명을 설명하였지만, 상기 설명 및 하기 실시예는 본 발명의 범위를 제한하려는 것이 아니라 예시하기 위함이며, 본 발명의 범위는 첨부된 청구범위의 범위에 의해 한정됨을 이해해야 한다. 다른 양태, 이점, 및 변형은 하기 청구범위의 범위 내에 있다.
실시예
하기 실시예는 예시를 위해 제공된 것으로, 본 발명의 범위를 제한하고자 함이 아니다.
실시예 1: 화합물 Y를 형성하기 위한 SN Ar 반응
Figure pct00119
화합물 Y2의 합성
메틸 (R)-4-((6-클로로-1-(하이드록시메틸)-1,2,3,4-테트라하이드로나프탈렌-1-일)메톡시)-3-니트로벤조에이트(화합물 Y2, R 1 은 CO 2 Me임): EasyMax 반응 용기(유리, 100 mL)에 [6-클로로-1-(하이드록시메틸)테트랄린-1-일]메탄올(THN-DIOL, 3.00 g, 13.2 mmol, 1.0 당량), 메틸 4-플루오로-3-니트로벤조에이트(2.64 g, 13.2 mmol, 1.0 당량, Lg는 F이고 R1은 메틸임), 및 (1R,2S)-N-에틸-1-하이드록시-N,N-디메틸-1-페닐프로판-2-암모늄 브로모화물(11, 1.43 g, 3.31 mmol, 0.25 당량)을 순차적으로 투입하였다. 용기를 EasyMax Advanced Synthesis Workstation에 넣고, 오버헤드 교반기, 질소(N2) 주입구 라인, 온도 프로브, 및 혼합 보조를 위한 배플이 장착된 6포트 반응기 헤드로 밀봉했다. 반응기에 톨루엔(82.5 mL, 27.5 부피, THN-DIOL에 대해 0.15 M)을 투입하고, 나머지 포트를 고무 셉터로 밀봉했다. 반응 혼합물을 교반하여(오버헤드, 800 rpm), 회백색의 약간 불균질한 용액(미립자)을 얻었다. 내부 온도가 -17.0℃에 도달할 때까지 반응 혼합물을 냉각시켰다(자켓 온도는 -20.0℃였음), 이때, 수성 탄산세슘(4.54 mL, 13.2 mmol, 1.0 당량, 50 wt% 수용액)을 격막을 통해 주사기로 반응 혼합물에 첨가하였다(적가, 2분). 염기를 첨가하자, 반응 혼합물은 연황색으로 변했다. 용액을 16시간 동안 교반되도록 두었다(자켓의 온도는 -20.0℃였음). 이때, 교반을 중지하고, 혼합물을 가온하고(5℃), 황색 반응 혼합물을 분별 깔대기(250 mL)로 옮겼다. 이 용액의 분취량을 LC 분석을 위해 제거하였다. 분별 깔대기에 물(30 mL, 10 부피)을 첨가하고, 혼합물을 가볍게 진탕하고 배출시켰다. 2상 혼합물을 정치시키고(10분) 상을 분리하였다. 두 상의 LC 분석 후, 유기층을 회전식 증발기로 농축하여 농후한 황색 오일을 얻었다. 이 미정제 반응 혼합물을 실리카 겔(Biotage, 340 g 컬럼, 헵탄 중 5~40% EtOAc 구배, 16 컬럼 부피)에서 자동화 컬럼 크로마토그래피로 정제하여, R1이 CO2Me인 화합물 Y2를 연황색 유리질 고체로 수득하였다(0.930 g, 17.3% 수율, 54% ee).
1H NMR (500 MHz, CDCl3) δ (ppm) = 8.53 (d, J = 2.1 Hz, 1H), 8.18 (dd, J = 2.2, 8.7 Hz, 1H), 7.51 (d, J = 8.3 Hz, 1H), 7.16 - 7.10 (m, 3H), 4.34 - 4.21 (m, 2H), 4.01 - 3.96 (m, 1H), 3.94 (s, 3H), 3.90 - 3.82 (m, 1H), 2.79 (s, 2H), 2.38 (br s, 1H), 2.03 - 1.92 (m, 2H), 1.91 - 1.74 (m, 2H). 13C NMR (126 MHz, CDCl3) δ (ppm) = 164.9, 155.5, 140.4, 138.9, 135.6, 135.5, 132.7, 129.3, 129.1, 127.5, 126.3, 122.8, 114.1, 74.5, 67.6, 52.5, 30.2.
화합물 Y1이 위에서 합성되지 않았지만, 화학 반응은 이 촉매를 사용한 비대칭 친핵성 방향족 치환의 발생을 증명하기 위한 것이었다. 이론에 구애됨이 없이, 비대칭 촉매(11)의 거울상이성질체를 사용하면 화합물 Y1을 생성할 수 있다고 여겨진다.
Figure pct00120
Y1의 합성
메틸 (S)-4-((6-클로로-1-(하이드록시메틸)-1,2,3,4-테트라하이드로나프탈렌-1-일)메톡시)-3-니트로벤조에이트(화합물 Y1, R 1 은 CO 2 Me임): N-[4-(트리플루오로메틸)벤질]신코니늄 브롬화물(0.10 당량, 6.7 mg), [6-클로로-1-(하이드록시메틸)테트랄린-1-일]메탄올(THN-DIOL, 1.0 당량, 23 mg), 메틸 4-플루오로-3-니트로벤조에이트(1.0 당량, 20 mg, Lg는 F이고 R1은 메틸임) 및 CHCl3(167 μL)를 바이알에 투입하였다. 바이알을 +1℃까지 냉각시키고 탄산세슘(50 wt% 용액, 1 당량)을 투입하였다. 바이알을 16시간 동안 진탕한 후, 1 N HCl(50 μL)로 ??칭하였다. HPLC 분석 결과 표제 화합물 Y1이 32% 전환율, 32% ee로 형성된 것으로 나타났다.
실시예 2 - 화합물 Y, 예를 들어 Y1의 가수분해 및 산화
가수분해 반응
Figure pct00121
(S)-4-((6-클로로-1-(하이드록시메틸)-1,2,3,4-테트라하이드로나프탈렌-1-일)메톡시)-3-니트로벤조산(화합물 Y1, R 1 은 CO 2 H임): 100 mL EasyMax 반응기에 R1이 CO2Me인 고체 화합물 Y1(2.00 g, 4.93 mmol, 1.0 당량) 및 THF(20.0 mL, 10 V)를 투입하였다. 오버헤드 교반기, N2 주입구, 및 온도 프로브가 장착된 6포트 반응기 헤드로 반응기를 밀봉했다. 내부 온도를 22~25℃로 유지하면서, 5 N 수산화나트륨 수용액(4.93 mL, 24.6 mmol, 5.0 당량)을 주사기를 통해 서서히 첨가하였다. 반응 혼합물을 22℃에서 23시간 동안 교반하고, 이때 6 N 수성 HCl(5 mL)을 사용하여 pH를 pH 1로 조정하였다. 반응 혼합물을 분별 깔때기로 옮기고, 층을 분리하였다. 2-Me THF(15 mL)로 수층을 추출하고, 합한 유기 추출물을 H2O(20 mL)로 세척하고, MgSO4로 건조시키고, 여과하고 진공 농축하였다. 잔류물을 소량의 DCM에 용해시키고 농축하여 과량의 2-Me THF를 제거하였다. R1이 CO2H인 미정제 화합물 Y1을 백색 고체로서 수득하였다(1.72 g, 87% w/w, 96% 수율).
1H NMR (500 MHz, DMSO-d 6): δ 13.28 (br s, 1H), 8.38 (d, J = 2.2 Hz, 1H), 8.18 (dd, J = 2.2, 8.8 Hz, 1H), 7.62 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 7.51 (d, J = 9.0 Hz, 1H), 7.20 - 7.19 (m, 1H), 7.17 (d, J = 8.5 Hz, 1H), 4.94 (br s, 1H), 4.35 (dd, J = 9.5, 27.5 Hz, 2H), 3.67 - 3.64 (m, 2H), 2.76 (t, J = 6.2 Hz, 2H), 1.96 - 1.73 (m, 4H); 13C NMR (126 MHz, DMSO-d 6): δ 166.3, 155.8, 141.6, 139.6, 137.7, 136.2, 131.6, 130.7, 129.2, 127.1, 126.2, 123.7, 116.1, 74.9, 66.4, 30.7, 28.5, 19.3.
산화 반응
Figure pct00122
(R)-4-((6-클로로-1-포르밀-1,2,3,4-테트라하이드로나프탈렌-1-일)메톡시)-3-니트로벤조산: 오버헤드 교반기, 온도 프로브, 및 N2 주입구가 장착된 100 mL EasyMax 반응기에 R1이 CO2H인 화합물 Y1(1.85 g, 4.72 mmol, 1.00 당량) 및 DCM(9.25 mL, 5.0 V)을 투입하였다. 이 슬러리에 N,N-디이소프로필에틸아민(3.05 mL, 23.6 mmol, 5.0 당량)을 첨가하였다. 생성된 투명한 황색 용액을 0℃까지 냉각시켰다. 디메틸 설폭사이드(DMSO)(5.55 mL, 3.0 V)를 주사기를 통해 서서히 첨가한 다음, SO3-피리딘(1.88 g, 11.8 mmol, 2.50 당량)을 3회 분할 첨가하였다. 첨가 후, 반응물을 1시간에 걸쳐 20℃까지 가온하고 20℃에서 2시간 동안 교반하였다. 이어서 반응물을 0℃까지 냉각시키고 10% NaHSO4 수용액(15 mL)을 첨가하여 pH 3으로 산성화시켰다. 혼합물을 분별 깔때기로 옮기고, 층을 분리하였다. DCM(15 mL)으로 수층을 추출하고, 합한 유기 추출물을 염수로 세척하고, MgSO4로 건조시키고, 여과하고 진공 농축하였다. 미정제 잔류물을 2.5 V 아세트산에 용해시키고, 1.5 V H2O를 적가하였다. 생성된 슬러리를 1시간 동안 에이징한 후, 여과하고, 추가의 H2O로 세척하였다. 과량의 디이소프로필에틸아민으로 오염된 연갈색 고체를 얻었다. 고체를 H2O(5 mL)에 재슬러리화하고, 2.5시간 동안 에이징하고, 여과하고, 추가의 H2O로 헹구었다. R1이 CO2H인 화합물 Y1을 백색 분말로서 수득하였다(1.18 g, 90.5% w/w, 67% 수율).
1H NMR (500 MHz, DMSO-d 6): δ 9.63 (s, 1H), 8.30 (d, J = 2.1 Hz, 1H), 8.12 (dd, J = 2.2, 8.8 Hz, 1H), 7.50 (d, J = 9.0 Hz, 1H), 7.30 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 7.28 - 7.24 (m, J = 2.1 Hz, 1H), 7.24 - 7.20 (m, 1H), 4.73 (d, J = 9.6 Hz, 1H), 4.44 (d, J = 9.6 Hz, 1H), 2.74 (t, J = 6.2 Hz, 2H), 2.16 (ddd, J = 3.2, 9.2, 13.1 Hz, 1H), 1.96 (ddd, J = 3.0, 8.4, 13.8 Hz, 1H), 1.86 - 1.77 (m, 1H), 1.77 - 1.68 (m, 1H); 13C NMR (126 MHz, DMSO-d 6): δ 201.8, 166.2, 155.1, 142.2, 139.6, 136.1, 133.1, 131.5, 130.9, 130.2, 127.1, 126.9, 124.3, 116.4, 73.2, 53.8, 29.9, 26.4, 18.9.

Claims (55)

  1. 화합물 Y 또는 이의 염의 합성 방법으로서,
    Figure pct00123

    화합물 I, 화합물 II, 촉매, 및 염기를 2상 용매 시스템에서 혼합하여 화합물 Y를 형성하는 단계를 포함하는 방법:
    Figure pct00124
    및
    Figure pct00125

    [R1은 CO2C1-6알킬, CO2H, CON(C1-6알킬)2, CO2Ar1, CO2Bn, 또는 CN이고;
    Lg는 이탈기이고;
    Ar1은 C6-22아릴 또는 5~12원 헤테로아릴(O, N, 및 S로부터 선택되는 1 내지 3개의 고리 헤테로원자를 포함함)임].
  2. 제1항에 있어서, 화합물 Y는 화합물 Y1로 표시된 바와 같은 입체화학을 갖는, 방법:
    Figure pct00126
    .
  3. 제1항에 있어서, 화합물 Y는 화합물 Y2로 표시된 바와 같은 입체화학을 갖는, 방법:
    Figure pct00127
    .
  4. 제1항 내지 제3항 중 어느 한 항에 있어서, R1은 CO2C1-6알킬인, 방법.
  5. 제4항에 있어서, R1은 -CO2Me, -CO2Et, -CO2 iPr, -CO2 nPr, -CO2 tBu, -CO2 nBu, -CO2 secBu, CO2Bn, 또는 CO2Ph인, 방법.
  6. 제5항에 있어서, R1은 -CO2Me인, 방법.
  7. 제1항 내지 제3항 중 어느 한 항에 있어서, R1은 CN인, 방법.
  8. 제1항 내지 제3항 중 어느 한 항에 있어서, R1은 -CO2H인, 방법.
  9. 제1항 내지 제8항 중 어느 한 항에 있어서, Lg는 할로 또는 설포닐인, 방법.
  10. 제9항에 있어서, Lg는 F, Cl, Br, I, 메실, 토실, 노실, 또는 트리플릴인, 방법.
  11. 제10항에 있어서, Lg는 F인, 방법.
  12. 제1항 내지 제11항 중 어느 한 항에 있어서, 촉매는 비대칭 촉매인, 방법.
  13. 제12항에 있어서, 비대칭 촉매는
    Figure pct00128
    의 구조를 갖는, 방법
    [각각의 R2는 독립적으로 C1-22알킬, C5-8시클로알킬, 또는 Ar1이거나,
    각각의 R2는 이들이 부착되는 원자와 함께 5 내지 8원 시클로알킬을 형성하고;
    각각의 R3은 독립적으로 C1-22알킬, C5-8시클로알킬, Bn, 또는 Ar1이거나,
    2개의 R3은 이들이 부착되는 질소와 함께, N, O, 및 S로부터 선택되는 0~1개의 추가 고리 헤테로원자를 포함하는 5 내지 25원 헤테로환을 형성하고;
    X는 OH, NRNC(O)RN, C(O)N(RN)2, N(RN)2, C1-6할로알킬, SH, SC1-6알킬, NHSO2Ar1, NHSO2C1-6알킬, NHSOC1-6알킬, 또는 NHSOAr1이고;
    각각의 RN은 독립적으로 H, C1-12알킬, 또는 Ar1이고;
    Z는 반대이온임].
  14. 제13항에 있어서, 비대칭 촉매는
    Figure pct00129
    ,
    Figure pct00130
    ,
    Figure pct00131
    , 또는
    Figure pct00132
    의 구조를 갖는, 방법.
  15. 제14항에 있어서, 비대칭 촉매는
    Figure pct00133
    의 구조를 가질 수 있는, 방법.
  16. 제13항 내지 제15항 중 어느 한 항에 있어서, 각각의 R2는 독립적으로 Me, Et, iPr, sBu, tBu, 페닐, 톨릴,
    Figure pct00134
    ,
    Figure pct00135
    ,
    Figure pct00136
    ,
    Figure pct00137
    ,
    Figure pct00138
    ,
    Figure pct00139
    ,
    Figure pct00140
    ,
    Figure pct00141
    ,
    Figure pct00142
    ,
    Figure pct00143
    ,
    Figure pct00144
    ,
    Figure pct00145
    ,
    Figure pct00146
    ,
    Figure pct00147
    로부터 선택되거나, 각각의 R2는 이들이 부착되는 원자와 함께 시클로헥실 또는 시클로펜틸을 형성하는, 방법.
  17. 제13항 내지 제16항 중 어느 한 항에 있어서, X는 OH,
    Figure pct00148
    ,
    Figure pct00149
    ,
    Figure pct00150
    ,
    Figure pct00151
    ,
    Figure pct00152
    ,
    Figure pct00153
    , -NHSO2Me, -NHSO2톨릴, -NHSO2(니트로페닐),
    Figure pct00154
    ,
    Figure pct00155
    , -CF2H, -SH, -NH2, -NHMe, -NHPh,
    Figure pct00156
    ,
    Figure pct00157
    ,
    Figure pct00158
    ,
    Figure pct00159
    , 또는
    Figure pct00160
    인, 방법.
  18. 제13항 내지 제17항 중 어느 한 항에 있어서, 비대칭 촉매는 -NMe3, -NMe2Bn, -NMeBn2, -NBn3,
    Figure pct00161
    ,
    Figure pct00162
    ,
    Figure pct00163
    ,
    Figure pct00164
    ,
    Figure pct00165
    ,
    Figure pct00166
    ,
    Figure pct00167
    ,
    Figure pct00168
    ,
    Figure pct00169
    ,
    Figure pct00170
    ,
    Figure pct00171
    ,
    Figure pct00172
    ,
    Figure pct00173
    ,
    Figure pct00174
    ,
    Figure pct00175
    ,
    Figure pct00176
    ,
    Figure pct00177
    ,
    Figure pct00178
    ,
    Figure pct00179
    ,
    Figure pct00180
    ,
    Figure pct00181
    ,
    Figure pct00182
    ,
    Figure pct00183
    ,
    Figure pct00184
    ,
    Figure pct00185
    , 또는
    Figure pct00186
    로 이루어진 군으로부터 선택되는 -N(R3)3 +을 포함하는, 방법.
  19. 제12항에 있어서, 비대칭 촉매는
    Figure pct00187
    의 구조를 갖는, 방법[각각의 Ar2는 독립적으로 C6-22아릴 또는 5~12원 헤테로아릴(O, N, 및 S로부터 선택되는 1 내지 3개의 고리 헤테로원자를 포함함)로부터 선택되고, Z는 반대이온임].
  20. 제19항에 있어서, 적어도 하나의 Ar2는 페닐 또는 치환된 페닐인, 방법.
  21. 제20항에 있어서, 각각의 Ar2는 페닐인, 방법.
  22. 제20항에 있어서, 각각의 Ar2는 독립적으로
    Figure pct00188
    ,
    Figure pct00189
    ,
    Figure pct00190
    ,
    Figure pct00191
    ,
    Figure pct00192
    ,
    Figure pct00193
    ,
    Figure pct00194
    ,
    Figure pct00195
    ,
    Figure pct00196
    ,
    Figure pct00197
    , 및 Ph로부터 선택되는, 방법.
  23. 제12항에 있어서, 비대칭 촉매는
    Figure pct00198
    의 구조를 갖는, 방법[Ar3은 C6-22아릴 또는 5~12원 헤테로아릴(O, N, 및 S로부터 선택되는 1 내지 3개의 고리 헤테로원자를 포함함)로부터 선택되고, Z는 반대이온임].
  24. 제23항에 있어서, Ar3은 페닐 또는 치환된 페닐인, 방법.
  25. 제24항에 있어서, Ar3은 페닐인, 방법.
  26. 제24항에 있어서, Ar3은
    Figure pct00199
    ,
    Figure pct00200
    ,
    Figure pct00201
    ,
    Figure pct00202
    ,
    Figure pct00203
    ,
    Figure pct00204
    ,
    Figure pct00205
    ,
    Figure pct00206
    ,
    Figure pct00207
    ,
    Figure pct00208
    , 및 Ph로부터 선택되는, 방법.
  27. 제12항에 있어서, 비대칭 촉매는
    Figure pct00209
    ,
    Figure pct00210
    ,
    Figure pct00211
    ,
    Figure pct00212
    ,
    Figure pct00213
    ,
    Figure pct00214
    ,
    Figure pct00215
    ,
    Figure pct00216
    ,
    Figure pct00217
    ,
    Figure pct00218
    , 및
    Figure pct00219
    로 이루어진 군으로부터 선택되는, 방법.
  28. 제27항에 있어서, 비대칭 촉매는
    Figure pct00220
    인, 방법.
  29. 제12항 내지 제28항 중 어느 한 항에 있어서, Z는 할로겐화물, 트리플레이트, 메실레이트, 토실레이트, 또는 노실레이트인, 방법.
  30. 제29항에 있어서, Z는 염화물 또는 브롬화물인, 방법.
  31. 제1항 내지 제30항 중 어느 한 항에 있어서, 염기는 무기 염기를 포함하는, 방법.
  32. 제31항에 있어서, 염기는 Cs2CO3, K2CO3, Rb2CO3, Na2CO3, Na2CO3, Li2CO3, CaCO3, MgCO3, K3PO4, Na3PO4, Li3PO4 , K2HPO4, Na2HPO4, Li2HPO4, NaHCO3, LiHCO3, 또는 KHCO3를 포함하는, 방법.
  33. 제32항에 있어서, 염기는 Cs2CO3를 포함하는, 방법.
  34. 제31항 내지 제33항 중 어느 한 항에 있어서, 무기 염기는 화합물 I의 1.0 몰당량을 기준으로 0.95 내지 6 몰당량으로 존재하는, 방법.
  35. 제1항 내지 제34항 중 어느 한 항에 있어서, 2상 용매 시스템은 비양성자성 유기 용매 및 물을 포함하는, 방법.
  36. 제35항에 있어서, 비양성자성 유기 용매는 디클로로메탄, 테트라하이드로푸란, 톨루엔, 벤젠, 시클로펜틸 메틸 에테르, tert-부틸 메틸 에테르, 2-메틸테트라하이드로푸란, 아니솔, 자일렌, 벤조트리플루오라이드, 1,2-디클로로에탄, 메틸 이소부틸 케톤, 에틸 아세테이트, 이소프로필 아세테이트, 또는 이들의 조합을 포함하는, 방법.
  37. 제36항에 있어서, 비양성자성 유기 용매는 톨루엔을 포함하는, 방법.
  38. 제37항에 있어서, 톨루엔은 화합물 I의 중량을 기준으로 3 L/kg 내지 30 L/kg의 농도로 존재하는, 방법.
  39. 제35항 내지 제38항 중 어느 한 항에 있어서, 염기를 첨가하기 전에 비양성자성 유기 용매에서 화합물 I, 화합물 II, 및 촉매를 혼합하는 단계를 포함하는 방법.
  40. 제1항 내지 제39항 중 어느 한 항에 있어서, 혼합은 -40℃ 내지 30℃의 온도에서 일어나는, 방법.
  41. 제40항에 있어서, 혼합은 -15℃ 내지 -25℃의 온도에서 일어나는, 방법.
  42. 제1항 내지 제41항 중 어느 한 항에 있어서, 혼합은 1시간 내지 72시간 동안 일어나는, 방법.
  43. 제42항에 있어서, 혼합은 14시간 내지 18시간 동안 일어나는, 방법.
  44. 제1항 내지 제43항 중 어느 한 항에 있어서, 화합물 II는 화합물 I의 1.0 몰당량을 기준으로 0.9 내지 2 몰당량으로 존재하는, 방법.
  45. 제44항에 있어서, 화합물 II는 화합물 I의 1.0 몰당량을 기준으로 1.0 몰당량으로 존재하는, 방법.
  46. 제1항 내지 제45항 중 어느 한 항에 있어서, 비대칭 촉매는 화합물 I의 1.0 몰당량을 기준으로 0.005 내지 1.50 몰당량으로 존재하는, 방법.
  47. 제46항에 있어서, 비대칭 촉매는 화합물 I의 1.0 몰당량을 기준으로 0.25 몰당량으로 존재하는, 방법.
  48. 제1항 내지 제47항 중 어느 한 항에 있어서, 화합물 Y는 30% 이상의 거울상이성질체 과잉으로 생성되는, 방법.
  49. 제48항에 있어서, 화합물 Y는 40% 이상의 거울상이성질체 과잉으로 생성되는, 방법.
  50. 제49항에 있어서, 화합물 Y는 50% 이상의 거울상이성질체 과잉으로 생성되는, 방법.
  51. 제1항 내지 제50항 중 어느 한 항에 있어서, 화합물 Y로부터 화합물 A3 또는 이의 염 또는 용매화물을 합성하는 단계를 추가로 포함하는 방법:
    Figure pct00221
    .
  52. 제51항에 있어서, 화합물 A3 또는 이의 염 또는 용매화물은 구조 A3A를 갖거나 이의 염 또는 용매화물인, 방법:
    Figure pct00222
    .
  53. 제51항에 있어서, 화합물 A3 또는 이의 염 또는 용매화물은 구조 A3B를 갖거나 이의 염 또는 용매화물인, 방법:
    Figure pct00223
    .
  54. 제1항 내지 제53항 중 어느 한 항에 있어서, 화합물 Y로부터 화합물 A1 또는 이의 염 또는 용매화물을 합성하는 단계를 추가로 포함하는 방법:
    Figure pct00224
    .
  55. 제1항 내지 제53항 중 어느 한 항에 있어서, 화합물 Y로부터 화합물 A2 또는 이의 염 또는 용매화물을 합성하는 단계를 추가로 포함하는 방법:
    Figure pct00225
    .






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