PT1904469E - Novos derivados de pirocatequina - Google Patents

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PT1904469E
PT1904469E PT06762514T PT06762514T PT1904469E PT 1904469 E PT1904469 E PT 1904469E PT 06762514 T PT06762514 T PT 06762514T PT 06762514 T PT06762514 T PT 06762514T PT 1904469 E PT1904469 E PT 1904469E
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PT
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alkoxy
alkyl
group
compound
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PT06762514T
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Kurt Nebel
Janos Zergenyi
Siem Jacob Veenstra
Gottfried Sedelmeier
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Novartis Ag
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Description

ΡΕ1904469 1
DESCRIÇÃO "NOVOS DERIVADOS DE PIROCATEQUINA" A invenção refere-se a novos compostos de fórmula
ft). em que R é um grupo de fórmulas Ia, Ib, Ic ou Id
Ri é 4-halogenobut-2-enilo, R2 é C1-C7 alquilo ou cicloalquilo, R3 é C1-C7 alcoxi 2 ΡΕ1904469 R-4 é C1-C7 alcoxi-Ci-C7 alcoxi, ou quando R é um grupo de fórmula (Ia), é hidroxilo, hidroxi C1-C7 alcoxi ou um grupo de fórmula Ie
Rs é hidroxilo esterificado reactivo tal como definido na reivindicação 1, R6 é azido e R7 é C1-C7 alquilo, C1-C7 alcenilo, cicloalquilo ou aril Ci-C7 alquilo, e os seus sais, um processo para a sua preparação e a sua utilização como intermediários na produção de ingredientes activos para medicamentos.
Halogenobut-2-enilo é, por exemplo, 4-bromobut-2-ilo ou 4-clorobut-2-enilo, especialmente 4-bromobut-2-enilo.
Cicloalquilo tem, por exemplo, 3 a 8, preferencialmente 3 membros no anel, e significa principalmente 3 ΡΕ1904469 ciclopropilo, ou também ciclobutilo, ciclopentilo ou ciclo-hexilo.
Hidroxilo esterificado reactivo é halogéneo ou C1-C7 alcanossulfoniloxi, halogeno C1-C7 alcanossulfoniloxi, ou benzenossulfoniloxi ou naftalenossulfoniloxi não substituído ou substituído por C1-C7 alquilo, halogéneo e/ou nitro.
Aqui anteriormente e aqui a seguir, por radicais e compostos em C1-C7 entende-se, por exemplo, os radicais e compostos que têm até e incluindo 7, preferencialmente até e incluindo 4 átomos de carbono (átomos de C).
Halogéneo é, por exemplo, halogéneo com um número atómico de 19 a 35, como cloro ou, em particular, bromo.
Halogeno C1-C7 alcanossulfoniloxi é, por exemplo, poli-halogeno-Ci-C4-alcanossulfoniloxi, tal como trifluoro-metanossulfoniloxi. C1-C7 alcanossulfoniloxi é, por exemplo C1-C4-alcanosulfoniloxi, como metanossulfoniloxi, etanossulfo-niloxi, propanossulfoniloxi ou butanossulfoniloxi. C1-C7 alcenilo pode ser de cadeia linear ou ramificada e é por exemplo um correspondente C2-C4-alce-nilo, como alilo. 4 ΡΕ1904469
Cx-Cv alcenossulfoniloxi é, por exemplo, C2-C4-alcenossulfoniloxi, como etenossulfoniloxi. C1-C7 alquilo pode ser de cadeia linear ou ramificada e é, por exemplo, o correspondente Ci-C7-alquilo, especialmente Ci-C4-alquilo, tal como metilo, etilo, propilo, isopropilo, butilo, isobutilo, butilo secundário, butilo terciário ou um grupo pentilo, hexilo ou heptilo. R2 ou R5 alquilo inferior é, por exemplo, metilo ou em particular C3-C7 alquilo ramificado, como propilo. C1-C7 alcoxi é, por exemplo, Ci-C7-alcoxi, preferencialmente Ci-C4-alcoxi, tal como um grupo metoxi, etoxi, propiloxi, isopropiloxi, butiloxi, isobutiloxi, butiloxi secundário, butiloxi terciário, pentiloxi ou hexiloxi ou heptiloxi.
Hidroxi C1-C7 alcoxi é, por exemplo, hidroxi-C2-C4-alcoxi, tal como 2-hidroxietoxi, 3-hidroxipropiloxi ou 4-hidroxibutiloxi, especialmente 3-hidroxipropiloxi ou 4-hidroxibutiloxi.
Ci-C7-alcoxi Ci-C7-alcoxi é, por exemplo, C1-C4-alcoxi-C2-C4-alcoxi, tal como 2-metoxi-, 2-etoxi- ou 2-propiloxietoxi, 3-metoxi- ou 3-etoxipropiloxi ou 4-metoxi-butiloxi, especialmente 3-metoxipropiloxi ou 4-metoxi-butiloxi.
Fenil Ci-C7-alquilo é, por exemplo, fenil-Ci-C4- 5 ΡΕ1904469 alquilo, preferencialmente 1-fenil-Ci-C4-alquilo, tal como benzilo ou 1-feniletilo.
Os sais são especialmente sais fenolato de compostos de fórmula I, em que R4 é hidroxilo, com bases apropriadas, tais como sais de metais derivados de metais do grupo Ia, Ib, lia e Ilb da tabela periódica dos elementos, e.g. sais de metais alcalinos, especialmente sais de lítio, sódio ou potássio, sais de metais alcalino-terrosos, por exemplo sais de magnésio ou de cálcio, e também sais de zinco.
A invenção foi baseada no problema de desenvolver um método melhorado de obtenção de compostos de fórmula II
em que R2, R3 e R7 têm os significados indicados, e R4 significa Ci-C7-alcoxi alcoxi inferior, que são intermediários valiosos para a produção de ingredientes activos para medicamentos. Por exemplo, os compostos de fórmula II de acordo com a EP 678503 são utilizados como intermediários preferidos para a produção de compostos de fórmula 6 ΡΕ1904469
em que R2, R3, R4 e R7 têm os significados indicados, R4 significa Ci-C7-alcoxi alcoxi inferior, e R3 significa Ci-C7-alquilo, cicloalquilo, hidroxi Ci-C7-alquilo opcionalmente esterificado ou eterificado alifaticamente, opcionalmente N-Ci-C7-alcanoílado, amino Ci-C7-alquilo N-mono- ou N, N-di-Ci-C7-alquilado, ou amino Ci-C7-alquilo N,N-dissubs-tituido por Ci-C7-alcileno, hidroxi-, Ci-C7-alcoxi- ou C1-C7-alcanoiloxi Ci-C7-alcileno, aza Ci-C7-alcileno opcionalmente N'-Ci-C7-alcanoilado ou N' -C1-C7-alquilado, oxa Ci-C7-alci-leno ou tia C1-C7—alcileno opcionalmente S-oxidado; carboxi Ci-C7-alquilo opcionalmente esterificado ou amidado, dicar-boxi Ci-C7-alquilo opcionalmente esterificado ou amidado, carboxi (hidroxi) Ci-C7-alquilo opcionalmente esterificado ou amidado, carboxicicloalquilo Ci-C7-alquilo opcionalmente esterificado ou amidado, ciano Ci-C7-alquilo, Ci-C7-alcanos-sulfonil Ci-C7-alquilo, tiacarbamoil Ci-C7-alquilo opcionalmente N-mono- ou N,N-di-Ci-C7-alquilado, sulfamoil C1-C7-alquilo opcionalmente N-mono- ou N,N-di-Ci-C7-alquilado; ou um radical heteroarilo que está ligado por um átomo de C e está opcionalmente hidratado e/ou substituído por oxo; ou um Ci-C7-alquilo que está substituído por um radical heteroarilo que está ligado por um átomo de C e está opcionalmente hidratado e/ou substituído por oxo, e os seus sais. 7 ΡΕ1904469
Os intermediários de fórmula II são actualmente preparados numa síntese em quatro passos a partir de 2-Ci-C7-alcoxifenóis por um lado e fenil alaninol por outro, de acordo com o esquema seguinte.
8 ΡΕ1904469
Numa escala técnica, a produção destes materiais de partida e o seu processamento subsequente aos intermediários II é extremamente complexa, técnica e, do ponto de vista da segurança, difícil de controlar, e dispendiosa. Havia, portanto, uma necessidade urgente de um processo alternativo melhorado e tecnicamente viável para a produção de compostos de fórmula II. Berlin et al., Tetrahedron, Vol. 20, No. 11, 1964, 2709-2716, descrevem procedimentos sintéticos para a condensação de arenodióis com dicloreto fenil fosfónico.
Arnoldi et al., Journal of Agricultural and Food Chemistry, Vol. 34, No. 2, 1986, 339-344, descrevem vários 2-fenil benzodioxanos.
Verther et al., Journal of Chemical Engineering Data, American Chemical Society, US, Vol. 9, No. 3, 1964, 403-404, descrevem a síntese de 3-hidroxi-4-metoxi butirofenona.
Forrest et al., Canadian Journal of Chemistry, Vol. 52, No. 22, 1974, 3784-3786, descrevem estudos sobre a clivagem do anel metileno dioxi da reacção de Grignard de 3,4-metileno dioxibenzonitrilo. O WO 02/02508 e o WO 02/08172 descrevem compostos farmaceuticamente activos. A solução para o problema de acordo com a 9 ΡΕ1904469 invenção é baseada na consideração de que é mais vantajoso utilizar 2-Ci-C7-alcoxif enóis acilados em vez de halo-genados, pois já contêm parte da cadeia lateral, e é baseada na constatação surpreendente de que a acilação de 2,2'-di-Ci-Cv-alcoxi difenilcarbonatos tem lugar com alta selectividade na posição p em relação aos grupos Ci-C7-alcoxi. 0 processo de acordo com a invenção utiliza métodos que podem ser realizados mais facilmente numa escala técnica e são menos problemáticos do ponto de vista ecológico e da segurança do que o processo conhecido.
Em conformidade, a presente invenção proporciona a matéria da reivindicação 1 a 6. A solução, de acordo com a invenção, para o problema da produção dos intermediários II é clarificada pelo seguinte esquema reaccional.
10 ΡΕ1904469
Numa variação desta sequência de reacção, os passos E e F também podem ser trocados por reacção do 1,4-di-halogeno-but-2-eno de acordo com o esquema reaccional
11 ΡΕ1904469 primeiro que tudo com a amida quiral e depois com a ceti-mina quiral que é obtenível de acordo com os passos D+E.
Nos esquemas reaccionais ilustrados, R'4 significa hidroxi Ci-C7-alcoxi, R"4 significa Ci-C7-alcoxi Ci-C7-alcoxi, Xi significa o grupo imino derivado de uma amina primária quiral que é habitual para efeitos de síntese estereoselectiva, como (S)-1-feniletilamina ou (S)-2-amino-l-metoxi-3-fenilpropano, e X2 significa um grupo amina, amida ou uretana quiral que é habitual para fins de síntese estereosselectiva, ou um grupo álcool quiral. Compostos contendo grupos deste tipo são, por exemplo, pseudo-efedrina, 4(S)-benzil-2-oxo-oxazolidina, cânfora sultama, borneol, (S,S)- ou (R,R)-2-aminofenilpropanodiol protegido intermediariamente, mentol, 8-fenilmentol, pantolactona e outros semelhantes.
Além dos compostos de fórmula I preparados de acordo com a invenção, a invenção também se refere aos passos A, B, C, D + E, F + G ou F'+F'+G e H para a sua produção, e ao processo global, compreendendo estes passos, para a produção de compostos de fórmula I, em que R é um grupo de fórmulas Ic e Id, R2 é Ci-C7-alquilo ou ciclo-alquilo, R3 é Ci-C7-alcoxi, R4 é Ci-C7-alcoxi Ci-C7-alcoxi, R5 é hidroxilo esterificado reactivo definido como na reivindicação 1, especialmente halogéneo, R6 é azido e R7 é C4-C7-alquilo, Ci-C7-alcenilo, cicloalquilo ou aril Ci-C7-alquilo. 12 ΡΕ1904469 A utilização de compostos de fórmula I para a produção de intermediários de fórmula II para produzir ingredientes activos para medicamentos, de fórmula III, descrita na EP 678503, é um objecto adicional da presente invenção. A invenção refere-se principalmente aos compostos de fórmula I, em que R é um grupo de fórmulas Ia, Ib, Ic ou Id,
Ri é 4-halogenobut-2-enilo, R2 é Ci-C7-alquilo ou cicloalquilo com 3 a 8 membros, R3 é Ci-C7-alcoxi, R4 é Ci-C7-alcoxi Ci-C7-alcoxi, ou quando R é um grupo de fórmula (Ia), é hidroxilo, hidroxi Ci-C7-alcoxi ou um grupo de fórmula Ie. R5 é halogéneo ou sulfoniloxi, tal como Ci-C7-alcano sulfoniloxi, halogeno Ci-C7-alcano sulfonilo, Ci-C7~alcano sulfoniloxi; ou benzeno sulfoniloxi ou naftaleno sulfoniloxi que está não substituído ou substituído por Ci-C7-alquilo, halogéneo e/ou nitro. R6 é azido e 13 ΡΕ1904469 r7 é Ci-C7-alquilo, Ci-C7-alcenilo, cicloalquilo com 3 a 8 membros ou fenil Ci-C7-alquilo que está não substituído ou substituído na unidade fenilo por Ci-C7-alquilo, Ci-C7-alcoxi, halogéneo e/ou nitro, e os seus sais, um processo para a sua preparação e a sua utilização como intermediários na produção de ingredientes activos para medicamentos. A invenção preferencialmente refere-se a compostos de fórmula I, em que R é um grupo de fórmulas Ia, Ib, Ic ou Id,
Ri é 4-halogenobut-2-enilo, R2 é C3-C7-alquilo ramificado, tal como propilo, R3 é Ci-C4-alcoxi, tal como metoxi, R4 é Ci-C4-alcoxi-C2-C4-alcoxi, tal como 3-metoxipropiloxi, ou quando R é um grupo de fórmula (Ia), é hidroxilo, hidroxi-C2-C4-alcoxi, tal como 3-hidroxipropiloxi, ou um grupo de fórmula Ie,
Rs é halogéneo de números atómicos até e incluindo 35, como bromo, Rõ é azido ou amino e 14 ΡΕ1904469 R.7 é C3-C7-alquilo ramificado, tal como propilo, e os seus sais, um processo para a sua preparação e a sua utilização como intermediários na produção de ingredientes activos para medicamentos. A invenção refere-se especificamente aos compostos de fórmula I e os seus sais designados nos exemplos, aos processos para sua preparação e à sua utilização como intermediários para a produção de ingredientes activos para medicamentos. 0 processo de acordo com a invenção para a preparação dos compostos de fórmula I é caracterizado por
a) para produzir compostos de fórmula I, em que R é um grupo de fórmula Ia, R2 é Ci-C7-alquilo ou cicloalquilo, R3 é Ci-C7-alcoxi e R4 é um grupo de fórmula Ie, um composto de fórmula IV
em que R3 tem o significado indicado acima, é condensado com um composto de fórmula V 15 ΡΕ1904469
em que R2 tem o significado indicado acima e Y é um grupo hidroxilo esterificado reactivo,
b) para produzir um composto de fórmula I, em que R é um grupo de fórmula Ia, R2 é Ci-C7-alquilo ou cicloalquilo, R3 é Ci-C7-alcoxi e r4 é hidroxilo, um composto de fórmula VI,
em que R2 e R3 têm os significados indicados acima, sofre solvólise para formar os compostos de fórmula I correspondentes em que R4 é hidroxilo, c) para produzir um composto de fórmula I, em que R é um grupo de fórmula Ia, R2 é Ci-C7-alquilo ou cicloalquilo, R3 é Ci-C7-alcoxi e R4 é hidroxi Ci-C7-alcoxi R'4, num composto de fórmula VII, ΡΕ1904469 16 Ο
em que R2 e R3 têm os significados indicados acima, o grupo hidroxilo é convertido em hidroxi Ci-C7-alcoxi R'4, d) para produzir um composto de fórmula I, em que R é um grupo de fórmula Ia, R2 é Ci-C7-alquilo ou cicloalquilo, R3 é Ci-C7-alcoxi e R4 é Ci-C7-alcoxi Ci-C7-alcoxi R"4, num composto de fórmula VIII,
O
em que R2 e R3 têm os significados indicados acima e R'4 é hidroxi Ci-C7-alcoxi, o grupo hidroxi Ci-C7-alcoxi é convertido em Ci-C7-alcoxi Ci-C7-alcoxi R"4,
e) para produzir compostos de fórmula I, em que R é um grupo de fórmula Ib, Ri é 4-halogeno-but-2-enilo, R2 é Ci-C7-alquilo ou cicloalquilo, R3 é Ci-C7-alcoxi e R4 é C7-C7-alcoxi Ci-C7-alcoxi R"4, faz-se reagir primeiro um composto de fórmula IX 17 ΡΕ1904469
em que R2, R3 e R"4 têm os significados definidos acima, com uma amina primária quiral que é habitual para efeitos de síntese estereosselectiva, e depois com um 1,4-di-halogeno-but-2-eno, f) para produzir compostos de fórmula I, em que R é um grupo de fórmula Ic, R2 é Ci-C7-alquilo ou cicloalquilo, R3 é Ci-C7-alcoxi, R4 é Ci-C7-alcoxi C1-C7-alcoxi R" 4, R5 é hidroxilo esterificado reactivo como definido na reivindicação 1 e R7 é Ci-C7-alquilo, C1-C7-alcenilo, cicloalquilo ou aril Ci-C7-alquilo, faz-se reagir um composto de fórmula X,
em que R2, R3 e R"4 têm os significados indicados acima, e Hal é halogéneo, com um composto de fórmula XI
18 ΡΕ1904469
em que R7 tem o significado indicado e X2 é um grupo amino, amido ou uretano quiral, que é habitual para fins de síntese estereosseletiva, ou é um grupo álcool quiral; ou faz-se reagir em primeiro lugar um 1,4-di-halogeno-but-2-eno com um composto de fórmula XI e depois com o produto de reacção da reacção de um composto de fórmula IX
com uma amina primária quiral de fórmula XII, que é habitual para fins de síntese estereosselectiva,
H
* *
e o produto de reacção de fórmula XIII
é condensado intramolecularmente com lactonização para formar os correspondentes compostos de fórmula I, em que R é um grupo de fórmula Ic e R5 é halogéneo e, se desejado, o halogéneo R5 é convertido estereosseletivamente noutro grupo hidroxilo eterifiçado reactivo R5, e/ou 19 ΡΕ1904469
g) para produzir compostos de fórmula I, em que R é um grupo de fórmula Id, R2 é Ci-C7-alquilo ou cicloal-quilo, R3 é Ci-C7-alcoxi, R4 é Ci-C7-alcoxi Ci-C7-alcoxi R"4, R5 é azido e R7 é Ci-C7-alquilo, Ci-C7-alcenilo, cicloalquilo ou aril Ci-C7-alquilo, num composto de fórmula XIV
em que R2, R3, R"4 e R7 têm os significados indicados acima, e R5 é hidroxilo esterificado reactivo como definido na reivindicação 1, R5 hidroxilo esterificado reactivo é substituído estereoespecificamente por azido e, se desejado, um composto livre obtenível de acordo com o método é convertido num sal, ou um sal obtenível de acordo com o método é convertido no composto livre ou noutro sal.
Em substâncias de partida de fórmula de acordo com a variante a) do processo, hidroxilo esterificado reactivo significa, por exemplo, hidroxilo que está esterificado com um halogeno ácido ou um ácido organossulfónico, tal como halogéneo, especialmente cloro, ou alcano inferior sulfoniloxi opcionalmente halogenado, como metano sulfoni-loxi ou trifluorometano sulfoniloxi. A reacção de compostos de fórmulas IV e V é feita da maneira usual, preferencialmente na presença de um agente de condensação ácido, 20 ΡΕ1904469 por exemplo um ácido de Lewis, especialmente tricloreto de alumínio, com vantagem num solvente inerte, tal como um hidrocarboneto halogenado, como cloreto de metileno, se necessário enquanto se arrefece, preferencialmente numa gama de temperaturas de cerca de 5°C a cerca de 30 °C, por exemplo à temperatura ambiente. A solvólise de compostos de fórmula VI de acordo com a variante b) do processo é efectuada por processos de solvólise convencionais, preferencialmente nas condições de uma hidrólise básica, por exemplo por tratamento com hidróxido de sódio num alcanol inferior aquoso, tal como misturas de metanol/água, vantajosamente com aquecimento, preferencialmente numa gama de temperaturas de cerca de 55°C a cerca de 90°C, por exemplo à temperatura de ebulição. A conversão do grupo hidroxilo R4 em hidroxi Ci~ C7-alcoxi de acordo com a variante c) do processo pode ocorrer de forma convencional, por exemplo por uma reacção com um monoéster reactivo, tal como um éster de um halogeno ácido ou éster de ácido sulfónico de um Ci-C7-alcanodiol, tal como um halogeneto de ca-hidroxi-Ci-C7-alquilo, se necessário na presença de um agente de condensação básico, tal como um hidróxido de metal alcalino ou de metal alcalino-terroso ou um carbonato de metal alcalino, com vantagem num solvente que é inerte em relação aos componentes da reacção, se necessário com aquecimento, por exemplo numa gama de temperaturas de cerca de 6 0 °C a cerca de 21 ΡΕ1904469 100°C, preferencialmente por reacção com um halogeneto de ca-hidroxi-Ci-C7-alquilo na presença de carbonato de potássio em acetonitrilo à ebulição. A conversão do grupo hidroxi-Ci-C7-alcoxi R'4 em Ci-C7-alcoxi Ci-C7-alcoxi R"4 de acordo com a variante d) do processo pode ocorrer de forma convencional, por exemplo por uma reacção com um éster reactivo de um Ci-C7-alcanol, tal como os correspondentes halogenetos, sulfatos ou Ci-C7-alcano sulfonatos opcionalmente halogenados, como metano sulfonatos ou trifluorometano sulfonatos, se necessário na presença de um agente de condensação básico, tal como um hidróxido de metal alcalino ou de metal alcalino-terroso, com vantagem num solvente que é inerte em relação aos componentes da reacção, se necessário com aquecimento, por exemplo numa gama de temperaturas de cerca de 30°C a cerca de 60°C, preferencialmente por reacção com um sulfato de di-alquilo inferior na presença de hidróxido de potássio em tolueno a cerca de 40°C.
As aminas adequadas para a reacção de compostos de fórmula IX de acordo com a variante e) do processo são aminas primárias quirais que são habituais para fins de de síntese estereosselectiva, tais como ( S)-1-feniletilamina ou (S)-2-amino-l-metoxi-3-fenilpropano. A reacção de compostos de fórmula IX primeiramente com uma amina primária quiral e depois com um 1,4-di-halogenobut-2-eno é preferencialmente realizada como uma reacção num mesmo reactor sem isolamento dos intermediários num solvente que 22 ΡΕ1904469 é adequado para ambos os passos, tal como um solvente que forma uma mistura azeotrópica com água, e.g. benzeno ou preferencialmente tolueno, se necessário adicionando um ou mais outros solventes, e no segundo passo adicionando um agente de condensação básico, como um derivado amida de metal alcalino, como uma N,N-bis(tri-Ci-C7-alquilsilil)-amida de um metal alcalino, bem como uma amida terciária ou lactama. Preferencialmente, uma solução do composto de fórmula IX e a amina quiral é aquecida em tolueno, primeiramente enquanto se destila a água da reacção, e.g. num separador de água, concentrando-se depois para cerca de dois terços a metade, então o agente de condensação básico é adicionado, por exemplo uma solução de N,N-bis(tri-Ci-C7-alquilsilil)-amida de metal alcalino, preferencialmente N,N-bis(trimetilsilil)-amida de lítio, num solvente de tipo éter, como tetra-hidrofurano, e se necessário adiciona-se uma amida terciária ou lactama, e.g. dimetilpropileno ureia, depois adiciona-se uma solução de 1,4-di-halogeno-but-2-eno enquanto se arrefece, por exemplo numa gama de temperaturas de cerca de -10°C a cerca de +10°C, e aquecida até à temperatura ambiente, e o processamento é efectuado em condições ligeiramente ácidas.
Na reacção com compostos de fórmula X ou 1,4-di-halogeno-but-2-enos de acordo com a variante f) do processo, os compostos de fórmula XI adequados são, por exemplo, aqueles em que X2 significa um grupo amino, amido, uretano ou álcool quiral. Os compostos contendo grupos deste tipo são, por exemplo, aminas, amidas, uretanos e 23 ΡΕ1904469 álcoois quirais que são habituais para fins de síntese estereosseletiva, por exemplo pseudoefedrina, 4(S)-benzil-2-oxo-oxazolidina, cânfora sultama, borneol, (S,S)- ou (R,R)-2-aminofenilpropanodiol intermediariamente protegido, mentol, 8-fenilmentol, pantolactona e outros semelhantes. A reacção de compostos de fórmulas X e XI, analogamente a reacção de 1,4-di-halogeno-but-2-enos e compostos de fórmula XI, preferencialmente ocorre na presença de um agente de condensação básico, por exemplo, um derivado de amida de metal alcalino, tal como N, N-bis-(tri-Ci-C7-alquilsilil)-amida de um metal alcalino, por exemplo Ν,Ν-bis-(trimetilsilil)-amida de lítio, bem como uma amida terciária ou lactama, com vantagem num solvente que é inerte em relação aos componentes da reacção, como tolueno, se necessário com arrefecimento, e.g. numa gama de temperaturas de cerca de -10 "C a cerca de 10 °C, num solvente do tipo éter, como tetra-hidrofurano, adição de uma solução de 1,4-di-halogeno-but-2-eno enquanto se arrefece, por exemplo numa gama de temperaturas de cerca de -10 °C a cerca de 10°C e fazendo o processamento em condições ligeiramente ácidas, e aquecimento até à temperatura ambiente e processamento em condições ligeiramente ácidas.
As aminas adequadas para a reacção de compostos de fórmula IX são, por exemplo, aminas primárias quirais que são habituais para fins de síntese estereosselectiva, tais como (S)-1-feniletilamina ou (S)-2-amino-l-metoxi-3 fenilpropano. - 24 - ΡΕ1904469 A reacção de compostos de fórmula IX em primeiro lugar com uma amina primária quiral e depois com um intermediário formado por reacção de um 1,4-di-halogeno-but-2-eno com um composto de fórmula XI, é preferencialmente realizada numa reacção num mesmo reactor sem isolamento dos intermediários num solvente que é adequado para ambos os passos, tal como um solvente que forma uma mistura azeotrópica com a água, e.g. benzeno ou preferencialmente tolueno, se necessário adicionando um ou vários outros solventes, e no segundo passo adicionando um agente de condensação básico, tal como um derivado amida de metal alcalino, como uma N, N-bis (tri-Ci-C7-alquilsilil) -amida de metal alcalino, bem como uma amida terciária ou lactama. Preferencialmente, uma solução do composto de fórmula IX e a amina quiral de fórmula XII é aquecida em tolueno, primeiro enquanto se destila a água de reacção, por exemplo, num separador de água, depois concentrando para cerca de dois terços a metade, depois adiciona-se o agente de condensação básico, por exemplo uma solução de N,N-bis (tri-Ci-Cv-alquilsilil)-amida de um metal alcalino, prefrencialmente N,N-bis(trimetilsilil)-amida de litio, num solvente do tipo éter, como tetra-hidrofurano, e se necessário adiciona-se uma amida terciária ou lactama, e.g. dimetilpropileno ureia, depois adiciona-se uma solução do intermediário formado por reacção de um 1,4-di-halogeno-but-2-eno com um composto de fórmula XI enquanto se arrefece, por exemplo numa gama de temperaturas de cerca de -10°C a cerca de 10"C, aquece-se até à temperatura ambiente 25 ΡΕ1904469 e o processamento é efectuado em condiçoes ligeiramente ácidas. A condensação intramolecular dos compostos de fórmula XIII com lactonização é realizada, por exemplo, pelo tratamento com um agente de halogenação, tal como uma imida do ácido N-halogeno-dicarboxílico, por exemplo N-bromossuccinimida, com vantagem num sistema de solventes bifásico, como diclorometano/água. A permuta estereosselec-tiva de halogéneo R5 noutros grupos hidroxilo eterificados reactivos definida na reivindicação 1 pode ser realizada de um modo convencional. A substituição estereosselectiva de halogéneo R5 com azido de acordo com a variante g) do processo é feita da maneira usual, por exemplo por uma reacção com uma azida de metal ou de amónio, por exemplo com azida de sódio, preferencialmente na presença de uma base de azoto quaternário, tal como uma amina alifática quaternária, e.g. cloreto de N,N,N-tricapril-N-metil-amónio, se necessário enquanto se aquece, e.g. numa gama de temperaturas de cerca de 50 "C a cerca de 100 °C, com vantagem num sistema de solventes bifásico, tal como tolueno/água.
De acordo com a utilização pretendida de compostos de fórmula I preparados de acordo com a invenção, um objecto adicional da invenção é um processo para a produção de compostos de fórmula II ΡΕ1904469 26
m em que R2, R3, R4 e R7 têm os significados indicados, e os seus sais. Este é caracterizado por h) um composto de fórmula I, em que R é um grupo de fórmula Id, R2 é Ci-C7-alquilo ou cicloalquilo, R3 é Ci-C7-alcoxi, R4 é Ci-C7-alcoxi Ci-C7-alcoxi, R6 é azido e R7 é Ci-C7-alquilo, Ci-C7-alcenilo, cicloalquilo ou aril Ci-C7-alquilo, o grupo azido R6 é reduzido a amino, e ao mesmo tempo ou subsequentemente, o grupo benzoílo é reduzido ao correspondente grupo benzilo, por exemplo por hidrogenação catalítica, por exemplo na presença de um catalisador de paládio, tal como paládio sobre carvão, à pressão normal e à temperatura ambiente, vantajosamente num Ci-C7-alcanol, como etanol, especialmente numa mistura com um amino-alcanol alifático, como etanolamina.
Os sais de compostos de fórmula I e II, que são obteníveis pelo processo, podem ser convertidos de maneira conhecida nos compostos livres. Por exemplo, sais de compostos de fórmula II podem ser convertidos por tratamento com uma base, tal como um hidróxido de metal 27 ΡΕ1904469 alcalino, um carbonato ou hidrogeno carbonato de um metal, ou amoníaco, ou com outra base formadora de sais mencionada inicialmente, ou com um ácido, tal como um ácido mineral, e.g. ácido clorídrico, ou com outro ácido formador de sais mencionado inicialmente.
Os exemplos seguintes servem para ilustrar a invenção; as temperaturas são indicadas em graus Celsius e as pressões em mbar.
Exemplo 1: Carbonato de bis-(3-isovaleroíl-6-metoxi-fenilo) 7,2 g de cloreto de isovaleroilo são dissolvidos em 30 mL de cloreto de metileno e misturados com 10,6 g de cloreto de alumínio isento de água. Em seguida, adiciona-se um total de 5,5 g de carbonato de guaiacol em porções, sendo a temperatura da reacção mantida a 20°, se necessário por arrefecimento. A mistura é agitada durante 1 hora à temperatura ambiente, vertida em gelo, extraída com acetato de etilo, a fase orgânica é separada, seca com sulfato de sódio, concentrada por evaporação e cristalizada de tolueno. Obtém-se 86% do rendimento teórico do composto em epígrafe, com um p.f. de 120-122°.
Exemplo 2: 1-(3-hidroxi-4-metoxi-fenil)-3-metil- butan-l-ona
Uma solução de 7,0 g de carbonato de bis-(3- 28 ΡΕ1904469 isovaleroíl-6-metoxifenilo) em 20 mL de metanol é misturada com 7 mL de solução de hidróxido de sódio a 30% e aquecida a refluxo enquanto se agita durante 1 1/2 horas. A mistura é arrefecida até à temperatura ambiente, misturada com 50 mL de água, ligeiramente acidificada com ácido acético, extraída com tolueno e evaporada até à secura. 0 resíduo, que é oleoso no início, cristaliza em repouso. Obtém-se 97% do rendimento teórico do composto em epígrafe, com um p.f. de 51-53°.
Exemplo 3: 1-[3-(3-hidroxipropiloxi)-4-metoxi- fenil]-3-metil-butan-l-ona
Adiciona-se 55 g de carbonato de potássio e 30 mL de 3-cloro-l-propanol a uma solução de 55 g de l-(3-hidro-xi-4-metoxi-fenil)-3-metil-butan-l-ona em 250 mL de acetonitrilo, e agita-se a refluxo durante 20 horas. A suspensão é filtrada e concentrada por evaporação. Obtém-se 81 g do composto em epígrafe como o resíduo de evaporação. Cristaliza por arrefecimento, p.f. 38-40°C.
Exemplo 4: 1-[4-metoxi-3-(3-metoxipropiloxi)- fenil]-3-metil-butan-l-ona
Adiciona-se 40 g de hidróxido de potássio em pó e 30 mL de sulfato de dimetilo a 22-26°C a uma solução de 50 g de 1-[3-(3-hidroxipropiloxi)-4-metoxi-fenil]-3-metil-butan-l-ona em 150 mL de tolueno. A mistura é agitada 29 ΡΕ1904469 durante 8 horas a 40°. Em seguida, adiciona-se 150 mL de água e continua-se a agitação durante mais 12 horas à temperatura ambiente. 0 solvente orgânico é separado e concentrado, e o resíduo destilado em alto vácuo (220°C, 0,05 torr) obtendo-se 41 g como um óleo. 0 rendimento total dos Exemplos 3 e 4 é de 90% do teórico.
Exemplo 5: trans-l-bromo-6-[4-metoxi-3-(3-metoxi-propiloxi)-fenil]-5-(S)-isopropil-hex-2-en-6-ona
Uma solução de 15,8 g de 1-[4-metoxi-3-(3-metoxipropiloxi)-fenil]-3-metil-butan-l-ona e 9,3 g de (S)-(-)-2-amino-l-metoxi-3-fenilpropano em 100 mL de tolueno é levada à ebulição enquanto se retira água até ter sido removido cerca de 1 mL de água. Cerca de 6 0 mL de tolueno são separados por destilação. À solução remanescente da imina de 1-[4-metoxi-3-(3-metoxipropiloxi)-fenil]-3-metil-butan-l-ona adiciona-se a 0°C primeiro que tudo 63 mL de uma solução 1 molar de bis-trimetilsililamida de lítio em tetra-hidrofurano seco e depois 15,2 g de dimetilpropileno ureia. A solução obtida é adicionada gota a gota a 0°C a uma solução de 16 g de trans-1, 4-dibromobut-2-eno em 26 mL de tolueno. Após agitação, a mistura é acidificada com ácido clorídrico diluído, separada e a solução orgânica concentrada. O produto em bruto é purificado por cromato-grafia em coluna em gel de sílica (eluente: hexano/acetato de etilo 85:15). 30 ΡΕ1904469
Exemplo 6: trans-l-bromo-6-[4-(S)-benzil-2-οχο- oxazolidin-3-il]-(S)-isopropil-hex-2-en-6-ona A uma solução de 5,6 g de N-isovaleroí 1-(S)-4-benzil-oxazolidin-2-ona em 12 mL de tolueno adiciona-se, a 0°C, em primeiro lugar 23,5 mL de uma solução 1 molar de bis-trimetilsililamida de litio em tetra-hidrofurano e em seguida 5,7 g de dimetilpropileno ureia. A solução obtida é adicionada gota a gota a 0°C a uma solução de 6 g de trans -1,4-dibromobut-2-eno em 10 mL de tolueno. Após agitação, a mistura é acidificada com ácido clorídrico diluído, separada e a solução orgânica concentrada. 0 produto em bruto é purificado por cromatograf ia em coluna em gel de sílica (eluente: hexano/acetato de etilo 85:15).
Exemplo 7: trans-1-[4-(S)-benzil-2-oxo-oxazolidin-3-il]-8-[4-metoxi-3-(3-metoxipropiloxi)-fenil]-2(S)-7(S)~ diisopropil-oct-4-eno-l,8-diona
Uma solução de 5,6 g de 1-[4-metoxi-3-(3-metoxipropiloxi)-fenil]-3-metil-butan-l-ona e 3,3 g de (S)-(-)-2-amino-l-metoxi-3-fenilpropano em 30 mL de tolueno é levada à ebulição enquanto se remove água até terem sido removidos cerca de 0,3 mL de água. Cerca de 20 mL de tolueno são separados por destilação. À solução remanescente da imina de 1-[4-metoxi-3-(3-metoxipropiloxi)-fenil]-3-metil-butan-l-ona adiciona-se a 0°C em primeiro lugar 23,5 mL de uma solução 1 molar de bis-trimetilsililamida de litio em tetra-hidrofurano e depois 5,7 g de dimetilpro-pileno ureia. A solução obtida é adicionada gota a gota a 31 ΡΕ1904469 0°C a uma solução de 8 g de trans-l-bromo-6-[4-(S)-benzil- 2- oxo-oxazolidin-3-il]-5-(S)-isopropil-hex-2-en-6-ona em 10 mL de tolueno. Após agitação, a mistura é acidificada com ácido clorídrico diluído, separada e a solução orgânica concentrada. O produto em bruto é purificado por cromato-grafia em coluna em gel de sílica (eluente: hexano/acetato de etilo 85:15).
Exemplo 8: trans-1-[4-(S)-benzil-2-oxo-oxazolidin- 3- il]-8-[4-metoxi-3-(3-metoxipropiloxi—fenil]-2(S)-7(S)-diisopropil-oct-4-eno-l,8-diona A uma solução de 5,6 g de N-isovaleroí 1-(S)-4-benzil-oxazolidin-2-ona em 12 mL de tolueno adiciona-se, a 0°C, em primeiro lugar 23,5 mL de uma solução de 1 molar de bis-trimetilsililamida de lítio em tetra-hidrofurano e em seguida, 5,7 g de dimetilpropileno ureia. A solução obtida é adicionada gota a gota a 0°C a uma solução de 8 g de trans-1-bromo-6-[4-metoxi-3-(3-metoxipropiloxi)-fenil]-5-(S)-isopropil-hex-2-eno-6-ona em 10 mL de tolueno. Após agitação, a mistura é acidificada com ácido clorídrico diluído, separada e a solução orgânica concentrada. 0 produto em bruto é purificado por cromatografia em coluna em gel de sílica (eluente: hexano/acetato de etilo 85:15).
Exemplo 9: 3 ( S)-isopropil-5(S)-{1(R)-bromo-3(S)- isopropil-4-[4-metoxi-3-(3-metoxipropoxi)fenil]-4-oxo-butil)-tetra-hidrofuran-2-ona
Adiciona-se 3,6 g de N-bromossuccinimida à tempe- 32 ΡΕ1904469 ratura ambiente a uma solução de 11 g de trans-l-[4- (S)-benzil-2-oxo-oxazolidin-3-il]-8-[4-metoxi-3-(3-metoxi-propiloxi)-fenil]-2(S)-7(S)-diisopropil-oct-4-eno-l,8-diona em 50 mL de cloreto de metileno e 50 mL de água. A mistura é agitada durante 2 horas, depois a fase orgânica é separada e concentrada. 0 produto em bruto é purificado por cromatografia em coluna em gel de silica (eluente: hexano/acetato de etilo 85:15).
Exemplo 10: 3 ( S)-Isopropil-5(S)-{1(S)-azido-3(S)-isopropil-4-[4-metoxi-3-(3-metoxipropiloxil-fenil]-4-oxo-butil}-tetra-hidrofuran-2-ona
Uma mistura bem agitada de 25 g de 3(S)-isopro-pil-5(S)-{l(R)-bromo-3(S)-isopropil-4-[4-metoxi-3-(3-meto-xipropiloxi)-fenil]-4-oxo-butil}-tetra-hidrofurano-2-ona, 12,5 g de azida de sódio, 260 mL de tolueno, 1,1 g de cloreto de N-metil-N,N,N-tricapril amónio e 38 mL de água é mantida a 75°C durante 40 horas. Em seguida, a mistura é arrefecida a 20°C, a solução orgânica separada, lavada com uma solução aquosa de nitrato de sódio e ácido acético, e concentrada.
Exemplo 11: 3(S)-Isopropil-5(S)-{1(S)-amino-3 (S)-isopropil-4-[4-metoxi-3-(3-metoxipropiloxi)-fenil]-butil}-tetra-hidrofuran-2-ona
Uma solução de 11 g de 3(S)-isopropil-5(S)-{1(S) - azido-3(S)-isopropil-4-[4-metoxi-3-(3-metoxipropiloxi)- 33 ΡΕ1904469 fenil]-4-oxo-butil}-tetra-hidrofuran-2-ona e 1,2 mL etanol-amina em 670 mL de etanol é hidrogenada durante 24 horas à temperatura ambiente e à pressão normal na presença de 11 g de paládio sobre carvão ativado (10%). Após filtração do catalisador, a mistura é concentrada e o resíduo partilhado entre solução aquosa de bicarbonato de sodio e tolueno. Após concentração do tolueno, o produto é obtido como uma resina incolor.
Lisboa, 20 de Dezembro de 2011

Claims (6)

  1. ΡΕ1904469 1 REIVINDICAÇÕES
    em que R é um grupo de fórmulas Ia, Ib, Ic ou Id
    Ri é 4-halogenobut-2-enilo, R2 é Ci-C7-alquilo ou cicloalquilo, R3 é Ci-C7-alcoxi, R4 é Ci-C7-alcoxi Ci-C7-alcoxi, ou quando R é um grupo de fórmula (Ia), é hidroxilo, hidroxi Ci-C7-alcoxi ou um grupo de fórmula Ie 2 ΡΕ1904469
    R.5 é hidroxilo esterifiçado, reactivo R-6 é azido e R7 é Ci-C7-alquilo, Ci-C7-alcenilo, cicloalquilo ou aril Ci-C7-alquilo, e os seus sais, em que hidroxilo esterificado reactivo é seleccionado do grupo que consiste em halogéneo ou Ci-C7-alcanossulfoniloxi, halogeno Ci-C7-alcanossulfonilo; ou benzenossulfoniloxi ou naftalenossulfoniloxi quer não substituídos quer substituídos por Ci-C7-alquilo, halogéneo e/ou nitro.
  2. 2. Compostos de acordo com a reivindicação 1, em que R é um grupo de fórmulas Ia, Ib, Ic ou Id, Ri é 4-halogenobut-2-enilo, R2 é Ci-C7-alquilo ou cicloalquilo com 3 a 8 membros, 3 ΡΕ1904469 R3 é Ci-C7-alcoxi, R4 ilustra Ci-C7-alcoxi Ci-C7-alcoxi, ou quando R é um grupo de fórmula (Ia), é hidroxilo, hidroxi Ci-C7-alcoxi ou um grupo de fórmula Ie, Rs é halogéneo ou Ci-C7-alcano sulfoniloxi, halogeno C1-C7-alcano sulfonilo, Ci-C7-alcano sulfoniloxi; ou benzeno sulfoniloxi ou naftaleno sulfoniloxi que está não substituído ou substituído por Ci-C7-alquilo, halogéneo e/ou nitro. R6 é azido e R7 é Ci-C7-alquilo, Ci-C7-alcenilo, cicloalquilo com 3 a 8 membros ou fenil Ci-C7-alquilo que está não substituído ou substituído na unidade fenilo por Ci-C7-alquilo, C1-C7-alcoxi, halogéneo e/ou nitro, e os seus sais.
  3. 3. Compostos de acordo com a reivindicação 1, em que R é um grupo de fórmulas Ia, Ib, Ic ou Id, Ri é 4-halogenobut-2-enilo, R2 é C3-C7-alquilo ramificado, tal como propilo 4 ΡΕ1904469 R.3 é Ci-C4-alcoxi, tal como metoxi, R.4 é Ci-C4-alcoxi-C2-C4-alcoxi, tal como 3-metoxipropiloxi, ou quando R é um grupo de fórmula (Ia), é hidroxilo, hidroxi-C2-C4-alcoxi, tal como 3-hidroxipropiloxi, ou um grupo de fórmula Ie, Rs é halogéneo de números atómicos até e incluindo 35, como bromo, R6 é azido ou amino e R7 é C3-C7-alquilo ramificado, tal como propilo, e os seus sais.
  4. 4. Composto de acordo com a reivindicação 1, seleccionado de Carbonato de bis-(3-isovaleroil-6-metoxi-fenilo) ; 1-(3-hidroxi-4-metoxi-fenil)-3-metil-butan-l-ona; 1-[3-(3-hidroxipropiloxi)-4-metoxi-fenil]-3-metil-butan-l-ona; 1-[4-metoxi-3-(3-metoxipropiloxi)-fenil]-3-metil-butan-l-ona; tra.ns-l-bromo-6-[4-metoxi-3-(3-metoxipropiloxi)-fenil] -5 -(S)-isopropil-hex-2-en-6-ona; 5 ΡΕ1904469 3(S)-isopropil-5(S)-{1(R)-bromo-3(S)-isopropil-4-[4-metoxi-3-(3-metoxipropoxi)fenil]-4-oxo-butil}-tetra-hidrofurano-2-ona e 3(S)-isopropil-5(S)-{1(S)-azido-3(S)-isopropil-4-[4-metoxi-3-(3-metoxipropiloxi)fenil]-4-oxo-butil}-tetra-hidrofurano-2-ona.
  5. 5. Método de produção de compostos de fórmula I
    em que R é um grupo de fórmulas Ia, Ib, Ic ou Id YH 0 Y* f*4 Rg
    '*FL
    Ri é 4-halogenobut-2-enilo, R2 é Ci-C7-alquilo ou cicloalquilo, 6 ΡΕ1904469 R.3 é Ci-C7-alcoxi, R4 é Ci-C7-alcoxi Ci-C7-alcoxi, ou quando R é um grupo de fórmula (Ia), é hidroxilo, hidroxi Ci-C7-alcoxi ou um grupo de fórmula Ie
    R5 é hidroxilo esterifiçado, reactivo como definido na reivindicação 1, R6 é azido e R7 é Ci-C7-alquilo, Ci-C7-alcenilo, cicloalquilo ou aril Ci-C7-alquilo, e os seus sais, caracterizado por a) para produzir compostos de fórmula I, em que R é um grupo de fórmula Ia, R2 é Ci-C7-alquilo ou cicloalquilo, R3 é Ci-C7-alcoxi e R4 é um grupo de fórmula Ie, um composto de fórmula IV 7 ΡΕ1904469
    em que R3 tem o significado indicado acima, é condensado com um composto de fórmula V
    em que R2 tem o significado indicado acima e Y é um grupo hidroxilo esterificado reactivo, b) para produzir um composto de fórmula I, em que R é um grupo de fórmula Ia, R2 é Ci-C7-alquilo ou cicloalquilo, R3 é Ci-C7-alcoxi e R4 é hidroxilo, um composto de fórmula VI,
    em que R2 e R3 têm os significados indicados acima, sofre solvólise para formar os correspondentes compostos de fórmula I em que R4 é hidroxilo, 8 ΡΕ1904469 c) para produzir um composto de fórmula I, em que R é um grupo de fórmula Ia, R2 é Ci-C7-alquilo ou cicloalquilo, R3 é Ci-C7-alcoxi e R4 é hidroxi Ci-C7-alcoxi R'4, num composto de fórmula VII, O
    em que R2 e R3 têm os significados indicados acima, o grupo hidroxilo é convertido em hidroxi Ci-C7-alcoxi R'4, d) para produzir um composto de fórmula I, em que R é um grupo de fórmula Ia, R2 é Ci-C7-alquilo ou cicloalquilo, R3 é Ci-C7-alcoxi e R4 é Ci-C7-alcoxi C1-C7-alcoxi R"4, num composto de fórmula VIII,
    em que R2 e R3 têm os significados indicados acima e R'4 é hidroxi Ci-C7-alcoxi, o grupo hidroxi Ci-C7-alcoxi é convertido em Ci-C7-alcoxi Ci-C7-alcoxi R"4, e) para produzir compostos de fórmula I, em que R 9 ΡΕ1904469 é um grupo de fórmula Ib, Ri é 4-halogeno-but-2-enilo, R2 é Ci-C7-alquilo ou cicloalquilo, R3 é Ci-C7-alcoxi e R4 é Ci — C7-alcoxi Ci-C7-alcoxi R"4, faz-se reagir primeiro um composto de fórmula IX
    em que R2, R3 e R"4 têm os significados indicados acima, com uma amina primária quiral que é habitual para efeitos de síntese estereosseletiva, e depois com um 1,4-di-halogeno-but-2-eno, f) para produzir compostos de fórmula I, em que R é um grupo de fórmula Ic, R2 é Ci-C7-alquilo ou cicloalquilo, R3 é Ci-C7-alcoxi, R4 é Ci-C7-alcoxi C1-C7-alcoxi R"4, R5 é hidroxilo esterificado reactivo e R7 é Ci-C7-alquilo, Ci-C7-alcenilo, cicloalquilo ou aril C1-C7-alquilo, faz-se reagir um composto de fórmula X,
    em que R2, R3 e R"4 têm os significados indicados acima, e Hal é halogéneo, com um composto de fórmula XI 10 ΡΕ1904469
    em que R7 tem o significado indicado e X2 é um grupo amino, amido ou uretano quiral que é habitual para fins de síntese estereosseletiva, ou é um grupo álcool quiral; ou faz-se reagir um 1,4-di-halogeno-but-2-eno em primeiro lugar com um composto de fórmula XI e depois com o produto de reacção da reacção de um composto de fórmula IX O
    com uma amina primária quiral de fórmula XII, que é habitual para fins de síntese estereosseletiva,
    11 ΡΕ1904469 é condensado intramolecularmente com lactonização para formar os correspondentes compostos de fórmula I, em que R é um grupo de fórmula Ic e R5 é halogéneo e, se desejado, o halogéneo R5 é convertido estereosselectivamente noutro grupo hidroxilo eterifiçado reactivo R5, e/ou g) para produzir compostos de fórmula I, em que R é um grupo de fórmula Id, R2 é Ci-C7-alquilo ou cicloal-quilo, R3 é Ci-C7-alcoxi, R4 é Ci-C7-alcoxi Ci-C7-alcoxi R"4, R6 é azido e R7 é Ci-C7-alquilo, Ci-C7-alcenilo, cicloalquilo ou aril Ci-C7-alquilo, num composto de fórmula XIV
    em que R2, R3, R"4 e R7 têm os significados indicados acima, e R5 é hidroxilo esterificado reactivo como definido na reivindicação 1, R5 hidroxilo esterificado reactivo é substituído estereoespecificamente por azido e, se desejado, um composto livre obtenível de acordo com o método é convertido num sal, ou um sal obtenível de acordo com o método é convertido no composto livre ou noutro sal.
  6. 6. Método de produção de compostos de fórmula II 12 ΡΕ1904469 ο R
    R em que R2 é Ci-C7-alquilo ou cicloalquilo, R3 é Ci-C7-alcoxi, R4 é Ci-C7-alcoxi Ci-C7-alcoxi e R7 é Ci-C7-alquilo, Ci-C7-alcenilo, cicloalquilo ou aril Ci-C7-alquilo, caracterizado por a) um composto de fórmula IV
    m em que R3 tem o significado indicado acima, ser condensado com um composto de fórmula V
    R. em que R2 tem o significado indicado acima e Y é um grupo hidroxilo esterificado reactivo 13 ΡΕ1904469
    em que R2 e R3 têm os significados indicados acima, sofre solvólise para formar os correspondentes compostos de fórmula I em que R4 é hidroxilo, c) nos compostos de fórmula VII obtidos,
    em que R2 e R3 têm os significados indicados acima, o grupo hidroxilo é convertido em hidroxi Ci-C7-alcoxi R'4, d) nos compostos de fórmula VIII obtidos,
    14 ΡΕ1904469 em que R2 e R3 têm os significados indicados acima e R'4 é hidroxi Ci-C7-alcoxi, o grupo hidroxi Ci-C7-alcoxi é convertido em Ci-C7-alcoxi Ci-C7-alcoxi R"4, e) faz-se reagir primeiro o composto de fórmula IX obtido O
    em que R2, R3 e R"4 têm os significados definidos acima, com uma amina primária quiral que é habitual para efeitos de síntese estereosseletiva, e depois com um 1,4-di-halogeno-but-2-eno, f) faz-se reagir o composto de fórmula X obtido
    em que R2, R3 e R"4 têm os significados definidos acima, e Hal é halogéneo, com um composto de fórmula XI
    em que R7 tem o significado indicado e X2 é um grupo amino 15 ΡΕ1904469 amido ou uretano quiral, que é habitual para fins de síntese estereosseletiva, ou é um grupo álcool quiral; ou faz-se reagir em primeiro lugar um 1,4-di-halogeno-but-2-eno com um composto de fórmula XI e depois com o produto de reacção da reacção de um composto de fórmula IX
    com uma amina primária quiral de fórmula XII, que é habitual para fins de síntese estereosseletiva, X e o produto de reacção de fórmula XIII
    formar os correspondentes compostos de fórmula I, em que R é um grupo de fórmula Ic e R5 é halogéneo e, se desejado, o halogéneo R5 é convertido estereosseletivamente noutro grupo hidroxilo eterificado reactivo R5 como definido na reivindicação 1, ΡΕ1904469 16 g) os compostos de fórmula XIV obtidos
    em que R2, R3, RN e R7 têm os significados indicados acima, e R5 é hidroxilo esterificado reactivo como definido na reivindicação 1, o R5 hidroxilo esterificado reactivo é substituído estereoespecificamente por azido e, h) num composto de fórmula I, em que R é um grupo de fórmula Id, R2 é Ci-C7-alquilo ou cicloalquilo, R3 é Ci-C7-alcoxi, R4 é Ci-C7-alcoxi Ci-C7-alcoxi, R6 é azido e R7 é Ci-C7-alquilo, Ci-C7-alcenilo inferior, cicloalquilo ou aril Ci-C7-alquilo, o grupo azido Rõ é reduzida a amino, e ao mesmo tempo ou subsequentemente, o grupo benzoílo é reduzido ao correspondente grupo benzilo e, se desejado, um composto livre obtido de acordo com o método é convertido num sal, ou um sal obtido de acordo com o método é convertido no composto livre ou noutro sal. Lisboa, 20 de Dezembro de 2011
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