JP4094057B2

JP4094057B2 - Ｎ−置換カルバモイル基を含有する新規のスルファメート化合物とその製造方法

Info

Publication number: JP4094057B2
Application number: JP51723597A
Authority: JP
Inventors: ヨンムーンチョイ; ドンイルハン; ヒュンチェオルキム
Original assignee: エスケーコーポレイション
Priority date: 1995-11-02
Filing date: 1996-11-01
Publication date: 2008-06-04
Anticipated expiration: 2016-11-01
Also published as: EP0801642B1; CN1077570C; CA2209229A1; JPH10512591A; CN1173864A; CA2209229C; DE69611286T2; GR3035615T3; DE69611286D1; DK0801642T3; ES2154840T3; PT801642E; WO1997016418A1; EP0801642A1

Description

発明の背景
発明の分野
本発明はＮ−置換カルバモイル基を含有する新規のスルファメート化合物及びその製造方法に関するもので、より詳しくは、中枢神経系疾患の治療及び予防に有用な、Ｎ，Ｎ’−置換カルバモイルオキシ−２−アリールプロパノールスルファメートラセミ体と（Ｒ）−及び（Ｓ）−光学異性体に関する。さらに、本発明は、それらの製造方法に関する。
従来技術
一般に、スルファメート系列の化合物は、種々の中枢神経系疾患（ＣＮＳ）を制御する薬剤、特に抗痙攣剤として有用であることが知られている。これらに関連した先行文献として、フルクトピラノース系列のスルファメート化合物が、その薬理学効果とともに、J. Med. Chem. 30, 880〜887（1987）に発表されている。その外にも、薬理的に有用なスルファメート類も知られている。例えば、ソルボピラノーススルファメートが国際公開（ＰＣＴＷＯ）第１４，８２７号に開示され、フェネチルスルファメートが米国特許第４，７９２，５６９号に開示されている。
これらは化合物は、抗痙攣剤のようなＣＮＳ疾患を制御する薬剤として有効に使用されてきた。ＣＮＳ疾患に対するスルファメート化合物の適用に向けての活発な研究及び開発が行われてきた。
発明の要約
２−アリール−１，３−プロパンジオールのスルファメート誘導体に関する徹底的な研究の結果、本発明者らは、Ｎ−置換カルバモイル基が導入された化合物がＣＮＳ疾患の予防及び治療において薬理的に有用であることを見い出した。
従って、本発明の目的はＣＮＳ疾患の治療及び予防に有効なＮ−置換カルバモイル基を含有含する新規のスルファメート化合物を提供することにある。これらのスルファメート化合物は、下記式（Ｉ）で表されるラセミ体とそれぞれ下記式（II）及び（III）で表される（Ｒ）−及び（Ｓ）−光学異性体を含む。

前記式（Ｉ）、（II）及び（III）で、Ａｒは下記式により表され、

Ｙが単独でベンゼン環に結合する場合、ＹはＦ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉのようなハロゲン、トリフロロメチル及び炭素数１〜３のアルキル基からなる群から選ばれ、
ＹがＯ又はＳであるＸと結合する場合、Ｙはトリフロロメチル及び炭素数１〜３のアルキル基からなる群から選ばれ、
Ｒ₁、Ｒ₂、Ｒ₃、Ｒ₄は、同一であるか異なり、それぞれ水素、１〜１６の炭素原子を有する直鎖又は分鎖アルキル基、３〜１６の炭素原子を有する環状アルキル基及び６〜８の炭素原子を有するアリール基からなる群から選ばれ、かつＮＲ₁Ｒ₂とＮＲ₃Ｒ₄は、同一であるか異なり、それぞれ他の窒素原子又は酸素原子とともに３〜７員の脂肪族環状基を形成し得る。
前記一般式（Ｉ）で表されるＮ、Ｎ’−置換カルバモイルオキシ−２−アリールプロパノールスルファメートは、ベンジル位にキラル中心を有するので、（Ｒ）−または（Ｓ）−光学異性体であり得る。生体内では、ある化合物の光学異性体が他の光学異性体よりより優れた薬理効果を示すことがあり、光学的な効果の多くの例が報告されている。光学異性体を用いて新薬を開発することが最近の趨勢である。従って、１つの化合物のラセミ混合物を各光学異性体に分離すること及びそれらを薬理に応用することは非常に重要である。このような点に鑑み、本発明者らは、それらの（Ｒ）−及び（Ｓ）−光学異性体が中枢神経系疾患の治療及び予防、特に抗痙攣剤及体がび急性貧血発作及び神経保護剤として非常に有用であることを見い出した。
本発明の他の目的はＮ，Ｎ’−置換カルバモイルオキシ−２−アリールプロパノールスルファメートラセミ体とその純粋な（Ｒ）−及び（Ｓ）−光学異性体の製造方法を提供することにある。
本発明のさらに他の目的は前記式（Ｉ）で表されるＮ．Ｎ’−置換カルバモイルオキシ−２−アリールプロパノールスルファメートラセミ体の製造に有用な中間体である下記式（IV）で表される３−Ｎ−置換カルバモイルオキシ−２−アリールプロパノールアセテート、

（式中、Ａｒ、Ｒ₁及びＲ₂は上記のとおりである。）
下記式（Ｖ）で表される３−Ｎ−置換カルバモイルオキシ−２−アリールプロパノール、

（式中、Ａｒ、Ｒ₁、及びＲ₂は上記のとおりである。）
下記式（VI）で表される３−アセトキシ−２−アリールプロパノールスルファメート

（式中、Ａｒ、Ｒ₃、及びＲ₄は上記のとおりである。）
下記式（VII）で表される２−アリール−１，３−プロパンジオールモノスルファメート

（式中、Ａｒ、Ｒ₃、及びＲ₄は上記のとおりである。）
前記式（II）で表される（Ｒ）−Ｎ，Ｎ’−置換カルバモイルオキシ−２−アリールプロパノールスルファメートを製造する中間体として使用される下記式（VIII）で表される（Ｓ）−３−Ｎ−置換カルバモイルオキシ−２−アリールプロパノールアセテート、

（式中、Ａｒ、Ｒ₁、及びＲ₂は上記のとおりである。）
下記式（IX）で表される（Ｓ）−３−Ｎ−置換カルバモイルオキシ−２−アリールプロパノール、

（式中、Ａｒ、Ｒ₁、及びＲ₂は上記のとおりである。）
前記式（III）で表される（Ｓ）−Ｎ，Ｎ’−置換カルバモイルオキシ−２−アリールプロパノールスルファメートを製造する中間体として使用される下記式（Ｘ）で表される（Ｓ）−３−アセトキシ−２−アリール−１，３−プロパンジオールスルファメート、

（式中、Ａｒ、Ｒ₃、及びＲ₄は上記のとおりである。）
下記式（ＸＩ）で表される（Ｓ）−２−アリール−１，３−プロパンジオールモノスルファメート、

（式中、Ａｒ、Ｒ₃、及びＲ₄は上記のとおりである。）
下記式（ＸII）で表される（Ｒ）−３−Ｎ−置換カルバモイルオキシ−２−アリールプロパノールアセテート

（式中、Ａｒ、Ｒ₁、及びＲ₂は上記のとおりである。但し、Ｒ₁及びＲ₂が同時に水素であることはない。）
及び下記式（ＸIII）で表される（Ｒ）−３−Ｎ−置換カルバモイルオキシ−２−アリールプロパノール

（式中、Ａｒ、Ｒ₁、及びＲ₂は上記のとおりである。但し、Ｒ₁及びＲ₂が同時に水素であることはない。）
を提供することにある。
発明の詳細な説明
前記目的を達成するため、下記式（Ｉ）で表されるＮ，Ｎ’−置換カルバモイルオキシ−２−アリールプロパノールスルファメートラセミ体が提供される。

式中、Ａｒは次の式で表され、

Ｙが単独でベンゼン環に結合する場合、ＹはＦ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉのようなハロゲン、トリフロロメチル及び炭素数１〜３のアルキル基からなる群から選ばれ、ＹがＯ又はＳであるＸと結合する場合、Ｙはトリフロロメチル及び炭素数１〜３のアルキル基からなる群から選ばれ、
Ｒ₁、Ｒ₂、Ｒ₃、Ｒ₄は、同一であるか異なり、それぞれ水素、１〜１６の炭素原子を有する直鎖又は分鎖アルキル基、３〜１６の炭素原子を有する環状アルキル基及び６〜８の炭素原子を有するアリール基からなる群から選ばれ、かつＮＲ₁Ｒ₂とＮＲ₃Ｒ₄は、同一であるか異なり、それぞれ他の窒素原子又は酸素原子とともに３〜７員の脂肪族環状基を形成し得る。
式（Ｉ）で表されるＮ，Ｎ’−置換カルバモイルオキシ−２−アリールプロパノールスルファメート化合物は、本発明によれば、以下の３通りの方法により製造できる。
第１の方法を反応スキームに基づき説明する。
第１の方法において、一般式（ＸIV）で表される３−アセトキシ−２−アリールプロパノールを二塩化メタン溶液中でカルボニルジイミダゾールと反応させて、一般式（ＸＶ）で表される３−イミダゾリルカルボニルオキシ−２−アリールプロパノールアセテートを製造し、これを精製することなしに、一般式（ＸVI）で表される置換アミンと反応させて一般式（IV）で表される３−Ｎ−置換カルバモイルオキシ−２−アリールプロパノールアセテートを製造する。

式中、Ａｒ及びＲ₁、Ｒ₂は前述のとおりである。
前記反応の具体的な反応条件は以下のとおりである。
反応の収率および経済性を考慮すると、出発物質である一般式（ＸＩＶ）で表される化合物は、好ましくは０．１〜２．０モルの量を、１．１〜２．５当量のカルボニルジイミダゾールと反応させる。第一の反応の温度は−５〜４０℃の範囲で実施する。例えば、反応温度が−５℃以下である場合は反応の進行が非常に遅くなる。一方、４０℃以上の温度の場合、副反応により反応収率が低下する。反応に使用される溶媒としては、メチレンクロライド、クロロホルム等のハロゲン化炭化水素系溶媒、エチルエーテル、テトラヒドロフラン等のエーテル系溶媒、又はアセトニトリル等が使用できるが、好ましくはメチレンクロライド、クロロホルム、テトラヒドロフランが使用される。
一般式（ＸＶ）の化合物から一般式（IV）の化合物の製造において、迅速な反応および後処理性を考慮すると、置換アミンは、１．０〜５．０当量使用される。この反応は、テトラヒドロフラン及びメチレンクロライドから選ばれる溶媒中で０〜３０℃の温度範囲で行われる。
次に、反応スキームIIに示すように、一般式（IV）で表される３−Ｎ−置換カルバモイルオキシ−２−アリールプロパノールアセテートをアルコール溶媒で塩基触媒を用いてエステル交換反応させて、下記一般式（Ｖ）で表される３−Ｎ−置換カルバモイルオキシ−２−アリールプロパノールを製造する。

式中、Ａｒ及びＲ₁、Ｒ₂は前述のとおりである。
一般式（IV）で表される３−Ｎ−置換カルバモイルオキシ−２−アリールプロパノールアセテートの使用量は０．１〜２．０モルである。塩基触媒としては水酸化ナトリウム、水酸化カリウム、炭酸ナトリウム、水酸化リチウム、炭酸カリウム、炭酸水素ナトリウム、シアン化カリウム等を０．１〜１．０当量使用し、反応温度は０〜３０℃の範囲である。有用な溶媒としては、メチルアルコール、エチルアルコール、プロピルアルコールが挙げられる。反応収率及び反応完了後の除去便宜性を考慮すると、好ましくはメチルアルコールである。この反応において注意すべき点は反応終了後に反応混合液に残っている塩基触媒を不活性化させなければならないことである。仮に塩基触媒の活性が残っていると、後処理中に逆反応が起こって生成物が出発物質に戻ってしまう。反応完了後、塩基触媒を不活性化させるために、反応混合液に適切な酸性物質を添加する。好ましくは、１Ｎ塩酸水溶液または塩化アンモニウム飽和水溶液等である。
次に、一般式（Ｖ）の化合物を塩基触媒存在下でスルファモイルクロライドと反応させて、Ｎ，Ｎ’−置換カルバモイルオキシ−２−アリールプロパノールスルファメートを製造する。この反応は反応スキームIIIに示す。

式中、Ａｒ及びＲ₁、Ｒ₂、Ｒ₃、Ｒ₄は前述のとおりである。
一般式（Ｖ）で表される３−Ｎ−置換カルバモイルオキシ−２−アリールプロパノールの使用量は０．１〜２．０モルである。塩基触媒としてはトリエチルアミン、ピリジン、アンチピリン、ジイソプロピルエチルアミン等が使用される。使用される反応溶媒としてはジメチルホルムアミド等のアミド系溶媒、エチルエーテル、テトラヒドロフラン等のエーテル系溶媒又はアセトニトリル等が使用できるが、好ましくはテトラヒドロフラン、アセトニトリルが使用される。前記反応温度は−１０〜４０℃の範囲である。例えば、−１０℃以下に維持されると、反応の進行が非常に遅くなり、一方、４０℃より高い温度範囲では未知の副生成物の生成により反応の収率が低下する。反応の進行、後処理の簡便性、及び経済性を考慮すると、塩基触媒及びスルファモイルクロライドは、それぞれ２．０〜４．０当量、１．５〜３．０当量の範囲で使用することが好ましい。
一般式（Ｉ）で表される化合物の第２の製造方法は以下のとおりである。
初めに、反応スキームIVに示すように、一般式（ＸIV）で表される３−アセトキシ−２−アリールプロパノールをアセトニトリル系溶媒中で塩基触媒の存在下、スルファモイルクロライドと反応させて、一般式（VI）で表される３−アセトキシ−２−アリールプロパノールスルファメートを製造する。

式中、Ａｒ及びＲ₃、Ｒ₄は前述のとおりである。
一般式（ＸIV）で表される３−アセトキシ−２−アリールプロパノールの使用量は０．１〜２．０モルである。塩基触媒としてはトリエチルアミン、ピリジン、アンチピリン、ジイソプロピルエチルアミン等が使用される。前記反応に使用される溶媒としてはジメチルホルムアミド等のアミド溶媒、エチルエーテル、テトラヒドロフラン等のエーテル系溶媒又はアセトニトリル等が使用できるが、反応後の除去が容易であるテトラヒドロフラン、アセトニトリルなどの使用が好ましい。前記反応温度は−１０〜４０℃の範囲である。例えば、反応が低すぎる温度で行われると、反応の進行が非常に遅くなる。４０℃を超える温度範囲では未知の副生成物の生成により収率が低下する。反応の進行、後処理の簡便性、及び経済性を考慮すると、塩基触媒及びスルファモイルクロライドは、それぞれ２．０〜４．０当量、１．５〜３．０当量の範囲で使用することが好ましい。
その後、反応スキームＶに示すように、一般式（VI）で表される３−アセトキシ−２−アリールプロパノールスルファメートをアルコール溶媒中で塩基触媒を用いてエステル交換反応させて、一般式（VII）で表される２−アリール１，３−プロパンジオールモノスルファメートを製造する。

式中、Ａｒ及びＲ₃、Ｒ₄は前述のとおりである。
一般式（VI）で表される３−アセトキシ−２−アリールプロパノールスルファメートの使用量は０．１〜２．０モルである。塩基触媒としては水酸化ナトリウム、水酸化カリウム、水酸化リチウム、炭酸ナトリウム、炭酸水素ナトリウム、炭酸カリウム、シアン化カリウム等を０．１〜１．０当量使用し、反応温度は０〜３０℃の範囲である。溶媒としては、メチルアルコール、エチルアルコール、プロピルアルコール等が使用できる。反応収率及び反応完了後の除去便宜性を考慮すると、好ましくはメチルアルコールである。この場合においても、第１の方法と同様に、反応触媒として使用した塩基触媒を不活性化する必要がある。このため、１Ｎ塩酸水溶液または塩化アンモニウム飽和水溶液が好ましく使用される。
続く操作においては、反応スキームVIに示すように、一般式（VII）で表される２−アリール１，３−プロパンジオールモノスルファメートを二塩化メタン溶媒中でカルボニルジイミダゾールと反応させて、一般式（ＸVII）で表される３−イミダゾリルカルボニルオキシ−２−アリールプロパノールスルファメートを製造し、これを精製することなく、一般式（ＸVI）で表される置換アミンと反応させて一般式（Ｉ）で表されるＮ，Ｎ’−置換カルバモイルオキシ−２−アリールプロパノールスルファメート化合物を製造する。

式中、Ａｒ及びＲ₁、Ｒ₂、Ｒ₃、Ｒ₄は前述のとおりである。
収率および経済性を考慮すると、約０．１〜２．０モルの式（VII）の化合物を好ましくは、１．１〜２．５当量のカルボニルジイミダゾールと反応させる。
反応スキームVIの前半の反応は、−５〜４０℃の温度で実施することが好ましい。反応温度が−５℃未満である場合、反応は非常に遅くなる。一方、４０℃を超える温度で反応を実施すると、副反応により収率が低下する。反応に使用される溶媒としては、メチレンクロライド、クロロホルム等のハロゲン化低級炭化水素系溶媒、エチルエーテル、テトラヒドロフラン等のエーテル系溶媒、又はアセトニトリル等が使用できるが、好ましくはメチレンクロライド、クロロホルム、テトラヒドロフランが使用される。
一般式（ＸVII）の化合物から一般式（Ｉ）の化合物の製造において、置換アミンは１．０〜５．０当量使用され、０〜３０℃の温度で、テトラヒドロフラン及びメチレンクロライドから選ばれる溶媒中で行われる。
一般式（Ｉ）で表される化合物の第３の製造方法において、反応スキームVIIに示すように、一般式（VII）で表される２−アリール１、３−プロパンジオールモノスルファメート化合物を、ハロゲン化炭化水素溶媒又はエーテル系炭化水素溶媒中で、一般式（ＸVIII）で表されるイソシアネイトと反応させて、一般式（Ｉ）で表されるＮ，Ｎ’−置換カルバモイルオキシ−２−アリールプロパンジオールスルファメート化合物を製造する。

式で、Ａｒ及びＲ₁、Ｒ₃、Ｒ₄は前述のとおりである。
反応の進行および経済性を考慮すると、反応スキームVIIに示すように、好ましくは、約０．１〜２．０モルの出発物質である一般式（VII）で表される化合物を、１．０〜２．０当量の一般式（ＸVIII）で表されるイソシアネートと反応させる。この反応は０〜８０℃の温度で実施されることが好ましい。反応が０℃未満で温度で行われる場合、反応は進行せず、８０℃超える温度で行われる場合にはイソシアネート自体による反応により副産物の生成が過多になる。使用される溶媒としては、メチレンクロライド、クロロホルム等のハロゲン化低級炭化水素系溶媒、エチルエーテル、テトラヒドロフラン等のエーテル系溶媒、又はベンゼンのような芳香族炭化水素溶媒が使用されるが、メチレンクロライド、クロロホルム、ベンゼン、トルエン等の使用が好ましい。
本発明によれば、一般式（II）の化合物は下記のような経路により合成できる。この合成は、反応スキームVIIIに示すように（Ｒ）−３−アセトキシ−２−アリールプロパノールから出発する。

式中、Ａｒ及びＲ₁、Ｒ₂は前述のとおりである。
一般式（ＸIX）で表される（Ｒ）−３−アセトキシ−２−アリールプロパノールを二塩化メタン溶媒中でカルボニルジイミダゾールと反応させて、一般式（ＸＸ）で表される（Ｓ）−３−イミダゾリルカルボニルオキシ−２−アリールプロパノールアセテートを製造し、これを精製することなく一般式（ＸVI）で表される置換アミンと反応させることにより、下記一般式（VIII）で表される（Ｓ）−３−Ｎ−置換カルバモイルオキシ−２−アリールプロパノールアセテートを製造する。
収率および経済性を考慮すると、約０．１〜２．０モルの出発物質である一般式（ＸIX）で表される化合物を、１．１〜２．５当量のカルボニルジイミダゾールと反応させることが好ましい。反応スキームVIIIの前半の反応は、−５〜４０℃の温度で実施することが好ましい。反応温度が−５℃未満である場合、反応が非常に遅くなる。一方、前半の反応が４０℃を超える温度で実施される場合、副反応により収率が低下する。反応に使用される溶媒としては、メチレンクロライド、クロロホルム等のハロゲン化低級炭化水素系溶媒、エチルエーテル、テトラヒドロフラン等のエーテル系溶媒、又はアセトニトリル等が使用できるが、好ましくはメチレンクロライド、クロロホルム、テトラヒドロフランが使用される。
一般式（ＸＸ）の化合物から一般式（VIII）の化合物の製造のために、置換アミンは１．０〜５．０当量が使用される。この反応は、０〜３０℃の温度範囲で、テトラヒドロフラン及びメチレンクロライドのような溶媒中で行われる。
次いで、反応スキームIXに示すように一般式（VIII）の（Ｓ）−３−Ｎ−置換カルバモイルオキシ−２−アリールプロパノールアセテートをアルコール溶媒中で塩基触媒の存在下エステル交換反応させて、一般式（IX）の（Ｓ）−３−Ｎ−置換カルバモイルオキシ−２−アリールプロパノールを製造する。

式中、Ａｒ及びＲ₁、Ｒ₂は前述のとおりである。
エステル交換反応において、一般式（VIII）で表される（Ｓ）−３−Ｎ−置換カルバモイルオキシ−２−アリールプロパノールアセテートの使用量は０．１〜２．０モルである。塩基触媒としては水酸化ナトリウム、水酸化カリウム、水酸化リチウム、炭酸カリウム、シアン化カリウム等が０．１〜１．０当量使用され、反応温度は０〜３０℃の範囲である。使用される溶媒としてはメチルアルコール、エチルアルコール、プロピルアルコール等がある。反応収率及び反応完了後の除去便宜性を考慮すると、好ましくはメチルアルコールが使用される。
同様に、一般式（Ｉ）の第１及び第２の製造方法で言及したように、反応終了後、反応混合物中に残存する塩基触媒を不活性化する必要がある。このため、１Ｎ塩酸水溶液又は塩基化アンモニウム飽和水溶液の使用が好ましい。
次いで、一般式（IX）で表される（Ｓ）−３−Ｎ−置換カルバモイルオキシ−２−アリールプロパノールを塩基触媒の存在下スルファモイルクロライドと反応させて、一般式（II）で表されるＮ，Ｎ’−置換カルバモイルオキシ−２−アリールプロパノールスルファメートを製造する。この反応を反応スキームＸに示す。

式中、Ａｒ及びＲ₁、Ｒ₂、Ｒ₃、Ｒ₄は前述のとおりである。
一般式（IX）で表される（Ｓ）−３−Ｎ−置換カルバモイルオキシ−２−アリールプロパノールの使用量は０．１〜２．０モルであって、スルファモイルクロライドの使用量は約１．０〜３．０当量である。塩基触媒としてはトリエチルアミン、ピリジン、アンチピリン、ジイソプロピルエチルアミン等が使用される。反応の進行、後処理の簡便性及び経済性を考慮すると、塩基触媒は２．０〜４．０当量使用されることが好ましい。用いられる反応溶媒としてはジメチルホルムアミド等のアミド溶媒、エチルエーテル、テトラヒドロフラン等のエーテル系溶媒又はアセトニトリル等が使用できるが、好ましくはテトラヒドロフラン、又はアセトニトリルが使用される。この反応は−１０〜４０℃の温度で行われることが好ましい。反応温度が−１０℃未満に維持されると、反応の進行が非常に遅くなり、反応が４０℃を超える温度で実施されると、未知の副生成物の生成により収率が低下する。
本発明により、一般式（III）で表される化合物は下記のような二通りの経路により合成できる。
第１の経路においては、反応スキームＸＩに示すように、一般式（ＸIX）で表される（Ｒ）−３−アセトキシ−２−アリールプロパノールを出発原料として用いる。

式中、Ａｒ及びＲ₃、Ｒ₄は前述のとおりである。
一般式（ＸIX）で表される（Ｒ）−３−アセトキシ−２−アリールプロパノールをアセトニトリル系溶媒中で塩基触媒の存在下スルファモイルクロライドと反応させて、式（Ｘ）で表される（Ｓ）−３−アセトキシ−２−アリール１，３−プロパンジオールスルファメートを製造する。
一般式（ＸIX）で表される（Ｒ）−３−アセトキシ−２−アリールプロパノールの使用量は０．１〜２．０モルである。塩基触媒としてはトリエチルアミン、ピリジン、アンチピリン、ジイソプロピルエチルアミン等が使用される。反応の円滑な進行、後処理の簡便性及び経済性を考慮すると、塩基触媒は２．０〜４．０当量使用されることが好ましい。反応溶媒としてはジメチルホルムアミド等のアミド溶媒、エチルエーテル、テトラヒドロフラン等のエーテル系溶媒又はアセトニトリル等が使用できるが、好ましくはテトラヒドロフラン、アセトニトリルが使用される。
この反応は、−１０〜４０℃の温度で実施されることが好ましい。例えば、反応が低すぎる温度で実施されると反応の進行が非常に遅くなる。一方、４０℃を超える温度では未知の副生成物の生成により収率が低下する。
次いで、反応スキームＸVIに示すように、一般式（Ｘ）で表される（Ｓ）−３−アセトキシ−２−アリール１，３−プロパンジオールスルファメートをアルコール溶媒中で塩基触媒を用いてエステル交換反応させて、下記一般式（ＸＩ）で表される（Ｓ）−２−アリール１，３−プロパンジオールモノスルファメートを製造する。

式中、Ａｒ及びＲ₃、Ｒ₄は前述のとおりである。
エステル交換反応において、一般式（Ｘ）で表される（Ｓ）−３−アセトキシ−２−アリール１，３−プロパンジオールスルファメートの使用量は約０．１〜２．０モルである。塩基触媒としては水酸化ナトリウム、水酸化カリウム、水酸化リチウム、炭酸カリウム、シアン化カリウム等が０．１〜１．０当量使用され、反応温度は０〜３０℃の範囲である。使用される溶媒としては、メチルアルコール、エチルアルコール、プロピルアルコール等が使用できる。反応収率及び反応完了後の除去便宜性を考慮すると、好ましくはメチルアルコールが使用される。一般式（Ｉ）の第１の製造方法と同様に、エステル交換反応終了後に反応混合物中に残存する塩基触媒を不活性化する必要である。このために、１Ｎ塩酸水溶液又は塩化アンモニウム飽和水溶液等の使用が好ましい。
続く操作は反応スキームＸIIIに示す。

式中、Ａｒ及びＲ₁、Ｒ₂、Ｒ₃、Ｒ₄は前述のとおりである。
反応スキームＸIIIにおいて、一般式（ＸＩ）で表される（Ｓ）−２−アリール１，３−プロパンジオールモノスルファメートを二塩化メタン溶媒中でカルボニルジイミダゾールと反応させて、下記一般式（ＸＸＩ）で表される（Ｓ）−３−イミダゾリルカルボニルオキシ−２−アリールプロパノールスルファメートを製造し、これ精製することなく一般式（ＸVI）で表される置換アミンと反応させて、一般式（III）で表されるＮ，Ｎ’−置換カルバモイルオキシ−２−アリールプロパノールスルファメートを製造する。
収率および経済性を考慮すると、約０．１〜２．０モルの一般式（ＸＩ）化合物を１．１〜２．５当量のカルボニルジイミダゾールと反応させることが好ましい。反応スキームＸIIIの前半の反応は−５〜４０℃の温度で実施することが好ましい。例えば、反応を−５℃未満の温度で実施すると反応は非常に遅くなる。４０℃を超える温度で実施すると副反応により収率が低下する。反応に使用される溶媒としては、メチレンクロライド、クロロホルム等のハロゲン化低級炭化水素系溶媒、エチルエーテル、テトラヒドロフラン等のエーテル系溶媒、又はアセトニトリル等が使用できるが、好ましくはメチレンクロライド、クロロホルム、テトラヒドロフランが使用される。
一般式（ＸＸＩ）の化合物から一般式（III）の化合物の製造において、置換アミンは１．０〜５．０当量使用され、０〜３０℃の温度範囲で行われ、溶媒としてはテトラヒドロフラン、メチレンクロライドが使用される。
又、本発明により、反応スキームＸIVに示すように、出発原料として一般式（ＸＸII）で表される（Ｓ）−３−アセトキシ−２−アリールプロパノールを用いて、一般式（III）で表される化合物を合成できる。

式中、Ａｒ及びＲ₁、Ｒ₂は前述のとおりである。
一般式（ＸＸII）で表される（Ｓ）−３−アセトキシ−２−アリールプロパノールを二塩化メタン溶媒中でカルボニルジイミダゾールと反応させて、一般式（ＸＸIII）で表される（Ｒ）−３−イミダゾリルカルボニルオキシ−２−アリールプロパノールアセテートを製造し、これを精製することなしに下記一般式（ＸVI）で表される置換アミンと反応させることにより、下記一般式（ＸII）で表される（Ｒ）−３−Ｎ−置換カルバモイルオキシ−２−アリールプロパノールアセテートを製造する。
収率および経済性を考慮すると、好ましくは約０．１〜２．０モルの一般式（ＸＸII）の化合物を１．１〜２．５当量のカルボニルジイミダゾールと反応させる。反応スキームＸIVの前半の反応は、−５〜４０℃の温度で実施することが好ましい。反応を−５℃未満の温度で実施すると反応は非常に遅くなる。一方、４０℃を超える温度で行うと、副反応により収率が低下する。反応に使用される溶媒としては、メチレンクロライド、クロロホルム等のハロゲン化低級炭化水素系溶媒、エチルエーテル、テトラヒドロフラン等のエーテル系溶媒、又はアセトニトリル等が使用できるが、好ましくはメチレンクロライド、クロロホルム、テトラヒドロフランが使用される。
一般式（ＸＸIII）の化合物から一般式（ＸII）の化合物の製造において、置換アミンは１．０〜５．０当量使用され、０〜３０℃の温度範囲で反応が行われ、溶媒としてはテトラヒドロフラン又はメチレンクロライドが使用される。
続く操作は反応スキームXVに示す。

式中、Ａｒ及びＲ₁、Ｒ₂は前述のとおりである。
一般式（ＸII）表示される（Ｒ）−３−Ｎ−置換カルバモイルオキシ−２−アリールプロパノールアセテートをエステル交換反応させて、下記一般式（ＸIII）で表される（Ｒ）−３−Ｎ−置換カルバモイルオキシ−２−アリールプロパノールを製造する。この反応は、アルコール溶媒中で塩基触媒の存在下で行われる。
エステル交換反応において、一般式（ＸII）で表される（Ｒ）−３−Ｎ−置換カルバモイルオキシ−２−アリールプロパノールアセテートの使用量は０．１〜２．０モルである。塩基触媒としては水酸化ナトリウム、水酸化カリウム、水酸化リチウム、炭酸カリウム、シアン化カリウム等が０．１〜１．０当量使用され、反応温度は０〜３０℃の範囲である。使用される溶媒としてはメチルアルコール、エチルアルコール、プロピルアルコール等がある。反応収率及び反応完了後の除去便宜性を考慮すると、好ましくはメチルアルコールが使用される。
一般式（Ｉ）の第１及び第２製造方法で言及したように、エステル交換反応後、使用した塩基触媒を不活性化する必要がある。塩基触媒の不活性化のために、１Ｎ塩酸水溶液または塩化アンモニウム飽和水溶液などの使用が好ましい。
次いで一般式（ＸIII）で表される（Ｒ）−３−Ｎ−置換カルバモイルオキシ−２−アリールプロパノールを塩基触媒を用いてスルファモイルクロライドと反応させて、目的とする一般式（III）で表される化合物を製造する。この反応は反応スキームＸVIに示される。

式中、Ａｒ及びＲ₁、Ｒ₂、Ｒ₃、Ｒ₄は前述のとおりである。
一般式（ＸIII）で表される（Ｒ）−３−Ｎ−置換カルバモイルオキシ−２−アリールプロパノールの使用量は０．１〜２．０モルであり、スルファモイルクロライドの使用量は約１．０〜３．０当量である。塩基触媒としてはトリエチルアミン、ピリジン、アンチピリン、ジイソプロピルエチルアミン等が使用される。前記塩基触媒は、反応の進行、後処理の簡便性及び経済性を考慮して、２．０〜４．０当量使用されることが好ましい。用いられる反応溶媒としてはジメチルホルムアミド等のアミド溶媒、エチルエーテル、テトラヒドロフラン等のエーテル系溶媒又はアセトニトリル等が使用できるが、好ましくはテトラヒドロフラン、又はアセトニトリルが使用される。この反応は−１０〜４０℃の温度で行うことが好ましい。例えば、−１０℃未満の温度に維持されると、反応が非常に遅くなる。反面、４０℃を超える温度では未知の副生成物の生成により収率が低下する。
本発明のより良い理解のために、実施例により本発明をより具体的に説明するが、下記例に本発明が限定されるものではない。
実施例
実施例１：３−カルバモイルオキシ−２−フェニルプロパノールアセテートの製造
良く乾燥された１０００ｍｌフラスコに温度計を装着し、フラスコの内部に窒素気体を流入させて、内部に存在する水分又は空気を完全に除去した。このような操作を約３０分間持続した後、５０ｇの３−アセトキシ−２−フェニルプロパノールを精製されたメチレンクロライド４００ｍｌによく溶かし、５分間攪拌して均一溶液を製造した。前記均一混合溶液を０℃に維持しながら４９．８ｇのカルボニルジイミダゾールを徐々に添加した。反応混合液を０℃に維持しながら反応を進行させ、薄膜クロマトグラフィー法で出発物質が完全に消えたことを確認した後、反応混合液に４３．８ｍｌのアンモニア水を徐々に添加して反応を進行させ続けた。
反応終結点を決めるために、反応の進行を薄膜クロマトグラフィー法及び液体クロマトグラフィー法でダブルモニタリングを行った。反応終了までに１時間程度を要した。
反応完了後、４００ｍｌの蒸留水を添加して溶媒抽出し、得られた有機層は無水硫酸マグネシウムで乾燥させた後、ロータリーエバポレーターで溶媒を完全に除去すると、黄色液体が得られた。
得られた濃縮反応混合液をカラムクロマトグラフイー（移動相：エチルアセテート／ｎ−ヘキサン＝２／１）で分離して、５８．０ｇの３−カルバモイルオキシ−２−フェニルプロパノールアセテートを白色固体として得た。
収率：９５％
H-NMR(CDCl3,200Mhz),ppm(δ):1.98(3H,s),3.28(1H,q),4.28(4H,d),5.21(2H,br),7.27(5H,m)
実施例２：３−Ｎ−メチルカルバモイルオキシ−２−フェニルプロパノールアセテートの製造
アンモニア水の代わりにメチルアミンを使用することを除き前記実施例１と同様な方法で実施した。
得られた濃縮反応混合液をカラムクロマトグラフィー（移動相：エチルアセテート／ｎ−ヘキサン＝２／１）で分離して、５８．９ｇの３−Ｎ−メチルカルバモイルオキシ−２−フェニルプロパノールアセテートを無色溶液状態として得た。
収率：９１％
H-NMR(CDCl3,200Mhz),ppm(δ):1.95(3H,s),2.75(3H,s),2.75(3H,d),3.28(1H,q),4.21(4H,d),5.15(1H,br),7.27(5H,m)
実施例３：３−Ｎ，Ｎ’−ジメチルカルバモイルオキシ−２−フェニルプロパノールアセテートの製造
アンモニア水の代わりにジメチルアミンを使用することを除き前記実施例１と同様な方法で実施した。
得られた濃縮反応混合液をカラムクロマトグラフィー（移動相：エチルアセテート／ｎ−ヘキサン＝２／１）で分離して、６３．５ｇの３−Ｎ，Ｎ’−ジメチルカルバモイルオキシ−２−フェニルプロパノールアセテートを無色溶液状態として得た。
収率：９３％
H-NMR(CDCl3,200Mhz),ppm(δ):1.97(3H,s),2.78(6H,d),3.34(1H,q),4.17(2H,d),4.39(2H,d),7.32(5H,m)
実施例４：３−Ｎ−イソプロピルカルバモイルオキシ−２−フェニルプロパノールアセテートの製造
アンモニア水の代わりにイソプロピルアミンを使用することを除き前記実施例１と同様な方法で実施した。
得られた濃縮反応混合液をカラムクロマトグラフィー（移動相：エチルアセテート／ｎ−ヘキサン＝２／１）で分離して、６４．７ｇの３−Ｎ−イソプロピルカルバモイルオキシ−２−フェニルプロパノールアセテートを無色溶液状態として得た。
収率：９０％
H-NMR(CDCl3,200Mhz),ppm(δ):1.11(6H,s),1.90(3H,s),3.35(1H,m),3.71(1H,br),4.43(4H,d),4.64(1H,br),7.35(5H,m)
実施例５：３−Ｎ−シクロプロピルカルバモイルオキシ−２−フェニルプロパノールアセテートの製造
アンモニア水の代わりにシクロプロピルアミンを使用することを除き前記実施例１と同様な方法で実施した。
得られた濃縮反応混合液をカラムクロマトグラフィー（移動相：エチルアセテート／ｎ−ヘキサン＝２／１）で分離して、６７．８ｇの３−Ｎ−シクロプロピルカルバモイルオキシ−２−フェニルプロパノールアセテートを無色溶液状態として得た。
収率：９５％
H-NMR(CDCl3,200Mhz),ppm(δ):0.45-0.81(6H,m),2.01(3H,s),2.52(1H,br),3.37(1H,q),4.45(4H,d),4.87(1H,br),7.32(5H,m)
実施例６：３−モルホリノカルボニルオキシ−２−フェニルプロパノールアセテートの製造
アンモニア水の代わりにモルホリンを使用することを除き前記実施例１と同様な方法で実施した。
得られた濃縮反応混合液をカラムクロマトグラフィー（移動相：エチルアセテート／ｎ−ヘキサン＝２／１）で分離して、７２．８ｇの３−モルホリノカルボニルオキシ−２−フェニルプロパノールアセテートを無色溶液状態として得た。
収率：９２％
H-NMR(CDCl3,200Mhz),ppm(δ):2.00(3H,s),3.25-3.73(9H,br),4.31(4H,d),7.27(5H,m)
実施例７：３−メチルカルバモイルオキシ−２−（ｏ−クロロフェニル）プロパノールアセテートの製造
良く乾燥された１０００ｍｌフラスコに温度計を装着し、フラスコの内部に窒素気体を流入させて、内部に存在する水分又は空気を完全に除去した。このような操作を約３０分間持続した後、５８．９ｇの３−アセトキシ−２−（ｏ−クロロフェニル）プロパノールを精製されたメチレンクロライド４００ｍｌによく溶かし、５分間攪拌して均一溶液を製造した。前記均一混合溶液を０℃に維持しながら４９．８ｇのカルボニルジイミダゾールを徐々に添加した。反応混合液を０℃に維持しながら反応を進行させ、薄膜クロマトグラフィー法で出発物質が完全に消えたことを確認した後、反応混合液に６０ｍｌのメチルアミン水溶液を徐々に添加して反応を進行させ続けた。
反応終結点を決めるために、反応の進行を薄膜クロマトグラフィー法及び液体クロマトグラフィー法でダブルモニタリングを行った。反応終了までに１時間程度を要した。
反応完了後、４００ｍｌの蒸留水を添加して溶媒抽出し、得られた有機層は無水硫酸マグネシウムで乾燥させた後、ロータリーエバポレーターで溶媒を完全に除去すると、黄色液体が得られた。
得られた濃縮反応混合液をカラムクロマトグラフィー（移動相：エチルアセテート／ｎ−ヘキサン＝２／１）で分離して、６８．５ｇの３−Ｎ−メチルカルバモイルオキシ−２−（ｏ−クロロフェニル）プロパノールアセテートを無色溶液として得た。
収率：９３％
H-NMR(CDCl3,200Mhz),ppm(δ):2.05(3H,s),2.82(d,3H),3.32(1H,q),4.15-4.27(4H,m),5.32(1H,br),7.23-7.45(4H,m)
実施例８：３−カルバモイルオキシ−２−フェニルプロパノールの製造
良く乾燥された１０００ｍｌフラスコに温度計を装着し、フラスコの内部に窒素気体を流入させて、内部に存在する水分又は空気を完全に除去した。このような操作を約３０分間持続した後、実施例１で製造された７１．０ｇの３−カルバモイルオキシ−２−フェニルプロパノールアセテートを５００ｍｌのメタノールによく溶かして入れ、３０分間攪拌して均一溶液を製造した。前記均一混合溶液を０℃に維持しながら３．３ｇのシアン化カリウムを徐々に添加した。反応混合液を常温に昇温させ攪拌しながら反応を進行させ、反応の進行を薄膜クロマトグラフィー法及び液体クロマトグラフィー法で把握して反応終結時点を決めるのに約２時間程度を要した。
反応完了後、反応混合液にアンモニウムクロライド飽和水溶液３００ｍｌを添加した後、反応混合液中に存在する未反応メタノールをロータリーエバポレーターを用いて完全に除去した。メタノールが完全に除去されると、２００ｍｌの蒸留水と５００ｍｌのエチルアセテートで溶媒抽出し、得られた有機層は無水硫酸マグネシウムで乾燥させた後、ロータリーエバポレーターで溶媒を完全に除去して、黄色液体を得た。
得られた液体に３００ｍｌのトルエンを添加した後、冷蔵庫に２４時間保管して白色固体の３−カルバモイルオキシ−２−フェニル−プロパノール５１．５ｇを得た。
収率：８８％
H-NMR(CDCl3,200Mhz),ppm(δ):2.58(1H,t),3.11(1H,q),3.82(2H,d),4.39(2H,d),4.91(2H,br),7.27(5H,m)
実施例９：３−Ｎ−メチルカルバモイルオキシ−２−フェニルプロパノールの製造
出発物質として３−カルバモイルオキシ−２−フェニルプロパノールアセテートを使用する代わりに３−Ｎ−メチルカルバモイルオキシ−２−フェニル−プロパノールアセテートを使用することを除き前記実施例８と同様な方法で実施した。
得られた濃縮反応混合液をカラムクロマトグラフィー（移動相：エチルアセテート／ｎ−ヘキサン＝３／１）で分離して、５８．３ｇの３−Ｎ−メチルカルバモイルオキシ−２−フェニルプロパノールを白色固体状態として得た。
収率：９３％
H-NMR(DMSO,200Mhz),ppm(δ):2.52(3H,d),3.01(1H,q),3.61(2H,t),4.18(2H,m),4.75(1H,t),6.89(1H,d),7.28(5H,m)
実施例１０：３−Ｎ，Ｎ’−ジメチルカルバモイルオキシ−２−フェニルプロパノールの製造
出発物質として３−カルバモイルオキシ−２−フェニルプロパノールアセテートを使用する代わりに３−Ｎ，Ｎ’−ジメチルカルバモイルオキシ−２−フェニル−プロパノールアセテートを使用することを除き前記実施例８と同様な方法で実施した。
得られた濃縮反応混合液をカラムクロマトグラフィー（移動相：エチルアセテート／ｎ−ヘキサン＝１／１）で分離して、６０．９ｇの３−Ｎ，Ｎ’−ジメチルカルバモイルオキシ−２−フェニルプロパノールを白色液体状態として得た。
収率：９１％
H-NMR(DMSO,200Mhz),ppm(δ):2.61(6H,d),3.10(1H,q),3.73(2H,d),4.12(2H,m),4.74(1H,t),7.34(5H,m)
実施例１１：３−Ｎ−イソプロピルカルバモイルオキシ−２−フェニルプロパノールの製造
出発物質として３−カルバモイルオキシ−２−フェニルプロパノールアセテートを使用する代わりに３−Ｎ−イソプロピルカルバモイルオキシ−２−フェニル−プロパノールアセテートを使用することを除き前記実施例８と同様な方法で実施した。
得られた濃縮反応混合液をカラムクロマトグラフィー（移動相：エチルアセテート／ｎ−ヘキサン＝１／１）で分離して、６３．３ｇの３−Ｎ−イソプロピルカルバモイルオキシ−２−フェニルプロパノールを白色固体状態として得た。
収率：８９％H-NMR(DMSO,200Mhz),ppm(δ):1.00(6H,d),2.52(1H,d),2.95(1H,t),3.62(2H,d),4.18(2H,m),4.74(1H,t),6.91(1H,d),7.28(5H,m)
実施例１２：３−Ｎ−シクロプロピルカルバモイルオキシ−２−フェニルプロパノールの製造
出発物質として３−カルバモイルオキシ−２−フェニルプロパノールアセテートを使用する代わりに３−Ｎ−シクロプロピルカルバモイルオキシ−２−フェニル−プロパノールアセテートを使用することを除き前記実施例８と同様な方法で実施した。
得られた濃縮反応混合液をカラムクロマトグラフィー（移動相：エチルアセテート／ｎ−ヘキサン＝１／１）で分離して、６５．６ｇの３−Ｎ−シクロプロピルカルバモイルオキシ−２−フェニルプロパノールアセテートを白色固体状態として得た。
収率：９３％H-NMR(DMSO,200Mhz),ppm(δ):0.35-0.55(4H,m),2.52(1H,s),3.01(1H,t),3.61(2H,d),4.25(2H,m),4.76(1H,t),7.14(1H,d),7.28(5H,m)
実施例１３：３−モルホリノカルボニルオキシ−２−フェニルプロパノールの製造
出発物質として３−カルバモイルオキシ−２−フェニルプロパノールアセテートを使用する代わりに３−モルホリノカルボニルオキシ−２−フェニル−プロパノールアセテートを使用することを除き前記実施例８と同様な方法で実施した。
得られた濃縮反応混合液をカラムクロマトグラフィー（移動相：エチルアセテート／ｎ−ヘキサン＝３／１）で分離して、７１．４ｇの３−モルホリノカルボニルオキシ−２−フェニルプロパノールを白色固体状態として得た。
収率：９０％
H-NMR(DMSO,200Mhz),ppm(δ):2.82(1H,br),3.15(1H,q),3.27-3.60(8H,br),3.79(2H,d),4.35(2H,d),7.25(5H,m)
実施例１４：３−メチルカルバモイルオキシ−２−（ｏ−クロロフェニル）プロパノールの製造
良く乾燥された１０００ｍｌフラスコに温度計を装着し、フラスコの内部に窒素気体を流入させて、内部に存在する水分又は空気を完全に除去した。このような操作を約３０分間持続した後、実施例７で製造された８５．７ｇの３−Ｎ−メチルカルバモイルオキシ−２−（ｏ−クロロフェニル）プロパノールアセテートを５００ｍｌのメタノールによく溶かし、３０分間攪拌して均一溶液を製造した。前記均一混合溶液を０℃に維持しながら３．３ｇのシアン化カリウムを徐々に添加した。反応混合液を攪拌しながら常温に昇温させた。反応終結点を決めるために、反応の進行を薄膜クロマトグラフィー法及び液体クロマトグラフィー法でダブルモニタリングを行った。反応終了までに２時間程度を要した。
反応完了後、反応混合液にアンモニウムクロライド飽和水溶液３００ｍｌを添加した後、反応混合液中に存在する未反応メタノールをロータリーエバポレーターを用いて完全に除去した。メタノールが完全に除去されると、２００ｍｌの蒸留水と５００ｍｌのエチルアセテートで溶媒抽出し、得られた有機層は無水硫酸マグネシウムで乾燥させた後、ロータリーエバポレーターで溶媒を完全に除去して、黄色液体を得た。
得られた液体に５００ｍｌのトルエンを添加した後、冷蔵庫に２４に保管すると、白色固体の３−Ｎ−メチルカルバモイルオキシ−２−（ｏ−クロロフェニル）−プロパノール６５．８ｇを得た。
収率：９０％
H-NMR(CDCl3,200Mhz),ppm(δ):2.48(3H,d),2.56(1H,t),3.13(1H,q),3.87-4.12(4H,br),5.60(1H,br),7.25-7.42(4H,m)
実施例１５：３−カルバモイルオキシ−２−フェニルプロパノールスルファメートの製造
良く乾燥された２０００ｍｌフラスコに温度計を装着し、フラスコの内部に窒素気体を流入させて、内部に存在する水分又は空気を完全に除去した。このような操作を約３０分間持続した後、実施例８で製造された９７．５ｇの３−カルバモイルオキシ−２−フェニルプロパノール及び１２１．３ｍｌのピリジンを精製されたアセトニトリル１２００ｍｌによく溶かし、３０分間攪拌して均一溶液を製造した。前記均一混合溶液を０℃に維持しながら１１５．５ｇのスルファモイルクロライド（Appel及びBerger方法（Chem.Ber.,91,1339-1341(1958)）で合成した）を徐々に添加した。反応混合液を０℃に維持しながら反応を進行させた。反応終結点を決めるために、反応の進行を薄膜クロマトグラフィー法及び液体クロマトグラフィー法でダブルモニタリングを行った。反応終了までに２時間程度を要した。
反応完了後、反応混合液に存在するアセトニトリルをロータリーエバポレーターを用いて完全に除去した後、６００ｍｌの蒸留水と６００ｍｌのエチルアセテートで溶媒抽出し、得られた有機層は無水硫酸マグネシウムで乾燥させた後、ロータリーエバポレーターで溶媒を完全に除去して、黄色液体を得た。
得られた液体に５００ｍｌのエチルエーテルを添加した後、冷蔵庫に２４に保管すると、白色固体の３−カルバモイルオキシ−２−フェニル−プロパノールスルファメート１１６．５ｇを得た。
収率：８５％
H-NMR(DMSO,200Mhz),ppm(δ):3.35(1H,q),4.16(2H,d),4.34(2H,d),6.57(2H,br),7.39(5H,s),7.58(2H,s)
実施例１６：３−Ｎ−メチルカルバモイルオキシ−２−フェニルプロパノールスルファメートの製造
出発物質として３−カルバモイルオキシ−２−フェニルプロパノールを使用する代わりに３−Ｎ−メチルカルバモイルオキシ−２−フェニル−プロパノールを使用することを除き前記実施例１５と同様な方法で実施した。
得られた液体に５００ｍｌのエチルエーテルを添加した後、冷蔵庫に２４時間保管して１２６．７ｇの白色固体の３−Ｎ−メチルカルバモイルオキシ−２−フェニルプロパノールスルファメートを得た。
収率：８８％
H-NMR(DMSO,200Mhz),ppm(δ):2.54(3H,d),3.35(1H,q),4.29(4H,m),6.98(1H,br),7.29(5H,s),7.53(5H,s)
実施例１７：３−Ｎ，Ｎ’−ジメチルカルバモイルオキシ−２−フェニルプロパノールスルファメートの製造
出発物質として３−カルバモイルオキシ−２−フェニルプロパノールを使用する代わりに３−Ｎ，Ｎ’−ジメチルカルバモイルオキシ−２−フェニル−プロパノールを使用することを除き前記実施例１５と同様な方法で実施した。
得られた液体に５００ｍｌのエチルエーテルを添加した後、冷蔵庫に２４時間保管して１２５．３ｇの３−Ｎ，Ｎ’−ジメチルカルバモイルオキシ−２−フェニルプロパノールスルファメートを白色固体状態として得た。
収率：８３％
H-NMR(CDCl3,200Mhz),ppm(δ):2.84(6H,d),3.38(1H,q),4.39(4H,m),4.93(2H,s),7.21(5H,d)
実施例１８：３−Ｎ−イソプロピルカルバモイルオキシ−２−フェニルプロパノールスルファメートの製造
出発物質として３−カルバモイルオキシ−２−フェニルプロパノールを使用する代わりに３−Ｎ−イソプロピルカルバモイルオキシ−２−フェニル−プロパノールを使用することを除き前記実施例１５と同様な方法で実施した。
得られた液体に５００ｍｌのエチルエーテルを添加した後、冷蔵庫に２４時間保管して１３４．３ｇの３−Ｎ−イソプロピルカルバモイルオキシ−２−フェニルプロパノールスルファメートを白色固体状態として得た。
収率：８５％
H-NMR(DMSO,200Mhz),ppm(δ):1.01(6H,m),3.32(1H,m),3.55(1H,q),4.18(2H,d),4.29(2H,d),6.95(1H,q),7.34(5H,s),7.56(2H,s)
実施例１９：３−Ｎ−シクロプロピルカルバモイルオキシ−２−フェニルプロパノールスルファメートの製造
出発物質として３−カルバモイルオキシ−２−フェニルプロパノールを使用する代わりに３−Ｎ−シクロプロピルカルバモイルオキシ−２−フェニル−プロパノールを使用することを除き前記実施例１５と同様な方法で実施した。
得られた液体に５００ｍｌのエチルエーテルを添加した後、冷蔵庫に２４時間保管して１３５．０ｇの３−Ｎ−シクロプロピルカルバモイルオキシ−２−フェニルプロパノールスルファメートを白色固体状態として得た。
収率：８６％
H-NMR(DMSO,200Mhz),ppm(δ):0.35-0.58(4H,m),2.51(1H,s),3.35(1H,q),4.16-4.36(4H,m),7.15(1H,br),7.29(5H,s),7.52(2H,s)
実施例２０：３−モルホリノカルボニルオキシ−２−フェニルプロパノールスルファメートの製造
出発物質として３−カルバモイルオキシ−２−フェニルプロパノールを使用する代わりに３−モルホリノカルボニルオキシ−２−フェニル−プロパノールを使用することを除き前記実施例１５と同様な方法で実施した。
得られた液体に５００ｍｌのエチルエーテルを添加した後、冷蔵庫に２４時間保管して１６３．６ｇの３−モルホリノカルボニルオキシ−２−フェニルプロパノールスルファメートを白色固体状態として得た。
収率：９５％
H-NMR(CDCl3,200Mhz),ppm(δ):3.05(1H,q),3.20-3.50(8H,br),4.15(4H,m),4.43(2H,s),7.13(5H,m)
実施例２１：３−Ｎ−メチルカルバモイルオキシ−２−（ｏ−クロロフェニル）プロパノールスルファメートの製造
良く乾燥された２０００ｍｌフラスコに温度計を装着し、フラスコの内部に窒素気体を流入させて、内部に存在する水分又は空気を完全に除去した。このような操作を約３０分間持続した後、実施例１４で製造された１２１．８ｇの３−Ｎ−メチルカルバモイルオキシ−２−（ｏ−クロロフェニル）プロパノール及び１２１．３ｍｌのピリジンを精製されたアセトニトリル１２００ｍｌによく溶かし、３０分間攪拌して均一溶液を製造した。前記均一混合溶液を０℃に維持しながら１１３．５ｇのスルファモイルクロライド（Appel及びBerger方法（Chem.Ber.,91,1339-1341(1958)）で合成した）を徐々に添加した。反応混合液を０℃に維持しながら反応を進行させた。反応終結点を決めるために、反応の進行を薄膜クロマトグラフィー法及び液体クロマトグラフィー法でダブルモニタリングを行った。反応終了までに２時間程度を要した。
反応完了後、反応混合液に存在するアセトニトリルをロータリーエバポレーターを用いて完全に除去した後、６００ｍｌの蒸留水と６００ｍｌのエチルアセテートで溶媒抽出し、得られた有機層は無水硫酸マグネシウムで乾燥させた後、ロータリーエバポレーターで溶媒を完全に除去して、黄色液体を得た。
得られた液体に５００ｍｌのエチルエーテルを添加した後、冷蔵庫に２４時間保管すると、白色固体の３−Ｎ−メチルカルバモイルオキシ−２−（ｏ−クロロフェニル）プロパノールスルファメート１４３．６ｇを得た。
収率：８９％
H-NMR(DMSO,200Mhz),ppm(δ):2.53(3H,d),3.32(1H,q),4.33(4H,m),6.53(1H,br),7.35(4H,m),7.62(2H,s)
実施例２２：３−アセトキシ−２−フェニル−１，３−プロパンジオールスルファメートの製造
良く乾燥された１０００ｍｌフラスコに温度計を装着し、フラスコの内部に窒素気体を流入させて、内部に存在する水分又は空気を完全に除去した。このような操作を約３０分間持続した後、５０ｇの３−アセトキシ−２−フェニルプロパノール及び６１ｍｌのピリジンを精製されたアセトニトリル３００ｍｌによく溶かし、３０分間攪拌して均一溶液を製造した。前記均一混合溶液を０℃に維持しながら５９６ｇのスルファモイルクロライド（Appel及びBerger方法（Chem.Ber.,91,1339-1341(1958)）で合成した）を徐々に添加した。反応混合液を０℃に維持しながら反応を進行させた。反応終結点を決めるために、反応の進行を薄膜クロマトグラフィー法及び液体クロマトグラフィー法でダブルモニタリングを行った。反応終了までに１時間程度を要した。反応終結点を決めるために、反応の進行を薄膜クロマトグラフィー法及び液体クロマトグラフィー法でダブルモニタリングを行った。反応終了までに２時間程度を要した。
反応完了後、反応混合液に存在するアセトニトリルをロータリーエバポレーターを用いて完全に除去した後、３００ｍｌの蒸留水と３００ｍｌのエチルアセテートで溶媒抽出し、得られた有機層は無水硫酸マグネシウムで乾燥させた後、ロータリーエバポレーターで溶媒を完全に除去して、黄色液体を得た。
得られた濃縮反応混合液をカラムクロマトグラフィー（移動相：エチルアセテート／ｎ−ヘキサン＝１／１）で分離して６０．１ｇの３−アセトキシ−２−フェニル−１，３−プロパンジオールスルファメートを白色固体状態として得た。
収率：８７％
H-NMR(DMSO,200Mhz),ppm(δ):1.95(3H,s),3.36(1H,q),4.28(4H,d),7.28(5H,s),7.53(2H,s)
実施例２３：２−フェニル−１，３−プロパンジオールモノスルファメートの製造
良く乾燥された１０００ｍｌフラスコに温度計を装着し、フラスコの内部に窒素気体を流入させて、内部に存在する水分又は空気を完全に除去した。このような操作を約３０分間持続した後、前記実施例２２で製造された２７．３ｇの３−アセトキシ−２−フェニル−１，３−プロパンジオールスルファメートを５００ｍｌのメタノールによく溶かし、３０分間攪拌して均一溶液を製造した。前記均一混合溶液を０℃に維持しながら３．３ｇのシアン化カリウムを徐々に添加した。反応混合液を常温に昇温させ攪拌しながら反応を進行させた。反応終結点を決めるために、反応の進行を薄膜クロマトグラフィー法及び液体クロマトグラフィー法でダブルモニタリングを行った。反応終了までに１時間程度を要した。
反応完了後、反応混合液にアンモニウムクロライド飽和水溶液５０ｍｌを添加した後、反応混合液中に存在する未反応メタノールをロータリーエバポレーターを用いて完全に除去した。メタノールが完全に除去されると、２００ｍｌの蒸留水と２００ｍｌのエチルアセテートで溶媒抽出し、得られた有機層は無水硫酸マグネシウムで乾燥させた後、ロータリーエバポレーターで溶媒を完全に除去して、黄色固体を得た。
得られた液体に５０ｍｌのメチレンクロライドで洗浄した後、濾過して白色固体の２−フェニル−１，３−プロパンジオールモノスルファメート１９ｇを得た。
収率：８１％
H-NMR(DMSO,200Mhz),ppm(δ):3.12(1H,q),3.61(2H,d),4.24(2H,m),4.86(1H,t),7.15(5H,m),7.46(2H,s)
実施例２４：３−Ｎ−メチルカルバモイルオキシ−２−フェニルプロパノールスルファメートの製造
良く乾燥された１０００ｍｌフラスコに温度計を装着し、フラスコの内部に窒素気体を流入させて、内部に存在する水分又は空気を完全に除去した。このような操作を約３０分間持続した後、前記実施例２３で製造された２３．３ｇの２−フェニル−１，３−プロパンジオールモノスルファメートを精製されたメチレンクロライド３００ｍｌによく溶かし、３０分間攪拌して均一溶液を製造した。前記均一混合溶液を０℃に維持しながら１９．４ｇのカルボニルジイミダゾールを徐々に添加し、添加が完了されると、反応混合液を常温に昇温させて反応を進行させた。反応終結点を決めるために、反応の進行を薄膜クロマトグラフィー法及び液体クロマトグラフィー法でダブルモニタリングを行った。反応終了までに約１５分程度を要した。出発物質がすべて消えたことを確認した後、４７ｍｌのメチルアミン水溶液を注射器で徐々に添加し、常温で攪拌し続けて反応を完結させるのに約２時間程度を要した。
反応完了後、反応混合液に存在する溶媒をロータリーエバポレーターを用いて完全に除去した後、２００ｍｌの蒸留水と２００ｍｌのエチルアセテートで溶媒抽出し、得られた有機層は無水硫酸マグネシウムで乾燥させた後、ロータリーエバポレーターで溶媒を完全に除去して、黄色液体を得た。
得られた液体に１５０ｍｌのエチルエーテルを添加した後、冷蔵庫に２４時間保管して２４．４ｇの白色固体の３−Ｎ−メチルカルバモイルオキシ−２−フェニルプロパノールスルファメートを得た。
収率：８５％
H-NMR(DMSO,200Mhz),ppm(δ):2.54(3H,d),3.35(1H,q),4.29(4H,m),6.89(1H,br),7.29(5H,s),7.53(2H,s)
実施例２５：３−カルバモイルオキシ−２−フェニルプロパノールスルファメートの製造
メチルアミンの代わりにアンモニア水を使用することを除き前記実施例２４と同様な方法で実施した。
得られた液体に１５０ｍｌのエチルエーテルを添加した後、冷蔵庫に２４時間保管して２７．０ｇの白色固体の３−カルバモイルオキシ−２−フェニルプロパノールスルファメートを得た。
収率：８０％
H-NMR(DMSO,200Mhz),ppm(δ):3.35(1H,q),4.16(2H,d),4.34(2H,d),6.57(2H,br),7.39(5H,s),7.58(2H,s),1.98(3H,s),3.28(1H,q)
実施例２６：３−Ｎ，Ｎ’−ジメチルカルバモイルオキシ−２−フェニルプロパノールスルファメートの製造
メチルアミンの代わりにジメチルアミンを使用することを除き前記実施例２４と同様な方法で実施した。
得られた液体に１５０ｍｌのエチルエーテルを添加した後、冷蔵庫に２４時間保管して２７．０ｇの白色固体の３−Ｎ，Ｎ’−ジメチルカルバモイルオキシ−２−フェニルプロパノールスルファメートを得た。
収率：８０％
H-NMR(DMSO,200Mhz),ppm(δ):2.84(6H,d),3.38(1H,q),4.39(4H,m),4.93(2H,s),7.21(5H,ds)
実施例２７：３−Ｎ−イソプロピルカルバモイルオキシ−２−フェニルプロパノールスルファメートの製造
メチルアミンの代わりにイソプロピルアミンを使用することを除き前記実施例２４と同様な方法で実施した。
得られた液体に１５０ｍｌのエチルエーテルを添加した後、冷蔵庫に２４時間保管して２６．０ｇの白色固体の３−Ｎ−イソプロピルカルバモイルオキシ−２−フェニルプロパノールスルファメートを得た。
収率：８２％
H-NMR(DMSO,200Mhz),ppm(δ):1.01(6H,m),3.32(1H,m),3.55(1H,q),4.18(2H,d),4.29(2H,d),6.95(1H,d),7.34(5H,s),
実施例２８：３−Ｎ−シクロプロピルカルバモイルオキシ−２−フェニルプロパノールスルファメートの製造
メチルアミンの代わりにシクロプロピルアミンを使用することを除き前記実施例２４と同様な方法で実施した。
得られた液体に１５０ｍｌのエチルエーテルを添加した後、冷蔵庫に２４時間保管して２７．６ｇの白色固体の３−Ｎ−シクロプロピルカルバモイルオキシ−２−フェニルプロパノールスルファメートを得た。
収率：８８％
H-NMR(DMSO,200Mhz),ppm(δ):0.35-0.58(4H,m),2.51(1H,s),3.35(1H,q),4.16-4.36(4H,m),7.15(1H,br),7.29(5H,s)
実施例２９：３−モルホリノカルボニルオキシ−２−フェニルプロパノールスルファメートの製造メチルアミンの代わりにモルホリンを使用することを除き前記実施例２４と同様な方法で実施した。
得られた液体に５００ｍｌのエチルエーテルを添加した後、冷蔵庫に２４時間保管して３２ｇの白色固体の３−モルホリノカルボニルオキシ−２−フェニルプロパノールスルファメートを得た。
収率：９３％
H-NMR(DMSO,200Mhz),ppm(δ):3.05(1H,q),3.20-350(8H,br),4.15(4H,m),4.43(2H,s),7.13(5H,m)
実施例３０：３−Ｎ−フェニルカルバモイルオキシ−２−フェニルプロパノールスルファメートの製造
良く乾燥された１０００ｍｌフラスコに温度計及びコンデンサーを装着し、フラスコの内部に窒素気体を流入させて、内部に存在する水分又は空気を完全に除去した。このような操作を約３０分間持続した後、前記実施例２０で製造された２３．３ｇの２−フェニル−１，３−プロパンジオールモノスルファメートを精製されたジクロロメタン３００ｍｌに分散させ、３０分間攪拌した後、常温に維持しながら１４．３ｇのフェニルイソシアネートを添加し、添加が完了されると、反応混合液を徐々に昇温させて４０℃を維持しながら攪拌して反応を進行させた。反応終結点を決めるために、反応の進行を薄膜クロマトグラフィー法及び液体クロマトグラフィー法でダブルモニタリングを行った。反応終了までに６時間程度を要した。
反応完了後、反応混合液に存在するジクロロメタンをロータリーエバポレーターを用いて完全に除去した後、１００ｍｌの蒸留水と１００ｍｌのエチルアセテートで溶媒抽出し、得られた有機層は無水硫酸マグネシウムで乾燥させた後、ロータリーエバポレーターで溶媒を完全に除去して、黄色液体を得た。
得られた濃縮反応混合液をカラムクロマトグラフィー（移動相：エチルアセテート／ｎ−ヘキサン：１／１）で分離して２４．５ｇの無色液体状態の３−Ｎ−フェニルカルバモイルオキシ−２−フェニルプロパノールスルファメートを得た。
収率：７０％
H-NMR(CDCl3,200Mhz),ppm(δ):3.46(1H,m),4.41(4H,m),5.05(2H,br),7.05(1H,br),7.31(10H,m)
実施例３１：（Ｓ）−３−カルバモイルオキシ−２−フェニルプロパノールアセテートの製造
良く乾燥された１０００ｍｌフラスコに温度計を装着し、フラスコの内部に窒素気体を流入させて、内部に存在する水分又は空気を完全に除去した。このような操作を約３０分間持続した後、５０ｇの（Ｒ）−３−アセトキシ−２−フェニルプロパノールを精製されたメチレンクロライド５００ｍｌによく溶かし、５分間攪拌して均一溶液を製造した。前記均一混合溶液を０℃に維持しながら４９．８ｇのカルボニルジイミダゾールを徐々に添加した。反応混合液を０℃に維持しながら反応を進行させ、薄膜クロマトグラフィー法で出発物質が完全に消えたことを確認した後反応混合液に４３．８ｍｌのアンモニア水を徐々に添加し続けて反応を進行させた。反応終結点を決めるために、反応の進行を薄膜クロマトグラフィー法及び液体クロマトグラフィー法でダブルモニタリングを行った。反応終了までに２時間程度を要した。
反応完了後、５００ｍｌの蒸留水を添加して溶媒抽出し、得られた有機層は無水硫酸マグネシウムで乾燥させた後、ロータリーエバポレーターで溶媒を完全に除去して、黄色液体を得た。
得られた濃縮反応混合液をカラムクロマトグラフィー（移動相：エチルアセテート／ｎ−ヘキサン＝１／１）で分離して５６．２ｇの（Ｓ）−３−カルバモイルオキシ−２−フェニルプロパノールアセテートを得た。
収率：９２％
H-NMR(DMSO,200Mhz),ppm(δ):1.98(3H,s),3.28(1H,q),4.28(4H,d),5.21(2H,br),7.27(5H,m)
実施例３２：（Ｓ）−３−Ｎ−メチルカルバモイルオキシ−２−フェニルプロパノールアセテートの製造
アンモニア水を使用する代わりにメチルアミンを使用することを除き前記実施例３１と同様な方法で実施した。
得られた濃縮反応混合液をカラムクロマトグラフィー（移動相：エチルアセテート／ｎ−ヘキサン＝１／１）で分離して５８．２ｇの（Ｓ）−３−Ｎ−メチルカルバモイルオキシ−２−フェニルプロパノールアセテートを無色溶液状態として得た。
収率：９０％
H-NMR(CDCl3,200Mhz),ppm(δ):1.95(3H,s),2.75(3H,d),3.28(1H,q),4.21(4H,d),5.15(1H,br),7.27(5H,m)
実施例３３：（Ｓ）−３−Ｎ，Ｎ’−ジメチルカルバモイルオキシ−２−フェニルプロパノールアセテートの製造
アンモニア水を使用する代わりにジメチルアミンを使用することを除き前記実施例３１と同様な方法で実施した。
得られた濃縮反応混合液をカラムクロマトグラフィー（移動相：エチルアセテート／ｎ−ヘキサン＝１／１）で分離して６２．８ｇの（Ｓ）−３−Ｎ，Ｎ’−ジメチルカルバモイルオキシ−２−フェニルプロパノールアセテートを無色溶液状態として得た。
収率：９２％
H-NMR(CDCl3,200Mhz),ppm(δ):1.97(3H,s),2.78(6H,d),3.34(1H,q),4.17(2H,d),4.39(2H,d),7.32(5H,m)
実施例３４：（Ｓ）−３−Ｎ−イソプロピルカルバモイルオキシ−２−フェニルプロパノールアセテートの製造
アンモニア水を使用する代わりにイソプロピルアミンを使用することを除き前記実施例３１と同様な方法で実施した。
得られた濃縮反応混合液をカラムクロマトグラフィー（移動相：エチルアセテート／ｎ−ヘキサン＝１／１）で分離して６６．９ｇの（ｓ）−３−Ｎ−イソプロピルカルバモイルオキシ−２−フェニルプロパノールアセテートを無色溶液状態として得た。
収率：９３％
H-NMR(CDCl3,200Mhz),ppm(δ):1.11(6H,m),1.90(3H,s),3.35(1H,m),3.71(1H,br),4.43(4H,d),4.64(1H,br)7.35(5H,m)
実施例３５：（Ｓ）−３−Ｎ−シクロプロピルカルバモイルオキシ−２−フェニルプロパノールアセテートの製造
アンモニア水を使用する代わりにシクロプロピルアミンを使用することを除き前記実施例３１と同様な方法で実施した。
得られた濃縮反応混合液をカラムクロマトグラフィー（移動相：エチルアセテート／ｎ−ヘキサン＝１／１）で分離して６４．２ｇの（Ｓ）−３−Ｎ−シクロプロピルカルバモイルオキシ−２−フェニルプロパノールアセテートを無色溶液状態として得た。
収率：９０％
H-NMR(CDCl3,200Mhz),ppm(δ):0.45-0.81(6H,m),2.01(3H,s),2.52(1H,br),3.37(1H,q),4.45(4H,d),4.87(1H,br),7.32(5H,m),
実施例３６：（Ｓ）−３−モルホリノカルボニルオキシ−２−フェニルプロパノールアセテートの製造
アンモニア水を使用する代わりにモルホリンを使用することを除き前記実施例３１と同様な方法で実施した。
得られた濃縮反応混合液をカラムクロマトグラフィー（移動相：エチルアセテート／ｎ−ヘキサン＝１／１）で分離して７５．２ｇの（Ｓ）−３−モルホリノカルボニルオキシ−２−フェニルプロパノールアセテートを無色溶液状態として得た。
収率：９５％
H-NMR(CDCl3,200Mhz),ppm(δ):2.00(3H,s),3.25-3.73(9H,br),4.31(4H,d),7.27(5H,m)
実施例３７：（Ｓ）−３−Ｎ−メチルカルバモイルオキシ−２−（ｍ−クロロフェニル）プロパノールアセテートの製造
良く乾燥された１０００ｍｌフラスコに温度計を装着し、フラスコの内部に窒素気体を流入させて、内部に存在する水分又は空気を完全に除去した。このような操作を約３０分間持続した後、５８．９ｇの（Ｒ）−３−アセトキシ−２−（ｍ−クロロフェニル）プロパノールを精製されたメチレンクロライド５００ｍｌによく溶かし、５分間攪拌して均一溶液を製造した。前記均一混合溶液を０℃に維持しながら４９．８ｇのカルボニルジイミダゾールを徐々に添加した。反応混合液を０℃に維持しながら反応を進行させ、薄膜クロマトグラフィー法で出発物質が完全に消えたことを確認した後、反応混合液に６０ｍｌのメチルアミン水溶液を徐々に添加して反応を進行させ続けた。
反応終結点を決めるために、反応の進行を薄膜クロマトグラフィー法及び液体クロマトグラフィー法でダブルモニタリングを行った。反応終了までに２時間程度を要した。
反応完了後、５００ｍｌの蒸留水を添加して溶媒抽出し、得られた有機層は無水硫酸マグネシウムで乾燥させた後、ロータリーエバポレーターで溶媒を完全に除去して、黄色液体を得た。
得られた濃縮反応混合液をカラムクロマトグラフィー（移動相：エチルアセテート／ｎ−ヘキサン＝１／１）で分離して７１．２ｇの（Ｓ）−３−Ｎ−メチルカルバモイルオキシ−２−（ｍ−クロロフェニル）プロパノールアセテートを得た。
収率：９０％H-NMR(DMSO,200Mhz),ppm(δ):2.12(3H,s),2.90(d,3H),3.31(1H,q),4.12-4.31(4H,m),5.52(1H,br),7.28-7.41(4H,m)
実施例３８：（Ｓ）−３−カルバモイルオキシ−２−フェニルプロパノールの製造
良く乾燥された１０００ｍｌフラスコに温度計を装着し、フラスコの内部に窒素気体を流入させて、内部に存在する水分又は空気を完全に除去した。このような操作を約３０分間持続した後、前記実施例３１で製造された４７．４ｇの（Ｓ）−３−カルバモイルオキシ−２−フェニルプロパノールアセテートを５００ｍｌのメタノールによく溶かし、３０分間攪拌して均一溶液を製造した。前記均一混合溶液を０℃に維持しながら３．９ｇのシアン化カリウムを徐々に添加した。反応混合液を常温に昇温させて攪拌しながら反応を進行させた。反応終結点を決めるために、反応の進行を薄膜クロマトグラフィー法及び液体クロマトグラフィー法でダブルモニタリングを行った。反応終了までに２時間程度を要した。
反応完了後、反応混合液にアンモニウムクロライド飽和水溶液２００ｍｌを添加した後、反応混合液中に存在する未反応メタノールをロータリーエバポレーターを用いて完全に除去した後、２００ｍｌの蒸留水と４００ｍｌのエチルアセテートで溶媒抽出し、得られた有機層は無水硫酸マグネシウムで乾燥させた他後、ロータリーエバポレーターで溶媒を完全に除去して黄色液体を得た。
得られた液体に２００ｍｌのトルエンを添加した後、冷蔵庫に２４時間保管して３５．５ｇの白色固体の（Ｓ）−３−Ｎ−カルバモイルオキシ−２−フェニルプロパノールを得た。
収率：９１％
H-NMR(CDCl3,200Mhz),ppm(δ):2.58(1H,t),3.11(1H,q),3.82(2H,d),4.39(2H,d),4.91(2H,br),7.27(5H,m)
実施例３９：（Ｓ）−３−Ｎ−メチルカルバモイルオキシ−２−フェニルプロパノールの製造
出発物質として（Ｓ）−３−カルバモイルオキシ−２−フェニルプロパノールアセテートを使用する代わりに（Ｓ）−３−Ｎ−メチルカルバモイルオキシ−２−フェニル−プロパノールアセテートを使用することを除き前記実施例３８と同様な方法で実施した。
得られた濃縮反応混合液をカラムクロマトグラフィー（移動相：エチルアセテート／ｎ−ヘキサン＝１／１）で分離して３７．２ｇの（Ｓ）−３−Ｎ−メチルカルバモイルオキシ−２−フェニルプロパノールを白色固体状態として得た。
収率：８９％H-NMR(DMSO,200Mhz),ppm(δ):2.52(3H,d),3.01(1H,q),3.61(2H,t),4.18(2H,m),4.75(1H,t),6.98(1H,d),7.28(5H,m)
実施例４０：（Ｓ）−３−Ｎ，Ｎ’−ジメチルカルバモイルオキシ−２−フェニルプロパノールの製造
出発物質として（Ｓ）−３−カルバモイルオキシ−２−フェニルプロパノールアセテートを使用する代わりに（Ｓ）−３−Ｎ，Ｎ’−ジメチルカルバモイルオキシ−２−フェニル−プロパノールアセテートを使用することを除き前記実施例３８と同様な方法で実施した。
得られた濃縮反応混合液をカラムクロマトグラフィー（移動相：エチルアセテート／ｎ−ヘキサン＝１／１）で分離して３８．８ｇの（Ｓ）−３−Ｎ，Ｎ’−ジメチルカルバモイルオキシ−２−フェニルプロパノールを無色液体状態として得た。
収率：８７％
H-NMR(DMSO,200Mhz),ppm(δ):2.61(6H,d),3.10(1H,q),3.73(2H,d),4.12(2H,m),4.74(1H,t),7.34(5H,m)
実施例４１：（Ｓ）−３−Ｎ−イソプロピルカルバモイルオキシ−２−フェニルプロパノールの製造
出発物質として（Ｓ）−３−カルバモイルオキシ−２−フェニルプロパノールアセテートを使用する代わりに（Ｓ）−３−Ｎ−イソプロピルカルバモイルオキシ−２−フェニル−プロパノールアセテートを使用することを除き前記実施例３８と同様な方法で実施した。
得られた濃縮反応混合液をカラムクロマトグラフィー（移動相：エチルアセテート／ｎ−ヘキサン＝１／１）で分離して４１．７ｇの（Ｓ）−３−Ｎ−イソプロピルカルバモイルオキシ−２−フェニルプロパノールを白色固体状態として得た。
収率：８８％
H-NMR(DMSO,200Mhz),ppm(δ):1.00(6H,d),2.52(1H,d),2.95(1H,t),3.62(2H,d),4.18(2H,m),4.74(1H,t),6.91(1H,d),7.28(5H,m)
実施例４２：（Ｓ）−３−Ｎ−シクロプロピルカルバモイルオキシ−２−フェニルプロパノールの製造
出発物質として（Ｓ）−３−カルバモイルオキシ−２−フェニルプロパノールアセテートを使用する代わりに（Ｓ）−３−Ｎ−シクロプロピルカルバモイルオキシ−２−フェニル−プロパノールアセテートを使用することを除き前記実施例３８と同様な方法で実施した。
得られた濃縮反応混合液をカラムクロマトグラフィー（移動相：エチルアセテート／ｎ−ヘキサン＝１／１）で分離して４２．８ｇの（Ｓ）−３−Ｎ−シクロプロピルカルバモイルオキシ−２−フェニルプロパノールを白色固体状態として得た。
収率：９１％
H-NMR(DMSO,200Mhz),ppm(δ):0.35-0.55(4H,m),2.52(1H,s),3.01(1H,t),3.61(2H,d),4.25(2H,m),4.76(1H,t),7.14(1H,d),7.28(5H,m)
実施例４３：（Ｓ）−３−モルホリノカルボニルオキシ−２−フェニルプロパノールの製造
出発物質として（Ｓ）−３−カルバモイルオキシ−２−フェニルプロパノールアセテートを使用する代わりに（Ｓ）−３−モルホリノカルボニルオキシ−２−フェニル−プロパノールアセテートを使用することを除き前記実施例３８と同様な方法で実施した。
得られた濃縮反応混合液をカラムクロマトグラフィー（移動相：エチルアセテート／ｎ−ヘキサン＝１／１）で分離して４７．２ｇの（Ｓ）−３−モルホリノカルボニルオキシ−２−フェニルプロパノールを白色固体状態として得た。
収率：８９％
H-NMR(DMSO,200Mhz),ppm(δ):2.82(1H,br),3.15(1H,q),3.27-3.60(8H,br),3.79(2H,d),4.35(2H,d),7.25(5H,m)
実施例４４：（Ｓ）−３−Ｎ−メチルカルバモイルオキシ−２−（ｍ−クロロフェニル）プロパノールの製造
良く乾燥された１０００ｍｌフラスコに温度計を装着し、フラスコの内部に窒素気体を流入させて、内部に存在する水分又は空気を完全に除去した。このような操作を約３０分間持続した後、前記実施例３７で製造された６９．５ｇの（Ｓ）−３−Ｎ−メチルカルバモイルオキシ−２−（ｍ−クロロフェニル）プロパノールアセテートを５００ｍｌのメタノールによく溶かし、３０分間攪拌して均一溶液を製造した。前記均一混合溶液を０℃に維持しながら３．９ｇのシアン化カリウムを徐々に添加した。反応混合液を常温に昇温させて攪拌しながら反応を進行させた。反応終結点を決めるために、反応の進行を薄膜クロマトグラフィー法及び液体クロマトグラフィー法でダブルモニタリングを行った。反応終了までに２時間程度を要した。
反応完了後、反応混合液にアンモニウムクロライド飽和水溶液２００ｍｌを添加した後、反応混合液中に存在する未反応メタノールをロータリーエバポレーターを用いて完全に除去した後、２００ｍｌの蒸留水と４００ｍｌのエチルアセテートで溶媒抽出し、得られた有機層は無水硫酸マグネシウムで乾燥させた他後、ロータリーエバポレーターで溶媒を完全に除去して黄色液体を得た。
得られた液体に３００ｍｌのトルエンを添加した後、冷蔵庫に２４時間保管して５０．５ｇの白色固体の（Ｓ）−３−Ｎ−メチルカルバモイルオキシ−２−（ｍ−クロロフェニル）プロパノールを得た。
収率：８５％H-NMR(CDCl3,200Mhz),ppm(δ):2.41(3H,d),2.51(1H,t),3.20(1H,q),3.92-4.15(4H,br),5.58(1H,br),7.30-7.49(4H,m)
実施例４５：（Ｒ）−３−カルバモイルオキシ−２−フェニルプロパノールスルファメートの製造
良く乾燥された２０００ｍｌフラスコに温度計を装着し、フラスコの内部に窒素気体を流入させて、内部に存在する水分又は空気を完全に除去した。このような操作を約３０分間持続した後、実施例３８で製造された５８．５ｇの（Ｓ）−３−カルバモイルオキシ−２−フェニルプロパノール及び１５６．８ｍｌのジイソプロピルエチルアミンを精製されたアセトニトリル１２００ｍｌによく溶かし、３０分間攪拌して均一溶液を製造した。前記均一混合溶液を０℃に維持しながら６９．３ｇのスルファモイルクロライド（Appel及びBerger方法（Chem.Ber.,91,1339-1341(1958)）で合成した）を徐々に添加した。反応混合液を０℃に維持しながら反応を進行させた。反応終結点を決めるために、反応の進行を薄膜クロマトグラフィー法及び液体クロマトグラフィー法でダブルモニタリングを行った。反応終了までに２時間程度を要した。
反応完了後、反応混合液に存在するアセトニトリルをロータリーエバポレーターを用いて完全に除去した後、６００ｍｌの蒸留水と６００ｍｌのエチルアセテートで溶媒抽出し、得られた有機層は無水硫酸マグネシウムで乾燥させた後、ロータリーエバポレーターで溶媒を完全に除去して、黄色液体を得た。
得られた濃縮反応混合液をカラムクロマトグラフィー（移動相：エチルアセテート／ｎ−ヘキサン＝１／１）で分離して７３．２ｇの（Ｒ）−３−カルバモイルオキシ−２−フェニルプロパノールスルファメートを白色固体状態として得た。
収率：８９％
H-NMR(DMSO,200Mhz),ppm(δ):3.35(1H,q),4.16(2H,d),4.34(2H,d),6.57(2H,br),7.39(5H,s),7.58(2H,s)
実施例４６：（Ｒ）−３−Ｎ−メチルカルバモイルオキシ−２−フェニルプロパノールスルファメートの製造
出発物質として（Ｓ）−３−カルバモイルオキシ−２−フェニルプロパノールを使用する代わりに（Ｓ）−３−Ｎ−メチルカルバモイルオキシ−２−フェニル−プロパノールを使用することを除き前記実施例４５と同様な方法で実施した。
得られた濃縮反応混合液をカラムクロマトグラフィー（移動相：エチルアセテート／ｎ−ヘキサン＝１／１）で分離して７６．９ｇの（Ｒ）−３−Ｎ−メチルカルバモイルオキシ−２−フェニルプロパノールスルファメートを白色固体状態として得た。
収率：８９％
H-NMR(DMSO,200Mhz),ppm(δ):2.54(3H,d),3.35(1H,q),4.29(4H,m),6.98(1H,br),7.29(5H,s),7.53(2H,s)
実施例４７：（Ｒ）−３−Ｎ，Ｎ’−ジメチルカルバモイルオキシ−２−フェニルプロパノールスルファメートの製造
出発物質として（Ｓ）−３−カルバモイルオキシ−２−フェニルプロパノールを使用する代わりに（Ｓ）−３−Ｎ，Ｎ’−ジメチルカルバモイルオキシ−２−フェニル−プロパノールを使用することを除き前記実施例４５と同様な方法で実施した。
得られた濃縮反応混合液をカラムクロマトグラフィー（移動相：エチルアセテート／ｎ−ヘキサン＝１／１）で分離して７７．９ｇの（Ｒ）−３−Ｎ，Ｎ’−ジメチルカルバモイルオキシ−２−フェニルプロパノールスルファメートを白色固体状態として得た。
収率：８６％
H-NMR(CDCl3,200Mhz),ppm(δ):2.84(6H,d),3.38(1H,q),4.39(4H,m),4.93(2H,s),7.21(5H,d)
実施例４８：（Ｒ）−３−Ｎ−イソプロピルカルバモイルオキシ−２−フェニルプロパノールスルファメートの製造
出発物質として（Ｓ）−３−カルバモイルオキシ−２−フェニルプロパノールを使用する代わりに（Ｓ）−３−Ｎ−イソプロピルカルバモイルオキシ−２−フェニル−プロパノールを使用することを除き前記実施例４５と同様な方法で実施した。
得られた濃縮反応混合液をカラムクロマトグラフィー（移動相：エチルアセテート／ｎ−ヘキサン＝１／１）で分離して７９．６ｇの（Ｒ）−３−Ｎ−イソプロピルカルバモイルオキシ−２−フェニルプロパノールスルファメートを得た。
収率：８４％
H-NMR(DMSO,200Mhz),ppm(δ):1.01(6H,m),3.32(1H,m),3.55(1H,q),4.18(2H,d),4.29(2H,d),6.95(1H,d),7.34(5H,s),7.56(2H,s)
実施例４９：（Ｒ）−３−Ｎ−シクロプロピルカルバモイルオキシ−２−フェニルプロパノールスルファメートの製造
出発物質として（Ｓ）−３−カルバモイルオキシ−２−フェニルプロパノールを使用する代わりに（Ｓ）−３−Ｎ−シクロプロピルカルバモイルオキシ−２−フェニル−プロパノールを使用することを除き前記実施例４５と同様な方法で実施した。
得られた濃縮反応混合液をカラムクロマトグラフィー（移動相：エチルアセテート／ｎ−ヘキサン＝１／１）で分離して８４．８ｇの（Ｒ）−３−Ｎ−シクロプロピルカルバモイルオキシ−２−フェニルプロパノールスルファメートを白色固体状態として得た。
収率：９０％
H-NMR(DMSO,200Mhz),ppm(δ):0.35-0.58(4H,m),2.51(1H,s),3.35(1H,q),4.16-4.36(4H,m),7.15(1H,br),7.29(5H,s),7.52(2H,s)
実施例５０：（Ｒ）−３−モルホリノカルボニルオキシ−２−フェニルプロパノールスルファメートの製造
出発物質として（Ｓ）−３−カルバモイルオキシ−２−フェニルプロパノールを使用する代わりに（Ｓ）−３−モルホリノカルボニルオキシ−２−フェニル−プロパノールを使用することを除き前記実施例４５と同様な方法で実施した。
得られた濃縮反応混合液をカラムクロマトグラフィー（移動相：エチルアセテート／ｎ−ヘキサン＝１／１）で分離して８７．８ｇの（Ｒ）−３−モルホリノカルボニルオキシ−２−フェニルプロパノールスルファメートを白色固体状態として得た。
収率：８５％
H-NMR(DMSO,200Mhz),ppm(δ):3.05(1H,q),3.20-3.50(8H,br),4.15(4H,m),4.43(2H,s),7.13(5H,m)
実施例５１：（Ｒ）−３−Ｎ−メチルカルバモイルオキシ−２−（ｍ−クロロフェニル）プロパノールスルファメートの製造
良く乾燥された２０００ｍｌフラスコに温度計を装着し、フラスコの内部に窒素気体を流入させて、内部に存在する水分又は空気を完全に除去した。このような操作を約３０分間持続した後、実施例４４で製造された７３．１ｇの（Ｓ）−３−Ｎ−メチルカルバモイルオキシ−２−（ｍ−クロロフェニル）プロパノール及び１５６．８ｍｌのジイソプロピルエチルアミンを精製されたアセトニトリル１２００ｍｌによく溶かし、３０分間攪拌して均一溶液を製造した。前記均一混合溶液を０℃に維持しながら６９．３ｇのスルファモイルクロライド（Appel及びBerger方法（Chem.Ber.,91,1339-1341(1958)）で合成した）を徐々に添加した。反応混合液を０℃に維持しながら反応を進行させた。反応終結点を決めるために、反応の進行を薄膜クロマトグラフィー法及び液体クロマトグラフィー法でダブルモニタリングを行った。反応終了までに２時間程度を要した。
反応完了後、反応混合液に存在するアセトニトリルをロータリーエバポレーターを用いて完全に除去した後、６００ｍｌの蒸留水と６００ｍｌのエチルアセテートで溶媒抽出し、得られた有機層は無水硫酸マグネシウムで乾燥させた後、ロータリーエバポレーターで溶媒を完全に除去して、黄色液体を得た。
得られた濃縮反応混合液をカラムクロマトグラフィー（移動相：エチルアセテート／ｎ−ヘキサン＝１／１）で分離して７３．２ｇの（Ｒ）−３−Ｎ−メチルカルバモイルオキシ−２−（ｍ−クロロフェニル）プロパノールスルファメートを白色固体状態として得た。
収率：８９％
H-NMR(DMSO,200Mhz),ppm(δ):2.50(3H,d),3.35(1H,q),4.28(4H,m),6.52(1H,br),7.38(4H,m),7.56(2H,s)
実施例５２：（Ｒ）−３−アセトキシ−２−フェニル−１，３−プロパノールスルファメートの製造
良く乾燥された１０００ｍｌフラスコに温度計を装着し、フラスコの内部に窒素気体を流入させて、内部に存在する水分又は空気を完全に除去した。このような操作を約３０分間持続した後、５０ｇの（Ｒ）−３−アセトキシ−２−フェニルプロパノール及び６１ｍｌのピリジンを精製されたアセトニトリル３００ｍｌによく溶かし、３０分間攪拌して均一溶液を製造した。前記均一混合溶液を０℃に維持しながら５９．６ｇのスルファモイルクロライド（Appel及びBerger方法（Chem.Ber.,91,1339-1341(1958)）で合成した）を徐々に添加した。反応混合液を０℃に維持しながら反応を進行させた。反応終結点を決めるために、反応の進行を薄膜クロマトグラフィー法及び液体クロマトグラフィー法でダブルモニタリングを行った。反応終了までに２時間程度を要した。
反応完了後、反応混合液に存在するアセトニトリルをロータリーエバポレーターを用いて完全に除去した後、３００ｍｌの蒸留水と３００ｍｌのエチルアセテートで溶媒抽出し、得られた有機層は無水硫酸マグネシウムで乾燥させた後、ロータリーエバポレーターで溶媒を完全に除去して、黄色液体を得た。
得られた濃縮反応混合液をカラムクロマトグラフィー（移動相：エチルアセテート／ｎ−ヘキサン＝１／１）で分離して６１．３ｇの（Ｓ）−３−アセトキシ−２−フェニル−１，３−プロパンジオールスルファメートを白色固体状態として得た。収率：８８％H-NMR(DMSO,200Mhz),ppm(δ):1.95(3H,2),3.36(1H,q),4.28(4H,d),7.28(5H,s),7.53(2H,s)
実施例５３：（Ｓ）−２−フェニル−１，３−プロパンジオールモノスルファメートの製造
良く乾燥された１０００ｍｌフラスコに温度計を装着し、フラスコの内部に窒素気体を流入させて、内部に存在する水分又は空気を完全に除去した。このような操作を約３０分間持続した後、実施例５２で製造された２７．３ｇの（Ｓ）−３−アセトキシ−２−フェニル−１，３−プロパンジオールスルファメートを５００ｍｌのメタノールによく溶かし、３０分間攪拌して均一溶液を製造した。前記均一混合溶液を０℃に維持しながら３．３ｇのシアン化カリウムを徐々に添加した。反応混合液を常温に昇温させて攪拌しながら反応を進行させた。反応終結点を決めるために、反応の進行を薄膜クロマトグラフィー法及び液体クロマトグラフィー法でダブルモニタリングを行った。反応終了までに４時間程度を要した。
反応完了後、反応混合液にアンモニウムクロライド飽和水溶液５０ｍｌを添加した後、反応混合液中に存在する未反応メタノールをロータリーエバポレーターを用いて完全に除去した。メタノールが完全に除去されると、２００ｍｌの蒸留水と２００ｍｌのエチルアセテートで溶媒抽出し、得られた有機層は無水硫酸マグネシウムで乾燥させた後、ロータリーエバポレーターで溶媒を完全に除去して、黄色固体を得た。
得られた固体は５０ｍｌのメチレンクロライドで洗浄してから濾過して１９ｇの白色固体の（Ｓ）−２−フェニル−１，３−プロパンジオールモノスルファメート得た。
収率：８１％
H-NMR(DMSO,200Mhz),ppm(δ):3.12(1H,q),3.61(2H,d),4.24(2H,m),4.86(1H,t),7.15(5H,m),7.46(2H,s)
実施例５４：（Ｓ）−３−Ｎ−メチルカルバモイルオキシ−２−フェニルプロパノールスルファメートの製造
良く乾燥された１０００ｍｌフラスコに温度計を装着し、フラスコの内部に窒素気体を流入させて、内部に存在する水分又は空気を完全に除去した。このような操作を約３０分間持続した後、実施例５３で製造された２３．３ｇの（Ｓ）−２−フェニル−１，３−プロパンジオールモノスルファメートを精製されたメチレンクロライド３００ｍｌによく溶かし、３０分間攪拌して均一溶液を製造した。前記均一混合溶液を０℃に維持しながら１９．４ｇのカルボニルジイミダゾールを徐々に添加し、添加が完了されると、反応混合液を常温に昇温させて反応を進行させた。反応終結点を決めるために、反応の進行を薄膜クロマトグラフィー法及び液体クロマトグラフィー法でダブルモニタリングを行った。反応終了までに１５分程度を要した。
出発物質がすべて消えたことを確認した後、４７ｍｌのメチルアミン水溶液を注射器を用いて徐々に添加し、常温で攪拌し続けて反応を完結させるのに約２時間程度を要した。反応完了後、反応混合液に存在する溶媒をロータリーエバポレーターを用いて完全に除去し、２００ｍｌの蒸留水と２００ｍｌのエチルアセテートで溶媒抽出し、得られた有機層は無水硫酸マグネシウムで乾燥させた後、ロータリーエバポレーターで溶媒を完全に除去して、黄色液体を得た。
得られた液体に１５０ｍｌのエチルエーテルを添加した後、冷蔵庫に２４時間保管して２４．４ｇの白色固体の（Ｓ）−３−Ｎ−メチルカルバモイルオキシ−２−フェニルプロパノールスルファメート得た。
収率：８５％
H-NMR(DMSO,200Mhz),ppm(δ):2.54(3H,d),3.35(1H,q),4.29(4H,m),6.98(4H,m),6.98(1H,br),7.29(5H,s),7.53(2H,s)
実施例５５：（Ｓ）−３−カルバモイルオキシ−２−フェニルプロパノールスルファメートの製造
メチルアミンの代わりにアンモニア水を使用することを除き前記実施例５４と同様な方法で実施した。
得られた液体に１５０ｍｌのエチルエーテルを添加した後、冷蔵庫に２４時間保管して２７．０ｇの白色固体の（Ｓ）−３−カルバモイルオキシ−２−フェニルプロパノールスルファメートを得た。
収率：８０％
H-NMR(DMSO,200Mhz),ppm(δ):3.35(1H,q),4.16(2H,d),4.34(2H,d),6.57(2H,br),7.39(5H,s),7.58(2H,s),1.98(3H,s),3.28(1H,q)
実施例５６：（Ｓ）−３−Ｎ，Ｎ’−ジメチルカルバモイルオキシ−２−フェニルプロパノールスルファメートの製造
メチルアミンの代わりにジメチルアミンを使用することを除き前記実施例５４と同様な方法で実施した。
得られた液体に１５０ｍｌのエチルエーテルを添加した後、冷蔵庫に２４時間保管して２７．０ｇの白色固体の（Ｓ）−３−Ｎ，Ｎ’−ジメチルカルバモイルオキシ−２−フェニルプロパノールスルファメートを得た。
収率：８０％
H-NMR(DMSO,200Mhz),ppm(δ):2.84(6H,d),3.38(1H,q),4.39(4H,m),4.93(2H,s),7.21(5H,d)
実施例５７：（Ｓ）−３−Ｎ−イソプロピルカルバモイルオキシ−２−フェニルプロパノールスルファメートの製造
メチルアミンの代わりにイソプロピルアミンを使用することを除き前記実施例５４と同様な方法で実施した。
得られた液体に１５０ｍｌのエチルエーテルを添加した後、冷蔵庫に２４時間保管して２６．０ｇの白色固体の（Ｓ）−３−Ｎ−イソプロピルカルバモイルオキシ−２−フェニルプロパノールスルファメートを得た。
収率：８２％
H-NMR(DMSO,200Mhz),ppm(δ):1.01(6H,m),3.32(1H,m),3.55(1H,q),4.18(2H,d),4.29(2H,d),6.95(1H,d),7.34(5H,s)
実施例５８：（Ｓ）−３−Ｎ−シクロプロピルカルバモイルオキシ−２−フェニルプロパノールスルファメートの製造
メチルアミンの代わりにシクロプロピルアミンを使用することを除き前記実施例５４と同様な方法で実施した。
得られた液体に１５０ｍｌのエチルエーテルを添加した後、冷蔵庫に２４時間保管して２７．６ｇの白色固体の（Ｓ）−３−Ｎ−シクロプロピルカルバモイルオキシ−２−フェニルプロパノールスルファメートを得た。
収率：８８％
H-NMR(DMSO,200Mhz),ppm(δ):0.35-0.58(4H,m),2.51(1H,s),3.35(1H,q),4.16-4.36(4H,m),7.15(1H,br),7.29(5H,s)
実施例５９：（Ｓ）−３−モルホリノカルボニルオキシ−２−フェニルプロパノールスルファメートの製造
メチルアミンの代わりにモルホリンを使用することを除き前記実施例５４と同様な方法で実施した。
得られた液体に１５０ｍｌのエチルエーテルを添加した後、冷蔵庫に２４時間保管して３３ｇの白色固体の（Ｓ）−３−モルホリノカルボニルオキシ−２−フェニルプロパノールスルファメートを得た。
収率：９６％
H-NMR(DMSO,200Mhz),ppm(δ):3.05(1H,q),3.20-3.50(8H,br),4.15(4H,m),4.43(2H,s),7.13(5H,m)
実施例６０：（Ｒ）−３−カルバモイルオキシ−２−フェニルプロパノールアセテートの製造
良く乾燥された１０００ｍｌフラスコに温度計を装着し、フラスコの内部に窒素気体を流入させて、内部に存在する水分又は空気を完全に除去した。このような操作を約３０分間持続した後、５０ｇの（Ｓ）−３−アセトキシ−２−フェニルプロパノールを精製されたメチレンクロライド５００ｍｌによく溶かし、５分間攪拌して均一溶液を製造した。前記均一混合溶液を０℃に維持しながら４９．８ｇのカルボニルジイミダゾールを徐々に添加した。反応混合液を０℃に維持しながら反応を進行させ、薄膜クロマトグラフィー法で出発物質が完全に消えたことを確認した後、反応混合液に４３．８ｍｌのアンモニア水を徐々に添加して反応を進行させ続けた。反応終結点を決めるために、反応の進行を薄膜クロマトグラフィー法及び液体クロマトグラフィー法でダブルモニタリングを行った。反応終了までに２時間程度を要した。
反応完了後、５００ｍｌの蒸留水を添加して溶媒抽出し、得られた有機層は無水硫酸マグネシウムで乾燥させた後、ロータリーエバポレーターで溶媒を完全に除去して、黄色液体を得た。
得られた濃縮反応混合液をカラムクロマトグラフィー（移動相：エチルアセテート／ｎ−ヘキサン＝１／１）で分離して、５５ｇの（Ｒ）−３−カルバモイルオキシ−２−フェニルプロパノールアセテートを得た。
収率：９０％
H-NMR(DMSO,200Mhz),ppm(δ):1.98(3H,s),3.28(1H,q),4.28(4H,d),5.21(2H,br),7.27(5H,m)
実施例６１：（Ｒ）−３−Ｎ−メチルカルバモイルオキシ−２−フェニルプロパノールアセテートの製造アンモニア水を使用する代わりにメチルアミンを使用することを除き前記実施例６０と同様な方法で実施した。
得られた濃縮反応混合液をカラムクロマトグラフィー（移動相：エチルアセテート／ｎ−ヘキサン＝１／１）で分離して６２．１ｇの（Ｒ）−３−Ｎ−メチルカルバモイルオキシ−２−フェニルプロパノールアセテートを無色溶液状態として得た。
収率：９６％
H-NMR(CDCl3,200Mhz),ppm(δ):1.95(3H,s),2.75(3H,d),3.28(1H,q),4.21(4H,d),5.15(1H,br),7.27(5H,m)
実施例６２：（Ｒ）−３−Ｎ，Ｎ’−ジメチルカルバモイルオキシ−２−フェニルプロパノールアセテートの製造
アンモニア水を使用する代わりにジメチルアミンを使用することを除き前記実施例６０と同様な方法で実施した。
得られた濃縮反応混合液をカラムクロマトグラフィー（移動相：エチルアセテート／ｎ−ヘキサン＝１／１）で分離して６１．４ｇの（Ｒ）−３−Ｎ，Ｎ’−ジメチルカルバモイルオキシ−２−フェニルプロパノールアセテートを無色溶液状態として得た。
収率：９０％
H-NMR(CDCl3,200Mhz),ppm(δ):1.97(3H,s),2.78(6H,d),3.34(1H,q),4.17(2H,d),4.39(2H,d),7.32(5H,m)
実施例６３：（Ｒ）−３−Ｎ−イソプロピルカルバモイルオキシ−２−フェニルプロパノールアセテートの製造
アンモニア水を使用する代わりにイソプロピルアミンを使用することを除き前記実施例６０と同様な方法で実施した。
得られた濃縮反応混合液をカラムクロマトグラフィー（移動相：エチルアセテート／ｎ−ヘキサン＝１／１）で分離して６５．５ｇの（Ｒ）−３−Ｎ−イソプロピルカルバモイルオキシ−２−フェニルプロパノールアセテートを無色溶液状態として得た。
収率：９１％
H-NMR(CDCl3,200Mhz),ppm(δ):1.11(6H,m),1.90(3H,s),3.55(1H,m),3.71(1H,br),4.43(4H,d),4.64(1H,br),7.35(5H,m)
実施例６４：（Ｒ）−３−Ｎ−シクロプロピルカルバモイルオキシ−２−フェニルプロパノールアセテートの製造
アンモニア水を使用する代わりにシクロプロピルアミンを使用することを除き前記実施例６０と同様な方法で実施した。
得られた濃縮反応混合液をカラムクロマトグラフィー（移動相：エチルアセテート／ｎ−ヘキサン＝１／１）で分離して６６．３ｇの（Ｒ）−３−Ｎ−シクロプロピルカルバモイルオキシ−２−フェニルプロパノールアセテートを無色溶液状態として得た。
収率：９３％
H-NMR(CDCl3,200Mhz),ppm(δ):0.45-0.81(6H,m),2.01(3H,s),2.52(1H,br),3.37(1H,q),4.45(4H,d),4.87(1H,br),7.32(5H,m)
実施例６５：（Ｒ）−３−モルホリノカルボニルオキシ−２−フェニルプロパノールアセテートの製造
アンモニア水を使用する代わりにモルホリンを使用することを除き前記実施例６０と同様な方法で実施した。
得られた濃縮反応混合液をカラムクロマトグラフィー（移動相：エチルアセテート／ｎ−ヘキサン＝１／１）で分離して７０．５ｇの（Ｒ）−３−モルホリノカルボニルオキシ−２−フェニルプロパノールアセテートを無色溶液状態として得た。
収率：８９％H-NMR(CDCl3,200Mhz),ppm(δ):2.00(3H,s),3.25-373(9H,br),4.31(4H,d),7.27(5H,m)
実施例６６：（Ｒ）−３−Ｎ−メチルカルバモイルオキシ−２−（ｐ−メトキシフェニル）プロパノールアセテートの製造
良く乾燥された１０００ｍｌフラスコに温度計を装着し、フラスコの内部に窒素気体を流入させて、内部に存在する水分又は空気を完全に除去した。このような操作を約３０分間持続した後、５７．８ｇの（Ｓ）−３−アセトキシ−２−（ｐ−メトキシフェニル）プロパノールを精製されたメチレンクロライド５００ｍｌによく溶かし、５分間攪拌して均一溶液を製造した。前記均一混合溶液を０℃に維持しながら４９．８ｇのカルボニルジイミダゾールを徐々に添加した。反応混合液を０℃に維持しながら反応を進行させ、薄膜クロマトグラフィー法で出発物質が完全に消えたことを確認した後、反応混合液に６０ｍｌのメチルアミン水溶液を徐々に添加して反応を進行させ続けた。
反応終結点を決めるために、反応の進行を薄膜クロマトグラフィー法及び液体クロマトグラフィー法でダブルモニタリングを行った。反応終了までに２時間程度を要した。
反応完了後、５００ｍｌの蒸留水を添加して溶媒抽出し、得られた有機層は無水硫酸マグネシウムで乾燥させた後、ロータリーエバポレーターで溶媒を完全に除去して、黄色液体を得た。
得られた濃縮反応混合液をカラムクロマトグラフィー（移動相：エチルアセテート／ｎ−ヘキサン＝１／１）で分離して６９．６ｇの（Ｒ）−３−Ｎ−メチルカルバモイルオキシ−２−（ｐ−メトキシフェニル）プロパノールアセテートを得た。
収率：９６％
H-NMR(DMSO,200Mhz),ppm(δ):2.12(3H,s),2.85(d,3H),3.25(1H,q),4.20-4.32(4H,m),5.24(1H,br),6.89(2H,d),7.23(2H,d)
実施例６７：（Ｒ）−３−カルバモイルオキシ−２−フェニルプロパノールの製造
良く乾燥された１０００ｍｌフラスコに温度計を装着し、フラスコの内部に窒素気体を流入させて、内部に存在する水分又は空気を完全に除去した。このような操作を約３０分間持続した後、前記実施例６０で製造された４７．４ｇの（Ｒ）−３−カルバモイルオキシ−２−フェニルプロパノールアセテートを５００ｍｌのメタノールによく溶かし、３０分間攪拌して均一溶液を製造した。前記均一混合溶液を０℃に維持しながら３．９ｇのシアン化カリウムを徐々に添加した。反応混合液を常温に昇温させ攪拌しながら反応を進行させた。反応終結点を決めるために、反応の進行を薄膜クロマトグラフィー法及び液体クロマトグラフィー法でダブルモニタリングを行った。反応終了までに２時間程度を要した。
反応完了後、反応混合液にアンモニウムクロライド飽和水溶液２００ｍｌを添加した後、反応混合液中に存在する未反応メタノールをロータリーエバポレーターを用いて完全に除去した後、２００ｍｌの蒸留水と４００ｍｌのエチルアセテートで溶媒抽出し、得られた有機層は無水硫酸マグネシウムで乾燥させた後、ロータリーエバポレーターで溶媒を完全に除去して、黄色液体を得た。
得られた液体に２００ｍｌのトルエンを添加した後、冷蔵庫に２４時間保管して、３６．７ｇの白色固体の（Ｒ）−３−カルバモイルオキシ−２−フェニルプロパノールを得た。
収率：９４％H-NMR(CDCl3,200Mhz),ppm(δ):2.58(1H,t),3.11(1H,q),3.82(2H,d),4.39(2H,d),4.91(2H,br),7.27(5H,m)
実施例６８：（Ｒ）−３−Ｎ−メチルカルバモイルオキシ−２−フェニルプロパノールの製造
出発物質として（Ｒ）−３−カルバモイルオキシ−２−フェニルプロパノールアセテートを使用する代わりに（Ｒ）−３−Ｎ−メチルカルバモイルオキシ−２−フェニル−プロパノールアセテートを使用することを除き前記実施例６７と同様な方法で実施した。
得られた濃縮反応混合液をカラムクロマトグラフィー（移動相：エチルアセテート／ｎ−ヘキサン＝１／１）で分離して、３８．９ｇの（Ｒ）−３−Ｎ−メチルカルバモイルオキシ−２−フェニルプロパノールを白色固体状態として得た。
収率：９３％
H-NMR(DMSO,200Mhz),ppm(δ):2.52(3H,d),3.01(1H,q),3.61(2H,t),4.18(2H,m),4.75(1H,t),6.98(1H,d),7.28(5H,m)
実施例６９：（Ｒ）−３−Ｎ，Ｎ’−ジメチルカルバモイルオキシ−２−フェニルプロパノールの製造
出発物質として（Ｒ）−３−カルバモイルオキシ−２−フェニルプロパノールアセテートを使用する代わりに（Ｒ）−３−Ｎ，Ｎ’−ジメチルカルバモイルオキシ−２−フェニル−プロパノールアセテートを使用することを除き前記実施例６７と同様な方法で実施した。
得られた濃縮反応混合液をカラムクロマトグラフィー（移動相：エチルアセテート／ｎ−ヘキサン＝１／１）で分離して、４１．５ｇの（Ｒ）−３−Ｎ，Ｎ’−ジメチルカルバモイルオキシ−２−フェニルプロパノールを白色液体状態として得た。
収率：９３％
H-NMR(DMSO,200Mhz),ppm(δ):2.61(6H,d),3.10(1H,q),3.73(2H,d),4.12(2H,m),4.74(1H,t),7.34(5H,m)
実施例７０：（Ｒ）−３−Ｎ−イソプロピルカルバモイルオキシ−２−フェニルプロパノールの製造
出発物質として（Ｒ）−３−カルバモイルオキシ−２−フェニルプロパノールアセテートを使用する代わりに（Ｒ）−３−Ｎ−イソプロピルカルバモイルオキシ−２−フェニル−プロパノールアセテートを使用することを除き前記実施例６７と同様な方法で実施した。
得られた濃縮反応混合液をカラムクロマトグラフィー（移動相：エチルアセテート／ｎ−ヘキサン＝１／１）で分離して、４２．６ｇの（Ｒ）−３−Ｎ−イソプロピルカルバモイルオキシ−２−フェニルプロパノールを白色固体状態として得た。
収率：９０％
H-NMR(DMSO,200Mhz),ppm(δ):1.00(6H,d),2.52(1H,d),2.95(1H,t),3.62(2H,d),4.18(2H,m),4.74(1H,t),6.91(1H,d),7.28(5H,m)
実施例７１：（Ｒ）−３−Ｎ−シクロプロピルカルバモイルオキシ−２−フェニルプロパノールの製造
出発物質として（Ｒ）−３−カルバモイルオキシ−２−フェニルプロパノールアセテートを使用する代わりに（Ｒ）−３−Ｎ−シクロプロピルカルバモイルオキシ−２−フェニル−プロパノールアセテートを使用することを除き前記実施例６７と同様な方法で実施した。
得られた濃縮反応混合液をカラムクロマトグラフィー（移動相：エチルアセテート／ｎ−ヘキサン＝１／１）で分離して、４４．２ｇの（Ｒ）−３−Ｎ−シクロプロピルカルバモイルオキシ−２−フェニルプロパノールを白色固体状態として得た。
収率：９４％
H-NMR(DMSO,200Mhz),ppm(δ):0.35-0.55(4H,m),2.52(1H,s),3.01(1H,t),3.61(2H,d),4.25(2H,m),4.76(1H,t),7.14(1H,d),7.28(5H,m)
実施例７２：（Ｒ）−３−モルホリノカルボニルオキシ−２−フェニルプロパノールの製造
出発物質として（Ｒ）−３−カルバモイルオキシ−２−フェニルプロパノールアセテートを使用する代わりに（Ｒ）−３−モルホリノカルボニルオキシ−２−フェニル−プロパノールアセテートを使用することを除き前記実施例６７と同様な方法で実施した。
得られた濃縮反応混合液をカラムクロマトグラフィー（移動相：エチルアセテート／ｎ−ヘキサン＝１／１）で分離して、４８．３ｇの（Ｒ）−３−モルホリノカルボニルオキシ−２−フェニルプロパノールを白色固体状態として得た。
収率：９１％
H-NMR(DMSO,200Mhz),ppm(δ):2.82(1H,br),3.15(1H,q),3.27-3.60(8H,br),3.79(2H,d),4.35(2H,br),7.25(5H,m)
実施例７３：（Ｒ）−３−Ｎ−メチルカルバモイルオキシ−２−（ｐ−メトキシフェニル）プロパノールの製造
良く乾燥された１０００ｍｌフラスコに温度計を装着し、フラスコの内部に窒素気体を流入させて、内部に存在する水分又は空気を完全に除去した。このような操作を約３０分間持続した後、前記実施例６６で製造された５６．３ｇの（Ｒ）−３−Ｎ−メチルカルバモイルオキシ−２−（ｐ−メトキシフェニル）プロパノールアセテートを５００ｍｌのメタノールによく溶かし、３０分間攪拌して均一溶液を製造した。前記均一混合溶液を０℃に維持しながら３．９ｇのシアン化カリウムを徐々に添加した。反応混合液を常温に昇温させ攪拌しながら反応を進行させた。反応終結点を決めるために、反応の進行を薄膜クロマトグラフィー法及び液体クロマトグラフィー法でダブルモニタリングを行った。反応終了までに２時間程度を要した。
反応完了後、反応混合液にアンモニウムクロライド飽和水溶液２００ｍｌを添加した後、反応混合液中に存在する未反応メタノールをロータリーエバポレーターを用いて完全に除去した後、２００ｍｌの蒸留水と４００ｍｌのエチルアセテートで溶媒抽出し、得られた有機層は無水硫酸マグネシウムで乾燥させた後、ロータリーエバポレーターで溶媒を完全に除去して、黄色液体を得た。
得られた液体に１００ｍｌのトルエンを添加した後、冷蔵庫に２４時間保管して、４０．７ｇの白色固体の（Ｒ）−３−Ｎ−メチルカルバモイルオキシ−２−（ｐ−メトキシフェニル）プロパノールを得た。
収率：８５％
H-NMR(CDCl3,200Mhz),ppm(δ):2.39(3H,d),2.51(1H,t),3.24(1H,q),3.75-4.05(4H,br),5.43(1H,br),6.91(2H,d),7.20(2H,d)
実施例７４：（Ｓ）−３−カルバモイルオキシ−２−フェニルプロパノールスルファメートの製造
良く乾燥された２０００ｍｌフラスコに温度計を装着し、フラスコの内部に窒素気体を流入させて、内部に存在する水分又は空気を完全に除去した。このような操作を約３０分間持続した後、実施例６７で製造された５８．５ｇの（Ｒ）−３−カルバモイルオキシ−２−フェニルプロパノール及び１５６．８ｍｌのジイソプロピルエチルアミンを精製されたアセトニトリル１２００ｍｌによく溶かし、３０分間攪拌して均一溶液を製造した。前記均一混合溶液を０℃に維持しながら６９．３ｇのスルファモイルクロライド（Appel及びBerger方法（Chem.Ber.,91,1339-1341(1958)）で合成した）を徐々に添加した。反応混合液を０℃に維持しながら反応を進行させた。反応終結点を決めるために、反応の進行を薄膜クロマトグラフィー法及び液体クロマトグラフィー法でダブルモニタリングを行った。反応終了までに２時間程度を要した。
反応完了後、反応混合液に存在するアセトニトリルをロータリーエバポレーターを用いて完全に除去した後、６００ｍｌの蒸留水と６００ｍｌのエチルアセテートで溶媒抽出し、得られた有機層は無水硫酸マグネシウムで乾燥させた後、ロータリーエバポレーターで溶媒を完全に除去して、黄色液体を得た。
得られた濃縮反応混合液をカラムクロマトグラフィー（移動相：エチルアセテート／ｎ−ヘキサン＝１／１）で分離して７６．５ｇの（Ｓ）−３−カルバモイルオキシ−２−フェニルプロパノールスルファメートを白色固体状態として得た。
収率：９３％
H-NMR(DMSO,200Mhz),ppm(δ):3.35(1H,q),4.16(2H,d),4.34(2H,d),6.57(2H,br),7.39(5H,s),7.58(2H,s)
実施例７５：（Ｓ）−３−Ｎ−メチルカルバモイルオキシ−２−フェニルプロパノールスルファメートの製造
出発物質として（Ｒ）−３−カルバモイルオキシ−２−フェニルプロパノールを使用する代わりに（Ｒ）−３−Ｎ−メチルカルバモイルオキシ−２−フェニルプロパノールを使用することを除き前記実施例７４と同様な方法で実施した。
得られた濃縮反応混合液をカラムクロマトグラフィー（移動相：エチルアセテート／ｎ−ヘキサン＝１／１）で分離して、７７．８ｇの（Ｓ）−３−Ｎ−メチルカルバモイルオキシ−２−フェニルプロパノールスルファメートを白色固体状態として得た。
収率：９０％
H-NMR(DMSO,200Mhz),ppm(δ):2.54(3H,d),3.35(1H,q),4.29(4H,m),6.98(1H,br),7.29(5H,s),7.53(2H,s)
実施例７６：（Ｓ）−３−Ｎ，Ｎ’−ジメチルカルバモイルオキシ−２−フェニルプロパノールスルファメートの製造
出発物質として（Ｒ）−３−カルバモイルオキシ−２−フェニルプロパノールを使用する代わりに（Ｒ）−３−Ｎ，Ｎ’−ジメチルカルバモイルオキシ−２−フェニルプロパノールを使用することを除き前記実施例７４と同様な方法で実施した。
得られた濃縮反応混合液をカラムクロマトグラフィー（移動相：エチルアセテート／ｎ−ヘキサン＝１／１）で分離して、７９．７ｇの（Ｓ）−３−Ｎ，Ｎ’−ジメチルカルバモイルオキシ−２−フェニルプロパノールスルファメートを白色固体状態として得た。
収率：８８％
H-NMR(CDCL3,200Mhz),ppm(δ):2.84(6H,d),3.38(1H,q),4.39(4H,m),4.93(2H,sr),7.21(5H,d)
実施例７７：（Ｓ）−３−Ｎ−イソプロピルカルバモイルオキシ−２−フェニルプロパノールスルファメートの製造
出発物質として（Ｒ）−３−カルバモイルオキシ−２−フェニルプロパノールを使用する代わりに（Ｒ）−３−Ｎ−イソプロピルカルバモイルオキシ−２−フェニルプロパノールを使用することを除き前記実施例７４と同様な方法で実施した。
得られた濃縮反応混合液をカラムクロマトグラフィー（移動相：エチルアセテート／ｎ−ヘキサン＝１／１）で分離して、８４．３ｇの（Ｓ）−３−Ｎ−イソプロピルカルバモイルオキシ−２−フェニルプロパノールスルファメートを得た。
収率：８９％
H-NMR(DMSO,200Mhz),ppm(δ):1.01(6H,m),3.32(1H,m),3.55(1H,q),4.18(2H,d),4.29(2H,d),6.95(1H,d),7.34(5H,s),7.56(2H,s)
実施例７８：（Ｓ）−３−Ｎ−シクロプロピルカルバモイルオキシ−２−フェニルプロパノールスルファメートの製造
出発物質として（Ｒ）−３−カルバモイルオキシ−２−フェニルプロパノールを使用する代わりに（Ｒ）−３−Ｎ−シクロプロピルカルバモイルオキシ−２−フェニルプロパノールを使用することを除き前記実施例７４と同様な方法で実施した。
得られた濃縮反応混合液をカラムクロマトグラフィー（移動相：エチルアセテート／ｎ−ヘキサン＝１／１）で分離して、８６．７ｇの（Ｓ）−３−Ｎ−シクロプロピルカルバモイルオキシ−２−フェニルプロパノールスルファメートを白色固体状態として得た。
収率：９２％
H-NMR(DMSO,200Mhz),ppm(δ):0.35-0.58(4H,m),2.51(1H,s),3.35(1H,q),4.16-4.36(4H,m),7.15(1H,br),7.29(5H,s),7.52(2H,s)
実施例７９：（Ｓ）−３−モルホリノカルボニルオキシ−２−フェニルプロパノールスルファメートの製造
出発物質として（Ｒ）−３−カルバモイルオキシ−２−フェニルプロパノールを使用する代わりに（Ｒ）−３−モルホリノカルボニルオキシ−２−フェニルプロパノールを使用することを除き前記実施例７４と同様な方法で実施した。
得られた濃縮反応混合液をカラムクロマトグラフィー（移動相：エチルアセテート／ｎ−ヘキサン＝１／１）で分離して、９４ｇの白色固体状態の（Ｓ）−３−モルホリノカルボニルオキシ−２−フェニルプロパノールスルファメートを白色固体状態として得た。
収率：９１％
H-NMR(DMSO,200Mhz),ppm(δ):3.05(1H,q),3.20-3.50(8H,br)),4.15(4H,m),4.43(2H,s),7.13(5H,m)
実施例８０：（Ｓ）−３−Ｎ−メチルカルバモイルオキシ−２−（ｐ−メトキシフェニル）プロパノールスルファメートの製造
良く乾燥された２０００ｍｌフラスコに温度計を装着し、フラスコの内部に窒素気体を流入させて、内部に存在する水分又は空気を完全に除去した。このような操作を約３０分間持続した後、実施例７３で製造された７１．８ｇの（Ｒ）−３−Ｎ−メチルカルバモイルオキシ−２−（ｐ−メトキシフェニル）プロパノール及び１５６．８ｍｌのジイソプロピルエチルアミンを精製されたアセトニトリル１２００ｍｌによく溶かし、３０分間攪拌して均一溶液を製造した。前記均一混合溶液を０℃に維持しながら６９．３ｇのスルファモイルクロライド（Appel及びBerger方法（Chem.Ber.,91,1339-1341(1958)）で合成した）を徐々に添加した。反応混合液を０℃に維持しながら反応を進行させた。反応終結点を決めるために、反応の進行を薄膜クロマトグラフィー法及び液体クロマトグラフィー法でダブルモニタリングを行った。反応終了までに２時間程度を要した。
反応完了後、反応混合液に存在するアセトニトリルをロータリーエバポレーターを用いて完全に除去した後、６００ｍｌの蒸留水と６００ｍｌのエチルアセテートで溶媒抽出し、得られた有機層は無水硫酸マグネシウムで乾燥させた後、ロータリーエバポレーターで溶媒を完全に除去して、黄色液体を得た。
得られた濃縮反応混合液をカラムクロマトグラフィー（移動相：エチルアセテート／ｎ−ヘキサン＝１／１）で分離して８４．０ｇの白色固体状態の（Ｓ）−３−Ｎ−メチルカルバモイルオキシ−２−（ｐ−メトキシフェニル）プロパノールスルファメートを白色固体状態として得た。
収率：８８％
H-NMR(DMSO,200Mhz),ppm(δ):2.45(3H,d),3.31(1H,q),4.35(4H,m),6.48(1H,br),6.89(2H,d),7.49(2H,s)
本発明による化合物は、中枢神経系疾患、例えば神経性筋肉痛、癲癇及び脳卒中の治療及び予防に非常に有用である。
本発明は、説明的手法により記述され、かつ使用された用語は限定よりは記述を意図していると理解すべきである。
本発明の多くの修飾や変形が上記教示に照らして可能である。従って、本発明は、添付の請求の範囲の範囲内において、特記した以外にも実施できる。

Claims

下記式（Ｉ）で表されるＮ，Ｎ’−置換カルバモイルオキシ−２−アリールプロパノールスルファメートラセミ体。

前記式（Ｉ）で、Ａｒは下記式により表され、

Ｙが単独でベンゼン環に結合する場合、ＹはＦ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉのようなハロゲン、トリフロロメチル及び炭素数１〜３のアルキル基からなる群から選ばれ、
ＹがＯ又はＳであるＸと結合する場合、Ｙはトリフロロメチル及び炭素数１〜３のアルキル基からなる群から選ばれ、
Ｒ₁、Ｒ₂、Ｒ₃、Ｒ₄は、同一であるか異なり、それぞれ水素、１〜１６の炭素原子を有する直鎖又は分鎖アルキル基、３〜１６の炭素原子を有する環状アルキル基及び６〜８の炭素原子を有するアリール基からなる群から選ばれ、かつＮＲ₁Ｒ₂とＮＲ₃Ｒ₄は、同一であるか異なり、それぞれ他の窒素原子又は酸素原子とともに３〜７員の脂肪族環状基を形成し得る。
下記式（II）で表される（Ｒ）−Ｎ，Ｎ’−置換カルバモイルオキシ−２−アリールプロパノールスルファメート。

前記式（II）で、Ａｒは以下の式により表され、

Ｙが単独でベンゼン環に結合する場合、ＹはＦ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉのようなハロゲン、トリフロロメチル及び炭素数１〜３のアルキル基からなる群から選ばれ、
ＹがＯ又はＳであるＸと結合する場合、Ｙはトリフロロメチル及び炭素数１〜３のアルキル基からなる群から選ばれ、
Ｒ₁、Ｒ₂、Ｒ₃、Ｒ₄は、同一であるか異なり、それぞれ水素、１〜１６の炭素原子を有する直鎖又は分鎖アルキル基、３〜１６の炭素原子を有する環状アルキル基及び６〜８の炭素原子を有するアリール基からなる群から選ばれ、かつＮＲ₁Ｒ₂とＮＲ₃Ｒ₄は、同一であるか異なり、それぞれ他の窒素原子又は酸素原子とともに３〜７員の脂肪族環状基を形成し得る。
下記式（III）で表される（Ｓ）−Ｎ，Ｎ’−置換カルバモイルオキシ−２−アリールプロパノールスルファメート。

前記式（III）で、Ａｒは以下の式により表され、

Ｙが単独でベンゼン環に結合する場合、ＹはＦ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉのようなハロゲン、トリフロロメチル及び炭素数１〜３のアルキル基からなる群から選ばれ、
ＹがＯ又はＳであるＸと結合する場合、Ｙはトリフロロメチル及び炭素数１〜３のアルキル基からなる群から選ばれ、
Ｒ₁、Ｒ₂、Ｒ₃、Ｒ₄は、同一であるか異なり、それぞれ水素、１〜１６の炭素原子を有する直鎖又は分鎖アルキル基、３〜１６の炭素原子を有する環状アルキル基及び６〜８の炭素原子を有するアリール基からなる群から選ばれ、かつＮＲ₁Ｒ₂とＮＲ₃Ｒ₄は、同一であるか異なり、それぞれ他の窒素原子又は酸素原子とともに３〜７員の脂肪族環状基を形成し得る。
下記式（IV）で表される３−Ｎ−置換カルバモイルオキシ−２−アリールプロパノールアセテート。

前記式（IV）で、Ａｒは以下の式により表され、

Ｙが単独でベンゼン環に結合する場合、ＹはＦ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉのようなハロゲン、トリフロロメチル及び炭素数１〜３のアルキル基からなる群から選ばれ、
ＹがＯ又はＳであるＸと結合する場合、Ｙはトリフロロメチル及び炭素数１〜３のアルキル基からなる群から選ばれ、
Ｒ₁及びＲ₂は、同一であるか異なり、それぞれ水素、１〜１６の炭素原子を有する直鎖又は分鎖アルキル基、３〜１６の炭素原子を有する環状アルキル基及び６〜８の炭素原子を有するアリール基からなる群から選ばれ、かつＮＲ₁Ｒ₂は、他の窒素原子又は酸素原子とともに３〜７員の脂肪族環状基を形成し得る、
ただし、Ｒ ₁ 及びＲ ₂ は同時に水素であることはない。
下記式（Ｖ）で表される３−Ｎ−置換カルバモイルオキシ−２−アリールプロパノール。

前記式（Ｖ）で、Ａｒは以下の式により表され、

Ｙが単独でベンゼン環に結合する場合、ＹはＦ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉのようなハロゲン、トリフロロメチル及び炭素数１〜３のアルキル基からなる群から選ばれ、
ＹがＯ又はＳであるＸと結合する場合、Ｙはトリフロロメチル及び炭素数１〜３のアルキル基からなる群から選ばれ、
Ｒ₁及びＲ₂は、同一であるか異なり、それぞれ水素、１〜１６の炭素原子を有する直鎖又は分鎖アルキル基、３〜１６の炭素原子を有する環状アルキル基及び６〜８の炭素原子を有するアリール基からなる群から選ばれ、かつＮＲ₁Ｒ₂は、他の窒素原子又は酸素原子とともに３〜７員の脂肪族環状基を形成し得る、
ただし、Ｒ ₁ 及びＲ ₂ は同時に水素であることはない。
下記式（VI）で表される３−アセトキシ−２−アリールプロパノールスルファメート。

前記式（VI）で、Ａｒは以下の式により表され、

Ｙが単独でベンゼン環に結合する場合、ＹはＦ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉのようなハロゲン、トリフロロメチル及び炭素数１〜３のアルキル基からなる群から選ばれ、
ＹがＯ又はＳであるＸと結合する場合、Ｙはトリフロロメチル及び炭素数１〜３のアルキル基からなる群から選ばれ、
Ｒ₃及びＲ₄は、同一であるか異なり、それぞれ水素、１〜１６の炭素原子を有する直鎖又は分鎖アルキル基、３〜１６の炭素原子を有する環状アルキル基及び６〜８の炭素原子を有するアリール基からなる群から選ばれ、かつＮＲ₃Ｒ₄は、他の窒素原子又は酸素原子とともに３〜７員の脂肪族環状基を形成し得る。
下記式（VII）で表される２−アリール１，３−プロパンジオールモノスルファメート。

前記式（VII）で、Ａｒは以下の式により表され、

ＹはＦ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉのハロゲン、トリフロロメチル及び炭素数１〜３のアルキル基から選択され、
ＹＸである時、Ｙはトリフロロメチル又は炭素数１〜３のアルキル基であり、ＸはＯ又はＳであり、
Ｒ₃、Ｒ₄は同一であるか異なり、それぞれ水素又は１〜１６の炭素原子を有する直鎖又は分鎖されたアルキル基、３〜１６の炭素原子を有する環状アルキル基及び６〜８の炭素原子を有するアリール基から選択され、ＮＲ₃Ｒ₄は他の窒素原子又は酸素原子を包含する３〜７−員の脂肪族環状基を形成し得る。
下記式（VIII）で表される（Ｓ）−３−Ｎ−置換カルバモイルオキシ−２−アリールプロパノールアセテート。

前記式（VIII）で、Ａｒは以下の式により表され、

Ｙが単独でベンゼン環に結合する場合、ＹはＦ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉのようなハロゲン、トリフロロメチル及び炭素数１〜３のアルキル基からなる群から選ばれ、
ＹがＯ又はＳであるＸと結合する場合、Ｙはトリフロロメチル及び炭素数１〜３のアルキル基からなる群から選ばれ、
Ｒ₁及びＲ₂は、同一であるか異なり、それぞれ水素、１〜１６の炭素原子を有する直鎖又は分鎖アルキル基、３〜１６の炭素原子を有する環状アルキル基及び６〜８の炭素原子を有するアリール基からなる群から選ばれ、かつＮＲ₁Ｒ₂は、他の窒素原子又は酸素原子とともに３〜７員の脂肪族環状基を形成し得る、
ただし、Ｒ₁及びＲ₂は同時に水素であることはない。
下記式（IX）で表される（Ｓ）−３−Ｎ−置換カルバモイルオキシ−２−アリールプロパノール。

前記式（IX）で、Ａｒは以下の式により表され、

Ｙが単独でベンゼン環に結合する場合、ＹはＦ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉのようなハロゲン、トリフロロメチル及び炭素数１〜３のアルキル基からなる群から選ばれ、
ＹがＯ又はＳであるＸと結合する場合、Ｙはトリフロロメチル及び炭素数１〜３のアルキル基からなる群から選ばれ、
Ｒ₁及びＲ₂は、同一であるか異なり、それぞれ水素、１〜１６の炭素原子を有する直鎖又は分鎖アルキル基、３〜１６の炭素原子を有する環状アルキル基及び６〜８の炭素原子を有するアリール基からなる群から選ばれ、かつＮＲ₁Ｒ₂は、他の窒素原子又は酸素原子とともに３〜７員の脂肪族環状基を形成し得る、
ただし、Ｒ₁及びＲ₂は同時に水素であることはない。
下記式（Ｘ）で表される（Ｓ）−３−アセトキシ−２−アリール−１，３−プロパンジオールスルファメート。

前記式（Ｘ）で、Ａｒは以下の式により表され、

Ｙが単独でベンゼン環に結合する場合、ＹはＦ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉのようなハロゲン、トリフロロメチル及び炭素数１〜３のアルキル基からなる群から選ばれ、
ＹがＯ又はＳであるＸと結合する場合、Ｙはトリフロロメチル及び炭素数１〜３のアルキル基からなる群から選ばれ、
Ｒ₃及びＲ₄は、同一であるか異なり、それぞれ水素、１〜１６の炭素原子を有する直鎖又は分鎖アルキル基、３〜１６の炭素原子を有する環状アルキル基及び６〜８の炭素原子を有するアリール基からなる群から選ばれ、かつＮＲ₃Ｒ₄は、他の窒素原子又は酸素原子とともに３〜７員の脂肪族環状基を形成し得る。
下記式（ＸＩ）で表される（Ｓ）−２−アリール１，３−プロパンジオールモノスルファメート。

前記式（ＸＩ）で、Ａｒは以下の式により表され、

Ｙが単独でベンゼン環に結合する場合、ＹはＦ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉのようなハロゲン、トリフロロメチル及び炭素数１〜３のアルキル基からなる群から選ばれ、
ＹがＯ又はＳであるＸと結合する場合、Ｙはトリフロロメチル及び炭素数１〜３のアルキル基からなる群から選ばれ、
Ｒ₃及びＲ₄は、同一であるか異なり、それぞれ水素、１〜１６の炭素原子を有する直鎖又は分鎖アルキル基、３〜１６の炭素原子を有する環状アルキル基及び６〜８の炭素原子を有するアリール基からなる群から選ばれ、かつＮＲ₃Ｒ₄は、他の窒素原子又は酸素原子とともに３〜７員の脂肪族環状基を形成し得る。
下記式（ＸII）で表される（Ｒ）−３−Ｎ−置換カルバモイルオキシ−２−アリールプロパノールアセテート。

前記式（ＸII）で、Ａｒは以下の式により表され、

Ｙが単独でベンゼン環に結合する場合、ＹはＦ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉのようなハロゲン、トリフロロメチル及び炭素数１〜３のアルキル基からなる群から選ばれ、
ＹがＯ又はＳであるＸと結合する場合、Ｙはトリフロロメチル及び炭素数１〜３のアルキル基からなる群から選ばれ、
Ｒ₁及びＲ₂は、同一であるか異なり、それぞれ水素、１〜１６の炭素原子を有する直鎖又は分鎖アルキル基、３〜１６の炭素原子を有する環状アルキル基及び６〜８の炭素原子を有するアリール基からなる群から選ばれ、かつＮＲ₁Ｒ₂は、他の窒素原子又は酸素原子とともに３〜７員の脂肪族環状基を形成し得る、
ただし、Ｒ₁及びＲ₂は同時に水素であることはない。
下記式（ＸIII）表示される（Ｒ）−３−Ｎ−置換カルバモイルオキシ−２−アリールプロパノール。

前記式（ＸIII）で、Ａｒは以下の式により表され、

Ｙが単独でベンゼン環に結合する場合、ＹはＦ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉのようなハロゲン、トリフロロメチル及び炭素数１〜３のアルキル基からなる群から選ばれ、
ＹがＯ又はＳであるＸと結合する場合、Ｙはトリフロロメチル及び炭素数１〜３のアルキル基からなる群から選ばれ、
Ｒ₁及びＲ₂は、同一であるか異なり、それぞれ水素、１〜１６の炭素原子を有する直鎖又は分鎖アルキル基、３〜１６の炭素原子を有する環状アルキル基及び６〜８の炭素原子を有するアリール基からなる群から選ばれ、かつＮＲ₁Ｒ₂は、他の窒素原子又は酸素原子とともに３〜７員の脂肪族環状基を形成し得る、
ただし、Ｒ₁及びＲ₂は同時に水素であることはない。
下記一般式（ＸIV）で表される３−アセトキシ−２−アリールプロパノールをカルボニルジイミダゾールと反応させて下記一般式（ＸＶ）で表される３−イミダゾリルカルボニルオキシ−２−アリールプロパノールアセテートを製造し、この３−イミダゾリルカルボニルオキシ−２−アリールプロパノールアセテートを下記一般式（ＸVI）で表される置換アミンと反応させて下記一般式（IV）で表される３−Ｎ−置換カルバモイルオキシ−２−アリールプロパノールアセテートを製造した後、この３−Ｎ−置換カルバモイルオキシ−２−アリールプロパノールアセテートをアルコール溶媒中で塩基触媒の存在下、エステル交換反応させて下記一般式（Ｖ）で表される３−Ｎ−置換カルバモイルオキシ−２−アリールプロパノールを製造し、この３−Ｎ−置換カルバモイルオキシ−２−アリールプロパノールをスルファモイルクロライドと反応させることを含むＮ，Ｎ’−置換カルバモイルオキシ−２−アリールプロパノールスルファメートラセミ体の製造方法。

式中、Ａｒは以下の式により表され、

Ｙが単独でベンゼン環に結合する場合、ＹはＦ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉのようなハロゲン、トリフロロメチル及び炭素数１〜３のアルキル基からなる群から選ばれ、
ＹがＯ又はＳであるＸと結合する場合、Ｙはトリフロロメチル及び炭素数１〜３のアルキル基からなる群から選ばれ、
Ｒ₁、Ｒ₂、Ｒ₃、Ｒ₄は、同一であるか異なり、それぞれ水素、１〜１６の炭素原子を有する直鎖又は分鎖アルキル基、３〜１６の炭素原子を有する環状アルキル基及び６〜８の炭素原子を有するアリール基からなる群から選ばれ、かつＮＲ₁Ｒ₂とＮＲ₃Ｒ₄は、同一であるか異なり、それぞれ他の窒素原子又は酸素原子とともに３〜７員の脂肪族環状基を形成し得る。
式（ＸIV）で表される化合物０．１〜２．０モルを１．１〜２．５当量のカルボニルジイミダゾールと反応させる請求項１４の方法。
式（ＸIV）の化合物を−５〜４０℃の温度で反応させて式（ＸＶ）の化合物を得る請求項１４の方法。
式（ＸIV）の化合物をメチレンクロライド及びクロロホルムを含むハロゲン化低級炭化水素系溶媒、エチルエーテル及びテトラヒドロフランを含むエーテル系溶媒及びアセトニトリルからなる群から選ばれる溶媒中で反応させて式（ＸＶ）の化合物を得る請求項１４の方法。
式（ＸVI）の置換アミンの使用量は１．０〜５．０当量である請求項１４の方法。
式（ＸＶ）の化合物を０〜３０℃の温度でテトラヒドロフラン及びメチレンクロライドのような溶媒中で反応させて式（IV）の化合物を得る請求項１４の方法。
一般式（IV）の化合物の使用量は０．１〜２．０モルである請求項１４の方法。
塩基触媒は、水酸化ナトリウム、水酸化カリウム、炭酸ナトリウム、水酸化リチウム、炭酸カリウム、炭酸水素ナトリウム及びシアン化カリウムからなる群かぱ選ばれ、かつその使用量は０．１〜１．０当量である請求項１４の方法。
式（IV）の化合物を０〜３０℃の温度で反応させて式（Ｖ）の化合物を得る請求項１４の方法。
アルコール溶媒は、メチルアルコール、エチルアルコール及びプロピルアルコールからなる群から選ばれる請求項１４の方法。
エステル交換反応の完了後、１Ｎ塩酸水溶液又は塩化アンモニウム飽和水溶液を添加することにより塩基触媒を不活性化させる工程をさらに含む請求項１４の方法。
式（Ｖ）の化合物０．１〜２．０モルを１．５〜３．０当量のスルファモイルクロライドと反応させる請求項１４の方法。
式（Ｖ）の化合物を塩基触媒の存在下、記式（Ｉ）の化合物を製造し、前記塩基触媒はトリエチルアミン、ピリジン、アンチピリン及びジイソプロピルエチルアミンからなる群から選ばれ、かつその使用量は２．０〜４．０当量である請求項１４の方法。
式（Ｖ）の化合物を、ジメチルホルムアミドを含むアミド系溶媒、エチルエーテル及びテトラヒドロフランを含むエーテル系溶媒並びにアセトニトリルからなる群から選ばれる溶媒中で反応させて式（Ｉ）の化合物の製造する請求項１４の方法。
式（Ｖ）の化合物を−１０〜４０℃の温度で反応させて、式（Ｉ）の化合物を製造する請求項１４の方法。
下記一般式（ＸIV）で表される３−アセトキシ−２−アリールプロパノールを塩基触媒を用いてスルファモイルクロライドと反応させて下記一般式（IV）で表される３−アセトキシ−２−アリールプロパノールスルファメートを製造し、この３−アセトキシ−２−アリールプロパノールスルファメートをアルコール溶媒中で塩基触媒の存在下、エステル交換反応に付して下記一般式（VII）で表される２−アリール１，３−プロパンジオールモノスルファメートを製造し、この２−アリール１，３−プロパンジオールモノスルファメートをカルボニルジイミダゾールと反応させて下記一般式（ＸVII）で表される３−イミダゾリルカルボニルオキシ−２−アリールプロパノールスルファメートを製造し、この３−イミダゾリルカルボニルオキシ−２−アリールプロパノールスルファメートのイミダゾール基を下記一般式（ＸVI）で表される置換アミンと置換させることを含む下記一般式（Ｉ）で表されるＮ，Ｎ’−置換カルバモイルオキシ−２−アリールプロパノールスルファメートの製造方法。

式中、Ａｒは以下の式により表され、

Ｙが単独でベンゼン環に結合する場合、ＹはＦ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉのようなハロゲン、トリフロロメチル及び炭素数１〜３のアルキル基からなる群から選ばれ、
ＹがＯ又はＳであるＸと結合する場合、Ｙはトリフロロメチル及び炭素数１〜３のアルキル基からなる群から選ばれ、
Ｒ₁、Ｒ₂、Ｒ₃、Ｒ₄は、同一であるか異なり、それぞれ水素、１〜１６の炭素原子を有する直鎖又は分鎖アルキル基、３〜１６の炭素原子を有する環状アルキル基及び６〜８の炭素原子を有するアリール基からなる群から選ばれ、かつＮＲ₁Ｒ₂とＮＲ₃Ｒ₄は、同一であるか異なり、それぞれ他の窒素原子又は酸素原子とともに３〜７員の脂肪族環状基を形成し得る。
式（ＸIV）の化合物０．１〜２．０モルを１．５〜３．０当量のスルファモイルクロライドと反応させる請求項２９の方法。
式（ＸIV）の化合物から式（VI）の化合物の製造のための塩基触媒はトリエチルアミン、ピリジン及びジイソプロピルエチルアミンからなる群から選ばれ、かつその使用量は２．０〜４．０当量である請求項２９の方法。
式（ＸIV）の化合物をジメチルホルムアミドを含むアミド系溶媒、エチルエーテル及びテトラヒドロフランを含むエーテル系溶媒並びにアセトニトリルからなる群から選ばれる溶媒中で反応させて式（VI）の化合物を製造する請求項２９の方法。
式（ＸIV）の化合物を−１０〜４０℃の温度で反応させて式（VI）の化合物を製造する請求項２９の方法。
式（VI）の化合物の使用量は約０．１〜２．０モルである請求項２９の方法。
式（IV）の化合物から式（VII）の化合物の製造のための塩基触媒は水酸化ナトリウム、水酸化カリウム、水酸化リチウム、炭酸カリウム、炭酸水素ナトリウム、及びシアン化カリウムからなる群から選ばれ、かつその使用量は０．１〜１．０当量である請求項２９の方法。
式（VI）の化合物を０〜３０℃の温度で反応させて式（VII）の化合物をする請求項２９の方法。
式（VI）の化合物から式（VII）の化合物へのエステル交換反応のための溶媒はメチルアルコール、エチルアルコール及びプロピルアルコールからなる群から選ばれる請求項２９の方法。
前記エステル交換反応完了の後に１Ｎ塩酸水溶液又は塩化アンモニウム飽和水溶液を添加することにより、塩基触媒を不活性化させる工程をさらに含む請求項２９の方法。
式（VII）の化合物約０．１〜２．０モルを１．１〜２．５当量のカルボニルジイミダゾールと反応させる請求項２９の方法。
前記式（VII）の化合物を−５〜４０℃の温度で反応させて式（ＸVII）の化合物を製造する請求項２９の方法。
記式（VII）の化合物をメチレンクロライド及びクロロホルムを含むハロゲン化低級炭化水素系溶媒、エチルエーテル及びテトラヒドロフランを含むエーテル系溶媒並びにアセトニトリルからなる群から選ばれる溶媒中で反応させて式（ＸVII）の化合物を製造する請求項２９の方法。
１．０〜５．０当量の置換アミンを反応させて式（ＸVII）の化合物から前記式（Ｉ）の化合物を製造する請求項２９の方法。
式（ＸVII）の化合物を０〜３０℃の温度で反応させて式（Ｉ）の化合物を製造する請求項２９の方法。
式（ＸVII）の化合物をテトラヒドロフラン及びメチレンクロライドのような溶媒中で反応せる請求項２９の方法。
下記一般式（VII）で表される２−アリール１，３−プロパンジオールモノスルファメートを下記一般式（ＸVIII）で表されるイソシアネートと反応させることを含む下記一般式（Ｉ）で表されるＮ，Ｎ’−置換カルバモイルオキシ−２−アリール１，３−プロパンジオールスルファメート化合物の製造方法。

式中、Ａｒは以下の式により表され、

Ｙが単独でベンゼン環に結合する場合、ＹはＦ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉのようなハロゲン、トリフロロメチル及び炭素数１〜３のアルキル基からなる群から選ばれ、
ＹがＯ又はＳであるＸと結合する場合、Ｙはトリフロロメチル及び炭素数１〜３のアルキル基からなる群から選ばれ、
Ｒ₁、Ｒ₃及びＲ₄は、同一であるか異なり、それぞれ水素、１〜１６の炭素原子を有する直鎖又は分鎖アルキル基、３〜１６の炭素原子を有する環状アルキル基及び６〜８の炭素原子を有するアリール基からなる群から選ばれ、かつＮＲ₃Ｒ₄は、他の窒素原子又は酸素原子とともに３〜７員の脂肪族環状基を形成し得る。
式（VII）の化合物の０．１〜２．０モルを１．０〜２．０当量の式（ＸVIII）のイソシアネートと反応させる請求項４５の方法。
式（VII）の化合物を０〜８０℃の温度で反応させて式（Ｉ）の化合物を製造する請求項４５の方法。
式（VII）の化合物をメチレンクロライド及びクロロホルムを含むハロゲン化低級炭化水素系溶媒、エチルエーテル及びテトラヒドロフランを含むエーテル系溶媒並びにベンゼン及びトルエンを含む芳香族炭化水素溶媒からなる溶媒中で反応させて式（Ｉ）の化合物を製造する請求項４５の方法。
下記一般式（ＸIX）で表される（Ｒ）−３−アセトキシ−２−アリールプロパノールをカルボニルジイミダゾールと反応させて下記一般式（ＸＸ）で表される（Ｓ）−３−ジイミダゾリルカルボニルオキシ−２−アリールプロパノールアセテートを製造し、この（Ｓ）−３−ジイミダゾリルカルボニルオキシ−２−アリールプロパノールアセテートのイミダゾール基を下記一般式（ＸVI）で表される置換アミンと置換させて下記一般式（VIII）で表される（Ｓ）−３−Ｎ−置換カルバモイルオキシ−２−アリールプロパノールアセテートを製造し、この（Ｓ）−３−Ｎ−置換カルバモイルオキシ−２−アリールプロパノールアセテートをアルコール溶媒中で塩基触媒の存在下、エステル交換反応に付して下記一般式（IX）で表される（Ｓ）−３−Ｎ−置換カルバモイルオキシ−２−アリールプロパノールを製造し、この（Ｓ）−３−Ｎ−置換カルバモイルオキシ−２−アリールプロパノールをスルファモイルクロライドと反応させることを含む下記一般式（II）で表される（Ｒ）−Ｎ，Ｎ’−置換カルバモイルオキシ−２−アリールプロパノールスルファメートの製造方法。

式中、Ａｒは以下の式により表され、

Ｙが単独でベンゼン環に結合する場合、ＹはＦ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉのようなハロゲン、トリフロロメチル及び炭素数１〜３のアルキル基からなる群から選ばれ、
ＹがＯ又はＳであるＸと結合する場合、Ｙはトリフロロメチル及び炭素数１〜３のアルキル基からなる群から選ばれ、
Ｒ₁、Ｒ₂、Ｒ₃、Ｒ₄は、同一であるか異なり、それぞれ水素、１〜１６の炭素原子を有する直鎖又は分鎖アルキル基、３〜１６の炭素原子を有する環状アルキル基及び６〜８の炭素原子を有するアリール基からなる群から選ばれ、かつＮＲ₁Ｒ₂とＮＲ₃Ｒ₄は、同一であるか異なり、それぞれ他の窒素原子又は酸素原子とともに３〜７員の脂肪族環状基を形成し得る。
式（ＸIX）で表される化合物０．１〜２．０モルを１．１〜２．５当量のカルボニルジイミダゾールと反応させる請求項４９の方法。
式（ＸIX）の化合物を−５〜４０℃の温度で反応させて式（ＸＸ）の化合物を得る請求項４９の方法。
式（ＸIX）の化合物をメチレンクロライド及びクロロホルムを含むハロゲン化低級炭化水素系溶媒、エチルエーテル及びテトラヒドロフランを含むエーテル系溶媒及びアセトニトリルからなる群から選ばれる溶媒中で反応させて式（ＸＸ）の化合物を得る請求項４９の方法。
式（ＸVI）の置換アミンの使用量は１．０〜５．０当量である請求項４９の方法。
式（ＸＸ）の化合物を０〜３０℃の温度でテトラヒドロフラン及びメチレンクロライドのような溶媒中で反応させて式（ＶIII）の化合物を得る請求項４９の方法。
式（ＶIII）の化合物の使用量は０．１〜２．０モルである請求項４９の方法。
塩基触媒は、水酸化ナトリウム、水酸化カリウム、水酸化リチウム、炭酸カリウム及びシアン化カリウムからなる群かぱ選ばれ、かつその使用量は０．１〜１．０当量である請求項４９の方法。
式（ＶIII）の化合物を０〜３０℃の温度で反応させて式（IX）の化合物を得る請求項４９の方法。
アルコール溶媒は、メチルアルコール、エチルアルコール及びプロピルアルコールからなる群から選ばれる請求項４９の方法。
エステル交換反応の完了後、１Ｎ塩酸水溶液又は塩化アンモニウム飽和水溶液を添加することにより塩基触媒を不活性化させる工程をさらに含む請求項４９の方法。
式（XI）の化合物０．１〜２．０モルを１．０〜３．０当量のスルファモイルクロライドと反応させる請求項４９の方法。
式（XI）の化合物を塩基触媒の存在下、記式（II）の化合物を製造し、前記塩基触媒はトリエチルアミン、ピリジン、アンチピリン及びジイソプロピルエチルアミンからなる群から選ばれ、かつその使用量は２．０〜４．０当量である請求項４９の方法。
式（IX）の化合物を、ジメチルホルムアミドを含むアミド系溶媒、エチルエーテル及びテトラヒドロフランを含むエーテル系溶媒並びにアセトニトリルからなる群から選ばれる溶媒中で反応させて式（II）の化合物の製造する請求項４９の方法。
式（IX）の化合物を−１０〜４０℃の温度で反応させて、式（II）の化合物を製造する請求項４９の方法。
下記一般式（ＸIX）で表される（Ｒ）−３−アセトキシ−２−アリールプロパノールを塩基触媒下でスルファモイルクロライドと反応させて下記一般式（Ｘ）で表される（Ｓ）−３−アセトキシ−２−アリール１，３−プロパンジオールスルファメートを製造し、この（Ｓ）−３−アセトキシ−２−アリール１，３−プロパンジオールスルファメートをアルコール溶媒中で塩基触媒の存在下、エステル交換反応に付して、下記式（ＸＩ）で表される（Ｓ）−２−アリール１，３−プロパンジオールモノスルファメートを製造し、この（Ｓ）−２−アリール１，３−プロパンジオールモノスルファメートをカルボニルジイミダゾールと反応させて下記一般式（ＸＸＩ）で表される（Ｓ）−３−ジイミダゾリルカルボニルオキシ−２−アリールプロパノールスルファメートを製造し、この（Ｓ）−３−ジイミダゾリルカルボニルオキシ−２−アリールプロパノールスルファメートのイミダゾール基を下記一般式（ＸVI）で表される置換アミンと置換することを含む下記一般式（III）で表される（Ｓ）−Ｎ，Ｎ’−置換カルバモイルオキシ−２−アリールプロパノールスルファメートの製造方法。

式中、Ａｒは以下の式により表され、

Ｙが単独でベンゼン環に結合する場合、ＹはＦ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉのようなハロゲン、トリフロロメチル及び炭素数１〜３のアルキル基からなる群から選ばれ、
ＹがＯ又はＳであるＸと結合する場合、Ｙはトリフロロメチル及び炭素数１〜３のアルキル基からなる群から選ばれ、
Ｒ₁、Ｒ₂、Ｒ₃、Ｒ₄は、同一であるか異なり、それぞれ水素、１〜１６の炭素原子を有する直鎖又は分鎖アルキル基、３〜１６の炭素原子を有する環状アルキル基及び６〜８の炭素原子を有するアリール基からなる群から選ばれ、かつＮＲ₁Ｒ₂とＮＲ₃Ｒ₄は、同一であるか異なり、それぞれ他の窒素原子又は酸素原子とともに３〜７員の脂肪族環状基を形成し得る。
式（ＸIX）で表される化合物が０．１〜２．０モル使用される請求項６４の方法。
式（ＸIX）の化合物から式（Ｘ）の化合物の製造のための塩基触媒はトリエチルアミン、ピリジン、アンチピリン及びジイソプロピルエチルアミンからなる群から選ばれ、かつその使用量は２．０〜４．０当量である請求項６４の方法。
式（ＸIX）の化合物をジメチルホルムアミドを含むアミド溶媒、エチルエーテル及びテトラヒドロフランを含むエーテル系溶媒並びにアセトニトリルからなる群から選ばれる溶媒中で反応させて式（Ｘ）の化合物を得る請求項６４の方法。
式（ＸIX）の化合物を−１０〜４０℃の温度で反応させて式（Ｘ）の化合物を得る請求項６４の方法。
一般式（Ｘ）の化合物の使用量は０．１〜２．０モルである請求項６４の方法。
式（Ｘ）の化合物から式（ＸＩ）の化合物の製造のための塩基触媒は水酸化ナトリウム、水酸化カリウム、水酸化リチウム、炭酸カリウム及びシアン化カリウムからなる群から選ばれ、かつその使用量は０．１〜１．０当量である請求項６４の方法。
式（Ｘ）の化合物を０〜３０℃の温度で反応させて式（ＸＩ）の化合物をする請求項６４の方法。
式（Ｘ）の化合物から式（XI）の化合物へのエステル交換反応のための溶媒はメチルアルコール、エチルアルコール及びプロピルアルコールからなる群から選ばれる請求項６４の方法。
前記エステル交換反応完了の後に１Ｎ塩酸水溶液又は塩化アンモニウム飽和水溶液を添加することにより、塩基触媒を不活性化させる工程をさらに含む請求項６４の方法。
式（XI）の化合物約０．１〜２．０モルを１．１〜２．５当量のカルボニルジイミダゾールと反応させる請求項６４の方法。
前記式（ＸＩ）の化合物を−５〜４０℃の温度で反応させて式（ＸXI）の化合物を製造する請求項６４の方法。
記式（XI）の化合物をメチレンクロライド及びクロロホルムを含むハロゲン化低級炭化水素系溶媒、エチルエーテル及びテトラヒドロフランを含むエーテル系溶媒並びにアセトニトリルからなる群から選ばれる溶媒中で反応させて式（ＸXI）の化合物を製造する請求項６４の方法。
１．０〜５．０当量の置換アミンを反応させて式（ＸXI）の化合物から前記式（III）の化合物を製造する請求項６４の方法。
式（ＸXI）の化合物を０〜３０℃の温度で反応させる請求項６４の方法。
式（ＸXI）の化合物をテトラヒドロフラン及びメチレンクロライドのような溶媒中で反応せる請求項６４の方法。
下記一般式（ＸＸII）で表される（Ｓ）−３−アセトキシ−２−アリールプロパノールをカルボニルジイミダゾールと反応させて下記一般式（ＸＸIII）で表される（Ｒ）−３−イミダゾリルカルボニルオキシ−２−アリールプロパノールアセテートを製造し、この（Ｒ）−３−イミダゾリルカルボニルオキシ−２−アリールプロパノールアセテートのイミダゾール基を下記一般式（ＸVI）で表される置換アミンと置換して下記一般式（ＸII）で表される（Ｒ）−３−Ｎ−置換カルバモイルオキシ−２−アリールプロパノールアセテートを製造し、この（Ｒ）−３−Ｎ−置換カルバモイルオキシ−２−アリールプロパノールアセテートをアルコール溶媒中で塩基触媒の存在下、エステル交換反応に付して下記一般式（ＸIII）で表される（Ｒ）−３−Ｎ−置換カルバモイルオキシ−２−アリールプロパノールを製造し、この（Ｒ）−３−Ｎ−置換カルバモイルオキシ−２−アリールプロパノールをスルファモイルクロライドと反応させることを含む下記一般式（III）で表される（Ｓ）−Ｎ，Ｎ’−置換カルバモイルオキシ−２−アリールプロパノールスルファメートの製造方法。

式中、Ａｒは以下の式により表され、

Ｙが単独でベンゼン環に結合する場合、ＹはＦ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉのようなハロゲン、トリフロロメチル及び炭素数１〜３のアルキル基からなる群から選ばれ、ＹがＯ又はＳであるＸと結合する場合、Ｙはトリフロロメチル及び炭素数１〜３のアルキル基からなる群から選ばれ、Ｒ₁、Ｒ₂、Ｒ₃、Ｒ₄は、同一であるか異なり、それぞれ水素、１〜１６の炭素原子を有する直鎖又は分鎖アルキル基、３〜１６の炭素原子を有する環状アルキル基及び６〜８の炭素原子を有するアリール基からなる群から選ばれ、かつＮＲ₁Ｒ₂とＮＲ₃Ｒ₄は、同一であるか異なり、それぞれ他の窒素原子又は酸素原子とともに３〜７員の脂肪族環状基を形成し得る。
式（ＸXII）で表される化合物０．１〜２．０モルを１．１〜２．５当量のカルボニルジイミダゾールと反応させる請求項８０の方法。
式（ＸXII）の化合物を−５〜４０℃の温度で反応させて式（ＸXIII）の化合物を得る請求項８０の方法。
式（ＸXII）の化合物をメチレンクロライド及びクロロホルムを含むハロゲン化低級炭化水素系溶媒、エチルエーテル及びテトラヒドロフランを含むエーテル系溶媒及びアセトニトリルからなる群から選ばれる溶媒中で反応させて式（ＸXIII）の化合物を得る請求項８０の方法。
式（ＸVI）の置換アミンの使用量は１．０〜５．０当量である請求項８０の方法。
式（ＸXIII）の化合物を０〜３０℃の温度で反応させて式（XII）の化合物を得る請求項８０の方法。
一般式（XII）の化合物の使用量は０．１〜２．０モルである請求項８０の方法。
塩基触媒は、水酸化ナトリウム、水酸化カリウム、水酸化リチウム、炭酸カリウム、及びシアン化カリウムからなる群から選ばれる、かつその使用量は０．１〜１．０当量である請求項８０の方法。
式（XII）の化合物を０〜３０℃の温度で反応させて式（XIII）の化合物を得る請求項８０の方法。
アルコール溶媒は、メチルアルコール、エチルアルコール及びプロピルアルコールからなる群から選ばれる請求項８０の方法。
エステル交換反応の完了後、１Ｎ塩酸水溶液又は塩化アンモニウム飽和水溶液を添加することにより塩基触媒を不活性化させる工程をさらに含む請求項８０の方法。
式（XIII）の化合物０．１〜２．０モルを１．０〜３．０当量のスルファモイルクロライドと反応させる請求項８０の方法。
式（XIII）の化合物を塩基触媒の存在下、下記式（III）の化合物を製造し、前記塩基触媒はトリエチルアミン、ピリジン、アンチピリン及びジイソプロピルエチルアミンからなる群から選ばれ、かつその使用量は２．０〜４．０当量である請求項８０の方法。
式（XIII）の化合物を、ジメチルホルムアミドを含むアミド系溶媒、エチルエーテル及びテトラヒドロフランを含むエーテル系溶媒並びにアセトニトリルからなる群から選ばれる溶媒中で反応させて式（III）の化合物の製造する請求項８０の方法。