JPH10512591A - Ｎ−置換カルバモイル基を含有する新規のスルファメート化合物とその製造方法 - Google Patents

Abstract

(57)【要約】 中枢神経系疾患、特に、神経性筋肉痛、癲癇及び脳卒中の治療及び予防に有用である式（Ｉ）、（II）及び（III）で表されるＮ−置換カルバモイル基を含有する新規のスルファメート化合物及びそれらのラセミ体、（Ｒ）−及び（Ｓ）−光学異性体を開示する。 上記式中、Ａｒは式(a)、(b)、(c)、(d)、(e)で表され、Ｙが単独でベンゼン環に結合する場合、ＹはＦ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉのようなハロゲン、トリフロロメチル及び炭素数１〜３のアルキル基からなる群から選ばれ、ＹがＯ又はＳであるＸと結合する場合、Ｙはトリフロロメチル及び炭素数１〜３のアルキル基からなる群から選ばれ、Ｒ₁、Ｒ₂、Ｒ₃、Ｒ₄は、同一であるが異なり、それぞれ水素、１〜１６の炭素原子を有する直鎖又は分鎖アルキル基、３〜１６の炭素原子を有する環状アルキル基及び６〜８の炭素原子を有するアリール基からなる群から選ばれ、かつＮＲ₁Ｒ₂とＮＲ₃Ｒ₄は、同一であるか異なり、それぞれ他の窒素原子又は酸素原子とともに３〜７員の脂肪族環状化合物を形成し得る。

Description

【発明の詳細な説明】 Ｎ−置換カルバモイル基を含有する新規のスルファメート化合物とその製造方 法 発明の背景 発明の分野 本発明はＮ−置換カルバモイル基を含有する新規のスルファメート化合物及び その製造方法に関するもので、より詳しくは、中枢神経系疾患の治療及び予防に 有用な、Ｎ，Ｎ’−置換カルバモイル−２−アリールプロパノールスルファメー トラセミ体と（Ｒ）−及び（Ｓ）−光学異性体に関する。さらに、本発明は、そ れらの製造方法に関する。 従来技術 一般に、スルファメート系列の化合物は、種々の中枢神経系疾患（ＣＮＳ）を 制御する薬剤、特に抗痙攣剤として有用であることが知られている。これらに関 連した先行文献として、フルクトピラノース系列のスルファメート化合物が、そ の薬理学効果とともに、J．Med．Chem．30，880〜887（1987）に発表されている 。その外にも、薬理的に有用なスルファメート類も知られている。例えば、ソル ボピラノーススルファメートが国際公開（ＰＣＴ ＷＯ）第１４，８２７号に開 示され、フェネチルスルファメートが米国特許第４，７９２，５６９号に開示さ れている。 これらは化合物は、抗痙攣剤のようなＣＮＳ疾患を制御する薬剤として有効に 使用されてきた。ＣＮＳ疾患に対するスルファメート化合物の適用に向けての活 発な研究及び開発が行われてきた。 発明の要約 ２−アリール−１，３−プロパンジオールのスルファメート誘導体に関する徹 底的な研究の結果、本発明者らは、Ｎ−置換カルバモイル基が導入された化合物 がＣＮＳ疾患の予防及び治療において薬理的に有用であることを見い出した。 従って、本発明の目的はＣＮＳ疾患の治療及び予防に有効なＮ−置換カルバモ イ ル基を含有含する新規のスルファメート化合物を提供することにある。これらの スルファメート化合物は、下記式（Ｉ）で表されるラセミ体とそれぞれ下記式（ II）及び（III）で表される（Ｒ）−及び（Ｓ）−光学異性体を含む。 前記式（Ｉ）、（II）及び（III）で、Ａｒは下記式により表され、 Ｙが単独でベンゼン環に結合する場合、ＹはＦ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉのようなハロ ゲン、トリフロロメチル及び炭素数１〜３のアルキル基からなる群から選ばれ、 ＹがＯ又はＳであるＸと結合する場合、Ｙはトリフロロメチル及び炭素数１〜 ３のアルキル基からなる群から選ばれ、 Ｒ₁、Ｒ₂、Ｒ₃、Ｒ₄は、同一であるか異なり、それぞれ水素、１〜１６の炭素 原子を有する直鎖又は分鎖アルキル基、３〜１６の炭素原子を有する環状アルキ ル基及び６〜８の炭素原子を有するアリール基からなる群から選ばれ、かつＮＲ₁ Ｒ₂と ＮＲ₃Ｒ₄は、同一であるか異なり、それぞれ他の窒素原子又は酸素原子とともに ３〜７員の脂肪族環状化合物を形成し得る。 前記一般式（Ｉ）で表されるＮ、Ｎ’−置換カルバモイル２−アリールプロパ ノールスルファメートは、ベンジル位にキラル中心を有するので、（Ｒ）−また は（Ｓ）−光学異性体であり得る。生体内では、ある化合物の光学異性体が他の 光学異性体よりより優れた薬理効果を示すことがあり、光学的な効果の多くの例 が報告されている。光学異性体を用いて新薬を開発することが最近の趨勢である 。従って、１つの化合物のラセミ混合物を各光学異性体に分離すること及びそれ らを薬理に応用することは非常に重要である。このような点に鑑み、本発明者ら は、それらの（Ｒ）−及び（Ｓ）−光学異性体が中枢神経系疾患の治療及び予防 、特に抗痙攣剤及体がび急性貧血発作及び神経保護剤として非常に有用であるこ とを見い出した。 本発明の他の目的はＮ，Ｎ’−置換カルバモイル−２−アリールプロパノール スルファメートラセミ体とその純粋な（Ｒ）−及び（Ｓ）−光学異性体の製造方 法を提供することにある。 本発明のさらに他の目的は前記式（Ｉ）で表されるＮ．Ｎ’−置換カルバモイ ル−２−アリールプロパノールスルファメートラセミ体の製造に有用な中間体で ある下記式（IV）で表される３−Ｎ−置換カルバモイル−２−アリールプロパノ ールアセテート、 （式中、Ａｒ、Ｒ₁及びＲ₂は上記のとおりである。） 下記式（Ｖ）で表される３−Ｎ−置換カルバモイル−２−アリールプロパノー ル、 （式中、Ａｒ、Ｒ₁、及びＲ₂は上記のとおりである。） 下記式（VI）で表される３−アセトキシ−２−アリールプロパノールスルファ メート （式中、Ａｒ、Ｒ₃、及びＲ₄は上記のとおりである。） 下記式（VII）で表される２−アリール−１，３−プロパンジオールモノスル ファメート （式中、Ａｒ、Ｒ₃、及びＲ₄は上記のとおりである。） 前記式（II）で表される（Ｒ）−Ｎ，Ｎ’−置換カルバモイル−２−アリール プロパノールスルファメートを製造する中間体として使用される下記式（VIII） で表される（Ｓ）−３−Ｎ−置換カルバモイル−２−アリールプロパノールアセ テート、 （式中、Ａｒ、Ｒ₁、及びＲ₂は上記のとおりである。） 下記式（IX）で表される（Ｓ）−３−Ｎ−置換カルバモイル−２−アリールプ ロパノール、 （式中、Ａｒ、Ｒ₁、及びＲ₂は上記のとおりである。） 前記式（III）で表される（Ｓ）−Ｎ，Ｎ’−置換カルバモイル−２−アリー ルプロパノールスルファメートを製造する中間体として使用される下記式（Ｘ） で表される（Ｓ）−３−アセトキシ−２−アリール−１，３−プロパンジオール スルファメート、 （式中、Ａｒ、Ｒ₃、及びＲ₄は上記のとおりである。） 下記式（ＸＩ）で表される（Ｓ）−２−アリール−１，３−プロパンジオール モノスルファメート、 （式中、Ａｒ、Ｒ₃、及びＲ₄は上記のとおりである。） 下記式（ＸII）で表される（Ｒ）−３−Ｎ−置換カルバモイル−２−アリール プロパノールアセテート （式中、Ａｒ、Ｒ₁、及びＲ₂は上記のとおりである。但し、Ｒ₁及びＲ₂が同時 に水素であることはない。） 及び下記式（ＸIII）で表される（Ｒ）−３−Ｎ−置換カルバモイル−２−ア リールプロパノール （式中、Ａｒ、Ｒ₁、及びＲ₂は上記のとおりである。但し、Ｒ₁及びＲ₂が同時 に水素であることはない。） を提供することにある。 発明の詳細な説明 前記目的を達成するため、下記式（Ｉ）で表されるＮ，Ｎ’−置換カルバモイ ル−２−アリールプロパノールスルファメートラセミ体が提供される。 式中、Ａｒは次の式で表され、 Ｙが単独でベンゼン環に結合する場合、ＹはＦ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉのようなハロ ゲン、トリフロロメチル及び炭素数１〜３のアルキル基からなる群から選ばれ、 ＹがＯ又はＳであるＸと結合する場合、Ｙはトリフロロメチル及び炭素数１〜 ３のアルキル基からなる群から選ばれ、 Ｒ₁、Ｒ₂、Ｒ₃、Ｒ₄は、同一であるか異なり、それぞれ水素、１〜１６の炭素 原子を有する直鎖又は分鎖アルキル基、３〜１６の炭素原子を有する環状アルキ ル基及び６〜８の炭素原子を有するアリール基からなる群から選ばれ、かつＮＲ₁ Ｒ₂とＮＲ₃Ｒ₄は、同一であるか異なり、それぞれ他の窒素原子又は酸素原子と ともに３〜７員の脂肪族環状化合物を形成し得る。 式（Ｉ）で表されるＮ，Ｎ’−置換カルバモイル−２−アリールプロパノール スルファメート化合物は、本発明によれば、以下の３通りの方法により製造でき る。 第１の方法を反応スキームに基づき説明する。 第１の方法において、一般式（ＸIV）で表される３−アセトキシ−２−アリー ルプロパノールを二塩化メタン溶液中でカルボニルジイミダゾールと反応させて 、一般式（ＸＶ）で表される３−イミダゾリルカルボニルオキシ−２−アリール プロパノールアセテートを製造し、これを精製することなしに、一般式（ＸVI） で表される置換アミンと反応させて一般式（IV）で表される３−Ｎ−置換カルバ モイル−２−アリールプロパノールアセテートを製造する。 式中、Ａｒ及びＲ₁、Ｒ₂は前述のとおりである。 前記反応の具体的な反応条件は以下のとおりである。 反応の収率および経済性を考慮すると、出発物質である一般式（ＸIV）で表さ れる化合物は、好ましくは０．１〜２．０モルの量を、１．１〜２．５当量のカ ルボニルジイミダゾールと反応させる。第一の反応の温度は−５〜４０℃の範囲 で実施する。例えば、反応温度が−５℃以下である場合は反応の進行が非常に遅 くなる。一方、４０℃以上の温度の場合、副反応により反応収率が低下する。反 応に使用される溶媒としては、メチレンクロライド、クロロホルム等のハロゲン 化炭化水素系溶媒、エチルエーテル、テトラヒドロフラン等のエーテル系溶媒、 又はアセトニトリル等が使用できるが、好ましくはメチレンクロライド、クロロ ホルム、テトラヒドロフランが使用される。 一般式（ＸＶ）の化合物から一般式（IV）の化合物の製造において、迅速な反 応および後処理性を考慮すると、置換アミンは、１．０〜５．０当量使用される 。この反応は、テトラヒドロフラン及びメチレンクロライドから選ばれる溶媒中 で０〜３０℃の温度範囲で行われる。 次に、反応スキームIIに示すように、一般式（IV）で表される３−Ｎ−置換カ ルバモイル−２−アリールプロパノールアセテートをアルコール溶媒で塩基触媒 を用いてエステル交換反応させて、下記一般式（Ｖ）で表される３−Ｎ−置換カ ルバモイル−２−アリールプロパノールを製造する。 式中、Ａｒ及びＲ₁、Ｒ₂は前述のとおりである。 一般式（IV）で表される３−Ｎ−置換カルバモイル−２−アリールプロパノー ルアセテートの使用量は０．１〜２．０モルである。塩基触媒としては水酸化ナ トリウム、水酸化カリウム、炭酸ナトリウム、水酸化リチウム、炭酸カリウム、 炭酸水素ナトリウム、シアン化カリウム等を０．１〜１．０当量使用し、反応温 度は０〜３０℃の範囲である。有用な溶媒としては、メチルアルコール、エチル アルコール、プロピルアルコールが挙げられる。反応収率及び反応完了後の除去 便宜性を考慮すると、好ましくはメチルアルコールである。この反応において注 意すべき点は反応終了後に反応混合液に残っている塩基触媒を不活性化させなけ ればならないことである。仮に塩基触媒の活性が残っていると、後処理中に逆反 応が起こって生成物が出発物質に戻ってしまう。反応完了後、塩基触媒を不活性 化させるために、反応混合液に適切な酸性物質を添加する。好ましくは、１Ｎ塩 酸水溶液または塩化アンモニウム飽和水溶液等である。 次に、一般式（Ｖ）の化合物を塩基触媒存在下でスルファモイルクロライドと 反応させて、Ｎ，Ｎ’−置換カルバモイル−２−アリールプロパノールスルファ メートを製造する。この反応は反応スキームIIIに示す。 式中、Ａｒ及びＲ₁、Ｒ₂、Ｒ₃、Ｒ₄は前述のとおりである。 一般式（Ｖ）で表される３−Ｎ−置換カルバモイル−２−アリールプロパノー ルの使用量は０．１〜２．０モルである。塩基触媒としてはトリエチルアミン、 ピリジン、アンチピリン、ジイソプロピルエチルアミン等が使用される。使用さ れる反応溶媒としてはジメチルホルムアミド等のアミド系溶媒、エチルエーテル 、テトラヒドロフラン等のエーテル系溶媒又はアセトニトリル等が使用できるが 、好ましくはテトラヒドロフラン、アセトニトリルが使用される。前記反応温度 は−１０〜４０℃の範囲である。例えば、−１０℃以下に維持されると、反応の 進行が非常に遅くなり、一方、４０℃より高い温度範囲では未知の副生成物の生 成により反応の収率が低下する。反応の進行、後処理の簡便性、及び経済性を考 慮すると、塩基触媒及びスルファモイルクロライドは、それぞれ２．０〜４．０ 当量、１．５〜３．０当量の範囲で使用することが好ましい。 一般式（Ｉ）で表される化合物の第２の製造方法は以下のとおりである。 初めに、反応スキームIVに示すように、一般式（ＸIV）で表される３−アセト キシ−２−アリールプロパノールをアセトニトリル系溶媒中で塩基触媒の存在下 、スルファモイルクロライドと反応させて、一般式（VI）で表される３−アセト キシ−２−アリールプロパノールスルファメートを製造する。 式中、Ａｒ及びＲ₃、Ｒ₄は前述のとおりである。 一般式（ＸIV）で表される３−アセトキシ−２−アリールプロパノールの使用 量は０．１〜２．０モルである。塩基触媒としてはトリエチルアミン、ピリジン 、アンチピリン、ジイソプロピルエチルアミン等が使用される。前記反応に使用 される溶媒としてはジメチルホルムアミド等のアミド溶媒、エチルエーテル、テ トラヒドロフラン等のエーテル系溶媒又はアセトニトリル等が使用できるが、反 応後の除去が容易であるテトラヒドロフラン、アセトニトリルなどの使用が好ま しい。前記反応温度は−１０〜４０℃の範囲である。例えば、反応が低すぎる温 度で行われると、反応の進行が非常に遅くなる。４０℃を超える温度範囲では未 知の副生成物の生成により収率が低下する。反応の進行、後処理の簡便性、及び 経済性を考慮すると、塩基触媒及びスルファモイルクロライドは、それぞれ２． ０〜４．０当量、１．５〜３．０当量の範囲で使用することが好ましい。 その後、反応スキームＶに示すように、一般式（VI）で表される３−アセトキ シ−２−アリールプロパノールスルファメートをアルコール溶媒中で塩基触媒を 用いてエステル交換反応させて、一般式（VII）で表される２−アリール１，３ −プロパンジオールモノスルファメートを製造する。 式中、Ａｒ及びＲ₃、Ｒ₄は前述のとおりである。 一般式（VI）で表される３−アセトキシ−２−アリールプロパノールスルファ メートの使用量は０．１〜２．０モルである。塩基触媒としては水酸化ナトリウ ム、水酸化カリウム、水酸化リチウム、炭酸ナトリウム、炭酸水素ナトリウム、 炭酸カリウム、シアン化カリウム等を０．１〜１．０当量使用し、反応温度は０ 〜３０℃の範囲である。溶媒としては、メチルアルコール、エチルアルコール、 プロピルアルコール等が使用できる。反応収率及び反応完了後の除去便宜性を考 慮すると、好ましくはメチルアルコールである。この場合においても、第１の方 法と同様に、反応触媒として使用した塩基触媒を不活性化する必要がある。この ため、１Ｎ塩酸水溶液または塩化アンモニウム飽和水溶液が好ましく使用される 。 続く操作においては、反応スキームVIに示すように、一般式（VII）で表され る２−アリール１，３−プロパンジオールモノスルファメートを二塩化メタン溶 媒中でカルボニルジイミダゾールと反応させて、一般式（ＸVII）で表される３ −イミダゾリルカルボニルオキシ−２−アリールプロパノールスルファメートを 製造し、これを精製することなく、一般式（ＸVI）で表される置換アミンと反応 させて一般式（Ｉ）で表されるＮ，Ｎ’−置換カルバモイル−２−アリールプロ パノールスルファメート化合物を製造する。 式中、Ａｒ及びＲ₁、Ｒ₂、Ｒ₃、Ｒ₄は前述のとおりである。 収率および経済性を考慮すると、約０．１〜２．０モルの式（VII）の化合物 を好ましくは、１．１〜２．５当量のカルボニルジイミダゾールと反応させる。 反応スキームVIの前半の反応は、−５〜４０℃の温度で実施することが好ましい 。反応温度が−５℃未満である場合、反応は非常に遅くなる。一方、４０℃を超 える温度で反応を実施すると、副反応により収率が低下する。反応に使用される 溶媒としては、メチレンクロライド、クロロホルム等のハロゲン化低級炭化水素 系溶媒、エチルエーテル、テトラヒドロフラン等のエーテル系溶媒、又はアセト ニトリル等が使用できるが、好ましくはメチレンクロライド、クロロホルム、テ トラヒドロフランが使用される。 一般式（ＸVII）の化合物から一般式（Ｉ）の化合物の製造において、置換ア ミンは１．０〜５．０当量使用され、０〜３０℃の温度で、テトラヒドロフラン 及びメチレンクロライドから選ばれる溶媒中で行われる。 一般式（Ｉ）で表される化合物の第３の製造方法において、反応スキームVII に示すように、一般式（VII）で表される２−アリール１、３−プロパンジオー ルモノスルファメート化合物を、ハロゲン化炭化水素溶媒又はエーテル系炭化水 素溶媒中で、一般式（ＸVIII）で表されるイソシアネイトと反応させて、一般式 （Ｉ）で表さ れるＮ，Ｎ’−置換カルバモイル−２−アリールプロパンジオールスルファメー ト化合物を製造する。 式で、Ａｒ及びＲ₁、Ｒ₃、Ｒ₄は前述のとおりである。 反応の進行および経済性を考慮すると、反応スキームVIIに示すように、好ま しくは、約０．１〜２．０モルの出発物質である一般式（VII）で表される化合 物を、１．０〜２．０当量の一般式（ＸVIII）で表されるイソシアネートと反応 させる。この反応は０〜８０℃の温度で実施されることが好ましい。反応が０℃ 未満で温度で行われる場合、反応は進行せず、８０℃超える温度で行われる場合 にはイソシアネート自体による反応により副産物の生成が過多になる。使用され る溶媒としては、メチレンクロライド、クロロホルム等のハロゲン化低級炭化水 素系溶媒、エチルエーテル、テトラヒドロフラン等のエーテル系溶媒、又はベン ゼンのような芳香族炭化水素溶媒が使用されるが、メチレンクロライド、クロロ ホルム、ベンゼン、トルエン等の使用が好ましい。 本発明によれば、一般式（II）の化合物は下記のような経路により合成できる 。この合成は、反応スキームVIIIに示すように（Ｒ）−３−アセトキシ−２−ア リールプロパノールから出発する。 式中、Ａｒ及びＲ₁、Ｒ₂は前述のとおりである。 一般式（ＸIX）で表される（Ｒ）−３−アセトキシ−２−アリールプロパノー ルを二塩化メタン溶媒中でカルボニルジイミダゾールと反応させて、一般式（Ｘ Ｘ）で表される（Ｓ）−３−イミダゾリルカルボニルオキシ−２−アリールプロ パノールアセテートを製造し、これを精製することなく一般式（ＸVI）で表され る置換アミンと反応させることにより、下記一般式（VIII）で表される（Ｓ）− ３−Ｎ−置換カルバモイル−２−アリールプロパノールアセテートを製造する。 収率および経済性を考慮すると、約０．１〜２．０モルの出発物質である一般 式（ＸIX）で表される化合物を、１．１〜２．５当量のカルボニルジイミダゾー ルと反応させることが好ましい。反応スキームVIIIの前半の反応は、−５〜４０ ℃の温度で実施することが好ましい。反応温度が−５℃未満である場合、反応が 非常に遅くなる。一方、前半の反応が４０℃を超える温度で実施される場合、副 反応により収率が低下する。反応に使用される溶媒としては、メチレンクロライ ド、クロロホルム等のハロゲン化低級炭化水素系溶媒、エチルエーテル、テトラ ヒドロフラン等のエーテル系溶媒、又はアセトニトリル等が使用できるが、好ま しくはメチレン クロライド、クロロホルム、テトラヒドロフランが使用される。 一般式（ＸＸ）の化合物から一般式（VIII）の化合物の製造のために、置換ア ミンは１．０〜５．０当量が使用される。この反応は、０〜３０℃の温度範囲で 、テトラヒドロフラン及びメチレンクロライドのような溶媒中で行われる。 次いで、反応スキームIXに示すように一般式（VIII）の（Ｓ）−３−Ｎ−置換 カルバモイル−２−アリールプロパノールアセテートをアルコール溶媒中で塩基 触媒の存在下エステル交換反応させて、一般式（IX）の（Ｓ）−３−Ｎ−置換カ ルバモイル−２−アリールプロパノールを製造する。 式中、Ａｒ及びＲ₁、Ｒ₂は前述のとおりである。 エステル交換反応において、一般式（VIII）で表される（Ｓ）−３−Ｎ−置換 カルバモイル−２−アリールプロパノールアセテートの使用量は０．１〜２．０ モルである。塩基触媒としては水酸化ナトリウム、水酸化カリウム、水酸化リチ ウム、炭酸カリウム、シアン化カリウム等が０．１〜１．０当量使用され、反応 温度は０〜３０℃の範囲である。使用される溶媒としてはメチルアルコール、エ チルアルコール、プロピルアルコール等がある。反応収率及び反応完了後の除去 便宜性を考慮すると、好ましくはメチルアルコールが使用される。 同様に、一般式（Ｉ）の第１及び第２の製造方法で言及したように、反応終了 後、反応混合物中に残存する塩基触媒を不活性化する必要がある。このため、１ Ｎ塩酸水溶液又は塩基化アンモニウム飽和水溶液の使用が好ましい。 次いで、一般式（IX）で表される（Ｓ）−３−Ｎ−置換カルバモイル−２−ア リールプロパノールを塩基触媒の存在下スルファモイルクロライドと反応させて 、一般式（II）で表されるＮ，Ｎ’−置換カルバモイル−２−アリールプロパノ ールス ルファメートを製造する。この反応を反応スキームＸに示す。 式中、Ａｒ及びＲ₁、Ｒ₂、Ｒ₃、Ｒ₄は前述のとおりである。 一般式（IX）で表される（Ｓ）−３−Ｎ−置換カルバモイル−２−アリールプ ロパノールの使用量は０．１〜２．０モルであって、スルファモイルクロライド の使用量は約１．０〜３．０当量である。塩基触媒としてはトリエチルアミン、 ピリジン、アンチピリン、ジイソプロピルエチルアミン等が使用される。反応の 進行、後処理の簡便性及び経済性を考慮すると、塩基触媒は２．０〜４．０当量 使用されることが好ましい。用いられる反応溶媒としてはジメチルホルムアミド 等のアミド溶媒、エチルエーテル、テトラヒドロフラン等のエーテル系溶媒又は アセトニトリル等が使用できるが、好ましくはテトラヒドロフラン、又はアセト ニトリルが使用される。この反応は−１０〜４０℃の温度で行われることが好ま しい。反応温度が−１０℃未満に維持されると、反応の進行が非常に遅くなり、 反応が４０℃を超える温度で実施されると、未知の副生成物の生成により収率が 低下する。 本発明により、一般式（III）で表される化合物は下記のような二通りの経路 により合成できる。 第１の経路においては、反応スキームＸＩに示すように、一般式（ＸIX）で表 される（Ｒ）−３−アセトキシ−２−アリールプロパノールを出発原料として用 いる。 式中、Ａｒ及びＲ₃、Ｒ₄は前述のとおりである。 一般式（ＸIX）で表される（Ｒ）−３−アセトキシ−２−アリールプロパノー ルをアセトニトリル系溶媒中で塩基触媒の存在下スルファモイルクロライドと反 応させて、式（Ｘ）で表される（Ｓ）−３−アセトキシ−２−アリール１，３− プロパンジオールスルファメートを製造する。 一般式（ＸIX）で表される（Ｒ）−３−アセトキシ−２−アリールプロパノー ルの使用量は０．１〜２．０モルである。塩基触媒としてはトリエチルアミン、 ピリジン、アンチピリン、ジイソプロピルエチルアミン等が使用される。反応の 円滑な進行、後処理の簡便性及び経済性を考慮すると、塩基触媒は２．０〜４． ０当量使用されることが好ましい。反応溶媒としてはジメチルホルムアミド等の アミド溶媒、エチルエーテル、テトラヒドロフラン等のエーテル系溶媒又はアセ トニトリル等が使用できるが、好ましくはテトラヒドロフラン、アセトニトリル が使用される。 この反応は、−１０〜４０℃の温度で実施されることが好ましい。例えば、反 応が低すぎる温度で実施されると反応の進行が非常に遅くなる。一方、４０℃を 超える温度では未知の副生成物の生成により収率が低下する。 次いで、反応スキームＸVIに示すように、一般式（Ｘ）で表される（Ｓ）−３ −アセトキシ−２−アリール１，３−プロパンジオールスルファメートをアルコ ール溶媒中で塩基触媒を用いてエステル交換反応させて、下記一般式（ＸＩ）で 表される（Ｓ）−２−アリール１，３−プロパンジオールモノスルファメートを 製造する。 式中、Ａｒ及びＲ₃、Ｒ₄は前述のとおりである。 エステル交換反応において、一般式（Ｘ）で表される（Ｓ）−３−アセトキシ −２−アリール１，３−プロパンジオールスルファメートの使用量は約０．１〜 ２．０モルである。塩基触媒としては水酸化ナトリウム、水酸化カリウム、水酸 化リチウム、炭酸カリウム、シアン化カリウム等が０．１〜１．０当量使用され 、反応温度は０〜３０℃の範囲である。使用される溶媒としては、メチルアルコ ール、エチルアルコール、プロピルアルコール等が使用できる。反応収率及び反 応完了後の除去便宜性を考慮すると、好ましくはメチルアルコールが使用される 。一般式（Ｉ）の第１の製造方法と同様に、エステル交換反応終了後に反応混合 物中に残存する塩基触媒を不活性化する必要である。このために、１Ｎ塩酸水溶 液又は塩化アンモニウム飽和水溶液等の使用が好ましい。 続く操作は反応スキームXIIIに示す。 式中、Ａｒ及びＲ₁、Ｒ₂、Ｒ₃、Ｒ₄は前述のとおりである。 反応スキームXIIIにおいて、一般式（ＸＩ）で表される（Ｓ）−２−アリール １，３−プロパンジオールモノスルファメートを二塩化メタン溶媒中でカルボニ ルジイミダゾールと反応させて、下記一般式（ＸＸＩ）で表される（Ｓ）−３− イミダゾリルカルボニルオキシ−２−アリールプロパノールスルファメートを製 造し、これ精製することなく一般式（ＸVI）で表される置換アミンと反応させて 、一般式（III）で表されるＮ，Ｎ’−置換カルバモイル−２−アリールプロパ ノールスルファメートを製造する。 収率および経済性を考慮すると、約０．１〜２．０モルの一般式（ＸＩ）化合 物を１．１〜２．５当量のカルボニルジイミダゾールと反応させるさことが好ま しい。反応スキームXIIIの前半の反応は−５〜４０℃の温度で実施することが好 ましい。例えば、反応を−５℃未満の温度で実施すると反応は非常に遅くなる。 ４０℃を超える温度で実施すると副反応により収率が低下する。反応に使用され る溶媒としては、メチレンクロライド、クロロホルム等のハロゲン化低級炭化水 素系溶媒、エチルエーテル、テトラヒドロフラン等のエーテル系溶媒、又はアセ トニトリル等が使用できるが、好ましくはメチレンクロライド、クロロホルム、 テトラヒドロフランが使用される。 一般式（ＸＸＩ）の化合物から一般式（III）の化合物の製造において、置換 アミンは１．０〜５．０当量使用され、０〜３０℃の温度範囲で行われ、溶媒と してはテトラヒドロフラン、メチレンクロライドが使用される。 又、本発明により、反応スキームＸIVに示すように、出発原料として一般式（ ＸＸII）で表される（Ｓ）−３−アセトキシ−２−アリールプロパノールを用い て、一般式（III）で表される化合物を合成できる。 式中、Ａｒ及びＲ₁、Ｒ₂は前述のとおりである。 一般式（ＸＸII）で表される（Ｓ）−３−アセトキシ−２−アリールプロパノ ールを二塩化メタン溶媒中でカルボニルジイミダゾールと反応させて、一般式（ ＸＸIII）で表される（Ｒ）−３−イミダゾリルカルボニルオキシ−２−アリー ルプロパノールアセテートを製造し、これを精製することなしに下記一般式（Ｘ VI）で表される置換アミンと反応させることにより、下記一般式（ＸII）で表さ れる（Ｒ）−３−Ｎ−置換カルバモイル−２−アリールプロパノールアセテート を製造する。 収率および経済性を考慮すると、好ましくは約０．１〜２．０モルの一般式（ ＸＸII）の化合物を１．１〜２．５当量のカルボニルジイミダゾールと反応させ る。反応スキームＸIVの前半の反応は、−５〜４０℃の温度で実施することが好 ましい。反応を−５℃未満の温度で実施すると反応は非常に遅くなる。一方、４ ０℃を超える温度で行うと、副反応により収率が低下する。反応に使用される溶 媒としては、メチレンクロライド、クロロホルム等のハロゲン化低級炭化水素系 溶媒、エチルエーテル、テトラヒドロフラン等のエーテル系溶媒、又はアセトニ トリル等が使用できるが、好ましくはメチレンクロライド、クロロホルム、テト ラヒドロフランが使用される。 一般式（ＸＸIII）の化合物から一般式（ＸII）の化合物の製造において、置 換ア ミンは１．０〜５．０当量使用され、０〜３０℃の温度範囲で反応が行われ、溶 媒としてはテトラヒドロフラン又はメチレンクロライドが使用される。 続く操作は反応スキームXVに示す。 式中、Ａｒ及びＲ₁、Ｒ₂は前述のとおりである。 一般式（ＸII）表示される（Ｒ）−３−Ｎ−置換カルバモイル−２−アリール プロパノールアセテートをエステル交換反応させて、下記一般式（ＸIII）で表 される（Ｒ）−３−Ｎ−置換カルバモイル−２−アリールプロパノールを製造す る。この反応は、アルコール溶媒中で塩基触媒の存在下で行われる。 エステル交換反応において、一般式（ＸII）で表される（Ｒ）−３−Ｎ−置換 カルバモイル−２−アリールプロパノールアセテートの使用量は０．１〜２．０ モルである。塩基触媒としては水酸化ナトリウム、水酸化カリウム、水酸化リチ ウム、炭酸カリウム、シアン化カリウム等が０．１〜１．０当量使用され、反応 温度は０〜３０℃の範囲である。使用される溶媒としてはメチルアルコール、エ チルアルコール、プロピルアルコール等がある。反応収率及び反応完了後の除去 便宜性を考慮すると、好ましくはメチルアルコールが使用される。 一般式（Ｉ）の第１及び第２製造方法で言及したように、エステル交換反応後 、使用した塩基触媒を不活性化する必要がある。塩基触媒の不活性化のために、 １Ｎ塩酸水溶液または塩化アンモニウム飽和水溶液などの使用が好ましい。 次いで一般式（ＸIII）で表される（Ｒ）−３−Ｎ−置換カルバモイル−２− アリールプロパノールを塩基触媒を用いてスルファモイルクロライドと反応させ て、目的とする一般式（III）で表される化合物を製造する。この反応は反応ス キームＸVIに示される。 式中、Ａｒ及びＲ₁、Ｒ₂、Ｒ₃、Ｒ₄は前述のとおりである。 一般式（ＸIII）で表される（Ｒ）−３−Ｎ−置換カルバモイル−２−アリー ルプロパノールの使用量は０．１〜２．０モルであり、スルファモイルクロライ ドの使用量は約１．０〜３．０当量である。塩基触媒としてはトリエチルアミン 、ピリジン、アンチピリン、ジイソプロピルエチルアミン等が使用される。前記 塩基触媒は、反応の進行、後処理の簡便性及び経済性を考慮して、２．０〜４． ０当量使用されることが好ましい。用いられる反応溶媒としてはジメチルホルム アミド等のアミド溶媒、エチルエーテル、テトラヒドロフラン等のエーテル系溶 媒又はアセトニトリル等が使用できるが、好ましくはテトラヒドロフラン、又は アセトニトリルが使用される。この反応は−１０〜４０℃の温度で行うことが好 ましい。例えば、−１０℃未満の温度に維持されると、反応が非常に遅くなる。 反面、４０℃を超える温度では未知の副生成物の生成により収率が低下する。 本発明のより良い理解のために、実施例により本発明をより具体的に説明する が、下記例に本発明が限定されるものではない。 実施例 実施例１：３−カルバモイル−２−フェニルプロパノールアセテートの製造 良く乾燥された１０００ｍｌフラスコに温度計を装着し、フラスコの内部に窒 素気体を流入させて、内部に存在する水分又は空気を完全に除去した。このよう な操作を約３０分間持続した後、５０ｇの３−アセトキシ−２−フェニルプロパ ノールを精製されたメチレンクロライド４００ｍｌによく溶かし、５分間攪拌し て均一溶液を製造した。前記均一混合溶液を０℃に維持しながら４９．８ｇのカ ルボニルジイミダゾールを徐々に添加した。反応混合液を０℃に維持しながら反 応を進行させ、 薄膜クロマトグラフィー法で出発物質が完全に消えたことを確認した後、反応混 合液に４３．８ｍｌのアンモニア水を徐々に添加して反応を進行させ続けた。 反応終結点を決めるために、反応の進行を薄膜クロマトグラフィー法及び液体 クロマトグラフィー法でダブルモニタリングを行った。反応終了までに１時間程 度を要した。 反応完了後、４００ｍｌの蒸留水を添加して溶媒抽出し、得られた有機層は無 水硫酸マグネシウムで乾燥させた後、ロータリーエバポレーターで溶媒を完全に 除去すると、黄色液体が得られた。 得られた濃縮反応混合液をカラムクロマトグラフィー（移動相：エチルアセテ ート／ｎ−ヘキサン＝２／１）で分離して、５８．０ｇの３−カルバモイル−２ −フェニルプロパノールアセテートを白色固体として得た。 収率：９５％ H-NMR(CDCl3，200Mhz)，ppm(δ)：1.98(3H，s)，3.28(1H，q)，4.28(4H，d)， 5.21(2H，br)，7.27(5H，m) 実施例２：３−Ｎ−メチルカルバモイル−２−フェニルプロパノールアセテー トの製造 アンモニア水の代わりにメチルアミンを使用することを除き前記実施例１と同 様な方法で実施した。 得られた濃縮反応混合液をカラムクロマトグラフィー（移動相：エチルアセテ ート／ｎ−ヘキサン＝２／１）で分離して、５８．９ｇの３−Ｎ−メチルカルバ モイル−２−フェニルプロパノールアセテートを無色溶液状態として得た。 収率：９１％ H-NMR(CDCl3，200Mhz)，ppm(δ)：1.95(3H，s)，2.75(3H，s)，2.75(3H，d)， 3.28(1H，q)，4.21(4H，d)，5.15(1H，br)， 7.27(5H，m) 実施例３：３−Ｎ，Ｎ’−ジメチルカルバモイル−２−フェニルプロパノール アセテートの製造 アンモニア水の代わりにジメチルアミンを使用することを除き前記実施例１と 同様な方法で実施した。 得られた濃縮反応混合液をカラムクロマトグラフィー（移動相：エチルアセテ ート／ｎ−ヘキサン＝２／１）で分離して、６３．５ｇの３−Ｎ，Ｎ’−ジメチ ルカルバモイル−２−フェニルプロパノールアセテートを無色溶液状態として得 た。 収率：９３％ H-NMR(CDCl3，200Mhz)，ppm(δ)：1.97(3H，s)，2.78(6H，d)，3.34(1H，q)， 4.17(2H，d)，4.39(2H，d)，7.32(5H，m) 実施例４：３−Ｎ−イソプロピルカルバモイル−２−フェニルプロパノールア セテートの製造 アンモニア水の代わりにイソプロピルアミンを使用することを除き前記実施例 １と同様な方法で実施した。 得られた濃縮反応混合液をカラムクロマトグラフィー（移動相：エチルアセテ ート／ｎ−ヘキサン＝２／１）で分離して、６４．７ｇの３−Ｎ−イソプロピル カルバモイル−２−フェニルプロパノールアセテートを無色溶液状態として得た 。 収率：９０％ H-NMR(CDCl3，200Mhz)，ppm(δ)：1.11(6H，s)，1.90(3H，s)，3.35(1H，m)， 3.71(1H，br)，4.43(4H，d)，4.64(1H，br)， 7.35(5H，m) 実施例５：３−Ｎ−シクロプロピルカルバモイル−２−フェニルプロパノール アセテートの製造 アンモニア水の代わりにシクロプロピルアミンを使用することを除き前記実施 例１と同様な方法で実施した。 得られた濃縮反応混合液をカラムクロマトグラフィー（移動相：エチルアセテ ート／ｎ−ヘキサン＝２／１）で分離して、６７．８ｇの３−Ｎ−シクロプロピ ルカルバモイル−２−フェニルプロパノールアセテートを無色溶液状態として得 た。 収率：９５％ H-NMR(CDCl3，200Mhz)，ppm(δ)：0.45-0.81(6H，m)，2.01(3H，s)， 2.52(1H，br)，3.37(1H，q)，4.45(4H，d)， 4.87(1H，br)，7.32(5H，m) 実施例６：３−Ｎ−モルホリルカルバモイル−２−フェニルプロパノールアセ テ ートの製造 アンモニア水の代わりにモルホリンを使用することを除き前記実施例１と同様 な方法で実施した。 得られた濃縮反応混合液をカラムクロマトグラフィー（移動相：エチルアセテ ート／ｎ−ヘキサン＝２／１）で分離して、７２．８ｇの３−Ｎ−モルホリルカ ルバモイル−２−フェニルプロパノールアセテートを無色溶液状態として得た。 収率：９２％ H-NMR(CDCl3，200Mhz)，ppm(δ)：2.00(3H，s)，3.25-3.73(9H，br)， 4.31(4H，d)，7.27(5H，m) 実施例７：３−メチルカルバモイル−２−（ｏ−クロロフェニル）プロパノー ルアセテートの製造 良く乾燥された１０００ｍｌフラスコに温度計を装着し、フラスコの内部に窒 素気体を流入させて、内部に存在する水分又は空気を完全に除去した。このよう な操作を約３０分間持続した後、５８．９ｇの３−アセトキシ−２−（ｏ−クロ ロフェニル）プロパノールを精製されたメチレンクロライド４００ｍｌによく溶 かし、５分間攪拌して均一溶液を製造した。前記均一混合溶液を０℃に維持しな がら４９．８ｇのカルボニルジイミダゾールを徐々に添加した。反応混合液を０ ℃に維持しながら反応を進行させ、薄膜クロマトグラフィー法で出発物質が完全 に消えたことを確認した後、反応混合液に６０ｍｌのメチルアミン水溶液を徐々 に添加して反応を進行させ続けた。 反応終結点を決めるために、反応の進行を薄膜クロマトグラフィー法及び液体 クロマトグラフィー法でダブルモニタリングを行った。反応終了までに１時間程 度を要した。 反応完了後、４００ｍｌの蒸留水を添加して溶媒抽出し、得られた有機層は無 水硫酸マグネシウムで乾燥させた後、ロータリーエバポレーターで溶媒を完全に 除去すると、黄色液体が得られた。 得られた濃縮反応混合液をカラムクロマトグラフィー（移動相：エチルアセテ ート／ｎ−ヘキサン＝２／１）で分離して、６８．５ｇの３−Ｎ−メチルカルバ モイル−２−（ｏ−クロロフェニル）プロパノールアセテートを無色溶液として 得た。 収率：９３％ H-NMR(CDCl3，200Mhz)，ppm(δ)：2.05(3H，s)，2.82(d，3H)，3.32(1H，q)， 4.15-4.27(4H，m)，5.32(1H，br)， 7.23-7.45(4H，m) 実施例８：３−カルバモイル−２−フェニルプロパノールの製造 良く乾燥された１０００ｍｌフラスコに温度計を装着し、フラスコの内部に窒 素気体を流入させて、内部に存在する水分又は空気を完全に除去した。このよう な操作を約３０分間持続した後、実施例１で製造された７１．０ｇの３−カルバ モイル−２−フェニルプロパノールアセテートを５００ｍｌのメタノールによく 溶かして入れ、３０分間攪拌して均一溶液を製造した。前記均一混合溶液を０℃ に維持しながら３．３ｇのシアン化カリウムを徐々に添加した。反応混合液を常 温に昇温させ攪拌しながら反応を進行させ、反応の進行を薄膜クロマトグラフィ ー法及び液体クロマトグラフィー法で把握して反応終結時点を決めるのに約２時 間程度を要した。 反応完了後、反応混合液にアンモニウムクロライド飽和水溶液３００ｍｌを添 加した後、反応混合液中に存在する未反応メタノールをロータリーエバポレータ ーを用いて完全に除去した。メタノールが完全に除去されると、２００ｍｌの蒸 留水と５００ｍｌのエチルアセテートで溶媒抽出し、得られた有機層は無水硫酸 マグネシウムで乾燥させた後、ロータリーエバポレーターで溶媒を完全に除去し て、黄色液体を得た。 得られた液体に３００ｍｌのトルエンを添加した後、冷蔵庫に２４時間保管し て白色固体の３−カルバモイル−２−フェニル−プロパノール５１．５ｇを得た 。 収率：８８％ H-NMR(CDCl3，200Mhz)，ppm(δ)：2.58(1H，t)，3.11(1H，q)，3.82(2H，d)， 4.39(2H，d)，4.91(2H，br)，7.27(5H，m) 実施例９：３−Ｎ−メチルカルバモイル−２−フェニルプロパノールの製造 出発物質として３−カルバモイル−２−フェニルプロパノールアセテートを使 用する代わりに３−Ｎ−メチルカルバモイル−２−フェニル−プロパノールアセ テートを使用することを除き前記実施例８と同様な方法で実施した。 得られた濃縮反応混合液をカラムクロマトグラフィー（移動相：エチルアセテ ー ト／ｎ−ヘキサン＝３／１）で分離して、５８．３ｇの３−Ｎ−メチルカルバモ イル−２−フェニルプロパノールを白色固体状態として得た。 収率：９３％ H-NMR(DMSO，200Mhz)，ppm(δ)：2.52(3H，d)，3.01(1H，q)，3.61(2H，t)， 4.18(2H，m)，4.75(1H，t)，6.89(1H，d)， 7.28(5H，m) 実施例１０：３−Ｎ，Ｎ’−ジメチルカルバモイル−２−フェニルプロパノー ルの製造 出発物質として３−カルバモイル−２−フェニルプロパノールアセテートを使 用する代わりに３−Ｎ，Ｎ’−ジメチルカルバモイル−２−フェニル−プロパノ ールアセテートを使用することを除き前記実施例８と同様な方法で実施した。 得られた濃縮反応混合液をカラムクロマトグラフィー（移動相：エチルアセテ ート／ｎ−ヘキサン＝１／１）で分離して、６０．９ｇの３−Ｎ，Ｎ’−ジメチ ルカルバモイル−２−フェニルプロパノールを白色液体状態として得た。 収率：９１％ H-NMR(DMSO，200Mhz)，ppm(δ)：2.61(6H，d)，3.10(1H，q)，3.73(2H，d)， 4.12(2H，m)，4.74(1H，t)，7.34(5H，m) 実施例１１：３−Ｎ−イソプロピルカルバモイル−２−フェニルプロパノール の製造 出発物質として３−カルバモイル−２−フェニルプロパノールアセテートを使 用する代わりに３−Ｎ−イソプロピルカルバモイル−２−フェニル−プロパノー ルアセテートを使用することを除き前記実施例８と同様な方法で実施した。 得られた濃縮反応混合液をカラムクロマトグラフィー（移動相：エチルアセテ ート／ｎ−ヘキサン＝１／１）で分離して、６３．３ｇの３−Ｎ−イソプロピル カルバモイル−２−フェニルプロパノールを白色固体状態として得た。 収率：８９％ H-NMR(DMSO，200Mhz)，ppm(δ)：1.00(6H，d)，2.52(1H，d)，2.95(1H，t)， 3.62(2H，d)，4.18(2H，m)，4.74(1H，t)， 6.91(1H，d)，7.28(5H，m) 実施例１２：３−Ｎ−シクロプロピルカルバモイル−２−フェニルプロパノー ルの製造 出発物質として３−カルバモイル−２−フェニルプロパノールアセテートを使 用する代わりに３−Ｎ−シクロプロピルカルバモイル−２−フェニル−プロパノ ールアセテートを使用することを除き前記実施例８と同様な方法で実施した。 得られた濃縮反応混合液をカラムクロマトグラフィー（移動相：エチルアセテ ート／ｎ−ヘキサン＝１／１）で分離して、６５．６ｇの３−Ｎ−シクロプロピ ルカルバモイル−２−フェニルプロパノールアセテートを白色固体状態として得 た。 収率：９３％ H-NMR(DMSO，200Mhz)，ppm(δ)：0.35-0.55(4H，m)，2.52(1H，s)， 3.01(1H，t)，3.61(2H，d)，4.25(2H，m)， 4.76(1H，t)，7.14(1H，d)，7.28(5H，m) 実施例１３：３−Ｎ−モルホリルカルバモイル−２−フェニルプロパノールの 製造 出発物質として３−カルバモイル−２−フェニルプロパノールアセテートを使 用する代わりに３−Ｎ−モルホリルカルバモイル−２−フェニル−プロパノール アセテートを使用することを除き前記実施例８と同様な方法で実施した。 得られた濃縮反応混合液をカラムクロマトグラフィー（移動相：エチルアセテ ート／ｎ−ヘキサン＝３／１）で分離して、７１．４ｇの３−Ｎ−モルホリルカ ルバモイル−２−フェニルプロパノールを白色固体状態として得た。 収率：９０％ H-NMR(DMSO，200Mhz)，ppm(δ)：2.82(1H，br)，3.15(1H，q)， 3.27-3.60(8H，br)，3.79(2H，d)， 4.35(2H，d)，7.25(5H，m) 実施例１４：３−メチルカルバモイル−２−（ｏ−クロロフェニル）プロパノ ールの製造 良く乾燥された１０００ｍｌフラスコに温度計を装着し、フラスコの内部に窒 素気体を流入させて、内部に存在する水分又は空気を完全に除去した。このよう な操作を約３０分間持続した後、実施例７で製造された８５．７ｇの３−Ｎ−メ チルカ ルバモイル−２−（ｏ−クロロフェニル）プロパノールアセテートを５００ｍｌ のメタノールによく溶かし、３０分間攪拌して均一溶液を製造した。前記均一混 合溶液を０℃に維持しながら３．３ｇのシアン化カリウムを徐々に添加した。反 応混合液を攪拌しながら常温に昇温させた。反応終結点を決めるために、反応の 進行を薄膜クロマトグラフィー法及び液体クロマトグラフィー法でダブルモニタ リングを行った。反応終了までに２時間程度を要した。 反応完了後、反応混合液にアンモニウムクロライド飽和水溶液３００ｍｌを添 加した後、反応混合液中に存在する未反応メタノールをロータリーエバポレータ ーを用いて完全に除去した。メタノールが完全に除去されると、２００ｍｌの蒸 留水と５００ｍｌのエチルアセテートで溶媒抽出し、得られた有機層は無水硫酸 マグネシウムで乾燥させた後、ロータリーエバポレーターで溶媒を完全に除去し て、黄色液体を得た。 得られた液体に５００ｍｌのトルエンを添加した後、冷蔵庫に２４に保管する と、白色固体の３−Ｎ−メチルカルバモイル−２−（ｏ−クロロフェニル）−プ ロパノール６５．８ｇを得た。 収率：９０％ H-NMR(CDCl3，200Mhz)，ppm(δ)：2.48(3H，d)，2.56(1H，t)，3.13(1H，q)， 3.87-4.12(4H，br)，5.60(1H，br)， 7.25-7.42(4H，m) 実施例１５：３−カルバモイル−２−フェニルプロパノールスルファメートの 製造 良く乾燥された２０００ｍｌフラスコに温度計を装着し、フラスコの内部に窒 素気体を流入させて、内部に存在する水分又は空気を完全に除去した。このよう な操作を約３０分間持続した後、実施例８で製造された９７．５ｇの３−カルバ モイル−２−フェニルプロパノール及び１２１．３ｍｌのピリジンを精製された アセトニトリル１２００ｍｌによく溶かし、３０分間攪拌して均一溶液を製造し た。前記均一混合溶液を０℃に維持しながら１１５．５ｇのスルファモイルクロ ライド（Appel及びBerger方法（Chem.Ber.,91,1339-1341(1958)）で合成した） を徐々に添加した。反応混合液を０℃に維持しながら反応を進行させた。反応終 結点を決める ために、反応の進行を薄膜クロマトグラフィー法及び液体クロマトグラフィー法 でダブルモニタリングを行った。反応終了までに２時間程度を要した。 反応完了後、反応混合液に存在するアセトニトリルをロータリーエバポレータ ーを用いて完全に除去した後、６００ｍｌの蒸留水と６００ｍｌのエチルアセテ ートで溶媒抽出し、得られた有機層は無水硫酸マグネシウムで乾燥させた後、ロ ータリーエバポレーターで溶媒を完全に除去して、黄色液体を得た。 得られた液体に５００ｍｌのエチルエーテルを添加した後、冷蔵庫に２４に保 管すると、白色固体の３−カルバモイル−２−フェニル−プロパノールスルファ メート１１６．５ｇを得た。 収率：８５％ H-NMR(DMSO，200Mhz)，ppm(δ)：3.35(1H，q)，4.16(2H，d)，4.34(2H，d)， 6.57(2H，br)，7.39(5H，s)，7.58(2H，s) 実施例１６：３−Ｎ−メチルカルバモイル−２−フェニルプロパノールスルフ ァメートの製造 出発物質として３−カルバモイル−２−フェニルプロパノールを使用する代わ りに３−Ｎ−メチルカルバモイル−２−フェニル−プロパノールを使用すること を除き前記実施例１５と同様な方法で実施した。 得られた液体に５００ｍｌのエチルエーテルを添加した後、冷蔵庫に２４時間 保管して１２６．７ｇの白色固体の３−Ｎ−メチルカルバモイル−２−フェニル プロパノールスルファメートを得た。 収率：８８％ H-NMR(DMSO，200Mhz)，ppm(δ)：2.54(3H，d)，3.35(1H，q)，4.29(4H，m)， 6.98(1H，br)，7.29(5H，s)，7.53(5H，s) 実施例１７：３−Ｎ，Ｎ’−ジメチルカルバモイル−２−フェニルプロパノー ルスルファメートの製造 出発物質として３−カルバモイル−２−フェニルプロパノールを使用する代わ りに３−Ｎ，Ｎ’−ジメチルカルバモイル−２−フェニル−プロパノールを使用 することを除き前記実施例１５と同様な方法で実施した。 得られた液体に５００ｍｌのエチルエーテルを添加した後、冷蔵庫に２４時間 保 管して１２５．３ｇの３−Ｎ，Ｎ’−ジメチルカルバモイル−２−フェニルプロ パノールスルファメートを白色固体状態として得た。 収率：８３％ H-NMR(CDCl3，200Mhz)，ppm(δ)：2.84(6H，d)，3.38(1H，q)，4.39(4H，m)， 4.93(2H，s)，7.21(5H，d) 実施例１８：３−Ｎ−イソプロピルカルバモイル−２−フェニルプロパノール スルファメートの製造 出発物質として３−カルバモイル−２−フェニルプロパノールを使用する代わ りに３−Ｎ−イソプロピルカルバモイル−２−フェニル−プロパノールを使用す ることを除き前記実施例１５と同様な方法で実施した。 得られた液体に５００ｍｌのエチルエーテルを添加した後、冷蔵庫に２４時間 保管して１３４．３ｇの３−Ｎ−イソプロピルカルバモイル−２−フェニルプロ パノールスルファメートを白色固体状態として得た。 収率：８５％ H-NMR(DMSO，200Mhz)，ppm(δ)：1.01(6H，m)，3.32(1H，m)，3.55(1H，q)， 4.18(2H，d)，4.29(2H，d)，6.95(1H，q)， 7.34(5H，s)，7.56(2H，s) 実施例１９：３−Ｎ−シクロプロピルカルバモイル−２−フェニルプロパノー ルスルファメートの製造 出発物質として３−カルバモイル−２−フェニルプロパノールを使用する代わ りに３−Ｎ−シクロプロピルカルバモイル−２−フェニル−プロパノールを使用 することを除き前記実施例１５と同様な方法で実施した。 得られた液体に５００ｍｌのエチルエーテルを添加した後、冷蔵庫に２４時間 保管して１３５．０ｇの３−Ｎ−シクロプロピルカルバモイル−２−フェニルプ ロパノールスルファメートを白色固体状態として得た。 収率：８６％ H-NMR(DMSO，200Mhz)，ppm(δ)：0.35-0.58(4H，m)，2.51(1H，s)， 3.35(1H，q)，4.16-4.36(4H，m)， 7.15(1H，br)，7.29(5H，s)，7.52(2H，s) 実施例２０：３−Ｎ−モルホリルカルバモイル−２−フェニルプロパノールス ルファメートの製造 出発物質として３−カルバモイル−２−フェニルプロパノールを使用する代わ りに３−Ｎ−モルホリルカルバモイル−２−フェニル−プロパノールを使用する ことを除き前記実施例１５と同様な方法で実施した。 得られた液体に５００ｍｌのエチルエーテルを添加した後、冷蔵庫に２４時間 保管して１６３．６ｇの３−Ｎ−モルホリルカルバモイル−２−フェニルプロパ ノールスルファメートを白色固体状態として得た。 収率：９５％ H-NMR(CDCl3，200Mhz)，ppm(δ)：3.05(1H，q)，3.20-3.50(8H，br)， 4.15(4H，m)，4.43(2H，s)，7.13(5H，m) 実施例２１：３−Ｎ−メチルカルバモイル−２−（ｏ−クロロフェニル）プロ パノールスルファメートの製造 良く乾燥された２０００ｍｌフラスコに温度計を装着し、フラスコの内部に窒 素気体を流入させて、内部に存在する水分又は空気を完全に除去した。このよう な操作を約３０分間持続した後、実施例１４で製造された１２１．８ｇの３−Ｎ −メチルカルバモイル−２−（ｏ−クロロフェニル）プロパノール及び１２１． ３ｍｌのピリジンを精製されたアセトニトリル１２００ｍｌによく溶かし、３０ 分間攪拌して均一溶液を製造した。前記均一混合溶液を０℃に維持しながら１１ ３．５ｇのスルファモイルクロライド（Appel及びBerger方法（Chem.Ber.,91,13 39-1341(1958)）で合成した）を徐々に添加した。反応混合液を０℃に維持しな がら反応を進行させた。反応終結点を決めるために、反応の進行を薄膜クロマト グラフィー法及び液体クロマトグラフィー法でダブルモニタリングを行った。反 応終了までに２時間程度を要した。 反応完了後、反応混合液に存在するアセトニトリルをロータリーエバポレータ ーを用いて完全に除去した後、６００ｍｌの蒸留水と６００ｍｌのエチルアセテ ートで溶媒抽出し、得られた有機層は無水硫酸マグネシウムで乾燥させた後、ロ ータリーエバポレーターで溶媒を完全に除去して、黄色液体を得た。 得られた液体に５００ｍｌのエチルエーテルを添加した後、冷蔵庫に２４時間 保 管すると、白色固体の３−Ｎ−メチルカルバモイル−２−（ｏ−クロロフェニル ）プロパノールスルファメート１４３．６ｇを得た。 収率：８９％ H-NMR(DMSO，200Mhz)，ppm(δ)：2.53(3H，d)，3.32(1H，q)，4.33(4H，m)， 6.53(1H，br)，7.35(4H，m)，7.62(2H，s) 実施例２２：３−アセトキシ−２−フェニル−１，３−プロパンジオールスル ファメートの製造 良く乾燥された１０００ｍｌフラスコに温度計を装着し、フラスコの内部に窒 素気体を流入させて、内部に存在する水分又は空気を完全に除去した。このよう な操作を約３０分間持続した後、５０ｇの３−アセトキシ−２−フェニルプロパ ノール及び６１ｍｌのピリジンを精製されたアセトニトリル３００ｍｌによく溶 かし、３０分間攪拌して均一溶液を製造した。前記均一混合溶液を０℃に維持し ながら５９６ｇのスルファモイルクロライド（Appel及びBerger方法（Chem.Ber. ,91,1339-1341(1958)）で合成した）を徐々に添加した。反応混合液を０℃に維 持しながら反応を進行させた。反応終結点を決めるために、反応の進行を薄膜ク ロマトグラフィー法及び液体クロマトグラフィー法でダブルモニタリングを行っ た。反応終了までに１時間程度を要した。反応終結点を決めるために、反応の進 行を薄膜クロマトグラフィー法及び液体クロマトグラフィー法でダブルモニタリ ングを行った。反応終了までに２時間程度を要した。 反応完了後、反応混合液に存在するアセトニトリルをロータリーエバポレータ ーを用いて完全に除去した後、３００ｍｌの蒸留水と３００ｍｌのエチルアセテ ートで溶媒抽出し、得られた有機層は無水硫酸マグネシウムで乾燥させた後、ロ ータリーエバポレーターで溶媒を完全に除去して、黄色液体を得た。 得られた濃縮反応混合液をカラムクロマトグラフィー（移動相：エチルアセテ ート／ｎ−ヘキサン＝１／１）で分離して６０．１ｇの３−アセトキシ−２−フ ェニル−１，３−プロパンジオールスルファメートを白色固体状態として得た。 収率：８７％ H-NMR(DMSO，200Mhz)，ppm(δ)：1.95(3H，s)，3.36(1H，q)，4.28(4H，d)， 7.28(5H，s)，7.53(2H，s) 実施例２３：２−フェニル−１，３−プロパンジオールモノスルファメートの 製造 良く乾燥された１０００ｍｌフラスコに温度計を装着し、フラスコの内部に窒 素気体を流入させて、内部に存在する水分又は空気を完全に除去した。このよう な操作を約３０分間持続した後、前記実施例２２で製造された２７．３ｇの３− アセトキシ−２−フェニル−１，３−プロパンジオールスルファメートを５００ ｍｌのメタノールによく溶かし、３０分間攪拌して均一溶液を製造した。前記均 一混合溶液を０℃に維持しながら３．３ｇのシアン化カリウムを徐々に添加した 。反応混合液を常温に昇温させ攪拌しながら反応を進行させた。反応終結点を決 めるために、反応の進行を薄膜クロマトグラフィー法及び液体クロマトグラフィ ー法でダブルモニタリングを行った。反応終了までに１時間程度を要した。 反応完了後、反応混合液にアンモニウムクロライド飽和水溶液５０ｍｌを添加 した後、反応混合液中に存在する未反応メタノールをロータリーエバポレーター を用いて完全に除去した。メタノールが完全に除去されると、２００ｍｌの蒸留 水と２００ｍｌのエチルアセテートで溶媒抽出し、得られた有機層は無水硫酸マ グネシウムで乾燥させた後、ロータリーエバポレーターで溶媒を完全に除去して 、黄色固体を得た。 得られた液体に５０ｍｌのメチレンクロライドで洗浄した後、濾過して白色固 体の２−フェニル−１，３−プロパンジオールモノスルファメート１９ｇを得た 。 収率：８１％ H-NMR(DMSO，200Mhz)，ppm(δ)：3.12(1H，q)，3.61(2H，d)，4.24(2H，m)， 4.86(1H，t)，7.15(5H，m)，7.46(2H，s) 実施例２４：３−Ｎ−メチルカルバモイル−２−フェニルプロパノールスルフ ァメートの製造 良く乾燥された１０００ｍｌフラスコに温度計を装着し、フラスコの内部に窒 素気体を流入させて、内部に存在する水分又は空気を完全に除去した。このよう な操作を約３０分間持続した後、前記実施例２３で製造された２３．３ｇの２− フェニル−１，３−プロパンジオールモノスルファメートを精製されたメチレン クロライド３００ｍｌによく溶かし、３０分間攪拌して均一溶液を製造した。前 記均一混合 溶液を０℃に維持しながら１９．４ｇのカルボニルジイミダゾールを徐々に添加 し、添加が完了されると、反応混合液を常温に昇温させて反応を進行させた。反 応終結点を決めるために、反応の進行を薄膜クロマトグラフィー法及び液体クロ マトグラフィー法でダブルモニタリングを行った。反応終了までに約１５分程度 を要した。出発物質がすべて消えたことを確認した後、４７ｍｌのメチルアミン 水溶液を注射器で徐々に添加し、常温で攪拌し続けて反応を完結させるのに約２ 時間程度を要した。 反応完了後、反応混合液に存在する溶媒をロータリーエバポレーターを用いて 完全に除去した後、２００ｍｌの蒸留水と２００ｍｌのエチルアセテートで溶媒 抽出し、得られた有機層は無水硫酸マグネシウムで乾燥させた後、ロータリーエ バポレーターで溶媒を完全に除去して、黄色液体を得た。 得られた液体に１５０ｍｌのエチルエーテルを添加した後、冷蔵庫に２４時間 保管して２４．４ｇの白色固体の３−Ｎ−メチルカルバモイル−２−フェニルプ ロパノールスルファメートを得た。 収率：８５％ H-NMR(DMSO，200Mhz)，ppm(δ)：2.54(3H，d)，3.35(1H，q)，4.29(4H，m)， 6.89(1H，br)，7.29(5H，s)，7.53(2H，s) 実施例２５：３−カルバモイル−２−フェニルプロパノールスルファメートの 製造 メチルアミンの代わりにアンモニア水を使用することを除き前記実施例２４と 同様な方法で実施した。 得られた液体に１５０ｍｌのエチルエーテルを添加した後、冷蔵庫に２４時間 保管して２７．０ｇの白色固体の３−カルバモイル−２−フェニルプロパノール スルファメートを得た。 収率：８０％ H-NMR(DMSO，200Mhz)，ppm(δ)：3.35(1H，q)，4.16(2H，d)，4.34(2H，d)， 6.57(2H，br)，7.39(5H，s)，7.58(2H，s)， 1.98(3H，s)，3.28(1H，q) 実施例２６：３−Ｎ，Ｎ’−ジメチルカルバモイル−２−フェニルプロパノー ル スルファメートの製造 メチルアミンの代わりにジメチルアミンを使用することを除き前記実施例２４ と同様な方法で実施した。 得られた液体に１５０ｍｌのエチルエーテルを添加した後、冷蔵庫に２４時間 保管して２７．０ｇの白色固体の３−Ｎ，Ｎ’−ジメチルカルバモイル−２−フ ェニルプロパノールスルファメートを得た。 収率：８０％ H-NMR(DMSO，200Mhz)，ppm(δ)：2.84(6H，d)，3.38(1H，q)，4.39(4H，m)， 4.93(2H，s)，7.21(5H，ds) 実施例２７：３−Ｎ−イソプロピルカルバモイル−２−フェニルプロパノール スルファメートの製造 メチルアミンの代わりにイソプロピルアミンを使用することを除き前記実施例 ２４と同様な方法で実施した。 得られた液体に１５０ｍｌのエチルエーテルを添加した後、冷蔵庫に２４時間 保管して２６．０ｇの白色固体の３−Ｎ−イソプロピルカルバモイル−２−フェ ニルプロパノールスルファメートを得た。 収率：８２％ H-NMR(DMSO，200Mhz)，ppm(δ)：1.01(6H，m)，3.32(1H，m)，3.55(1H，q)， 4.18(2H，d)，4.29(2H，d)，6.95(1H，d)， 7.34(5H，s)， 実施例２８：３−Ｎ−シクロプロピルカルバモイル−２−フェニルプロパノー ルスルファメートの製造 メチルアミンの代わりにシクロプロピルアミンを使用することを除き前記実施 例２４と同様な方法で実施した。 得られた液体に１５０ｍｌのエチルエーテルを添加した後、冷蔵庫に２４時間 保管して２７．６ｇの白色固体の３−Ｎ−シクロプロピルカルバモイル−２−フ ェニルプロパノールスルファメートを得た。 収率：８８％ H-NMR(DMSO，200Mhz)，ppm(δ)：0.35-0.58(4H，m)，2.51(1H，s)， 3.35(1H，q)，4.16-4.36(4H，m)， 7.15(1H，br)，7.29(5H，s) 実施例２９：３−Ｎ−モルホリルカルバモイル−２−フェニルプロパノールス ルファメートの製造 メチルアミンの代わりにモルホリンを使用することを除き前記実施例２４と同 様な方法で実施した。 得られた液体に５００ｍｌのエチルエーテルを添加した後、冷蔵庫に２４時間 保管して３２ｇの白色固体の３−Ｎ−モルホリルカルバモイル−２−フェニルプ ロパノールスルファメートを得た。 収率：９３％ H-NMR(DMSO，200Mhz)，ppm(δ)：3.05(1H，q)，3.20-350(8H，br)， 4.15(4H，m)，4.43(2H，s)，7.13(5H，m) 実施例３０：３−Ｎ−フェニルカルバモイル−２−フェニルプロパノールスル ファメートの製造 良く乾燥された１０００ｍｌフラスコに温度計及びコンデンサーを装着し、フ ラスコの内部に窒素気体を流入させて、内部に存在する水分又は空気を完全に除 去した。このような操作を約３０分間持続した後、前記実施例２０で製造された ２３．３ｇの２−フェニル−１，３−プロパンジオールモノスルファメートを精 製されたジクロロメタン３００ｍｌに分散させ、３０分間攪拌した後、常温に維 持しながら１４．３ｇのフェニルイソシアネートを添加し、添加が完了されると 、反応混合液を徐々に昇温させて４０℃を維持しながら攪拌して反応を進行させ た。反応終結点を決めるために、反応の進行を薄膜クロマトグラフィー法及び液 体クロマトグラフィー法でダブルモニタリングを行った。反応終了までに６時間 程度を要した。 反応完了後、反応混合液に存在するジクロロメタンをロータリーエバポレータ ーを用いて完全に除去した後、１００ｍｌの蒸留水と１００ｍｌのエチルアセテ ートで溶媒抽出し、得られた有機層は無水硫酸マグネシウムで乾燥させた後、ロ ータリーエバポレーターで溶媒を完全に除去して、黄色液体を得た。 得られた濃縮反応混合液をカラムクロマトグラフィー（移動相：エチルアセテ ート／ｎ−ヘキサン＝１／１）で分離して２４．５ｇの無色液体状態の３−Ｎ− フェ ニルカルバモイル−２−フェニルプロパノールスルファメートを得た。 収率：７０％ H-NMR(CDCl3，200Mhz)，ppm(δ)：3.46(1H，m)，4.41(4H，m)，5.05(2H，br), 7.05(1H，br)，7.31(10H，m) 実施例３１：（Ｓ）−３−カルバモイル−２−フェニルプロパノールアセテー トの製造 良く乾燥された１０００ｍｌフラスコに温度計を装着し、フラスコの内部に窒 素気体を流入させて、内部に存在する水分又は空気を完全に除去した。このよう な操作を約３０分間持続した後、５０ｇの（Ｒ）−３−アセトキシ−２−フェニ ルプロパノールを精製されたメチレンクロライド５００ｍｌによく溶かし、５分 間攪拌して均一溶液を製造した。前記均一混合溶液を０℃に維持しながら４９． ８ｇのカルボニルジイミダゾールを徐々に添加した。反応混合液を０℃に維持し ながら反応を進行させ、薄膜クロマトグラフィー法で出発物質が完全に消えたこ とを確認した後反応混合液に４３．８ｍｌのアンモニア水を徐々に添加し続けて 反応を進行させた。 反応終結点を決めるために、反応の進行を薄膜クロマトグラフィー法及び液体 クロマトグラフィー法でダブルモニタリングを行った。反応終了までに２時間程 度を要した。 反応完了後、５００ｍｌの蒸留水を添加して溶媒抽出し、得られた有機層は無 水硫酸マグネシウムで乾燥させた後、ロータリーエバポレーターで溶媒を完全に 除去して、黄色液体を得た。 得られた濃縮反応混合液をカラムクロマトグラフィー（移動相：エチルアセテ ート／ｎ−ヘキサン＝１／１）で分離して５６．２ｇの（Ｓ）−３−カルバモイ ル−２−フェニルプロパノールアセテートを得た。 収率：９２％ H-NMR(DMSO，200Mhz)，ppm(δ)：1.98(3H，s)，3.28(1H，q)，4.28(4H，d)， 5.21(2H，br)，7.27(5H，m) 実施例３２：（Ｓ）−３−Ｎ−メチルカルバモイル−２−フェニルプロパノー ルアセテートの製造 アンモニア水を使用する代わりにメチルアミンを使用することを除き前記実施 例 ３１と同様な方法で実施した。 得られた濃縮反応混合液をカラムクロマトグラフィー（移動相：エチルアセテ ート／ｎ−ヘキサン＝１／１）で分離して５８．２ｇの（Ｓ）−３−Ｎ−メチル カルバモイル−２−フェニルプロパノールアセテートを無色溶液状態として得た 。 収率：９０％ H-NMR(CDCl3，200Mhz)，ppm(δ)：1.95(3H，s)，2.75(3H，d)，3.28(1H，q)， 4.21(4H，d)，5.15(1H，br)，7.27(5H，m) 実施例３３：（Ｓ）−３−Ｎ，Ｎ’−ジメチルカルバモイル−２−フェニルプ ロパノールアセテートの製造 アンモニア水を使用する代わりにジメチルアミンを使用することを除き前記実 施例３１と同様な方法で実施した。 得られた濃縮反応混合液をカラムクロマトグラフィー（移動相：エチルアセテ ート／ｎ−ヘキサン＝１／１）で分離して６２．８ｇの（Ｓ）−３−Ｎ，Ｎ’− ジメチルカルバモイル−２−フェニルプロパノールアセテートを無色溶液状態と して得た。 収率：９２％ H-NMR(CDCl3，200Mhz)，ppm(δ)：1.97(3H，s)，2.78(6H，d)，3.34(1H，q)， 4.17(2H，d)，4.39(2H，d)，7.32(5H，m) 実施例３４：（Ｓ）−３−Ｎ−イソプロピルカルバモイル−２−フェニルプロ パノールアセテートの製造 アンモニア水を使用する代わりにイソプロピルアミンを使用することを除き前 記実施例３１と同様な方法で実施した。 得られた濃縮反応混合液をカラムクロマトグラフィー（移動相：エチルアセテ ート／ｎ−ヘキサン＝１／１）で分離して６６．９ｇの（Ｓ）−３−Ｎ−イソプ ロピルカルバモイル−２−フェニルプロパノールアセテートを無色溶液状態とし て得た。 収率：９３％ H-NMR(CDCl3，200Mhz)，ppm(δ)：1.11(6H，m)，1.90(3H，s)，3.35(1H，m)， 3.71(1H，br)，4.43(4H，d)，4.64(1H，br) 7.35(5H，m) 実施例３５：（Ｓ）−３−Ｎ−シクロプロピルカルバモイル−２−フェニルプ ロパノールアセテートの製造 アンモニア水を使用する代わりにシクロプロピルアミンを使用することを除き 前記実施例３１と同様な方法で実施した。 得られた濃縮反応混合液をカラムクロマトグラフィー（移動相：エチルアセテ ート／ｎ−ヘキサン＝１／１）で分離して６４．２ｇの（Ｓ）−３−Ｎ−シクロ プロピルカルバモイル−２−フェニルプロパノールアセテートを無色溶液状態と して得た。 収率：９０％ H-NMR(CDCl3，200Mhz)，ppm(δ)：0.45-0.81(6H，m)，2.01(3H，s)， 2.52(1H，br)，3.37(1H，q)，4.45(4H，d)， 4.87(1H，br)，7.32(5H，m)， 実施例３６：（Ｓ）−３−Ｎ−モルホリルカルバモイル−２−フェニルプロパ ノールアセテートの製造 アンモニア水を使用する代わりにモルホリンを使用することを除き前記実施例 ３１と同様な方法で実施した。 得られた濃縮反応混合液をカラムクロマトグラフィー（移動相：エチルアセテ ート／ｎ−ヘキサン＝１／１）で分離して７５．２ｇの（Ｓ）−３−Ｎ−モルホ リルカルバモイル−２−フェニルプロパノールアセテートを無色溶液状態として 得た。 収率：９５％ H-NMR(CDCl3，200Mhz)，ppm(δ)：2.00(3H，s)，3.25-3.73(9H，br)， 4.31(4H，d)，7.27(5H，m) 実施例３７：（Ｓ）−３−Ｎ−メチルカルバモイル−２−（ｍ−クロロフェニ ル）プロパノールアセテートの製造 良く乾燥された１０００ｍｌフラスコに温度計を装着し、フラスコの内部に窒 素気体を流入させて、内部に存在する水分又は空気を完全に除去した。このよう な操作を約３０分間持続した後、５８．９ｇの（Ｒ）−３−アセトキシ−２−（ ｍ−クロロフェニル）プロパノールを精製されたメチレンクロライド５００ｍｌ によく溶かし、５分間攪拌して均一溶液を製造した。前記均一混合溶液を０℃に 維持しなが ら４９．８ｇのカルボニルジイミダゾールを徐々に添加した。反応混合液を０℃ に維持しながら反応を進行させ、薄膜クロマトグラフィー法で出発物質が完全に 消えたことを確認した後、反応混合液に６０ｍｌのメチルアミン水溶液を徐々に 添加して反応を進行させ続けた。 反応終結点を決めるために、反応の進行を薄膜クロマトグラフィー法及び液体 クロマトグラフィー法でダブルモニタリングを行った。反応終了までに２時間程 度を要した。 反応完了後、５００ｍｌの蒸留水を添加して溶媒抽出し、得られた有機層は無 水硫酸マグネシウムで乾燥させた後、ロータリーエバポレーターで溶媒を完全に 除去して、黄色液体を得た。 得られた濃縮反応混合液をカラムクロマトグラフィー（移動相：エチルアセテ ート／ｎ−ヘキサン＝１／１）で分離して７１．２ｇの（Ｓ）−３−Ｎ−メチル カルバモイル−２−（ｍ−クロロフェニル）プロパノールアセテートを得た。 収率：９０％ H-NMR(DMSO，200Mhz)，ppm(δ)：2.12(3H，s)，2.90(d，3H)，3.31(1H，q)， 4.12-4.31(4H，m)，5.52(1H，br)， 7.28-7.41(4H，m) 実施例３８：（Ｓ）−３−カルバモイル−２−フェニルプロパノールの製造 良く乾燥された１０００ｍｌフラスコに温度計を装着し、フラスコの内部に窒 素気体を流入させて、内部に存在する水分又は空気を完全に除去した。このよう な操作を約３０分間持続した後、前記実施例３１で製造された４７．４ｇの（Ｓ ）−３−カルバモイル−２−フェニルプロパノールアセテートを５００ｍｌのメ タノールによく溶かし、３０分間攪拌して均一溶液を製造した。前記均一混合溶 液を０℃に維持しながら３．９ｇのシアン化カリウムを徐々に添加した。反応混 合液を常温に昇温させて攪拌しながら反応を進行させた。反応終結点を決めるた めに、反応の進行を薄膜クロマトグラフィー法及び液体クロマトグラフィー法で ダブルモニタリングを行った。反応終了までに２時間程度を要した。 反応完了後、反応混合液にアンモニウムクロライド飽和水溶液２００ｍｌを添 加した後、反応混合液中に存在する未反応メタノールをロータリーエバポレータ ーを 用いて完全に除去した後、２００ｍｌの蒸留水と４００ｍｌのエチルアセテート で溶媒抽出し、得られた有機層は無水硫酸マグネシウムで乾燥させた他後、ロー タリーエバポレーターで溶媒を完全に除去して黄色液体を得た。 得られた液体に２００ｍｌのトルエンを添加した後、冷蔵庫に２４時間保管し て３５．５ｇの白色固体の（Ｓ）−３−Ｎ−カルバモイル−２−フェニルプロパ ノールを得た。 収率：９１％ H-NMR(CDCl3，200Mhz)，ppm(δ)：2.58(1H，t)，3.11(1H，q)，3.82(2H，d)， 4.39(2H，d)，4.91(2H，br)，7.27(5H，m) 実施例３９：（Ｓ）−３−Ｎ−メチルカルバモイル−２−フェニルプロパノー ルの製造 出発物質として（Ｓ）−３−カルバモイル−２−フェニルプロパノールアセテ ートを使用する代わりに（Ｓ）−３−Ｎ−メチルカルバモイル−２−フェニル− プロパノールアセテートを使用することを除き前記実施例３８と同様な方法で実 施した。 得られた濃縮反応混合液をカラムクロマトグラフィー（移動相：エチルアセテ ート／ｎ−ヘキサン＝１／１）で分離して３７．２ｇの（Ｓ）−３−Ｎ−メチル カルバモイル−２−フェニルプロパノールを白色固体状態として得た。 収率：８９％ H-NMR(DMSO，200Mhz)，ppm(δ)：2.52(3H，d)，3.01(1H，q)，3.61(2H，t)， 4.18(2H，m)，4.75(1H，t)，6.98(1H，d)， 7.28(5H，m) 実施例４０：（Ｓ）−３−Ｎ，Ｎ’−ジメチルカルバモイル−２−フェニルプ ロパノールの製造 出発物質として（Ｓ）−３−カルバモイル−２−フェニルプロパノールアセテ ートを使用する代わりに（Ｓ）−３−Ｎ，Ｎ’−ジメチルカルバモイル−２−フ ェニル−プロパノールアセテートを使用することを除き前記実施例３８と同様な 方法で実施した。 得られた濃縮反応混合液をカラムクロマトグラフィー（移動相：エチルアセテ ート／ｎ−ヘキサン＝１／１）で分離して３８．８ｇの（Ｓ）−３−Ｎ，Ｎ’− ジメ チルカルバモイル−２−フェニルプロパノールを無色液体状態として得た。 収率：８７％ H-NMR(DMSO，200Mhz)，ppm(δ)：2.61(6H，d)，3.10(1H，q)，3.73(2H，d)， 4.12(2H，m)，4.74(1H，t)，7.34(5H，m) 実施例４１：（Ｓ）−３−Ｎ−イソプロピルカルバモイル−２−フェニルプロ パノールの製造 出発物質として（Ｓ）−３−カルバモイル−２−フェニルプロパノールアセテ ートを使用する代わりに（Ｓ）−３−Ｎ−イソプロピルカルバモイル−２−フェ ニル−プロパノールアセテートを使用することを除き前記実施例３８と同様な方 法で実施した。 得られた濃縮反応混合液をカラムクロマトグラフィー（移動相：エチルアセテ ート／ｎ−ヘキサン＝１／１）で分離して４１．７ｇの（Ｓ）−３−Ｎ−イソプ ロピルカルバモイル−２−フェニルプロパノールを白色固体状態として得た。 収率：８８％ H-NMR(DMSO，200Mhz)，ppm(δ)：1.00(6H，d)，2.52(1H，d)，2.95(1H，t)， 3.62(2H，d)，4.18(2H，m)，4.74(1H，t)， 6.91(1H，d)，7.28(5H，m) 実施例４２：（Ｓ）−３−Ｎ−シクロプロピルカルバモイル−２−フェニルプ ロパノールの製造 出発物質として（Ｓ）−３−カルバモイル−２−フェニルプロパノールアセテ ートを使用する代わりに（Ｓ）−３−Ｎ−シクロプロピルカルバモイル−２−フ ェニル−プロパノールアセテートを使用することを除き前記実施例３８と同様な 方法で実施した。 得られた濃縮反応混合液をカラムクロマトグラフィー（移動相：エチルアセテ ート／ｎ−ヘキサン＝１／１）で分離して４２．８ｇの（Ｓ）−３−Ｎ−シクロ プロピルカルバモイル−２−フェニルプロパノールを白色固体状態として得た。 収率：９１％ H-NMR(DMSO，200Mhz)，ppm(δ)：0.35-0.55(4H，m)，2.52(1H，s)， 3.01(1H，t)，3.61(2H，d)，4.25(2H，m)， 4.76(1H，t)，7.14(1H，d)，7.28(5H，m) 実施例４３：（Ｓ）−３−Ｎ−モルホリルカルバモイル−２−フェニルプロパ ノールの製造 出発物質として（Ｓ）−３−カルバモイル−２−フェニルプロパノールアセテ ートを使用する代わりに（Ｓ）−３−Ｎ−モルホリルカルバモイル−２−フェニ ル−プロパノールアセテートを使用することを除き前記実施例３８と同様な方法 で実施した。 得られた濃縮反応混合液をカラムクロマトグラフィー（移動相：エチルアセテ ート／ｎ−ヘキサン＝１／１）で分離して４７．２ｇの（Ｓ）−３−Ｎ−モルホ リルカルバモイル−２−フェニルプロパノールを白色固体状態として得た。 収率：８９％ H-NMR(DMSO，200Mhz)，ppm(δ)：2.82(1H，br)，3.15(1H，q)， 3.27-3.60(8H，br)，3.79(2H，d)， 4.35(2H，d)，7.25(5H，m) 実施例４４：（Ｓ）−３−Ｎ−メチルカルバモイル−２−（ｍ−クロロフェニ ル）プロパノールの製造 良く乾燥された１０００ｍｌフラスコに温度計を装着し、フラスコの内部に窒 素気体を流入させて、内部に存在する水分又は空気を完全に除去した。このよう な操作を約３０分間持続した後、前記実施例３７で製造された６９．５ｇの（Ｓ ）−３−Ｎ−メチルカルバモイル−２−（ｍ−クロロフェニル）プロパノールア セテートを５００ｍｌのメタノールによく溶かし、３０分間攪拌して均一溶液を 製造した。前記均一混合溶液を０℃に維持しながら３．９ｇのシアン化カリウム を徐々に添加した。反応混合液を常温に昇温させて攪拌しながら反応を進行させ た。反応終結点を決めるために、反応の進行を薄膜クロマトグラフィー法及び液 体クロマトグラフィー法でダブルモニタリングを行った。反応終了までに２時間 程度を要した。 反応完了後、反応混合液にアンモニウムクロライド飽和水溶液２００ｍｌを添 加した後、反応混合液中に存在する未反応メタノールをロータリーエバポレータ ーを用いて完全に除去した後、２００ｍｌの蒸留水と４００ｍｌのエチルアセテ ートで溶媒抽出し、得られた有機層は無水硫酸マグネシウムで乾燥させた他後、 ロータリ ーエバポレーターで溶媒を完全に除去して黄色液体を得た。 得られた液体に３００ｍｌのトルエンを添加した後、冷蔵庫に２４時間保管し て５０．５ｇの白色固体の（Ｓ）−３−Ｎ−メチルカルバモイル−２−（ｍ−ク ロロフェニル）プロパノールを得た。 収率：８５％ H-NMR(CDCl3，200Mhz)，ppm(δ)：2.41(3H，d)，2.51(1H，t)，3.20(1H，q)， 3.92-4.15(4H，br)，5.58(1H，br)， 7.30-7.49(4H，m) 実施例４５：（Ｒ）−３−カルバモイル−２−フェニルプロパノールスルファ メートの製造 良く乾燥された２０００ｍｌフラスコに温度計を装着し、フラスコの内部に窒 素気体を流入させて、内部に存在する水分又は空気を完全に除去した。このよう な操作を約３０分間持続した後、実施例３８で製造された５８．５ｇの（Ｓ）− ３−カルバモイル−２−フェニルプロパノール及び１５６．８ｍｌのジイソプロ ピルエチルアミンを精製されたアセトニトリル１２００ｍｌによく溶かし、３０ 分間攪拌して均一溶液を製造した。前記均一混合溶液を０℃に維持しながら６９ ．３ｇのスルファモイルクロライド（Appel及びBerger方法（Chem.Ber.,91,1339 -1341(1958)）で合成した）を徐々に添加した。反応混合液を０℃に維持しなが ら反応を進行させた。反応終結点を決めるために、反応の進行を薄膜クロマトグ ラフィー法及び液体クロマトグラフィー法でダブルモニタリングを行った。反応 終了までに２時間程度を要した。 反応完了後、反応混合液に存在するアセトニトリルをロータリーエバポレータ ーを用いて完全に除去した後、６００ｍｌの蒸留水と６００ｍｌのエチルアセテ ートで溶媒抽出し、得られた有機層は無水硫酸マグネシウムで乾燥させた後、ロ ータリーエバポレーターで溶媒を完全に除去して、黄色液体を得た。 得られた濃縮反応混合液をカラムクロマトグラフィー（移動相：エチルアセテ ート／ｎ−ヘキサン＝１／１）で分離して７３．２ｇの（Ｒ）−３−カルバモイ ル−２−フェニルプロパノールスルファメートを白色固体状態として得た。 収率：８９％ H-NMR(DMSO，200Mhz)，ppm(δ)：3.35(1H，q)，4.16(2H，d)，4.34(2H，d)， 6.57(2H，br)，7.39(5H，s)，7.58(2H，s) 実施例４６：（Ｒ）−３−Ｎ−メチルカルバモイル−２−フェニルプロパノー ルスルファメートの製造 出発物質として（Ｓ）−３−カルバモイル−２−フェニルプロパノールを使用 する代わりに（Ｓ）−３−Ｎ−メチルカルバモイル−２−フェニル−プロパノー ルを使用することを除き前記実施例４５と同様な方法で実施した。 得られた濃縮反応混合液をカラムクロマトグラフィー（移動相：エチルアセテ ート／ｎ−ヘキサン＝１／１）で分離して７６．９ｇの（Ｒ）−３−Ｎ−メチル カルバモイル−２−フェニルプロパノールスルファメートを白色固体状態として 得た。 収率：８９％ H-NMR(DMSO，200Mhz)，ppm(δ)：2.54(3H，d)，3.35(1H，q)，4.29(4H，m)， 6.98(1H，br)，7.29(5H，s)，7.53(2H，s) 実施例４７：（Ｒ）−３−Ｎ，Ｎ’−ジメチルカルバモイル−２−フェニルプ ロパノールスルファメートの製造 出発物質として（Ｓ）−３−カルバモイル−２−フェニルプロパノールを使用 する代わりに（Ｓ）−３−Ｎ，Ｎ’−ジメチルカルバモイル−２−フェニル−プ ロパノールを使用することを除き前記実施例４５と同様な方法で実施した。 得られた濃縮反応混合液をカラムクロマトグラフィー（移動相：エチルアセテ ート／ｎ−ヘキサン＝１／１）で分離して７７．９ｇの（Ｒ）−３−Ｎ，Ｎ’− ジメチルカルバモイル−２−フェニルプロパノールスルファメートを白色固体状 態として得た。 収率：８６％ H-NMR(CDCl3，200Mhz)，ppm(δ)：2.84(6H，d)，3.38(1H，q)，4.39(4H，m)， 4.93(2H，s)，7.21(5H，d) 実施例４８：（Ｒ）−３−Ｎ−イソプロピルカルバモイル−２−フェニルプロ パノールスルファメートの製造 出発物質として（Ｓ）−３−カルバモイル−２−フェニルプロパノールを使用 する代わりに（Ｓ）−３−Ｎ−イソプロピルカルバモイル−２−フェニル−プロ パノ ールを使用することを除き前記実施例４５と同様な方法で実施した。 得られた濃縮反応混合液をカラムクロマトグラフィー（移動相：エチルアセテ ート／ｎ−ヘキサン＝１／１）で分離して７９．６ｇの（Ｒ）−３−Ｎ−イソプ ロピルカルバモイル−２−フェニルプロパノールスルファメートを得た。 収率：８４％ H-NMR(DMSO，200Mhz)，ppm(δ)：1.01(6H，m)，3.32(1H，m)，3.55(1H，q)， 4.18(2H，d)，4.29(2H，d)，6.95(1H，d)， 7.34(5H，s)，7.56(2H，s) 実施例４９：（Ｒ）−３−Ｎ−シクロプロピルカルバモイル−２−フェニルプ ロパノールスルファメートの製造 出発物質として（Ｓ）−３−カルバモイル−２−フェニルプロパノールを使用 する代わりに（Ｓ）−３−Ｎ−シクロプロピルカルバモイル−２−フェニル−プ ロパノールを使用することを除き前記実施例４５と同様な方法で実施した。 得られた濃縮反応混合液をカラムクロマトグラフィー（移動相：エチルアセテ ート／ｎ−ヘキサン＝１／１）で分離して８４．８ｇの（Ｒ）−３−Ｎ−シクロ プロピルカルバモイル−２−フェニルプロパノールスルファメートを白色固体状 態として得た。 収率：９０％ H-NMR(DMSO，200Mhz)，ppm(δ)：0.35-0.58(4H，m)，2.51(1H，s)， 3.35(1H，q)，4.16-4.36(4H，m)， 7.15(1H，br)，7.29(5H，s)，7.52(2H，s) 実施例５０：（Ｒ）−３−Ｎ−モルホリルカルバモイル−２−フェニルプロパ ノールスルファメートの製造 出発物質として（Ｓ）−３−カルバモイル−２−フェニルプロパノールを使用 する代わりに（Ｓ）−３−Ｎ−モルホリルカルバモイル−２−フェニル−プロパ ノールを使用することを除き前記実施例４５と同様な方法で実施した。 得られた濃縮反応混合液をカラムクロマトグラフィー（移動相：エチルアセテ ート／ｎ−ヘキサン＝１／１）で分離して８７．８ｇの（Ｒ）−３−Ｎ−モルホ リルカルバモイル−２−フェニルプロパノールスルファメートを白色固体状態と して得 た。 収率：８５％ H-NMR(DMSO，200Mhz)，ppm(δ)：3.05(1H，q)，3.20-3.50(8H，br)， 4.15(4H，m)，4.43(2H，s)，7.13(5H，m) 実施例５１：（Ｒ）−３−Ｎ−メチルカルバモイル−２−（ｍ−クロロフェニ ル）プロパノールスルファメートの製造 良く乾燥された２０００ｍｌフラスコに温度計を装着し、フラスコの内部に窒 素気体を流入させて、内部に存在する水分又は空気を完全に除去した。このよう な操作を約３０分間持続した後、実施例４４で製造された７３．１ｇの（Ｓ）− ３−Ｎ−メチルカルバモイル−２−（ｍ−クロロフェニル）プロパノール及び１ ５６．８ｍｌのジイソプロピルエチルアミンを精製されたアセトニトリル１２０ ０ｍｌによく溶かし、３０分間攪拌して均一溶液を製造した。前記均一混合溶液 を０℃に維持しながら６９．３ｇのスルファモイルクロライド（Appel及びBerge r方法（Chem.Ber.,91,1339-1341(1958)）で合成した）を徐々に添加した。反応 混合液を０℃に維持しながら反応を進行させた。反応終結点を決めるために、反 応の進行を薄膜クロマトグラフィー法及び液体クロマトグラフィー法でダブルモ ニタリングを行った。反応終了までに２時間程度を要した。 反応完了後、反応混合液に存在するアセトニトリルをロータリーエバポレータ ーを用いて完全に除去した後、６００ｍｌの蒸留水と６００ｍｌのエチルアセテ ートで溶媒抽出し、得られた有機層は無水硫酸マグネシウムで乾燥させた後、ロ ータリーエバポレーターで溶媒を完全に除去して、黄色液体を得た。 得られた濃縮反応混合液をカラムクロマトグラフィー（移動相：エチルアセテ ート／ｎ−ヘキサン＝１／１）で分離して７３．２ｇの（Ｒ）−３−Ｎ−メチル カルバモイル−２−（ｍ−クロロフェニル）プロパノールスルファメートを白色 固体状態として得た。 収率：８９％ H-NMR(DMSO，200Mhz)，ppm(δ)：2.50(3H，d)，3.35(1H，q)，4.28(4H，m)， 6.52(1H，br)，7.38(4H，m)，7.56(2H，s) 実施例５２：（Ｒ）−３−アセトキシ−２−フェニル−１，３−プロパノール ス ルファメートの製造 良く乾燥された１０００ｍｌフラスコに温度計を装着し、フラスコの内部に窒 素気体を流入させて、内部に存在する水分又は空気を完全に除去した。このよう な操作を約３０分間持続した後、５０ｇの（Ｒ）−３−アセトキシ−２−フェニ ルプロパノール及び６１ｍｌのピリジンを精製されたアセトニトリル３００ｍｌ によく溶かし、３０分間攪拌して均一溶液を製造した。前記均一混合溶液を０℃ に維持しながら５９．６ｇのスルファモイルクロライド（Appel及びBerger方法 （Chem.Ber.,91,1339-1341(1958)）で合成した）を徐々に添加した。反応混合液 を０℃に維持しながら反応を進行させた。反応終結点を決めるために、反応の進 行を薄膜クロマトグラフィー法及び液体クロマトグラフィー法でダブルモニタリ ングを行った。反応終了までに２時間程度を要した。 反応完了後、反応混合液に存在するアセトニトリルをロータリーエバポレータ ーを用いて完全に除去した後、３００ｍｌの蒸留水と３００ｍｌのエチルアセテ ートで溶媒抽出し、得られた有機層は無水硫酸マグネシウムで乾燥させた後、ロ ータリーエバポレーターで溶媒を完全に除去して、黄色液体を得た。 得られた濃縮反応混合液をカラムクロマトグラフィー（移動相：エチルアセテ ート／ｎ−ヘキサン＝１／１）で分離して６１．３ｇの（Ｓ）−３−アセトキシ −２−フェニル−１，３−プロパンジオールスルファメートを白色固体状態とし て得た。 収率：８８％ H-NMR(DMSO，200Mhz)，ppm(δ)：1.95(3H，2)，3.36(1H，q)，4.28(4H，d)， 7.28(5H，s)，7.53(2H，s) 実施例５３：（Ｓ）−２−フェニル−１，３−プロパンジオールモノスルファ メートの製造 良く乾燥された１０００ｍｌフラスコに温度計を装着し、フラスコの内部に窒 素気体を流入させて、内部に存在する水分又は空気を完全に除去した。このよう な操作を約３０分間持続した後、実施例５２で製造された２７．３ｇの（Ｓ）− ３−アセトキシ−２−フェニル−１，３−プロパンジオールスルファメートを５ ００ｍｌのメタノールによく溶かし、３０分間攪拌して均一溶液を製造した。前 記均一混合溶液を０℃に維持しながら３．３ｇのシアン化カリウムを徐々に添加 した。反応混 合液を常温に昇温させて攪拌しながら反応を進行させた。反応終結点を決めるた めに、反応の進行を薄膜クロマトグラフィー法及び液体クロマトグラフィー法で ダブルモニタリングを行った。反応終了までに４時間程度を要した。 反応完了後、反応混合液にアンモニウムクロライド飽和水溶液５０ｍｌを添加 した後、反応混合液中に存在する未反応メタノールをロータリーエバポレーター を用いて完全に除去した。メタノールが完全に除去されると、２００ｍｌの蒸留 水と２００ｍｌのエチルアセテートで溶媒抽出し、得られた有機層は無水硫酸マ グネシウムで乾燥させた後、ロータリーエバポレーターで溶媒を完全に除去して 、黄色固体を得た。 得られた固体は５０ｍｌのメチレンクロライドで洗浄してから濾過して１９ｇ の白色固体の（Ｓ）−２−フェニル−１，３−プロパンジオールモノスルファメ ート得た。 収率：８１％ H-NMR(DMSO，200Mhz)，ppm(δ)：3.12(1H，q)，3.61(2H，d)，4.24(2H，m)， 4.86(1H，t)，7.15(5H，m)，7.46(2H，s) 実施例５４：（Ｓ）−３−Ｎ−メチルカルバモイル−２−フェニルプロパノー ルスルファメートの製造 良く乾燥された１０００ｍｌフラスコに温度計を装着し、フラスコの内部に窒 素気体を流入させて、内部に存在する水分又は空気を完全に除去した。このよう な操作を約３０分間持続した後、実施例５３で製造された２３．３ｇの（Ｓ）− ２−フェニル−１，３−プロパンジオールモノスルファメートを精製されたメチ レンクロライド３００ｍｌによく溶かし、３０分間攪拌して均一溶液を製造した 。前記均一混合溶液を０℃に維持しながら１９．４ｇのカルボニルジイミダゾー ルを徐々に添加し、添加が完了されると、反応混合液を常温に昇温させて反応を 進行させた。反応終結点を決めるために、反応の進行を薄膜クロマトグラフィー 法及び液体クロマトグラフィー法でダブルモニタリングを行った。反応終了まで に１５分程度を要した。 出発物質がすべて消えたことを確認した後、４７ｍｌのメチルアミン水溶液を 注射器を用いて徐々に添加し、常温で攪拌し続けて反応を完結させるのに約２時 間程 度を要した。反応完了後、反応混合液に存在する溶媒をロータリーエバポレータ ーを用いて完全に除去し、２００ｍｌの蒸留水と２００ｍｌのエチルアセテート で溶媒抽出し、得られた有機層は無水硫酸マグネシウムで乾燥させた後、ロータ リーエバポレーターで溶媒を完全に除去して、黄色液体を得た。 得られた液体に１５０ｍｌのエチルエーテルを添加した後、冷蔵庫に２４時間 保管して２４．４ｇの白色固体の（Ｓ）−３−Ｎ−メチルカルバモイル−２−フ ェニルプロパノールスルファメート得た。 収率：８５％ H-NMR(DMSO，200Mhz)，ppm(δ)：2.54(3H，d)，3.35(1H，q)，4.29(4H，m)， 6.98(4H，m)，6.98(1H，br)，7.29(5H，s)， 7.53(2H，s) 実施例５５：（Ｓ）−３−カルバモイル−２−フェニルプロパノールスルファ メートの製造 メチルアミンの代わりにアンモニア水を使用することを除き前記実施例５４と 同様な方法で実施した。 得られた液体に１５０ｍｌのエチルエーテルを添加した後、冷蔵庫に２４時間 保管して２７．０ｇの白色固体の（Ｓ）−３−カルバモイル−２−フェニルプロ パノールスルファメートを得た。 収率：８０％ H-NMR(DMSO，200Mhz)，ppm(δ)：3.35(1H，q)，4.16(2H，d)，4.34(2H，d)， 6.57(2H，br)，7.39(5H，s)，7.58(2H，s)， 1.98(3H，s)，3.28(1H，q) 実施例５６：（Ｓ）−３−Ｎ，Ｎ’−ジメチルカルバモイル−２−フェニルプ ロパノールスルファメートの製造 メチルアミンの代わりにジメチルアミンを使用することを除き前記実施例５４ と同様な方法で実施した。 得られた液体に１５０ｍｌのエチルエーテルを添加した後、冷蔵庫に２４時間 保管して２７．０ｇの白色固体の（Ｓ）−３−Ｎ，Ｎ’−ジメチルカルバモイル −２−フェニルプロパノールスルファメートを得た。 収率：８０％ H-NMR(DMSO，200Mhz)，ppm(δ)：2.84(6H，d)，3.38(1H，q)，4.39(4H，m)， 4.93(2H，s)，7.21(5H，d) 実施例５７：（Ｓ）−３−Ｎ−イソプロピルカルバモイル−２−フェニルプロ パノールスルファメートの製造 メチルアミンの代わりにイソプロピルアミンを使用することを除き前記実施例 ５４と同様な方法で実施した。 得られた液体に１５０ｍｌのエチルエーテルを添加した後、冷蔵庫に２４時間 保管して２６．０ｇの白色固体の（Ｓ）−３−Ｎ−イソプロピルカルバモイル− ２−フェニルプロパノールスルファメートを得た。 収率：８２％ H-NMR(DMSO，200Mhz)，ppm(δ)：1.01(6H，m)，3.32(1H，m)，3.55(1H，q)， 4.18(2H，d)，4.29(2H，d)，6.95(1H，d)， 7.34(5H，s) 実施例５８：（Ｓ）−３−Ｎ−シクロプロピルカルバモイル−２−フェニルプ ロパノールスルファメートの製造 メチルアミンの代わりにシクロプロピルアミンを使用することを除き前記実施 例５４と同様な方法で実施した。 得られた液体に１５０ｍｌのエチルエーテルを添加した後、冷蔵庫に２４時間 保管して２７．６ｇの白色固体の（Ｓ）−３−Ｎ−シクロプロピルカルバモイル −２−フェニルプロパノールスルファメートを得た。 収率：８８％ H-NMR(DMSO，200Mhz)，ppm(δ)：0.35-0.58(4H，m)，2.51(1H，s)， 3.35(1H，q)，4.16-4.36(4H，m)， 7.15(1H，br)，7.29(5H，s) 実施例５９：（Ｓ）−３−Ｎ−モルホリルカルバモイル−２−フェニルプロパ ノールスルファメートの製造 メチルアミンの代わりにモルホリンを使用することを除き前記実施例５４と同 様な方法で実施した。 得られた液体に１５０ｍｌのエチルエーテルを添加した後、冷蔵庫に２４時間 保管して３３ｇの白色固体の（Ｓ）−３−Ｎ−モルホリルカルバモイル−２−フ ェニルプロパノールスルファメートを得た。 収率：９６％ H-NMR(DMSO，200Mhz)，ppm(δ)：3.05(1H，q)，3.20-3.50(8H，br)， 4.15(4H，m)，4.43(2H，s)，7.13(5H，m) 実施例６０：（Ｒ）−３−カルバモイル−２−フェニルプロパノールアセテー トの製造 良く乾燥された１０００ｍｌフラスコに温度計を装着し、フラスコの内部に窒 素気体を流入させて、内部に存在する水分又は空気を完全に除去した。このよう な操作を約３０分間持続した後、５０ｇの（Ｓ）−３−アセトキシ−２−フェニ ルプロパノールを精製されたメチレンクロライド５００ｍｌによく溶かし、５分 間攪拌して均一溶液を製造した。前記均一混合溶液を０℃に維持しながら４９． ８ｇのカルボニルジイミダゾールを徐々に添加した。反応混合液を０℃に維持し ながら反応を進行させ、薄膜クロマトグラフィー法で出発物質が完全に消えたこ とを確認した後、反応混合液に４３．８ｍｌのアンモニア水を徐々に添加して反 応を進行させ続けた。 反応終結点を決めるために、反応の進行を薄膜クロマトグラフィー法及び液体 クロマトグラフィー法でダブルモニタリングを行った。反応終了までに２時間程 度を要した。 反応完了後、５００ｍｌの蒸留水を添加して溶媒抽出し、得られた有機層は無 水硫酸マグネシウムで乾燥させた後、ロータリーエバポレーターで溶媒を完全に 除去して、黄色液体を得た。 得られた濃縮反応混合液をカラムクロマトグラフィー（移動相：エチルアセテ ート／ｎ−ヘキサン＝１／１）で分離して、５５ｇの（Ｒ）−３−カルバモイル −２−フェニルプロパノールアセテートを得た。 収率：９０％ H-NMR(DMSO，200Mhz)，ppm(δ)：1.98(3H，s)，3.28(1H，q)，4.28(4H，d)， 5.21(2H，br)，7.27(5H，m) 実施例６１：（Ｒ）−３−Ｎ−メチルカルバモイル−２−フェニルプロパノー ル アセテートの製造 アンモニア水を使用する代わりにメチルアミンを使用することを除き前記実施 例６０と同様な方法で実施した。 得られた濃縮反応混合液をカラムクロマトグラフィー（移動相：エチルアセテ ート／ｎ−ヘキサン＝１／１）で分離して６２．１ｇの（Ｒ）−３−Ｎ−メチル カルバモイル−２−フェニルプロパノールアセテートを無色溶液状態として得た 。 収率：９６％ H-NMR(CDCl3，200Mhz)，ppm(δ)：1.95(3H，s)，2.75(3H，d)，3.28(1H，q)， 4.21(4H，d)，5.15(1H，br)，7.27(5H，m) 実施例６２：（Ｒ）−３−Ｎ，Ｎ’−ジメチルカルバモイル−２−フェニルプ ロパノールアセテートの製造 アンモニア水を使用する代わりにジメチルアミンを使用することを除き前記実 施例６０と同様な方法で実施した。 得られた濃縮反応混合液をカラムクロマトグラフィー（移動相：エチルアセテ ート／ｎ−ヘキサン＝１／１）で分離して６１．４ｇの（Ｒ）−３−Ｎ，Ｎ’− ジメチルカルバモイル−２−フェニルプロパノールアセテートを無色溶液状態と して得た。 収率：９０％ H-NMR(CDCl3，200Mhz)，ppm(δ)：1.97(3H，s)，2.78(6H，d)，3.34(1H，q)， 4.17(2H，d)，4.39(2H，d)，7.32(5H，m) 実施例６３：（Ｒ）−３−Ｎ−イソプロピルカルバモイル−２−フェニルプロ パノールアセテートの製造 アンモニア水を使用する代わりにイソプロピルアミンを使用することを除き前 記実施例６０と同様な方法で実施した。 得られた濃縮反応混合液をカラムクロマトグラフィー（移動相：エチルアセテ ート／ｎ−ヘキサン＝１／１）で分離して６５．５ｇの（Ｒ）−３−Ｎ−イソプ ロピルカルバモイル−２−フェニルプロパノールアセテートを無色溶液状態とし て得た。 収率：９１％ H-NMR(CDCl3，200Mhz)，ppm(δ)：1.11(6H，m)，1.90(3H，s)，3.55(1H，m)， 3.71(1H，br)，4.43(4H，d)，4.64(1H，br)， 7.35(5H，m) 実施例６４：（Ｒ）−３−Ｎ−シクロプロピルカルバモイル−２−フェニルプ ロパノールアセテートの製造 アンモニア水を使用する代わりにシクロプロピルアミンを使用することを除き 前記実施例６０と同様な方法で実施した。 得られた濃縮反応混合液をカラムクロマトグラフィー（移動相：エチルアセテ ート／ｎ−ヘキサン＝１／１）で分離して６６．３ｇの（Ｒ）−３−Ｎ−シクロ プロピルカルバモイル−２−フェニルプロパノールアセテートを無色溶液状態と して得た。 収率：９３％ H-NMR(CDCl3，200Mhz)，ppm(δ)：0.45-0.81(6H，m)，2.01(3H，s)， 2.52(1H，br)，3.37(1H，q)，4.45(4H，d)， 4.87(1H，br)，7.32(5H，m) 実施例６５：（Ｒ）−３−Ｎ−モルホリルカルバモイル−２−フェニルプロパ ノールアセテートの製造 アンモニア水を使用する代わりにモルホリンを使用することを除き前記実施例 ６０と同様な方法で実施した。 得られた濃縮反応混合液をカラムクロマトグラフィー（移動相：エチルアセテ ート／ｎ−ヘキサン＝１／１）で分離して７０．５ｇの（Ｒ）−３−Ｎ−モルホ リルカルバモイル−２−フェニルプロパノールアセテートを無色溶液状態として 得た。 収率：８９％ H-NMR(CDCl3，200Mhz)，ppm(δ)：2.00(3H，s)，3.25-373(9H，br)， 4.31(4H，d)，7.27(5H，m) 実施例６６：（Ｒ）−３−Ｎ−メチルカルバモイル−２−（ｐ−メトキシフェ ニル）プロパノールアセテートの製造 良く乾燥された１０００ｍｌフラスコに温度計を装着し、フラスコの内部に窒 素気体を流入させて、内部に存在する水分又は空気を完全に除去した。このよう な操作を約３０分間持続した後、５７．８ｇの（Ｓ）−３−アセトキシ−２−（ ｐ−メ トキシフェニル）プロパノールを精製されたメチレンクロライド５００ｍｌによ く溶かし、５分間攪拌して均一溶液を製造した。前記均一混合溶液を０℃に維持 しながら４９．８ｇのカルボニルジイミダゾールを徐々に添加した。反応混合液 を０℃に維持しながら反応を進行させ、薄膜クロマトグラフィー法で出発物質が 完全に消えたことを確認した後、反応混合液に６０ｍｌのメチルアミン水溶液を 徐々に添加して反応を進行させ続けた。 反応終結点を決めるために、反応の進行を薄膜クロマトグラフィー法及び液体 クロマトグラフィー法でダブルモニタリングを行った。反応終了までに２時間程 度を要した。 反応完了後、５００ｍｌの蒸留水を添加して溶媒抽出し、得られた有機層は無 水硫酸マグネシウムで乾燥させた後、ロータリーエバポレーターで溶媒を完全に 除去して、黄色液体を得た。 得られた濃縮反応混合液をカラムクロマトグラフィー（移動相：エチルアセテ ート／ｎ−ヘキサン＝１／１）で分離して６９．６ｇの（Ｒ）−３−Ｎ−メチル カルバモイル−２−（ｐ−メトキシフェニル）プロパノールアセテートを得た。 収率：９６％ H-NMR(DMSO，200Mhz)，ppm(δ)：2.12(3H，s)，2.85(d，3H)，3.25(1H，q)， 4.20-4.32(4H，m)，5.24(1H，br)， 6.89(2H，d)，7.23(2H，d) 実施例６７：（Ｒ）−３−カルバモイル−２−フェニルプロパノールの製造 良く乾燥された１０００ｍｌフラスコに温度計を装着し、フラスコの内部に窒 素気体を流入させて、内部に存在する水分又は空気を完全に除去した。このよう な操作を約３０分間持続した後、前記実施例６０で製造された４７．４ｇの（Ｒ ）−３−カルバモイル−２−フェニルプロパノールアセテートを５００ｍｌのメ タノールによく溶かし、３０分間攪拌して均一溶液を製造した。前記均一混合溶 液を０℃に維持しながら３．９ｇのシアン化カリウムを徐々に添加した。反応混 合液を常温に昇温させ攪拌しながら反応を進行させた。反応終結点を決めるため に、反応の進行を薄膜クロマトグラフィー法及び液体クロマトグラフィー法でダ ブルモニタリングを行った。反応終了までに２時間程度を要した。 反応完了後、反応混合液にアンモニウムクロライド飽和水溶液２００ｍｌを添 加した後、反応混合液中に存在する未反応メタノールをロータリーエバポレータ ーを用いて完全に除去した後、２００ｍｌの蒸留水と４００ｍｌのエチルアセテ ートで溶媒抽出し、得られた有機層は無水硫酸マグネシウムで乾燥させた後、ロ ータリーエバポレーターで溶媒を完全に除去して、黄色液体を得た。 得られた液体に２００ｍｌのトルエンを添加した後、冷蔵庫に２４時間保管し て、３６．７ｇの白色固体の（Ｒ）−３−カルバモイル−２−フェニルプロパノ ールを得た。 収率：９４％ H-NMR(CDCl3，200Mhz)，ppm(δ)：2.58(1H，t)，3.11(1H，q)，3.82(2H，d)， 4.39(2H，d)，4.91(2H，br)，7.27(5H，m) 実施例６８：（Ｒ）−３−Ｎ−メチルカルバモイル−２−フェニルプロパノー ルの製造 出発物質として（Ｒ）−３−カルバモイル−２−フェニルプロパノールアセテ ートを使用する代わりに（Ｒ）−３−Ｎ−メチルカルバモイル−２−フェニル− プロパノールアセテートを使用することを除き前記実施例６７と同様な方法で実 施した。 得られた濃縮反応混合液をカラムクロマトグラフィー（移動相：エチルアセテ ート／ｎ−ヘキサン＝１／１）で分離して、３８．９ｇの（Ｒ）−３−Ｎ−メチ ルカルバモイル−２−フェニルプロパノールを白色固体状態として得た。 収率：９３％ H-NMR(DMSO，200Mhz)，ppm(δ)：2.52(3H，d)，3.01(1H，q)，3.61(2H，t)， 4.18(2H，m)，4.75(1H，t)，6.98(1H，d)， 7.28(5H，m) 実施例６９：（Ｒ）−３−Ｎ，Ｎ’−ジメチルカルバモイル−２−フェニルプ ロパノールの製造 出発物質として（Ｒ）−３−カルバモイル−２−フェニルプロパノールアセテ ートを使用する代わりに（Ｒ）−３−Ｎ，Ｎ’−ジメチルカルバモイル−２−フ ェニル−プロパノールアセテートを使用することを除き前記実施例６７と同様な 方法で実施した。 得られた濃縮反応混合液をカラムクロマトグラフィー（移動相：エチルアセテ ート／ｎ−ヘキサン＝１／１）で分離して、４１．５ｇの（Ｒ）−３−Ｎ，Ｎ’ −ジメチルカルバモイル−２−フェニルプロパノールを白色液体状態として得た 。 収率：９３％ H-NMR(DMSO，200Mhz)，ppm(δ)：2.61(6H，d)，3.10(1H，q)，3.73(2H，d)， 4.12(2H，m)，4.74(1H，t)，7.34(5H，m) 実施例７０：（Ｒ）−３−Ｎ−イソプロピルカルバモイル−２−フェニルプロ パノールの製造 出発物質として（Ｒ）−３−カルバモイル−２−フェニルプロパノールアセテ ートを使用する代わりに（Ｒ）−３−Ｎ−イソプロピルカルバモイル−２−フェ ニル−プロパノールアセテートを使用することを除き前記実施例６７と同様な方 法で実施した。 得られた濃縮反応混合液をカラムクロマトグラフィー（移動相：エチルアセテ ート／ｎ−ヘキサン＝１／１）で分離して、４２．６ｇの（Ｒ）−３−Ｎ−イソ プロピルカルバモイル−２−フェニルプロパノールを白色固体状態として得た。 収率：９０％ H-NMR(DMSO，200Mhz)，ppm(δ)：1.00(6H，d)，2.52(1H，d)，2.95(1H，t)， 3.62(2H，d)，4.18(2H，m)，4.74(1H，t)， 6.91(1H，d)，7.28(5H，m) 実施例７１：（Ｒ）−３−Ｎ−シクロプロピルカルバモイル−２−フェニルプ ロパノールの製造 出発物質として（Ｒ）−３−カルバモイル−２−フェニルプロパノールアセテ ートを使用する代わりに（Ｒ）−３−Ｎ−シクロプロピルカルバモイル−２−フ ェニル−プロパノールアセテートを使用することを除き前記実施例６７と同様な 方法で実施した。 得られた濃縮反応混合液をカラムクロマトグラフィー（移動相：エチルアセテ ート／ｎ−ヘキサン＝１／１）で分離して、４４．２ｇの（Ｒ）−３−Ｎ−シク ロプロピルカルバモイル−２−フェニルプロパノールを白色固体状態として得た 。 収率：９４％ H-NMR(DMSO，200Mhz)，ppm(δ)：0.35-0.55(4H，m)，2.52(1H，s)， 3.01(1H，t)，3.61(2H，d)，4.25(2H，m)， 4.76(1H，t)，7.14(1H，d)，7.28(5H，m) 実施例７２：（Ｒ）−３−Ｎ−モルホリルカルバモイル−２−フェニルプロパ ノールの製造 出発物質として（Ｒ）−３−カルバモイル−２−フェニルプロパノールアセテ ートを使用する代わりに（Ｒ）−３−Ｎ−モルホリルカルバモイル−２−フェニ ル−プロパノールアセテートを使用することを除き前記実施例６７と同様な方法 で実施した。 得られた濃縮反応混合液をカラムクロマトグラフィー（移動相：エチルアセテ ート／ｎ−ヘキサン＝１／１）で分離して、４８．３ｇの（Ｒ）−３−Ｎ−モル ホリルカルバモイル−２−フェニルプロパノールを白色固体状態として得た。 収率：９１％ H-NMR(DMSO，200Mhz)，ppm(δ)：2.82(1H，br)，3.15(1H，q)， 3.27-3.60(8H，br)，3.79(2H，d)， 4.35(2H，br)，7.25(5H，m) 実施例７３：（Ｒ）−３−Ｎ−メチルカルバモイル−２−（ｐ−メトキシフェ ニル）プロパノールの製造 良く乾燥された１０００ｍｌフラスコに温度計を装着し、フラスコの内部に窒 素気体を流入させて、内部に存在する水分又は空気を完全に除去した。このよう な操作を約３０分間持続した後、前記実施例６６で製造された５６．３ｇの（Ｒ ）−３−Ｎ−メチルカルバモイル−２−（ｐ−メトキシフェニル）プロパノール アセテートを５００ｍｌのメタノールによく溶かし、３０分間攪拌して均一溶液 を製造した。前記均一混合溶液を０℃に維持しながら３．９ｇのシアン化カリウ ムを徐々に添加した。反応混合液を常温に昇温させ攪拌しながら反応を進行させ た。反応終結点を決めるために、反応の進行を薄膜クロマトグラフィー法及び液 体クロマトグラフィー法でダブルモニタリングを行った。反応終了までに２時間 程度を要した。 反応完了後、反応混合液にアンモニウムクロライド飽和水溶液２００ｍｌを添 加した後、反応混合液中に存在する未反応メタノールをロータリーエバポレータ ーを 用いて完全に除去した後、２００ｍｌの蒸留水と４００ｍｌのエチルアセテート で溶媒抽出し、得られた有機層は無水硫酸マグネシウムで乾燥させた後、ロータ リーエバポレーターで溶媒を完全に除去して、黄色液体を得た。 得られた液体に１００ｍｌのトルエンを添加した後、冷蔵庫に２４時間保管し て、４０．７ｇの白色固体の（Ｒ）−３−Ｎ−メチルカルバモイル−２−（ｐ− メトキシフェニル）プロパノールを得た。 収率：８５％ H-NMR(CDCl3，200Mhz)，ppm(δ)：2.39(3H，d)，2.51(1H，t)，3.24(1H，q)， 3.75-4.05(4H，br)，5.43(1H，br)， 6.91(2H，d)，7.20(2H，d) 実施例７４：（Ｓ）−３−カルバモイル−２−フェニルプロパノールスルファ メートの製造 良く乾燥された２０００ｍｌフラスコに温度計を装着し、フラスコの内部に窒 素気体を流入させて、内部に存在する水分又は空気を完全に除去した。このよう な操作を約３０分間持続した後、実施例６７で製造された５８．５ｇの（Ｒ）− ３−カルバモイル−２−フェニルプロパノール及び１５６．８ｍｌのジイソプロ ピルエチルアミンを精製されたアセトニトリル１２００ｍｌによく溶かし、３０ 分間攪拌して均一溶液を製造した。前記均一混合溶液を０℃に維持しながら６９ ．３ｇのスルファモイルクロライド（Appel及びBerger方法（Chem.Ber.,91,1339 -1341(1958)）で合成した）を徐々に添加した。反応混合液を０℃に維持しなが ら反応を進行させた。反応終結点を決めるために、反応の進行を薄膜クロマトグ ラフィー法及び液体クロマトグラフィー法でダブルモニタリングを行った。反応 終了までに２時間程度を要した。 反応完了後、反応混合液に存在するアセトニトリルをロータリーエバポレータ ーを用いて完全に除去した後、６００ｍｌの蒸留水と６００ｍｌのエチルアセテ ートで溶媒抽出し、得られた有機層は無水硫酸マグネシウムで乾燥させた後、ロ ータリーエバポレーターで溶媒を完全に除去して、黄色液体を得た。 得られた濃縮反応混合液をカラムクロマトグラフィー（移動相：エチルアセテ ート／ｎ−ヘキサン＝１／１）で分離して７６．５ｇの（Ｓ）−３−カルバモイ ル− ２−フェニルプロパノールスルファメートを白色固体状態として得た。 収率：９３％ H-NMR(DMSO，200Mhz)，ppm(δ)：3.35(1H，q)，4.16(2H，d)，4.34(2H，d)， 6.57(2H，br)，7.39(5H，s)，7.58(2H，s) 実施例７５：（Ｓ）−３−Ｎ−メチルカルバモイル−２−フェニルプロパノー ルスルファメートの製造 出発物質として（Ｒ）−３−カルバモイル−２−フェニルプロパノールを使用 する代わりに（Ｒ）−３−Ｎ−メチルカルバモイル−２−フェニルプロパノール を使用することを除き前記実施例７４と同様な方法で実施した。 得られた濃縮反応混合液をカラムクロマトグラフィー（移動相：エチルアセテ ート／ｎ−ヘキサン＝１／１）で分離して、７７．８ｇの（Ｓ）−３−Ｎ−メチ ルカルバモイル−２−フェニルプロパノールスルファメートを白色固体状態とし て得た。 収率：９０％ H-NMR(DMSO，200Mhz)，ppm(δ)：2.54(3H，d)，3.35(1H，q)，4.29(4H，m)， 6.98(1H，br)，7.29(5H，s)，7.53(2H，s) 実施例７６：（Ｓ）−３−Ｎ，Ｎ’−ジメチルカルバモイル−２−フェニルプ ロパノールスルファメートの製造 出発物質として（Ｒ）−３−カルバモイル−２−フェニルプロパノールを使用 する代わりに（Ｒ）−３−Ｎ，Ｎ’−ジメチルカルバモイル−２−フェニルプロ パノールを使用することを除き前記実施例７４と同様な方法で実施した。 得られた濃縮反応混合液をカラムクロマトグラフィー（移動相：エチルアセテ ート／ｎ−ヘキサン＝１／１）で分離して、７９．７ｇの（Ｓ）−３−Ｎ，Ｎ’ −ジメチルカルバモイル−２−フェニルプロパノールスルファメートを白色固体 状態として得た。 収率：８８％ H-NMR(CDCL3，200Mhz)，ppm(δ)：2.84(6H，d)，3.38(1H，q)，4.39(4H，m)， 4.93(2H，sr)，7.21(5H，d) 実施例７７：（Ｓ）−３−Ｎ−イソプロピルカルバモイル−２−フェニルプロ パノールスルファメートの製造 出発物質として（Ｒ）−３−カルバモイル−２−フェニルプロパノールを使用 する代わりに（Ｒ）−３−Ｎ−イソプロピルカルバモイル−２−フェニルプロパ ノールを使用することを除き前記実施例７４と同様な方法で実施した。 得られた濃縮反応混合液をカラムクロマトグラフィー（移動相：エチルアセテ ート／ｎ−ヘキサン＝１／１）で分離して、８４．３ｇの（Ｓ）−３−Ｎ−イソ プロピルカルバモイル−２−フェニルプロパノールスルファメートを得た。 収率：８９％ H-NMR(DMSO，200Mhz)，ppm(δ)：1.01(6H，m)，3.32(1H，m)，3.55(1H，q)， 4.18(2H，d)，4.29(2H，d)，6.95(1H，d)， 7.34(5H，s)，7.56(2H，s) 実施例７８：（Ｓ）−３−Ｎ−シクロプロピルカルバモイル−２−フェニルプ ロパノールスルファメートの製造 出発物質として（Ｒ）−３−カルバモイル−２−フェニルプロパノールを使用 する代わりに（Ｒ）−３−Ｎ−シクロプロピルカルバモイル−２−フェニルプロ パノールを使用することを除き前記実施例７４と同様な方法で実施した。 得られた濃縮反応混合液をカラムクロマトグラフィー（移動相：エチルアセテ ート／ｎ−ヘキサン＝１／１）で分離して、８６．７ｇの（Ｓ）−３−Ｎ−シク ロプロピルカルバモイル−２−フェニルプロパノールスルファメートを白色固体 状態として得た。 収率：９２％ H-NMR(DMSO，200Mhz)，ppm(δ)：0.35-0.58(4H，m)，2.51(1H，s)， 3.35(1H，q)，4.16-4.36(4H，m)， 7.15(1H，br)，7.29(5H，s)，7.52(2H，s) 実施例７９：（Ｓ）−３−Ｎ−モルホリルカルバモイル−２−フェニルプロパ ノールスルファメートの製造 出発物質として（Ｒ）−３−カルバモイル−２−フェニルプロパノールを使用 する代わりに（Ｒ）−３−Ｎ−モルホリルカルバモイル−２−フェニルプロパノ ールを使用することを除き前記実施例７４と同様な方法で実施した。 得られた濃縮反応混合液をカラムクロマトグラフィー（移動相：エチルアセテ ー ト／ｎ−ヘキサン＝１／１）で分離して、９４ｇの白色固体状態の（Ｓ）−３− Ｎ−モルホリルカルバモイル−２−フェニルプロパノールスルファメートを白色 固体状態として得た。 収率：９１％ H-NMR(DMSO，200Mhz)，ppm(δ)：3.05(1H，q)，3.20-3.50(8H，br))， 4.15(4H，m)，4.43(2H，s)，7.13(5H，m) 実施例８０：（Ｓ）−３−Ｎ−メチルカルバモイル−２−（ｐ−メトキシフェ ニル）プロパノールスルファメートの製造 良く乾燥された２０００ｍｌフラスコに温度計を装着し、フラスコの内部に窒 素気体を流入させて、内部に存在する水分又は空気を完全に除去した。このよう な操作を約３０分間持続した後、実施例７３で製造された７１．８ｇの（Ｒ）− ３−Ｎ−メチルカルバモイル−２−（ｐ−メトキシフェニル）プロパノール及び １５６．８ｍｌのジイソプロピルエチルアミンを精製されたアセトニトリル１２ ００ｍｌによく溶かし、３０分間攪拌して均一溶液を製造した。前記均一混合溶 液を０℃に維持しながら６９．３ｇのスルファモイルクロライド（Appel及びBer ger方法（Chem.Ber.,91,1339-1341(1958)）で合成した）を徐々に添加した。反 応混合液を０℃に維持しながら反応を進行させた。反応終結点を決めるために、 反応の進行を薄膜クロマトグラフィー法及び液体クロマトグラフィー法でダブル モニタリングを行った。反応終了までに２時間程度を要した。 反応完了後、反応混合液に存在するアセトニトリルをロータリーエバポレータ ーを用いて完全に除去した後、６００ｍｌの蒸留水と６００ｍｌのエチルアセテ ートで溶媒抽出し、得られた有機層は無水硫酸マグネシウムで乾燥させた後、ロ ータリーエバポレーターで溶媒を完全に除去して、黄色液体を得た。 得られた濃縮反応混合液をカラムクロマトグラフィー（移動相：エチルアセテ ート／ｎ−ヘキサン＝１／１）で分離して８４．０ｇの白色固体状態の（Ｓ）− ３−Ｎ−メチルカルバモイル−２−（ｐ−メトキシフェニル）プロパノールスル ファメートを白色固体状態として得た。 収率：８８％ H-NMR(DMSO，200Mhz)，ppm(δ)：2.45(3H，d)，3.31(1H，q)，4.35(4H，m)， 6.48(1H，br)，6.89(2H，d)，7.49(2H，s) 本発明による化合物は、中枢神経系疾患、例えば神経性筋肉痛、癲癇及び脳卒 中の治療及び予防に非常に有用である。 本発明は、説明的手法により記述され、かつ使用された用語は限定よりは記述 を意図していると理解すべきである。 本発明の多くの修飾や変形が上記教示に照らして可能である。従って、本発明 は、添付の請求の範囲の範囲内において、特記した以外にも実施できる。

───────────────────────────────────────────────────── フロントページの続き (51)Int.Cl.⁶ 識別記号 ＦＩ Ａ６１Ｋ 31/27 ＡＡＨ Ａ６１Ｋ 31/27 ＡＡＨ 31/535 31/535 Ｃ０７Ｂ 61/00 ３００ Ｃ０７Ｂ 61/00 ３００ Ｃ０７Ｄ 233/56 Ｃ０７Ｄ 233/56 Ｃ０７Ｍ 7:00 (81)指定国 ＥＰ(ＡＴ，ＢＥ，ＣＨ，ＤＥ， ＤＫ，ＥＳ，ＦＩ，ＦＲ，ＧＢ，ＧＲ，ＩＥ，ＩＴ，Ｌ Ｕ，ＭＣ，ＮＬ，ＰＴ，ＳＥ)，ＣＡ，ＣＮ，ＪＰ (72)発明者 キム ヒュン チェオル 大韓民国、テジョン 305−390、ユスン ク、ジョンミンドン、セジョン アパート メント 106−204 【要約の続き】 上記式中、Ａｒは式(a)、(b)、(c)、(d)、(e)で表さ れ、Ｙが単独でベンゼン環に結合する場合、ＹはＦ、Ｃ ｌ、Ｂｒ、Ｉのようなハロゲン、トリフロロメチル及び 炭素数１〜３のアルキル基からなる群から選ばれ、Ｙが Ｏ又はＳであるＸと結合する場合、Ｙはトリフロロメチ ル及び炭素数１〜３のアルキル基からなる群から選ば れ、Ｒ₁、Ｒ₂、Ｒ₃、Ｒ₄は、同一であるが異なり、それ ぞれ水素、１〜１６の炭素原子を有する直鎖又は分鎖ア ルキル基、３〜１６の炭素原子を有する環状アルキル基 及び６〜８の炭素原子を有するアリール基からなる群か ら選ばれ、かつＮＲ₁Ｒ₂とＮＲ₃Ｒ₄は、同一であるか異 なり、それぞれ他の窒素原子又は酸素原子とともに３〜 ７員の脂肪族環状化合物を形成し得る。

Claims (1)

1. 【特許請求の範囲】 １．下記式（Ｉ）で表されるＮ，Ｎ’−置換カルバモイル−２−アリールプロパ ノールスルファメートラセミ体。 前記式（Ｉ）で、Ａｒは下記式により表され、 Ｙが単独でベンゼン環に結合する場合、ＹはＦ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉのようなハロ ゲン、トリフロロメチル及び炭素数１〜３のアルキル基からなる群から選ばれ、 ＹがＯ又はＳであるＸと結合する場合、Ｙはトリフロロメチル及び炭素数１〜 ３のアルキル基からなる群から選ばれ、 Ｒ₁、Ｒ₂、Ｒ₃、Ｒ₄は、同一であるか異なり、それぞれ水素、１〜１６の炭素 原子を有する直鎖又は分鎖アルキル基、３〜１６の炭素原子を有する環状アルキ ル基及び６〜８の炭素原子を有するアリール基からなる群から選ばれ、かつＮＲ₁ Ｒ₂とＮＲ₃Ｒ₄は、同一であるか異なり、それぞれ他の窒素原子又は酸素原子と ともに３〜７員の脂肪族環状化合物を形成し得る。 ２．下記式（II）で表される（Ｒ）−Ｎ，Ｎ’−置換カルバモイル−２−アリー ルプロパノールスルファメート。 前記式（II）で、Ａｒは以下の式により表され、 Ｙが単独でベンゼン環に結合する場合、ＹはＦ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉのようなハロ ゲン、トリフロロメチル及び炭素数１〜３のアルキル基からなる群から選ばれ、 ＹがＯ又はＳであるＸと結合する場合、Ｙはトリフロロメチル及び炭素数１〜 ３のアルキル基からなる群から選ばれ、 Ｒ₁、Ｒ₂、Ｒ₃、Ｒ₄は、同一であるか異なり、それぞれ水素、１〜１６の炭素 原子を有する直鎖又は分鎖アルキル基、３〜１６の炭素原子を有する環状アルキ ル基及び６〜８の炭素原子を有するアリール基からなる群から選ばれ、かつＮＲ₁ Ｒ₂とＮＲ₃Ｒ₄は、同一であるか異なり、それぞれ他の窒素原子又は酸素原子と ともに３〜７員の脂肪族環状化合物を形成し得る。 ３．下記式（III）で表される（Ｓ）−Ｎ，Ｎ’−置換カルバモイル−２−アリ ールプロパノールスルファメート。 前記式（III）で、Ａｒは以下の式により表され、 Ｙが単独でベンゼン環に結合する場合、ＹはＦ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉのようなハロ ゲン、トリフロロメチル及び炭素数１〜３のアルキル基からなる群から選ばれ、 ＹがＯ又はＳであるＸと結合する場合、Ｙはトリフロロメチル及び炭素数１〜 ３のアルキル基からなる群から選ばれ、 Ｒ₁、Ｒ₂、Ｒ₃、Ｒ₄は、同一であるか異なり、それぞれ水素、１〜１６の炭素 原子を有する直鎖又は分鎖アルキル基、３〜１６の炭素原子を有する環状アルキ ル基 及び６〜８の炭素原子を有するアリール基からなる群から選ばれ、かつＮＲ₁Ｒ₂ とＮＲ₃Ｒ₄は、同一であるか異なり、それぞれ他の窒素原子又は酸素原子ととも に３〜７員の脂肪族環状化合物を形成し得る。 ４．下記式（IV）で表される３−Ｎ−置換カルバモイル−２−アリールプロパノ ールアセテート。 前記式（IV）で、Ａｒは以下の式により表され、 Ｙが単独でベンゼン環に結合する場合、ＹはＦ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉのようなハロ ゲン、トリフロロメチル及び炭素数１〜３のアルキル基からなる群から選ばれ、 ＹがＯ又はＳであるＸと結合する場合、Ｙはトリフロロメチル及び炭素数１〜 ３のアルキル基からなる群から選ばれ、 Ｒ₁及びＲ₂は、同一であるか異なり、それぞれ水素、１〜１６の炭素原子を有 する直鎖又は分鎖アルキル基、３〜１６の炭素原子を有する環状アルキル基及び ６〜８の炭素原子を有するアリール基からなる群から選ばれ、かつＮＲ₁Ｒ₂は、 他の窒素原子又は酸素原子とともに３〜７員の脂肪族環状化合物を形成し得る。 ５．下記式（Ｖ）で表される３−Ｎ−置換カルバモイル−２−アリールプロパノ ール。 前記式（Ｖ）で、Ａｒは以下の式により表され、 Ｙが単独でベンゼン環に結合する場合、ＹはＦ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉのようなハロ ゲン、トリフロロメチル及び炭素数１〜３のアルキル基からなる群から選ばれ、 ＹがＯ又はＳであるＸと結合する場合、Ｙはトリフロロメチル及び炭素数１〜 ３のアルキル基からなる群から選ばれ、 Ｒ₁及びＲ₂は、同一であるか異なり、それぞれ水素、１〜１６の炭素原子を有 する直鎖又は分鎖アルキル基、３〜１６の炭素原子を有する環状アルキル基及び ６〜８の炭素原子を有するアリール基からなる群から選ばれ、かつＮＲ₁Ｒ₂は、 他の窒素原子又は酸素原子とともに３〜７員の脂肪族環状化合物を形成し得る。 ６．下記式（VI）で表される３−アセトキシ−２−アリールプロパノールスルフ ァメート。 前記式（VI）で、Ａｒは以下の式により表され、 Ｙが単独でベンゼン環に結合する場合、ＹはＦ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉのようなハロ ゲン、トリフロロメチル及び炭素数１〜３のアルキル基からなる群から選ばれ、 ＹがＯ又はＳであるＸと結合する場合、Ｙはトリフロロメチル及び炭素数１〜 ３のアルキル基からなる群から選ばれ、 Ｒ₃及びＲ₄は、同一であるか異なり、それぞれ水素、１〜１６の炭素原子を有 する直鎖又は分鎖アルキル基、３〜１６の炭素原子を有する環状アルキル基及び ６〜８の炭素原子を有するアリール基からなる群から選ばれ、かつＮＲ₃Ｒ₄は、 他の窒素原子又は酸素原子とともに３〜７員の脂肪族環状化合物を形成し得る。 ７．下記式（VII）で表される２−アリール１，３−プロパンジオールモノスル ファメート。 前記式（VII）で、Ａｒは以下の式により表され、 ＹはＦ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉのハロゲン、トリフロロメチル及び炭素数１〜３のア ルキル基から選択され、 ＹＸである時、Ｙはトリフロロメチル又は炭素数１〜３のアルキル基であり、 ＸはＯ又はＳであり、 Ｒ₃、Ｒ₄は同一であるか異なり、それぞれ水素又は１〜１６の炭素原子を有す る直鎖又は分鎖されたアルキル基、３〜１６の炭素原子を有する環状アルキル基 及び６〜８の炭素原子を有するアリル基から選択され、ＮＲ₃Ｒ₄は他の窒素原子 又は酸素原子を包含する３〜７−員の脂肪族環状化合物を形成し得る。 ８．下記式（VIII）で表される（Ｓ）−３−Ｎ−置換カルバモイル−２−アリー ルプロパノールアセテート。 前記式（VIII）で、Ａｒは以下の式により表され、 Ｙが単独でベンゼン環に結合する場合、ＹはＦ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉのようなハロ ゲン、トリフロロメチル及び炭素数１〜３のアルキル基からなる群から選ばれ、 ＹがＯ又はＳであるＸと結合する場合、Ｙはトリフロロメチル及び炭素数１〜 ３のアルキル基からなる群から選ばれ、 Ｒ₁及びＲ₂は、同一であるか異なり、それぞれ水素、１〜１６の炭素原子を有 する直鎖又は分鎖アルキル基、３〜１６の炭素原子を有する環状アルキル基及び ６〜８の炭素原子を有するアリール基からなる群から選ばれ、かつＮＲ₁Ｒ₂は、 他の窒素原子又は酸素原子とともに３〜７員の脂肪族環状化合物を形成し得る。 ただし、Ｒ₁及びＲ₂は同時に水素であることはない。 ９．下記式（IX）で表される（Ｓ）−３−Ｎ−置換カルバモイル−２−アリール プロパノール。 前記式（IX）で、Ａｒは以下の式により表され、 Ｙが単独でベンゼン環に結合する場合、ＹはＦ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉのようなハロ ゲン、トリフロロメチル及び炭素数１〜３のアルキル基からなる群から選ばれ、 ＹがＯ又はＳであるＸと結合する場合、Ｙはトリフロロメチル及び炭素数１〜 ３のアルキル基からなる群から選ばれ、 Ｒ₁及びＲ₂は、同一であるか異なり、それぞれ水素、１〜１６の炭素原子を有 する直鎖又は分鎖アルキル基、３〜１６の炭素原子を有する環状アルキル基及び ６〜８の炭素原子を有するアリール基からなる群から選ばれ、かつＮＲ₁Ｒ₂は、 他の窒素原子又は酸素原子とともに３〜７員の脂肪族環状化合物を形成し得る。 ただし、Ｒ₁及びＲ₂は同時に水素であることはない。 １０．下記式（Ｘ）で表される（Ｓ）−３−アセトキシ−２−アリール−１， ３−プロパンジオールスルファメート。 前記式（Ｘ）で、Ａｒは以下の式により表され、 Ｙが単独でベンゼン環に結合する場合、ＹはＦ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉのようなハロ ゲン、トリフロロメチル及び炭素数１〜３のアルキル基からなる群から選ばれ、 ＹがＯ又はＳであるＸと結合する場合、Ｙはトリフロロメチル及び炭素数１〜 ３のアルキル基からなる群から選ばれ、 Ｒ₃及びＲ₄は、同一であるか異なり、それぞれ水素、１〜１６の炭素原子を有 する直鎖又は分鎖アルキル基、３〜１６の炭素原子を有する環状アルキル基及び ６〜 ８の炭素原子を有するアリール基からなる群から選ばれ、かつＮＲ₃Ｒ₄は、他の 窒素原子又は酸素原子とともに３〜７員の脂肪族環状化合物を形成し得る。 １１．下記式（ＸＩ）で表される（Ｓ）−２−アリール１，３−プロパンジオー ルモノスルファメート。 前記式（ＸＩ）で、Ａｒは以下の式により表され、 Ｙが単独でベンゼン環に結合する場合、ＹはＦ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉのようなハロ ゲン、トリフロロメチル及び炭素数１〜３のアルキル基からなる群から選ばれ、 ＹがＯ又はＳであるＸと結合する場合、Ｙはトリフロロメチル及び炭素数１〜 ３のアルキル基からなる群から選ばれ、 Ｒ₃及びＲ₄は、同一であるか異なり、それぞれ水素、１〜１６の炭素原子を有 する直鎖又は分鎖アルキル基、３〜１６の炭素原子を有する環状アルキル基及び ６〜８の炭素原子を有するアリール基からなる群から選ばれ、かつＮＲ₃Ｒ₄は、 他の窒素原子又は酸素原子とともに３〜７員の脂肪族環状化合物を形成し得る。 １２．下記式（ＸII）で表される（Ｒ）−３−Ｎ−置換カルバモイル−２−アリ ールプロパノールアセテート。 前記式（ＸII）で、Ａｒは以下の式により表され、 Ｙが単独でベンゼン環に結合する場合、ＹはＦ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉのようなハロ ゲン、トリフロロメチル及び炭素数１〜３のアルキル基からなる群から選ばれ、 ＹがＯ又はＳであるＸと結合する場合、Ｙはトリフロロメチル及び炭素数１〜 ３のアルキル基からなる群から選ばれ、 Ｒ₁及びＲ₂は、同一であるか異なり、それぞれ水素、１〜１６の炭素原子を有 する直鎖又は分鎖アルキル基、３〜１６の炭素原子を有する環状アルキル基及び ６〜８の炭素原子を有するアリール基からなる群から選ばれ、かつＮＲ₁Ｒ₂は、 他の窒素原子又は酸素原子とともに３〜７員の脂肪族環状化合物を形成し得る。 ただし、Ｒ₁及びＲ₂は同時に水素であることはない。 １３．下記式（ＸIII）表示される（Ｒ）−３−Ｎ−置換カルバモイル−２−ア リールプロパノール。 前記式（ＸIII）で、Ａｒは以下の式により表され、 Ｙが単独でベンゼン環に結合する場合、ＹはＦ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉのようなハロ ゲン、トリフロロメチル及び炭素数１〜３のアルキル基からなる群から選ばれ、 ＹがＯ又はＳであるＸと結合する場合、Ｙはトリフロロメチル及び炭素数１〜 ３のアルキル基からなる群から選ばれ、 Ｒ₁及びＲ₂は、同一であるか異なり、それぞれ水素、１〜１６の炭素原子を有 す る直鎖又は分鎖アルキル基、３〜１６の炭素原子を有する環状アルキル基及び６ 〜８の炭素原子を有するアリール基からなる群から選ばれ、かつＮＲ₁Ｒ₂は、他 の窒素原子又は酸素原子とともに３〜７員の脂肪族環状化合物を形成し得る。た だし、Ｒ₁及びＲ₂は同時に水素であることはない。 １４．下記一般式（ＸIV）で表される３−アセトキシ−２−アリールプロパノー ルをカルボニルジイミダゾールと反応させて下記一般式（ＸＶ）で表される３− イミダゾリルカルボニルオキシ−２−アリールプロパノールアセテートを製造し 、この３−イミダゾリルカルボニルオキシ−２−アリールプロパノールアセテー トを下記一般式（ＸVI）で表される置換アミンと反応させて下記一般式（IV）で 表される３−Ｎ−置換カルバモイル−２−アリールプロパノールアセテートを製 造した後、この３−Ｎ−置換カルバモイル−２−アリールプロパノールアセテー トをアルコール溶媒中で塩基触媒の存在下、エステル交換反応させて下記一般式 （Ｖ）で表される３−Ｎ−置換カルバモイル−２−アリールプロパノールを製造 し、この３−Ｎ−置換カルバモイル−２−アリールプロパノールをスルファモイ ルクロライドと反応させることを含むＮ，Ｎ’−置換カルバモイル−２−アリー ルプロパノールスルファメートラセミ体の製造方法。 式中、Ａｒは以下の式により表され、 Ｙが単独でベンゼン環に結合する場合、ＹはＦ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉのようなハロ ゲン、トリフロロメチル及び炭素数１〜３のアルキル基からなる群から選ばれ、 ＹがＯ又はＳであるＸと結合する場合、Ｙはトリフロロメチル及び炭素数１〜 ３のアルキル基からなる群から選ばれ、 Ｒ₁、Ｒ₂、Ｒ₃、Ｒ₄は、同一であるか異なり、それぞれ水素、１〜１６の炭素 原子を有する直鎖又は分鎖アルキル基、３〜１６の炭素原子を有する環状アルキ ル基及び６〜８の炭素原子を有するアリール基からなる群から選ばれ、かつＮＲ₁ Ｒ₂とＮＲ₃Ｒ₄は、同一であるか異なり、それぞれ他の窒素原子又は酸素原子と ともに３〜７員の脂肪族環状化合物を形成し得る。 １５．式（ＸIV）で表される化合物０．１〜２．０モルを１．１〜２．５当量の カルボニルジイミダゾールと反応させる請求項１４の方法。 １６．式（ＸIV）の化合物を−５〜４０℃の温度で反応させて式（ＸＶ）の化合 物を得る請求項１４の方法。 １７．式（ＸIV）の化合物をメチレンクロライド及びクロロホルムを含むハロゲ ン化低級炭化水素系溶媒、エチルエーテル及びテトラヒドロフランを含むエーテ ル系溶媒及びアセトニトリルからなる群から選ばれる溶媒中で反応させて式（Ｘ Ｖ）の化合物を得る請求項１４の方法。 １８．式（ＸVI）の置換アミンの使用量は１．０〜５．０当量である請求項１４ の方法。 １９．式（ＸＶ）の化合物を０〜３０℃の温度でテトラヒドロフラン及びメチレ ンクロライドのような溶媒中で反応させて式（IV）の化合物を得る請求項１４の 方法。 ２０．一般式（IV）の化合物の使用量は０．１〜２．０モルである請求項１４の 方法。 ２１．塩基触媒は、水酸化ナトリウム、水酸化カリウム、炭酸ナトリウム、水酸 化リチウム、炭酸カリウム、炭酸水素ナトリウム及びシアン化カリウムからなる 群かぱ選ばれ、かつその使用量は０．１〜１．０当量である請求項１４の方法。 ２２．式（IV）の化合物を０〜３０℃の温度で反応させて式（Ｖ）の化合物を得 る請求項１４の方法。 ２３．アルコール溶媒は、メチルアルコール、エチルアルコール及びプロピルア ルコールからなる群から選ばれる請求項１４の方法。 ２４．エステル交換反応の完了後、１Ｎ塩酸水溶液又は塩化アンモニウム飽和水 溶液を添加することにより塩基触媒を不活性化させる工程をさらに含む請求項１ ４の方法。 ２５．式（Ｖ）の化合物０．１〜２．０モルを１．５〜３．０当量のスルファモ イルクロライドと反応させる請求項１４の方法。 ２６．式（Ｖ）の化合物を塩基触媒の存在下、記式（Ｉ）の化合物を製造し、前 記塩基触媒はトリエチルアミン、ピリジン、アンチピリン及びジイソプロピルエ チルアミンからなる群から選ばれ、かつその使用量は２．０〜４．０当量である 請求項 １４の方法。 ２７．式（Ｖ）の化合物を、ジメチルホルムアミドを含むアミド系溶媒、エチル エーテル及びテトラヒドロフランを含むエーテル系溶媒並びにアセトニトリルか らなる群から選ばれる溶媒中で反応させて式（Ｉ）の化合物の製造する請求項１ ４の方法。 ２８．式（Ｖ）の化合物を−１０〜４０℃の温度で反応させて、式（Ｉ）の化合 物を製造する請求項１４の方法。 ２９．下記一般式（ＸIV）で表される３−アセトキシ−２−アリールプロパノー ルを塩基触媒を用いてスルファモイルクロライドと反応させて下記一般式（IV） で表される３−アセトキシ−２−アリールプロパノールスルファメートを製造し 、この３−アセトキシ−２−アリールプロパノールスルファメートをアルコール 溶媒中で塩基触媒の存在下、エステル交換反応に付して下記一般式（VII）で表 される２−アリール１，３−プロパンジオールモノスルファメートを製造し、こ の２−アリール１，３−プロパンジオールモノスルファメートをカルボニルジイ ミダゾールと反応させて下記一般式（ＸVII）で表される３−イミダゾリルカル ボニルオキシ−２−アリールプロパノールスルファメートを製造し、この３−イ ミダゾリルカルボニルオキシ−２−アリールプロパノールスルファメートのイミ ダゾール基を下記一般式（ＸVI）で表される置換アミンと置換させることを含む 下記一般式（Ｉ）で表されるＮ，Ｎ’−置換カルバモイル−２−アリールプロパ ノールスルファメートの製造方法。 式中、Ａｒは以下の式により表され、 Ｙが単独でベンゼン環に結合する場合、ＹはＦ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉのようなハロ ゲン、トリフロロメチル及び炭素数１〜３のアルキル基からなる群から選ばれ、 ＹがＯ又はＳであるＸと結合する場合、Ｙはトリフロロメチル及び炭素数１〜 ３のアルキル基からなる群から選ばれ、 Ｒ₁、Ｒ₂、Ｒ₃、Ｒ₄は、同一であるか異なり、それぞれ水素、１〜１６の炭素 原子を有する直鎖又は分鎖アルキル基、３〜１６の炭素原子を有する環状アルキ ル基及び６〜８の炭素原子を有するアリール基からなる群から選ばれ、かつＮＲ₁ Ｒ₂とＮＲ₃Ｒ₄は、同一であるか異なり、それぞれ他の窒素原子又は酸素原子と ともに３〜７員の脂肪族環状化合物を形成し得る。 ３０．式（ＸIV）の化合物０．１〜２．０モルを１．５〜３．０当量のスルファ モイルクロライドと反応させる請求項２９の方法。 ３１．式（ＸIV）の化合物から式（VI）の化合物の製造のための塩基触媒はトリ エチルアミン、ピリジン及びジイソプロピルエチルアミンからなる群から選ばれ 、かつその使用量は２．０〜４．０当量である請求項２９の方法。 ３２．式（ＸIV）の化合物をジメチルホルムアミドを含むアミド系溶媒、エチル エーテル及びテトラヒドロフランを含むエーテル系溶媒並びにアセトニトリルか らなる群から選ばれる溶媒中で反応させて式（VI）の化合物を製造する請求項２ ９の方法。 ３３．式（ＸIV）の化合物を−１０〜４０℃の温度で反応させて式（VI）の化合 物を製造する請求項２９の方法。 ３４．式（VI）の化合物の使用量は約０．１〜２．０モルである請求項２９の方 法。 ３５．式（IV）の化合物から式（VII）の化合物の製造のための塩基触媒は水酸 化ナトリウム、水酸化カリウム、水酸化リチウム、炭酸カリウム、炭酸水素ナト リウム、及びシアン化カリウムからなる群から選ばれ、かつその使用量は０．１ 〜１．０当 量である請求項２９の方法。 ３６．式（VI）の化合物を０〜３０℃の温度で反応させて式（VII）の化合物を する請求項２９の方法。 ３７．式（VI）の化合物から式（VII）の化合物へのエステル交換反応のための 溶媒はメチルアルコール、エチルアルコール及びプロピルアルコールからなる群 から選ばれる請求項２９の方法。 ３８．前記エステル交換反応完了の後に１Ｎ塩酸水溶液又は塩化アンモニウム飽 和水溶液を添加することにより、塩基触媒を不活性化させる工程をさらに含む請 求項２９の方法。 ３９．式（VII）の化合物約０．１〜２．０モルを１．１〜２．５当量のカルボ ニルジイミダゾールと反応させる請求項２９の方法。 ４０．前記式（VII）の化合物を−５〜４０℃の温度で反応させて式（ＸVII）の 化合物を製造する請求項２９の方法。 ４１．記式（VII）の化合物をメチレンクロライド及びクロロホルムを含むハロ ゲン化低級炭化水素系溶媒、エチルエーテル及びテトラヒドロフランを含むエー テル系溶媒並びにアセトニトリルからなる群から選ばれる溶媒中で反応させて式 （ＸVII）の化合物を製造する請求項２９の方法。 ４２．１．０〜５．０当量の置換アミンを反応させて式（ＸVII）の化合物から 前記式（Ｉ）の化合物を製造する請求項２９の方法。 ４３．式（ＸVII）の化合物を０〜３０℃の温度で反応させて式（Ｉ）の化合物 を製造する請求項２９の方法。 ４４．式（ＸVII）の化合物をテトラヒドロフラン及びメチレンクロライドのよ うな溶媒中で反応せる請求項２９の方法。 ４５．下記一般式（VII）で表される２−アリール１，３−プロパンジオールモ ノスルファメートを下記一般式（ＸVIII）で表されるイソシアネートと反応させ ることを含む下記一般式（Ｉ）で表されるＮ，Ｎ’−置換カルバモイル−２−ア リール１，３−プロパンジオールスルファメート化合物の製造方法。 式中、Ａｒは以下の式により表され、 Ｙが単独でベンゼン環に結合する場合、ＹはＦ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉのようなハロ ゲン、トリフロロメチル及び炭素数１〜３のアルキル基からなる群から選ばれ、 ＹがＯ又はＳであるＸと結合する場合、Ｙはトリフロロメチル及び炭素数１〜 ３のアルキル基からなる群から選ばれ、 Ｒ₁、Ｒ₃及びＲ₄は、同一であるか異なり、それぞれ水素、１〜１６の炭素原 子を有する直鎖又は分鎖アルキル基、３〜１６の炭素原子を有する環状アルキル 基及び６〜８の炭素原子を有するアリール基からなる群から選ばれ、かつＮＲ₃ Ｒ₄は、他の窒素原子又は酸素原子とともに３〜７員の脂肪族環状化合物を形成 し得る。 ４６．式（VII）の化合物の０．１〜２．０モルを１．０〜２．０当量の式（ＸV III）のイソシアネートと反応させる請求項４５の方法。 ４７．式（VII）の化合物を０〜８０℃の温度で反応させて式（Ｉ）の化合物を 製造する請求項４５の方法。 ４８．式（VII）の化合物をメチレンクロライド及びクロロホルムを含むハロゲ ン化低級炭化水素系溶媒、エチルエーテル及びテトラヒドロフランを含むエーテ ル系溶 媒並びにベンゼン及びトルエンを含む芳香族炭化水素溶媒からなる溶媒中で反応 させて式（Ｉ）の化合物を製造する請求項４５の方法。 ４９．下記一般式（ＸIX）で表される（Ｒ）−３−アセトキシ−２−アリールプ ロパノールをカルボニルジイミダゾールと反応させて下記一般式（ＸＸ）で表さ れる（Ｓ）−３−ジイミダゾリルカルボニルオキシ−２−アリールプロパノール アセテートを製造し、この（Ｓ）−３−ジイミダゾリルカルボニルオキシ−２− アリールプロパノールアセテートのイミダゾール基を下記一般式（ＸVI）で表さ れる置換アミンと置換させて下記一般式（VIII）で表される（Ｓ）−３−Ｎ−置 換カルバモイル−２−アリールプロパノールアセテートを製造し、この（Ｓ）− ３−Ｎ−置換カルバモイル−２−アリールプロパノールアセテートをアルコール 溶媒中で塩基触媒の存在下、エステル交換反応に付して下記一般式（IX）で表さ れる（Ｓ）−３−Ｎ−置換カルバモイル−２−アリールプロパノールを製造し、 この（Ｓ）−３−Ｎ−置換カルバモイル−２−アリールプロパノールをスルファ モイルクロライドと反応させることを含む下記一般式（II）で表される（Ｒ）− Ｎ，Ｎ’−置換カルバモイル−２−アリールプロパノールスルファメートの製造 方法。 式中、Ａｒは以下の式により表され、 Ｙが単独でベンゼン環に結合する場合、ＹはＦ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉのようなハロ ゲン、トリフロロメチル及び炭素数１〜３のアルキル基からなる群から選ばれ、 ＹがＯ又はＳであるＸと結合する場合、Ｙはトリフロロメチル及び炭素数１〜 ３のアルキル基からなる群から選ばれ、 Ｒ₁、Ｒ₂、Ｒ₃、Ｒ₄は、同一であるか異なり、それぞれ水素、１〜１６の炭素 原子を有する直鎖又は分鎖アルキル基、３〜１６の炭素原子を有する環状アルキ ル基及び６〜８の炭素原子を有するアリール基からなる群から選ばれ、かつＮＲ₁ Ｒ₂とＮＲ₃Ｒ₄は、同一であるか異なり、それぞれ他の窒素原子又は酸素原子と ともに３〜７員の脂肪族環状化合物を形成し得る。 ５０．式（ＸIX）で表される化合物０．１〜２．０モルを１．１〜２．５当量の カルボニルジイミダゾールと反応させる請求項４９の方法。 ５１．式（ＸIX）の化合物を−５〜４０℃の温度で反応させて式（ＸＸ）の化合 物を得る請求項４９の方法。 ５２．式（ＸIX）の化合物をメチレンクロライド及びクロロホルムを含むハロゲ ン化低級炭化水素系溶媒、エチルエーテル及びテトラヒドロフランを含むエーテ ル系溶媒及びアセトニトリルからなる群から選ばれる溶媒中で反応させて式（Ｘ Ｘ）の化合物を得る請求項４９の方法。 ５３．式（ＸVI）の置換アミンの使用量は１．０〜５．０当量である請求項４９ の方法。 ５４．式（ＸＸ）の化合物を０〜３０℃の温度でテトラヒドロフラン及びメチレ ンクロライドのような溶媒中で反応させて式（ＶIII）の化合物を得る請求項４ ９の方法。 ５５．式（ＶIII）の化合物の使用量は０．１〜２．０モルである請求項４９の 方法。 ５６．塩基触媒は、水酸化ナトリウム、水酸化カリウム、水酸化リチウム、炭酸 カリウム及びシアン化カリウムからなる群かぱ選ばれ、かつその使用量は０．１ 〜１．０当量である請求項４９の方法。 ５７．式（ＶIII）の化合物を０〜３０℃の温度で反応させて式（IX）の化合物 を得る請求項４９の方法。 ５８．アルコール溶媒は、メチルアルコール、エチルアルコール及びプロピルア ルコールからなる群から選ばれる請求項４９の方法。 ５９．エステル交換反応の完了後、１Ｎ塩酸水溶液又は塩化アンモニウム飽和水 溶液を添加することにより塩基触媒を不活性化させる工程をさらに含む請求項４ ９の方法。 ６０．式（XI）の化合物０．１〜２．０モルを１．０〜３．０当量のスルファモ イルクロライドと反応させる請求項４９の方法。 ６１．式（XI）の化合物を塩基触媒の存在下、記式（II）の化合物を製造し、前 記塩基触媒はトリエチルアミン、ピリジン、アンチピリン及びジイソプロピルエ チルアミンからなる群から選ばれ、かつその使用量は２．０〜４．０当量である 請求項 ４９の方法。 ６２．式（IX）の化合物を、ジメチルホルムアミドを含むアミド系溶媒、エチル エーテル及びテトラヒドロフランを含むエーテル系溶媒並びにアセトニトリルか らなる群から選ばれる溶媒中で反応させて式（II）の化合物の製造する請求項４ ９の方法。 ６３．式（IX）の化合物を−１０〜４０℃の温度で反応させて、式（II）の化合 物を製造する請求項４９の方法。 ６４．下記一般式（ＸIX）で表される（Ｒ）−３−アセトキシ−２−アリールプ ロパノールを塩基触媒下でスルファモイルクロライドと反応させて下記一般式（ Ｘ）で表される（Ｓ）−３−アセトキシ−２−アリール１，３−プロパンジオー ルスルファメートを製造し、この（Ｓ）−３−アセトキシ−２−アリール１，３ −プロパンジオールスルファメートをアルコール溶媒中で塩基触媒の存在下、エ ステル交換反応に付して、下記式（ＸＩ）で表される（Ｓ）−２−アリール１， ３−プロパンジオールモノスルファメートを製造し、この（Ｓ）−２−アリール １，３−プロパンジオールモノスルファメートをカルボニルジイミダゾールと反 応させて下記一般式（ＸＸＩ）で表される（Ｓ）−３−ジイミダゾリルカルボニ ルオキシ−２−アリールプロパノールスルファメートを製造し、この（Ｓ）−３ −ジイミダゾリルカルボニルオキシ−２−アリールプロパノールスルファメート のイミダゾール基を下記一般式（ＸVI）で表される置換アミンと置換することを 含む下記一般式（III）で表される（Ｓ）−Ｎ，Ｎ’−置換カルバモイル−２− アリールプロパノールスルファメートの製造方法。 式中、Ａｒは以下の式により表され、 Ｙが単独でベンゼン環に結合する場合、ＹはＦ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉのようなハロ ゲン、トリフロロメチル及び炭素数１〜３のアルキル基からなる群から選ばれ、 ＹがＯ又はＳであるＸと結合する場合、Ｙはトリフロロメチル及び炭素数１〜 ３のアルキル基からなる群から選ばれ、 Ｒ₁、Ｒ₂、Ｒ₃、Ｒ₄は、同一であるか異なり、それぞれ水素、１〜１６の炭素 原子を有する直鎖又は分鎖アルキル基、３〜１６の炭素原子を有する環状アルキ ル基及び６〜８の炭素原子を有するアリール基からなる群から選ばれ、かつＮＲ₁ Ｒ₂とＮＲ₃Ｒ₄は、同一であるか異なり、それぞれ他の窒素原子又は酸素原子と ともに３〜７員の脂肪族環状化合物を形成し得る。 ６５．式（ＸIX）で表される化合物が０．１〜２．０モル使用される請求項６４ の方法。 ６６．式（ＸIX）の化合物から式（Ｘ）の化合物の製造のための塩基触媒はトリ エチルアミン、ピリジン、アンチピリン及びジイソプロピルエチルアミンからな る群から選ばれ、かつその使用量は２．０〜４．０当量である請求項６４の方法 。 ６７．式（ＸIX）の化合物をジメチルホルムアミドを含むアミド溶媒、エチルエ ーテル及びテトラヒドロフランを含むエーテル系溶媒並びにアセトニトリルから なる群から選ばれる溶媒中で反応させて式（Ｘ）の化合物を得る請求項６４の方 法。 ６８．式（ＸIX）の化合物を−１０〜４０℃の温度で反応させて式（Ｘ）の化合 物を得る請求項６４の方法。 ６９．一般式（Ｘ）の化合物の使用量は０．１〜２．０モルである請求項６４の 方法。 ７０．式（Ｘ）の化合物から式（ＸＩ）の化合物の製造のための塩基触媒は水酸 化ナトリウム、水酸化カリウム、水酸化リチウム、炭酸カリウム及びシアン化カ リウムからなる群から選ばれ、かつその使用量は０．１〜１．０当量である請求 項６４の方法。 ７１．式（Ｘ）の化合物を０〜３０℃の温度で反応させて式（ＸＩ）の化合物を する請求項６４の方法。 ７２．式（Ｘ）の化合物から式（XI）の化合物へのエステル交換反応のための溶 媒はメチルアルコール、エチルアルコール及びプロピルアルコールからなる群か ら選ばれる請求項６４の方法。 ７３．前記エステル交換反応完了の後に１Ｎ塩酸水溶液又は塩化アンモニウム飽 和水溶液を添加することにより、塩基触媒を不活性化させる工程をさらに含む請 求項６４の方法。 ７４．式（XI）の化合物約０．１〜２．０モルを１．１〜２．５当量のカルボニ ルジイミダゾールと反応させる請求項６４の方法。 ７５．前記式（ＸＩ）の化合物を−５〜４０℃の温度で反応させて式（ＸXI）の 化合物を製造する請求項６４の方法。 ７６．記式（XI）の化合物をメチレンクロライド及びクロロホルムを含むハロゲ ン化低級炭化水素系溶媒、エチルエーテル及びテトラヒドロフランを含むエーテ ル系溶媒並びにアセトニトリルからなる群から選ばれる溶媒中で反応させて式（ ＸXI）の化合物を製造する請求項６４の方法。 ７７．１．０〜５．０当量の置換アミンを反応させて式（ＸXI）の化合物から前 記式（III）の化合物を製造する請求項６４の方法。 ７８．式（ＸXI）の化合物を０〜３０℃の温度で反応させる請求項６４の方法。 ７９．式（ＸXI）の化合物をテトラヒドロフラン及びメチレンクロライドのよう な溶媒中で反応せる請求項６４の方法。 ８０．下記一般式（ＸＸII）で表される（Ｓ）−３−アセトキシ−２−アリール プロパノールをカルボニルジイミダゾールと反応させて下記一般式（ＸＸIII） で表される（Ｒ）−３−イミダゾリルカルボニルオキシ−２−アリールプロパノ ールアセテートを製造し、この（Ｒ）−３−イミダゾリルカルボニルオキシ−２ −アリールプロパノールアセテートのイミダゾール基を下記一般式（ＸVI）で表 される置換アミンと置換して下記一般式（ＸII）で表される（Ｒ）−３−Ｎ−置 換カルバモイル−２−アリールプロパノールアセテートを製造し、この（Ｒ）− ３−Ｎ−置換カルバモイル−２−アリールプロパノールアセテートをアルコール 溶媒中で塩基触媒の存在下、エステル交換反応に付して下記一般式（ＸIII）で 表される（Ｒ）−３−Ｎ−置換カルバモイル−２−アリールプロパノールを製造 し、この（Ｒ）−３−Ｎ−置換カルバモイル−２−アリールプロパノールをスル ファモイルクロライドと反応させることを含む下記一般式（III）で表される（ Ｓ）−Ｎ，Ｎ’−置換カルバモイル−２−アリールプロパノールスルファメート の製造方法。 式中、Ａｒは以下の式により表され、 Ｙが単独でベンゼン環に結合する場合、ＹはＦ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉのようなハロ ゲン、トリフロロメチル及び炭素数１〜３のアルキル基からなる群から選ばれ、 ＹがＯ又はＳであるＸと結合する場合、Ｙはトリフロロメチル及び炭素数１〜 ３のアルキル基からなる群から選ばれ、 Ｒ₁、Ｒ₂、Ｒ₃、Ｒ₄は、同一であるか異なり、それぞれ水素、１〜１６の炭素 原子を有する直鎖又は分鎖アルキル基、３〜１６の炭素原子を有する環状アルキ ル基及び６〜８の炭素原子を有するアリール基からなる群から選ばれ、かつＮＲ₁ Ｒ₂とＮＲ₃Ｒ₄は、同一であるか異なり、それぞれ他の窒素原子又は酸素原子と ともに３〜７員の脂肪族環状化合物を形成し得る。 ８１．式（ＸXII）で表される化合物０．１〜２．０モルを１．１〜２．５当量 のカルボニルジイミダゾールと反応させる請求項８０の方法。 ８２．式（ＸXII）の化合物を−５〜４０℃の温度で反応させて式（ＸXIII）の 化合物を得る請求項８０の方法。 ８３．式（ＸXII）の化合物をメチレンクロライド及びクロロホルムを含むハロ ゲン化低級炭化水素系溶媒、エチルエーテル及びテトラヒドロフランを含むエー テル系溶媒及びアセトニトリルからなる群から選ばれる溶媒中で反応させて式（ ＸXIII）の化合物を得る請求項８０の方法。 ８４．式（ＸVI）の置換アミンの使用量は１．０〜５．０当量である請求項８０ の方法。 ８５．式（ＸXIII）の化合物を０〜３０℃の温度で反応させて式（XII）の化合 物を得る請求項８０の方法。 ８６．一般式（XII）の化合物の使用量は０．１〜２．０モルである請求項８０ の方法。 ８７．塩基触媒は、水酸化ナトリウム、水酸化カリウム、水酸化リチウム、炭酸 カリウム、及びシアン化カリウムからなる群から選ばれる、かつその使用量は０ ．１ 〜１．０当量である請求項８０の方法。 ８８．式（XII）の化合物を０〜３０℃の温度で反応させて式（XIII）の化合物 を得る請求項８０の方法。 ８９．アルコール溶媒は、メチルアルコール、エチルアルコール及びプロピルア ルコールからなる群から選ばれる請求項８０の方法。 ９０．エステル交換反応の完了後、１Ｎ塩酸水溶液又は塩化アンモニウム飽和水 溶液を添加することにより塩基触媒を不活性化させる工程をさらに含む請求項８ ０の方法。 ９１．式（XIII）の化合物０．１〜２．０モルを１．０〜３．０当量のスルファ モイルクロライドと反応させる請求項８０の方法。 ９２．式（XIII）の化合物を塩基触媒の存在下、下記式（III）の化合物を製造 し、前記塩基触媒はトリエチルアミン、ピリジン、アンチピリン及びジイソプロ ピルエチルアミンからなる群から選ばれ、かつその使用量は２．０〜４．０当量 である請求項８０の方法。 ９３．式（XIII）の化合物を、ジメチルホルムアミドを含むアミド系溶媒、エチ ルエーテル及びテトラヒドロフランを含むエーテル系溶媒並びにアセトニトリル からなる群から選ばれる溶媒中で反応させて式（III）の化合物の製造する請求 項８０の方法。