JPS60161927A - ケトンの不斉還元方法 - Google Patents

Abstract

(57)【要約】本公報は電子出願前の出願データであるた
め要約のデータは記録されません。

Description

【発明の詳細な説明】 本発明は、光学活性アルコールの製造に有利なケトンの
不斉還元方法に関し、更に詳しくは鎖状又は環状のケト
ンを光学活性なアミノ酸誘導体および脂肪族または芳香
族アルコールの存在下、不活性有機溶媒中で金属水素化
物を用いて還元し、これによって光学活性な二級アルコ
ールを製造するようにしたものである。

本発明方法によれば、例えば種々の薬理作用を示すこと
が知られているプロスタグランジン類の製造中間体とな
る光学活性な４−ヒドロキシシクロベンテノン類を高収
率で得ることができる。また、プロスタグランジン類、
トロンボキサン類ロイコトリエン類およびその類似化合
物の鎖状部分構造に含まれる光学活性アルコール部分を
容易に得ることができる。更に、農薬のビレスロリン、
制癌剤のアントラサイクリン合成中間体等も効率よく合
成することができるようになる。

従来、ケトン構造を有する化合物のオキソ基を水酸基に
還元する方法として水素化アルミニウムリチウム、水素
化トリーｔ−ブトキシアルミニウムリチウム、水素化ホ
ウ素リチウム、水素化ホウ素ナトリウム等が知られてい
るが、これらの試薬では生成するアルコール体がラセミ
体として得られる。しかし、上述のように医薬や農薬と
して使用する場合には、その一方のみが必要であって他
方は不要な場合が多く、例えばプロスタグランジン類を
製造する場合には一方の立体配置のみが顕著な薬理作用
を示すことが知られている。

一方、光学活性アルコールを得る方法が種々提案されて
いる（“八ｓｙｍｍｅｔｒｉｃ　Ｏｒｇａｎｉｃ　Ｒｅ
ａｃｔｉｏｎｓ”！Ｊ、Ｄ、Ｍｏｒｒｉｓｏｎ、　Ｈｌ
Ｓ、Ｍｏ５ｈｅｒＰｒａｃｔｉｃｅ−Ｈａｌｌ。

Ｅｎｇｌｅｗｏｏｄ−Ｃｌｉｆｆｓ　＋Ｎ、　Ｊ（１９
７２）　）。

また、最近では、１）水素化アルミニウムリチウムを修
飾する方法（Ｊ、Ｃｈｅｍ　、Ｓｏｃ　、（ｃ）　、、
　１９７（１９６７）、Ｊ、Ｏｒｇ　、”Ｃｈｅｍ　、
、　３８．１８７０　（１９７３）、Ｔｅｔｒａｈｅｄ
ｒｏｒ＋、　３２．９３９　（１９７６）、Ｈｅｔｅｒ
ｏｃｙｃｌｅｓｙ１２、４９９　（１９７９）、Ｊ　、
　Ａｍ、　ＣｈｅＩｌｌ、　Ｓ　ｏｃ、　、殴、３１２
９（１９７９）　）、２）ボランを修飾する方法（Ｊ　
、ＣＩ＋ｅｍ。

Ｓｏｃ、、Ｃｈｅｍ、Ｃｏｍｍｕｎ、、４２．　２５３
４．　２９９６（１９７７））、３）酵素や微生物を用
いる方法（Ｊ、　Ａｍ、　Ｃｈｅｍ。

Ｓｏｃ　、、　９７．８６５（１９７５）　）、４）水
素化ホウ素ナトリウムを修飾する方法（Ｊ、Ｃｈｅｍ、
Ｓｏｃ、、　Ｃｈｅｍ。

Ｃｏｍｍｕｎ、、　９２６　（１９７８）、４３８　（
１９７６）　）等が知られている。しかし、これらの方
法では、修飾剤の調製、使用後の回収および分離精製の
面で難点があったり、あるいは化学収率、光学収率が低
く、工業的生産に適用するには問題があった。

本発明者等は、上記問題に鑑みて、入手容易な化合物を
用いて、反応操作および分離精製が簡単で化学収率、光
学収率共に高く、工業的に有利なケトンの不斉還元方法
を見出すべく鋭意研究を重ねた結果、工業的に入手容易
な光学活性アミノ酸誘導体およびアルコールの存在下に
、ケトンを金属水素化物と反応せしめて還元することに
よりケトンが選択的に不斉還元され、これによって光学
活性アルコールを高収率、高純度でしかも容易に得られ
ると共に反応に使用した光学活性アミノ酸誘導体を効率
よく回収できることを見出し、本発明を完成するに至っ
た。

本発明において対象とするケトンは、一般式（Ｉ）で表
わされる鎖状または環状のケトンである。

式中、Ｒ１，Ｒ２は、アルキル基、アルケニル基、アル
キニル基、アリール基またはアラルキル基を示し、Ｒ１
とＲ２とは互に異なっていて、閉環していてもよい。

アルキル基、アルケニル基、アルキニル基としでは炭素
数１〜５０の直鎖もしくは分岐状の飽和または不飽和の
炭化水素基で、これらの炭化水素基は更にハロゲン、ア
ミド、アミン、エーテル、ニトリル、ウレタン、ニトロ
基等で置換されていでもよい。アリール基としては、フ
ェニル、ビフェニル、ナフチル基等が挙げられ、フェニ
ル基はハロゲン、トリフルオルメチル、低級アルキル、
ニトロ、アミド、アミン、エーテル、ニトリル、ウレタ
ン基等の１種または２種以上の置換基を有しでいてもよ
い。また、アラルキル基としては、１個または２個以上
の水素が上記アリール基で置換された低級アルキル基を
意味する。

このケトン（Ｉ）を、一般式（ＩＩ） Ｒ３ＮＨＣＨ−（ＣＨ２）ｎ−ＹＨ Ｒ４（ＴＩ） で表わされる光学活性アミノ酸誘導体とアルコールの存
在下に不活性溶媒中で金属水素化物と反応せしめる。

式中、Ｒ３は一般に用いられるアミ７基の保護基、例え
ばベンゾイル、アセチル、トシル、サクシエル、ベンジ
ルオキシカルボニル、ｔ−ブトキジカルボニル、ｔ−ア
ミルオキシカルボニル、トリチル、ｐ−ニトロカルボベ
ンゾキシ基等を表わす。Ｒ４はカルボキシル基またはヒ
ドロキシメチル基を示し、ｎは１〜３の整数であり、ま
た、ＹはＳ、Ｏ原子、ＮＨまたはＣＯＯを示す。

これらの光学活性アミノ酸誘導体の好ましい例としては
、アミノ基が通常の保護基であるベンゾイルで保護され
たセリン、システィン、ホモセリン、ホモシスティン、
グルタミン酸、リジン、スレオニンまたはそれらのカル
ボキシル基がアルコールに還元された誘導体が挙げられ
る。これらのアミノ酸誘導体の鏡像異性体は工業的に容
易に入手することができるうえに、アルカリ水溶液に溶
解するので反応終了後は洗浄により簡単に回収すること
ができる。また、システィンの酸化型であるシスチンは
、反応系内で還元されてシスティンを与えるので、シス
ティンと同様の効果を奏する。

従って、比較的高価な光学活性アミノ酸のモル数を半減
することができ、光学収率も高いので有利である。

これらのアミノ酸透導体はケトンに対して１〜５モル倍
、好ましくは２〜３モル倍用いる。そして、Ｌ−アミノ
酸を用いた場合とＤ−アミノ酸を用いた場合とでは得ら
れるアルコールの立体配置（ＲまたはＳ）が逆になる。

従って、用いるアミノ酸の立体配置は、目的とする生成
物の立体配置に応じて任意に選択することができる。

本発明において使用するアルコールとしては、メタノー
ル、エタノール、インプロパ７−ル、ｔ　−ブタノール
、ラウリルアルコール、ステアリルアルコール等の炭素
数１〜２０の直鎖もしくは分岐状の脂肪族アルコール、
フェノール、メチル基等の置換基を有するフェノール、
ベンジルアルコール等の芳香族アルコールが挙げられる
が、１ｓｏ−プロピルアルコール、ｔ−ブタノール等の
分岐基を有するアルコールが好ましい。アルコールの使
用量はケトンに対し１〜５モル倍、好ましくは１〜２モ
ル倍である。

また、本発明に使用する還元剤としては、水素化ホウ素
リチウム、水素化ホウ素ナトリウム、水素化アルミニウ
ムリチウム等の金属水素化物が挙げられるが、好ましく
は水素化ホウ素リチウムである。その使用量は、ケトン
に対し１〜５モル倍、好ましくは３〜４モル倍である。

溶媒としては、反応に関与しない不活性溶媒であればよ
く、例えばヘキサン等の炭化水素系溶媒、ベンゼン、ト
ルエン、キシレン等の芳香族系溶媒、エチルエーテル、
テトラヒドロフラン、ジオキサン、ジグリム等のエーテ
ル系溶媒が挙げられるが、これらは単独もしくは適宜混
合して用いることができる。

次に、本発明方法による光学活性アルコールの調製につ
いて説明する。

先ず、窒素、アルゴン等の不活性ガス雰囲気下で、光学
活性アミノ酸誘導体とアルコールとを不活性溶媒中に溶
解し、還元剤を加えて必要に応じて加熱（第１反応）し
、次いで反応温度を下げ、ケトンを加えることにより還
元が進行する（第２反応）。第１反応では、反応温度は
室温ないし溶媒還流温度で１０分〜５時間反応を行わせ
る。次いで、第２反応では反応温度を一１５０〜Ｏ”Ｃ
１好ましくは−１００〜−３０゛Ｃとして１〜１０時間
反応させる。

反応は、ケトンの消失を確認した後、１規定の塩酸水溶
液を加えることにより停止し、適当な後処理、精製によ
り光学活性アルコールが得られる。

この後処理としては、例えば反応停止液に５％炭酸水素
ナトリウム等の炭酸アルカリ水溶液を加えて、ｐＨを１
０前後に調整し、次いで生成物をエーテルで抽出し、乾
燥する。

このようにして得られた粗生成物は、通常の精製方法、
例えばカラムクロマトグラフィー、再結晶、蒸留等によ
り精製される。そして、得られた光学活性アルコールの
純度は、（Ｓ）−（−）−α−メトキシ−α−トリフル
オロメチルフェニル酢酸のエステルとする公知の方法（
ＭＴＰＡ法）に従い、ガスクロマトグラフィーおよびｌ
　ｌ−１−Ｎ　Ｍ　Ｒを用いて決定した。

一方、アミノ酸誘導体はそのま・未反応の状態で残るの
で、上記の後処理、精製手段と組合せることにより効率
よく回収することができる。例えば、Ｎ−ベンゾイルシ
スティンを用いた場合には、上記後処理工程におけるエ
ーテル抽出後の水層を酸性にし、これをエーテルで抽出
することにより高収率で回収される。

本発明によれば、上記のように工業的に入手容易な光学
活性アミノ酸誘導体を用いることにより、ケトンが選択
的に不斉還元されるので、光学活性アルコールを対応す
るケトンから簡単な反応繰作で効率よく製造することが
できる。

以下、本発明を実施例により具体的に説明する。

実施例１ ベンゾイルシスティン５４’Ｏｍｇ（２，４ｆｆｌｍｏ
ｌ）およびｔ−ブタノール０，１５ｍ１（１，６ｍｍｏ
ｌ）をＴＨＦ８．５ｍｌに溶解し、アルゴン雰囲気下に
水素化ホウ素リチウムのＴＨＦ溶液（１，０７Ｍ溶液）
３．３７ｕ＋ｌ（３，６１１１ｍｏｌ）を室温で加えた
。この混合物を３０分間加熱還流した後、−７８℃に冷
却し、プロピオフェノン１３４１Ｉｇ（１關ｏｌ）のＴ
ＨＦ溶液２翰１を加えた。反応温度を一７８℃から一４
０℃に徐々に加温しながら反応溶液を４．５時間攪拌し
た。反応を１規定塩酸水３ｍｌを加えて停止し、５％炭
酸水素ナトリウム水溶液を加え、液のｐＨを１０に調整
した。生成物をエーテルで抽出し、有機層を５％炭酸水
素ナトリウム水で洗浄し、無水硫酸す）　＋７ウムで乾
燥後、減圧下に溶媒を留去した。残さなシリカゲルのＴ
ＬＣを用いて精製し、無色油状の（Ｒ）−（＋）−１−
フェニルブタ７−ル９６１１１ｇが得られた。

収率７１％、ｂ＋ｐ１０７℃／１５ｍｍＨｇ、　［ａ几
０＝＋４１．４５°（ｃ＝　５　、０９　、クロロホル
ム）、光学純度９１％（基準旋光度より算出した）であ
った。

一方、エーテル抽出後の水層な酸性にし、次いでエーテ
ル抽出、乾燥、溶媒留去により原料のＮ−ベンゾイルシ
スティンが４５９ｍｇ回収された（回収率８５％）。

実施例２ 実施例１において、プロピオフェノンの代わりに７セト
フエノン１２０．＋ｎｇを用い、反応温度を一１００℃
から一７８℃にした以外は全て同様の操作、処理を行な
い、（Ｒ）−（＋）−１−フェニルエタノール８０ｍｇ
を得た。

収率６６％、光学純度８７％。

実施例３ 実施例１において、ベンゾイルシスティンの代ｂｌ）＋
：Ｎ、Ｎ’−ジベンゾイルシスチン５４８ｍｇ（１，２
ｍｍｏｌ）を、プロピオフェノンの代わりにメチルβ−
フェニルビニルケトン１４８ＩＩ１ｇ（１，１關０１）
を用いた以外は全て同様の操作、処理を行ない、（Ｒ）
−（＋）−１−β−フェニルビニルエーテル６７ＩＩＩ
ｇを得た。収率４４％、光学純度７６％。

実施例４ 実施例１において、プロピオフェノンの代わりに１−多
クロヘキセノン９６　ｍｇ（１１ｏｍｏｌ　）を用いた
以外は全て同様の操作、処理を行ない、（°Ｒ）−（＋
）−１−シクロヘキセ７−ル２９ｍｇを得た。収率４０
％、光学純度７３％。

特許出願人　味の素株式会社 手続補正用 昭和６０年３月１５日 １、事件の表示 昭和５９年特許願第１５６７８号 ２、発明の名称 ケトンの不斉還元方法 ３、補正をする者 事件との関係　特許出願人 住所　東京都中央区京橋−丁目５番８号５、補正により
増加する発明の数　なし６、補正の対象　明細書の発明
の詳細な説明の欄７、補正の内容 （１）明ｌｌｌ書第１１頁２行目の「・・・ば、」と［
Ｎ−ベンゾイル・・・」との間に「光学活性な」を挿入
する。

（２〉明細書第１１頁下から８行目の冒頭に［、（Ｒ）
−Ｎ−Ｊを挿入する。

（３）明細書第１２真下から７行目の「・・・原料の」
と「Ｎ・、・・」との間にｒ（Ｒ）−Ｊを挿入する。

（４）明細書筒１３頁５行目の「・・・において、」と
１ベンゾイル・・・」との間にｒ　（Ｒ）−Ｎ。

−」を挿入する。

（５）明細書筒１３頁６行目の１・・・わりに」とｆ’
Ｎ、Ｎ”−ジベンゾイル」との間に［（Ｒ。

Ｒ１−Ｊを挿入する。

（６）明細書１１３頁の「実施例４Ｊの後に別紙の「実
施例５〜１５」を追加する。

以　上 ［別紙］ 実施例５〜１４ 実施例１において（Ｒ）−Ｎ−ベンゾイルシスティンの
代りに（Ｒ、Ｒ′）−Ｎ　、Ｎ′ジベンゾイルシスチン
５４８１１１（１，（１、２ｍｍｏｌ）を、プロピオフ
ェノンの代りに第１表に示したα−、又はβ−ハロケト
ン（１，Ｑｍｍｏｌ）を用いた以外は全て同様の操作、
処理を行った。各々の原料として用＆１ いたα−、又はβ−ハロケトンに対、する光学活性なハ
ロヒドリンを第１表に示した収率で得た。

実施例１５ （Ｒ，Ｒ’−）　−Ｎ　、Ｎ　′ジベンゾイルシスヂン
の代りに（Ｓ　、Ｓ′）−Ｎ、Ｎ＝ニジベンゾイルシス
チン用いて実施例６どまったく同様の操作、処理を行っ
た。実施例６の光学対掌体（Ｒ）−２−ブロモ−１−フ
ェニルエタノールを得た。収率８０％、光学純度８２％
、旋光度［α］Ｄニー４０．１°　（Ｃ８，１２＝　Ｃ
ＨＣｌ　３　）。

Claims (1)

1. 【特許請求の範囲】 １）ケトンを金属水素化物と反応せしめて還元する方法
   におい【、光学活性アミノ酸誘導体およびアルコールの
   存在下に反応せしめることを特徴とするケトンの不斉還
   元方法。 ２）請求の範囲第１項記載のケトンが一般式ｃ式中、Ｒ
   １，Ｒ２はアルキル基、アルケニル基、アルキニル基、
   アリール基またはアラルキル基を示し、Ｒ１とＲ２は互
   に異なっていて、閉環していてもよい。）で表わされる
   鎖状または環状ケトンであることを特徴とするケトンの
   不斉還元方法。 ３）請求の範囲第１項記載の光学活性アミノ酸誘導体が
   一般式 ％式％ （式中、Ｒ３はアミ７基の保護基、Ｒ４はカルボキシル
   基またはヒドロキシメチル基を示し、ｎは１〜３の整数
   であり、また、ＹはＳ、Ｏ原子、ＮＨまたはＣＯｏを示
   す。）で表わされることを特徴とするケトンの不斉還元
   方法。 ４）請求の範囲第１項記載のアルコールが、炭素数１〜
   ２０の直鎖もしくは分岐状の脂肪族アルコールまたはフ
   ェノール、ベンジルアルコール等の芳香族アルコールで
   あることを特徴とするケトンの不斉還元方法。