KR100684081B1 - 광학 활성 3,4-디하이드로벤즈옥사진 유도체의 제조방법 - Google Patents

광학 활성 3,4-디하이드로벤즈옥사진 유도체의 제조방법 Download PDF

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Abstract

본 발명에서는 다음 구조식 (Ⅲ)의 화합물을 3급 아민과 금속촉매 존재 하에 수소화반응시켜 다음 구조식(Ⅱ)의 화합물을 얻고, 구조식(Ⅱ)의 화합물을 유기금속촉매와 포름산, 트리에틸아민 공비혼합물의 존재 하에 유기 용매 중에서 반응시키는 것으로 이루어진 다음 구조식(Ⅰ)의 광학 활성 3,4-디하이드로벤즈옥사진 유도체의 제조방법을 제공한다.
Figure 112000020172961-pat00001
본 발명에 따라 제조된 광학 활성 3,4-디하이드로벤즈옥사진 유도체는 그람음성균뿐만이 아니라 그람양성균에 대해서도 강한 항균활성을 나타내는 항균제의 제조에 유용한 중간체 화합물이다.
벤즈옥사진, 광학활성, 항균제, 중간체

Description

광학 활성 3,4-디하이드로벤즈옥사진 유도체의 제조방법 {Preparation of optically active 3,4-dihydrobenzoxazine derivative}
본 발명은 강한 항균활성을 갖는 항균제의 제조에 유용한 중간체인 다음 구조식(Ⅰ)으로 표시되는 광학 활성 3,4-디하이드로벤즈옥사진 유도체의 새로운 제조방법에 관한 것이다.
Figure 112000020172961-pat00002
상기 일반식(Ⅰ)의 화합물을 제조하는 방법은 이미 공지되어 있다. (참조: 유럽특허 제 206,283호, 제 273,399호, 및 제 304,684호; 일본국 특허공보 소하 61-144640호 및 특허공개공보 소하 63-194227호) 그러나, 유럽특허 제 206,283호, 304,684호와 일본 특허공보 소하 61-144640호에서는 라세미체로 합성한 벤즈옥사진 유도체를 부분입체이성질체로 전환시켜 구조식(Ⅰ) 화합물을 분리하므로 반응 공정 이 길어지고 이성질체의 광학적 순도가 떨어지는 단점을 가지고 있으며, 유럽특허 제 273,399호와 일본 특허공개공보 소하 63-194227호에서 키랄 환원제를 사용하여 비대칭 환원시켜 구조식(Ⅰ)화합물을 얻었으나 역시 반응 공정이 길고 수율 및 광학 순도가 91% ee에 불과한 단점이 있다.
* 주: "% ee"는 % 에난티오머의 과량의 약어이며, 광학 활성 화합물의 광학 순도 단위를 나타낸다. [참조 : Asymmetric Synthesis, vol.1, p.45, 60, Academic Press, New York(1983), edited by J. D. Morrison et.al.].
% ee는 하기와 같이 계산된다.
Figure 112000020172961-pat00013
상기 식에서, [R]은 하나의 이성체의 %몰 비이고, [S]는 다른 이성체의 %몰 비이며, [R]+[S]는 100%이다.
따라서 본 발명의 목적은 선행기술의 문제점을 개선하여 박테리아에 대해 강한 살균효과를 갖는 항균제의 제조에 유용한 중간체인 상기 구조식(Ⅰ)화합물과 하기 구조식(Ⅱ)화합물을 고수율, 고순도로 새롭게 제조하는 것이다.
Figure 112000020172961-pat00004

본 발명자들은 상기와 같은 목적을 성취하고자 연구를 진행하여, 경제적이고 진보된 방법으로 반응성을 증대시킴으로써 상기 구조식(Ⅰ)의 화합물과 상기 구조식(Ⅱ)의 화합물을 새롭게 제조하는 방법을 발견하고 본 발명을 완성하기에 이르렀다.
즉, 본 발명에 따르면, 구조식(Ⅰ)의 광학 활성 3-메틸-3,4-디하이드로-2H-[1,4]벤즈옥사진 유도체의 제조방법은 다음 구조식 (Ⅲ)의 화합물을 3급 아민과 금속촉매 존재하에 유기용매중에서 수소화반응시켜 다음 구조식(Ⅱ)의 화합물을 얻고, 구조식(Ⅱ)의 화합물을 유기금속촉매와 포름산, 트리에틸아민 공비혼합물의 존재하에 유기 용매 중에서 반응시키는 것으로 이루어진다.
한편, 본 발명의 구조식(Ⅰ)의 화합물로부터 얻을 수 있는 우수한 항균제는 반응식 (Ⅰ)의 반응과정을 거쳐 얻을 수 있다.
반응식 (Ⅰ)
Figure 112000020172961-pat00005

디에틸 에톡시메틸렌말로네이트와 폴리포스포릭 에스테르를 사용하여 구조식(Ⅰ)의 화합물로부터 구조식(Ⅳ)를 합성한 뒤 산 조건하에서 가수분해하여 구조식(Ⅴ)의 화합물을 제조한 다음 염기 조건하에서 적당한 아민 화합물을 치환시켜 구조식(Ⅵ)의 화합물 을 제조하는데 그 중 R 치환기가 N-메틸피페라진으로 치환된 화합물이 가장 큰 살균효과를 보이는데 이의 반응공정 및 그 효과는 Chem. & Pharm. Bull., 35, 1896-1902 (1987)등에 잘 알려져 있다.
이하, 본 발명을 상세하게 설명하면 다음과 같다.
Figure 112000020172961-pat00006
본 발명의 제조방법에서 출발물질로서 사용한 구조식(Ⅲ)의 화합물의 제조방법은 문헌[Chemical and Pharmaceutical Bulletin, Vol 32, No 12, (1984), pp 4907-4913]에 기술된 방법과 유사하게 합성할 수 있다.
본 발명의 제조방법에서 상기 구조식(Ⅱ)의 7,8-디플루오로-3-메틸-2H-[1,4]벤즈옥사진은 상기 구조식(Ⅲ)의 화합물을 공지된 촉매수소화방법에 따라 적합한 유기용매 중에서 3급 아민과 10% 팔라듐/활성탄소와 다같이 20℃ 내지 32℃에서 촉매 수소화반응시킨다.
공지의 방법[참조 : Journal of Heterocyclic Chemistry., vol 28, pp 329-331 (1991) ; 유럽특허 제 273,399호]에서는 상기 구조식(Ⅱ)의 화합물을 얻기 위하여 구조식(Ⅲ)의 화합물을 시작물질로 하여 전체 81%의 수율로 3 단계의 비교적 복잡한 반응공정을 거쳐 제조되었다. 즉 화합물 (III)의 케톤기를 먼저 에틸렌글리콜로 보호하고 니트로기를 팔라듐 촉매 하에서 수소반응에의해 환원한 다음, 탈보호반응에 따른 고리화 반응이 일어나면서 구조식 (II)을 합성하므로, 반응 공정이 길어지고 또한 전체수율(81.2%)이 떨어지는 단점들이 있다. 이에 반해 본 발명에서는 목적하는 구조식(Ⅱ)의 화합물을 한 번의 반응 공정으로 얻을 수 있었으며, 또한 97%이상의 향상된 수율로 얻을 수 있는 제조방법을 제공한다.
이 때 구조식(Ⅲ)의 화합물, 3급아민, 10% 팔라듐/활성탄소의 당량비는 1 : 1 : 0.05 가 바람직하다. 바람직한 3급 아민은 예를 들면 트리에틸아민, 트리-n-프로필아민, 1-메틸피롤리딘, 피리딘, N,N-디메틸아닐린 또는 니코틴 등이 사용될 수 있다. 적합한 유기용매의 예로는 테트라하이드로퓨란, 디에틸에테르, 1,4-디옥산 및 그 유사체 등의 에스테르, 디클로로메탄 및 그 유사체등의 할로겐화 탄화수소, N,N-디메틸포름아미드, 디메틸술폭사이드와 그 유사체, 또는 이들 용매의 둘 또는 그 이상의 혼합물을 들 수 있다.
용어 "공지된 촉매수소화 방법"이란 반응이 예컨대, 팔라듐/활성탄소, 백금/활성탄소 및 그 유사체와 같은 적당한 촉매 존재하의 수소기류 중에서 진행됨을 의미한다.
구조식(Ⅱ)의 화합물을 적합한 키랄환원촉매하에서 아세토니트릴, 테트라히드로퓨란, 디클로로메탄 및 그 유사체 등의 할로겐화 탄화수소, N,N-디메틸포름아미드, 디메틸술폭사이드 및 그 유사체 등의 극성용매의 단독 또는 둘 이상의 혼합용매에 넣고, 포름산과 트리에틸아민의 공비혼합물을 첨가시킨 다음, 약 -60℃ 내지 약 60℃, 바람직하게는 -20℃ 내지 30℃ 범위의 온도에서 약 12시간 내지 약 48 시간 교반시키면 구조식(Ⅰ)의 화합물이 얻어진다.
공지의 방법[참조 : 유럽특허 제 273,399호]에서는 비대칭환원제로 키랄 알칼리 금속 아실옥시 보로하이드라이드를 사용하여 비대칭환원 반응을 진행한다. 그러나, 이 방법은 약 3 당량의 환원제를 사용하여 경제성이 떨어진다는 것과 얻어진 7,8-디플루오로-3-메틸-2H-[1,4]벤즈옥사진의 광학순도가 78% ee 와 91% ee에 불과하다는 단점을 가지고 있다. 반면 본 발명에 사용한 유기금속환원촉매는 키랄 알칼리 금속 아실옥시 보로하이드라이드와 비교하여 저가로 쉽고 안전하게 제조되며, 촉매량의 환원제와 포름산, 트리에틸아민 공비혼합물의 존재하에 유기 용매 중에서의 반응을 통해 높은 수율과 광학순도를 가지는 생성물을 얻을 수 있다는 장점을 가 진다.
이 때, 구조식(Ⅱ)의 화합물과 촉매의 당량비는 100:1 또는 200:1이 바람직하다. 여기서 적합한 키랄환원촉매는 아렌 루테늄 착물로 이러한 비대칭환원 반응에 적용되는 시약으로, 문헌[참조 : Journal of American Chemistry Society., 118, 1996, 4916-4917]에 기재되어 있는 바와 같이 루테늄 착물과 키랄 1,2-디아민으로부터 용이하게 제조된다.
아렌 루테늄 착물은 하기 일반식 (VII)으로 표시된다.
Figure 112000020172961-pat00007
상기 식에서, A는 루테늄과 배위결합하는 배위자로 벤젠 또는 치환된 페닐 그룹이다. 여기서 치환된 페닐 그룹은 톨루엔, p-사이멘, 및 메지틸렌 등이다. B는 치환된 페닐 그룹으로 토릴, 메지틸기 등이다.
또한 비대칭환원 반응에서 수소공급원으로 사용되는 포름산과 트리에틸아민의 공비혼합물은 문헌[Chemical and Pharmaceutical Bulletin, Vol 25, No 1, (1977), pp 135-140]에 기술된 방법과 유사하게 얻을 수 있다. 이 때 포름산과 트리에틸아민의 당량비는 5:2가 바람직하다.
반응의 종결은 TLC로 알 수 있다.
생성물을 증발, 여과, 추출, 크로마토그래피 및 이들의 조합과 같은 종래의 기술에 의해 분리하고 정제할 수 있다. 예를 들면, 반응 혼합물을 감압하에서 농축 건조시키고, 잔류물질을 메틸렌클로라이드, 클로로포름, 디에틸에테르, 에틸아세테이트와 같은 유기 용매와 포화된 탄산나트륨용액 또는 물의 혼합물 중에서 교반시키고, 다음에 유기 용매를 농축시킴으로서 얻을 수 있다. 생성물에 부산물이 포함되는 경우에는 크로마토그래피, 재결정에 의해 더욱 정제하여 원하는 목적 화합물을 얻을 수 있다.
이하, 본 발명을 하기 실시 예에 의해 더 상세히 설명하는 바, 본 발명은 하기의 실시 예에 국한되는 것은 아니다.
실시예 1
7,8-디플루오르-3-메틸-2H-[1,4]벤즈옥사진 (II)
3,4-디플루오르-2-(2-옥소프로필옥시)니트로벤젠 0.924 g (4.0 mmol)에 건조한 테트라하이드로푸란 (10 mL)과 건조한 트리에틸아민 0.56 mL(4.0 mmol)를 적가한다. 이 반응 혼합물에 10% 팔라듐/활성탄소(50% 습윤) 0.00924 g (1 % 무게비)을 가한 후 1기압 수소 하에서 1 시간 반동안 실온 (약 20 - 32 oC)에서 교반시킨다. 침전물을 여과시키고 0 oC로 냉각시킨 다음, 건조한 메틸렌클로라이드로 세척한 후 감압하에서 건조시켜 황색의 점성 생성물인 7,8-디플루오르-3-메틸-2H-[1,4]벤즈옥 사진 (II) 0.71 g (97% 수율)을 수득한다.
1H-NMR (CDCl3) ppm : 2.14 (s, 3 H), 4.58 (s, 2 H),
6.66 - 6.79 (m, 1 H), 6.91 - 7.02 (m, 1 H)
MS : 88 (24), 114 (38), 140 (9), 168 (39), 183 (M+, 100)
C9H7NOF2에 의한 원소분석치 :
계산치 : C, 59.02; H, 3.85; N, 7.65
측정치 : C, 59.06; H, 3.83; N, 7.64
실시예 2
(S)-(-)-7,8-디플루오르-3,4-디히드로-3-메틸-2H-[1,4]벤즈옥사진 (Ⅰ)
위에서 제조된 화합물 (II) 0.0915 g (0.5 mmol)에 건조된 디메틸포름아미드 (2 mL)와 5 : 2 포름산-트리에틸아민 공비혼합물 (0.61 mL)을 적가하고, 루테늄클로라이드[(1R,2R)-N-(p-메지틸설포닐)-1,2-디페닐에틸렌디아민(η6-벤젠) 3.04 mg (0.005 mmol)를 가한다. 이 혼합물을 28 oC에서 교반시킨 후, 포화 탄산나트륨을 가하여 혼합물을 중화시킨다. 반응 혼합물을 에틸아세테이트로 추출하고 추출물은 무수 황산마그네슘으로 건조시킨다. 용매를 감압하에서 제거하고 잔류물을 실리카겔 크로마토그래피 (헥산 : 에틸아세테이트 = 5 : 1 (부피비))로 정제하여 무색의 점성 (S)-(-)-7,8-디플루오르-3,4-디히드로-3-메틸-2H-[1,4]벤즈옥사진 (Ⅰ) 0.085 g (92% 수율)을 수득한다. 이 생성물의 광학 순도(S 이성체와 R 이성체의 비)는 HPLC[칼럼 : OD00CC-JF018, 4.6 mm x 250 mm, 다이셀 케미칼 인더스트리, 리미티드 (Daicel Chemical Industries, Ltd.) 제품 ; 용매 : n-헥산 : 이소프로필알콜 = 9 : 1 (용적비) ; 속도 : 0.5 mL/min]로 정량분석하여 98.5:1.5 (97 % ee) 였다.
[α]D -6.1° (c=1.0, CHCl3)
1H-NMR (CDCl3) ppm : 1.19 (d, 3 H, 6.6 Hz), 3.45 - 3.57 (m, 1 H),
3.64 (br s, 1 H), 3.78(dd, 10.26, 8.24 Hz),
4.27 (dd, 10.26, 2. 56Hz), 6.21 - 6.29 (m, 1 H),
6.48 - 6.61 (m, 1 H)
MS : 88 (11), 142 (18), 170 (100), 185 (M+, 85)
C9H9NOF2에 의한 원소분석치 :
계산치 : C, 58.38; H, 4.90; N, 7.56
측정치 : C, 58.39; H, 4.90; N, 7.45
실시예 3
(S)-(-)-7,8-디플루오르-3,4-디히드로-3-메틸-2H-[1,4]벤즈옥사진 (Ⅰ)
상기 실시예 2와 동일한 방법으로 루테늄클로라이드 [(1R,2R)-N-(p-메지틸설포닐)-1,2-디페닐에틸렌디아민(η6-p-사이멘) 3.32 mg (0.005 mmol)을 촉매로 사용하여 무색의 점성 생성물 0.084g (90% 수율)을 수득한다. 이 생성물의 광학 순도(S 이성체와 R 이성체의 비)는 상기 실시예 2에서 언급된 분석법에 의하면, 95:5 (90 % ee) 였다.
실시예 4
(S)-(-)-7,8-디플루오르-3,4-디히드로-3-메틸-2H-[1,4]벤즈옥사진 (Ⅰ)
상기 실시예 2와 동일한 방법으로 루테늄클로라이드[(1R,2R)-N-(p-토릴설포닐)-1,2-디페닐에틸렌디아민(η6-p-사이멘) 3.18 mg (0.005 mmol)을 촉매로 사용하여 무색의 점성 생성물 0.09g (98% 수율)을 수득한다. 이 생성물의 광학 순도(S 이성체와 R 이성체의 비)는 상시 실시예 2에서 언급된 분석법에 의하면, 98.5:1.5 (97 % ee) 였다.
실시예 5
(S)-(-)-7,8-디플루오르-3,4-디히드로-3-메틸-2H-[1,4]벤즈옥사진 (Ⅰ)
상기 실시예 2와 동일한 방법으로 루테늄클로라이드[(1R,2R)-N-(p-토릴설포닐)-1,2-디페닐에틸렌디아민(η6-메지틸렌) 3.11 mg (0.005 mmol)을 촉매로 사용하여 무색의 점성 생성물 0.091g (97% 수율)을 수득한다. 이 생성물의 광학 순도(S 이성체와 R 이성체의 비)는 상시 실시예 2에서 언급된 분석법에 의하면, 96:4 (92 % ee) 였다.
실시예 6
(S)-(-)-7,8-디플루오르-3,4-디히드로-3-메틸-2H-[1,4]벤즈옥사진 (Ⅰ)
상기 실시예 2와 동일한 방법으로 루테늄클로라이드[(1R,2R)-N-(p-토릴설포닐)-1,2-디페닐에틸렌디아민(η6-톨루엔) 2.97 mg (0.005 mmol)을 촉매로 사용하여 무색의 점성 생성물 0.088g (95% 수율)을 수득한다. 이 생성물의 광학 순도(S 이성체와 R 이성체의 비)는 상시 실시예 2에서 언급된 분석법에 의하면, 93.5:6.5 (87 % ee) 였다.
실시예 7
(S)-(-)-7,8-디플루오르-3,4-디히드로-3-메틸-2H-[1,4]벤즈옥사진 (Ⅰ)
상기 실시예 2와 동일한 방법으로 루테늄클로라이드[(1R,2R)-N-(p-토릴설포닐)-1,2-디페닐에틸렌디아민(η6-벤젠) 2.9 mg (0.005 mmol)을 촉매로 사용하여 무색의 점성 생성물 0.09g (97% 수율)을 수득한다. 이 생성물의 광학 순도(S 이성체와 R 이성체의 비)는 상시 실시예 2에서 언급된 분석법에 의하면, 90:10 (80 % ee) 였다.
본 발명은 항균제의 제조에 유용한 중간체인 상기 구조식(Ⅰ)화합물과 구조식(Ⅱ)화합물을 고수율, 고순도로 새롭게 제조하는 방법을 제공한다.

Claims (6)

  1. 하기 구조식(Ⅱ)의 화합물을 하기 구조식 (VII)의 키랄 아렌금속촉매와 포름산, 트리에틸아민 공비혼합물의 존재 하에, 아세토니트릴, 테트라하이드로퓨란, 할로겐화 탄화수소, N,N-디메틸포름아마이드, 디메틸술폭사이드에서 선택된 용매 또는 이들 용매의 2종의 혼합물에서 선택된 용매에서 반응시켜서 다음 구조식(Ⅰ)의 광학 활성 3,4-디하이드로벤즈옥사진 유도체를 제조하는 방법.
    Figure 112006077524926-pat00008
    Figure 112006077524926-pat00009
    Figure 112006077524926-pat00010
    상기 식에서, A는 벤젠, 톨루엔, p-사이멘 또는 메지틸렌을 나타내며, B는 토릴 또는 메지틸기를 나타낸다.
  2. 제 1항에 있어서, 반응을 -20℃ 내지 30℃의 온도에서 12 내지 48시간동안 수행되는 것이 특징인 제조방법.
  3. 하기 구조식 (Ⅲ)의 화합물을 트리에틸아민, 트리-n-프로필아민, 1-메틸피롤리딘, 피리딘, N,N-디메틸아닐린 및 니코틴에서 선택된 3급 아민과 팔라듐/활성탄소, 백금/활성탄소에서 선택된 금속촉매 존재 하에 테트라하이드로퓨란, 디에틸에테르, 1,4-디옥산, 할로겐화탄화수소, N,N-디메틸포름아마이드 및 디메틸술폭사이드에서 선택된 유기 용매 또는 이들 유기용매의 2종의 혼합물에서 선택된 유기용매중에서 수소화반응시켜 다음 구조식(Ⅱ)의 화합물을 제조하는 방법.
    Figure 112006077524926-pat00011
    Figure 112006077524926-pat00012
  4. 삭제
  5. 삭제
  6. 제 3항에 있어서, 반응을 20℃ 내지 32℃에서의 온도에서 행하는 방법.
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* Cited by examiner, † Cited by third party
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JPS63264468A (ja) * 1986-12-25 1988-11-01 Dai Ichi Seiyaku Co Ltd 光学活性ベンゾオキサジン
KR960010351B1 (ko) * 1993-05-10 1996-07-30 재단법인 한국화학연구소 벤즈옥사진 유도체의 제조방법
KR960011776B1 (ko) * 1993-03-02 1996-08-30 재단법인 한국화학연구소 벤즈옥사진 유도체의 제조방법

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