KR960011776B1 - 벤즈옥사진 유도체의 제조방법 - Google Patents

벤즈옥사진 유도체의 제조방법 Download PDF

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Abstract

내용없음.

Description

벤즈옥사진 유도체의 제조방법
본 발명은 벤즈옥사진 유도체의 제조방법에 관한 것이다. 특히, 다른 부생성물이 전혀 없이 높은 수득률과 간편한 공정으로 다음 구조식(Ⅵ)으로 표시되는 벤즈옥사진 유도체의 제조방법에 관한 것이다.
윗 식에서, R3는 수소, 메틸, 에틸 또는 탄소수가 5개인 저급 알킬기이다.
미국특허 제4,837,355호와 Chem. Pharm. Bull., 34(10) 4098~4102(1986)에 2,3,4,5-테트라플루오로안식향산을 출발물질로 하여 다음 구조식(Ⅰ)의 화합물을 제조하는 방법이 기재되어 있다. 하지만, 이 방법은 공정이 길며, 수율이 낮고, 출발물질의 가격이 비싼 단점이 있다.
한편, 한국특허공고 제84-2141호에는 다음 구조식(Ⅱ)의 화합물과 에톡시메틸렌말론산디에틸을 혼합하고, 다중 인산에틸의 존재하에 고리화 반응시켜서 다음 일반식(Ⅰ)의 화합물을 합성하고 있으나, 반응 온도를 140~145℃의 고온에서 반응시켜야 하고, 수율이 약 63%정도로 상당히 낮은 단점이 있다.
이에 본 발명은 이러한 종래방법의 문제점을 해소시키기 위하여 다른 부생성물이 전혀 없이 높은 수득률과 간편한 공정으로 상기 구조식(Ⅵ)으로 표시되는 벤즈옥사진 유도체를 제조하는 방법을 제공하는데 있다.
이하, 본 발명을 상세히 설명한다.
본 발명은 (a)다음 구조식(Ⅱ)의 화합물을 개미산으로 포밀화하여 다음 구조식(Ⅲ)의 화합물을 제조하는 단계와; (b) 상기 단계(a)에서 생성된 화합물 포스겐, 디포스겐, 트리포스겐, 포스포러스옥시클로리드, 포스포러스옥시브로미드, 포스포러스펜타클로리드 또는 티오닐클로리드의 존재하에 다음 구조식(Ⅳ)의 화합물과 반응시켜서 다음 구조식(Ⅰ)의 화합물을 제조하는 단계와; (c) 상기 단계(b)에서 생성된 화합물을 알루미나를 사용하여 다음 구조식(Ⅴ)피페리진 유도체와 축합반응시켜서 상기 구조식(Ⅵ)의 벤즈옥사진 유도체를 제조하는 방법인 것이다.
윗 식에서, X는 불소, 염소 등의 할로겐 원자이고, R1은 염소, 브롬 등의 할로겐 원자이거나 수산기이며, R2는 탄소수가 5개 이상인 저급알킬기이고, R과 R3는 수소, 메틸기, 에틸기 또는 탄소수가 5개 이하인 저급 알킬기이다.
이와 같은 본 발명을 더욱 상세히 설명하면 다음과 같다.
본 발명에 따른 벤즈옥사진 유도체의 제조방법은 먼저 상기 구조식(Ⅱ)의 화합물을 개미산으로 포밀화하여 상기 구조식(Ⅲ)의 화합물을 제조한다. 즉 개미산[HCO2H]에 상기 구조식(Ⅱ)의 화합물을 0~100℃, 바람직하게는 60~80℃ 온도의 범위내에서 첨가하여 1~24시간, 바람직하게는 1시간 동안 교반하여 상기 구조식(Ⅲ)의 화합물을 약 95%의 수율로 얻는다[단계(a)].
본 발명에서 출발물질로 사용하는 상기 구조식(Ⅱ)의 화합물은 J. Am. Chem. Soc 81, 94~101(1959)에 기재된 다음과 같은 공지의 방법에 따라 제조할 수도 있다.
상기 단계(a)에는 분리조작없이 연속공정으로 얻어진 상기 구조식(Ⅲ)의 화합물을 포스겐, 디포스겐, 트리포스겐, 포스포러스옥시클로리드, 포스포러스옥시브로미드, 포스포러스펜타클로리드 또는 티오닐클로리드 2~10당량, 바람직하게는 3당량에 25~80℃, 바람직하게는 60~80℃에서 첨가한 후, 메탈말로닐클로리드, 에틸말로닐클로리드, 이소프로필말로클로리드 또는 모노에틸말로네이트와 같은 상기 구조식(Ⅳ)의 알킬말로닐클로리드 1~5당량, 바람직하게는 1~2당량을 가하여 상기와 동일한 온도에서 1~8시간 동안 반응시킨 후 진한 황산, 빙초산 또는 물을 가하여 약 1시간 환류시켜서 상기 구조식(Ⅰ)의 화합물을 83% 이상의 수율로 얻는다[단계(b)].
상기 단계(b)에서, 반응용매는 사용하지 않거나 사용할 경우에는 사염화탄소, 벤젠, 톨루엔, 크실렌 또는 아세토니트릴을 사용할 수 있다.
그 다음에, 상기 단계(b)에서 제조된 상기 구조식(Ⅰ)의 화합물을 알루미나(Al2O3)를 사용하여 N-메틸피페라진과 같은 상기 구조식(Ⅴ)의 피페라진 유도체와 축합반응시켜서 본 발명에 따른 상기 구조식(Ⅵ)의 벤즈옥사진 유도체를 약 90% 이상의 수율로 제조한다.
상기 알루미나(Al2O3)로서는 산성, 중성 또는 염기성 알루미나를 사용하며, 특히 바람직한 것은 염기성 알루미나이다.
상기 구조식(Ⅰ)의 화합물 : 상기 구조식(Ⅰ)의 피페라진 유도체 : 상기 알루미나(Al2O3)는 1 : 1~1.5 : 1~10당량, 바람직하게는 1 : 1.05 : 1~2당량으로 사용한다. 필요에 따라서는 이들의 구성비를 늘려서 반응시킬 수도 있으며, 특히 알루미나의 경우, 염기성 알루미나의 경우에는 1~2당량으로 사용하고, 산성 또는 중성 알루미나의 경우에는 3~4당량으로 늘려서 사용하는 것이 바람직하다.
상기 알루미나의 산, 염기 이중성을 가지는 일반적인 특성에 관해서는 Solid Acids and Bases(by Kozo Tanabe, Academic Press, 1970)에 기재되어 있으며, 본 발명에서는 알루미나가 산-수용체로 작용하면서 동시에 루이스산의 역활과 촉매제로서 작용하여 반응온도를 낮추고, 피페라진 유도체인 N-메틸피페라진의 양을 적게 사용하여도 반응을 원활히 수행하는데 도움을 주게 된다.
상기 단계(c)에서의 반응용매로는, 아세토니트릴, 디메틸포름아미드, 디메틸설폭사이드, 헥사메틸포스포아미드 또는 헥사메틸렌포스포트리아미드와 같은 유기극성용매나 물 단독 또는 유기극성용매와 물과의 혼합물이 사용될 수 있다. 상기 유기극성용매중에서 특히 아세토니트릴 또는 디메틸포름아미드가 바람직하다.
상기 단계(c)의 축합반응은 25~82℃, 바람직하게는 60~82℃에서, 1~6시간, 바람직하게는 6시간 동안 실시한다.
본 발명에 따라 제조된 벤즈옥사진 유도체의 약제학적으로 허용가능한 산부가염으로는 염산, 브롬산, 황산, 인산, 포름산, 아세트산, 트리플루오로아세트산, 프로피온산, 락트산, 시트르산, 숙신산, 말레인산, 말론산, 푸마르산, 타르타르산, 아스콜빈산, 글루타민산, 메탄술폰산, 벤젠술폰산, p-톨루엔술폰산, 나트륨, 칼륨, 마그네슘 또는 3급 및 4급의 C1-C4알킬암모늄 등이 있다.
이하 본 발명을 다음의 실시예에 의거하여 더욱 상세히 설명하며, 다음의 실시예에서 달리 표시가 없으면 %는 중량%를 의미한다.
[실시예 1]
개미산 40ml에 7,8-디플루오로-2,3-디히드로-3-메틸-4H-벤즈옥사진 10g을 가하여 60℃에서 2시간 동안 반응시킨 후, 감압농축하여 개미산을 제거하고, 에틸아세테이트 50ml로 용해하여 물, 5% 중소수, 물 순으로 세척하였다.
유기층을 무수망초로 건조하고, 감압농축하여 7,8-디플루오로-2,3-디히드로-3-메틸-N-포밀-벤즈옥사진 11g(수율 95%)을 얻었다.
1H-NMR(60MHz,CDCL3) : δ1.33(d,3H), 4.35(m,2H), 5.00(m,1H), 6.95(m,2H), 8.90(s,1H)
[실시예 2]
톨루엔 50ml에 7,8-디플루오로-2,3-디히드로-3-메틸-N-포밀-벤즈옥사진 10g(46.9mmol), 메틸말로닐클로리드 5.5ml(51.6mmol), 트리클로로메틸클롤로포르메이트 10ml를 가한 후, 60℃에서 6시간 동안 반응시켰다.
감압농축하여 용매를 제거하고, 빙초산 100ml, 물 80ml, 진한황산 9ml를 넣고, 1시간 가열환류한 다음, 생성된 고체를 여과건조하여 9,10-디플루오로-3-메틸-7-옥소-2,3-디히드로-7H-피리도[1,2,3-de][1,4]벤즈옥사진-6-카르복실산12.1g(수율 92%)을 얻었다.
Mass spec(m/e) : 281(M+), 237, 222
1H-NMR(200MHz,DMSO-d6) : δ1.50(d,3H), 4.50과 4.71(d-d,2H), 5.00(m,1H), 6.95(m,2H), 8.90(s,1H)
[실시예 2-1]
사염화탄소 50ml에 7,8-디플루오로-2,3-디히드로-3-메틸-N-포밀-벤즈옥사진 10g(46.9mmol), 에틸말로닐클로리드 6ml(46.9mmol), 트리클로로메틸클로로포르메이트 10ml를 가한 후, 60℃에서 6시간 동안 반응시켰다.
감압농축하여 용매를 제거하고, 빙초산 50ml, 물 40m, 진한황산 4.5ml를 넣고, 1시간 가열환류한 다음, 생성된 고체를 여과건조하여 9,10-디플루오로-3-메틸-7-옥소-2,3-디히드로-7H-피리도[1,2,3-de][1,4]벤즈옥사진-6-카르복실산11.6g(수율 88%)을 얻었다.
[실시예 3]
벤젠 50ml에 7,8-디플루오로-2,3-디히드로-3-메틸-N-포밀-벤즈옥사진 5g, 메틸말로닐클로리드 2.8ml, 티오닐클로리드 8ml를 가한 후, 60℃에서 6시간 동안 반응시켰다.
감압농축하여 용매를 제거하고, 빙초산 25ml, 물 20ml, 진한황산 2ml를 넣고, 1시간 가열환류한 다음, 생성된 고체를 여과건조하여 9,10-디플루오로-3-메틸-7-옥소-2,3-디히드로-7H-피리도[1,2,3-de][1,4]벤즈옥사진-6-카르복실산 6g(수율 95%)을 얻었다.
[실시예 3-1]
실시예 3에서 메틸말로닐클로리드 대신에 이소프로필말로닐클로리드 3.8g을 사용하여 9,10-디플루오로-3-메틸-7-옥소-2,3-디히드로-7H-피리도[1,2,3-de][1,4]벤즈옥사진-6-카르복실산 5.9g(수율 90%)을 얻었다.
[실시예 4]
포스포러스옥시클로리드 2.2ml에 7,8-디플루오로-2,3-디히드로-3-메틸-N-포밀-벤즈옥사진 5g, 에틸말로닐클로리드 3ml를 가하여 60℃에서 6시간 동안 반응시켰다.
빙냉하에서 빙초산25ml, 물 40ml, 진한황산 2ml를 넣고, 1시간 가열환류한 후, 생성된 고체를 여과건조하여 9,10-디플루오로-3-메틸-7-옥소-2,3-디히드로-7H-피리도[1,2,3-de][1,4]벤즈옥사진-6-카르복실산 5.8g(수율 88%)을 얻었다.
[실시예 5]
개미산 10ml에 7,8-디플루오로-2,3-디히드로-3-메틸-4H-벤즈옥사진 10g을 가아혀 60℃에서 2시간 동안 반응시킨 후, 감압농축하여 개미산을 제거하고, 메틸말로닐클로리드 11ml, 티오닐클로리드 35ml가하여 60℃에서 6시간 동안 반응시켰다.
반응액을 감압농축한 후, 빙초산 82ml, 물 82ml, 진한황산 6.8ml를 넣고, 100℃에서 1시간 교반한 다음, 빙냉하에서 1시간 방치하고, 여과하여 9,10-디플루오로-3-메틸-7-옥소-2,3-디히드로-7H-피리도[1,2,3-de][1,4]벤즈옥사진-6-카르복실산 12.6g(수율 83%)을 얻었다.
[실시예 6]
9,10-디플루오로-3-메틸-7-옥소-2,3-디히드로-7H-피리도[1,2,3-de][1,4]벤즈옥사진-6-카르복실산 10g과 N-메틸피페라진 3.6g, 염기성 알루미나 7g을 아세토니트릴 50ml에 넣고, 82℃에서 6시간 반응시킨 후 감압농축하여 용매를 제거한다.
농축잔사에 클로로포름 : 메탄올=9 : 1 용매를 가하여 녹지 않는 고체는 셀리트하에서 여과하여 제거하고, 유기층을 물로 세척한 후 망초로 건조한 다음 감압농축하여 용매를 제거한다.
농축잔사에 에탄올과 물 혼합용매를 가하여 결정화한 후 방욕중에 3시간 방치한 다음 여과하여 9-플루오로-3-메틸-10-(4-메틸-1-피페라지닐)-7-옥소-2,3-디히드로-7H-피리도[1,2,3-de][1,4]벤즈옥사진-6-카르복실산 11.8g(수율 92%)을 얻었다.
C18H20FN3O에 대한 원소분석
계산치(%) : C; 59.83, H; 5.58, N; 11.63
실측치(%) : C; 59.75, H; 5.42, N; 11.57
[실시예 6-1]
상기 실시예 6에서 염기성 알루미나 대신 산성 알루미나 14g을 사용하고, 아세토닐르릴 100ml에서 82℃에서 6시간 동안 반응시켜서 9-플루오로-3-메틸-10-(4-메틸-1-피페라지닐)-7-옥소-2,3-디히드로-7H-피리도[1,2,3-de][1,4]벤즈옥사진-6-카르복실산 11.6g(수율 90%)을 얻었다.
[실시예 6-2]
상기 실시예 6-1에서 산성 알루미나 대신 중성 알루미나(3당량)을 사용하여 9-플루오로-3-메틸-10-(4-메틸-1-피페라지닐)-7-옥소-2,3-디히드로-7H-피리도[1,2,3-de][1,4]벤즈옥사진-6-카르복실산 11.7g(수율 91%)을 얻었다.
[실시예 6-3]
상기 실시예 6에서 반응용매로 아세토니트릴 : 물=1 : 1 혼합용매를 100ml를 사용하여 9-플루오로-3-메틸-10-(4-메틸-1-피페라지닐)-7-옥소-2,3-디히드로-7H-피리도[1,2,3-de][1,4]벤즈옥사진-6-카르복실산 11.9g(수율 93%)을 얻었다.
[실시예 7]
9-플루오로-3-메틸-10-(4-메틸-1-피페라지닐)-7-옥소-2,3-디히드로-7H-피리도[1,2,3-de][1,4]벤즈옥사진-6-카르복실산 10g을 클로로포름 : 메탄올=3 : 1용매에 녹인 후 메탄올에 5중량%로 포화된 연산 용액 20ml를 가하고, 상온에서 3시간 교반하였다.
반응용매를 감압증류하여 제거하고, 얻어진 고체 잔사에 디에틸에테르를 가하여 생성된 고체를 여과한 후 감압건조하여 9-플루오로-3-메틸-10-(4-메틸-1-피페라지닐)-7-옥소-2,3-디히드로-7H-피리도[1,2,3-de][1,4]벤즈옥사진-6-카르복실산 염산염 10g(수율 91%)을 얻었다.
C18H21ClFN3O4에 대한 원소분석
계산치(%) : C; 54.34, H; 5.32, N; 10.56
실측치(%) : C; 54.26, H; 5.28, N; 10.39
본 발명에 따른 상기 구조식(Ⅰ)의 화합물의 제조방법[실시예 2 내지 5]과 한국특허공고 제84-2141호의 방법(종래방법)을 비교하면 다음 표 1과 같다.
또한, 본 발명에 따른 상기 구조식(Ⅵ)의 화합물의 제조방법[실시예 6]과 한국특허공고 제84-2141호의 방법(종래방법)을 비교하면 다음 표 2와 같다.
상기 표 2에 의하면, 종래 방법에서는 염기로서 트리메틸아민을 비롯하여 DBU, 디메틸아닐린, 탄산칼륨과 같은 산-수용체의 존재하에 반응을 수행하는 것인데, 이러한 방법은 고온, 과량의 피페라진 유도체를 사용하는 조건에서 진행되어야 하므로 생성된 화합물(Ⅵ)의 색상과 순도가 좋지 못하다. 특히 N-메틸피페라진과 일반식(Ⅰ)을 반응시킬때, N-메틸피페라진의 양을 6당량 사용하고 있으나, 본 발명에 의한 축합반응방법은 N-메틸피페라진의 양을 1~1.5당량만 사용하므로 제조비용이 보다 저렴하게 되며, 루이스산 성질과 브론쉬테드 염기의 성질을 가지는 알루미나를 사용하므로 낮은 온도에서 다른 부생성물이 전혀 없이 높은 수득률과 간편한 공정으로 상기 구조식(Ⅵ)의 벤즈옥사진 유도체를 제조할 수 있다.

Claims (10)

  1. (a)다음 구조식(Ⅱ)의 화합물을 개미산으로 포밀화하여 다음 구조식(Ⅲ)의 화합물을 제조하는 단계와; (b) 상기 단계(a)에서 생성된 화합물 포스겐, 디포스겐, 트리포스겐, 포스포러스옥시클로리드, 포스포러스옥시브로미드, 포스포러스펜타클로리드 또는 티오닐클로리드 2~10당량 존재하에 다음 구조식(Ⅳ)의 화합물과 반응시켜서 다음 구조식(Ⅰ)의 화합물을 제조하는 단계와; (c) 상기 단계(c)에서 생성된 화합물을 알루미나를 사용하여 다음 구조식(Ⅴ)의 피페리진 유도체와 축합반응시켜서 상기 구조식(Ⅵ)의 벤즈옥사진 유도체를 제조하는 방법.
    윗 식에서, X는 불소, 염소 등의 할로겐 원자이고, R1은 염소, 브롬 등의 할로겐 원자이거나 수산기이며, R2는 탄소수가 5개 이상인 저급알킬기이고, R과 R3는 수소, 메틸기, 에틸기 또는 탄소수가 5개 이하인 저급 알킬기이다.
  2. 제1항에 있어서, 상기 단계(a)에서, 반응은 0~100℃의 온도하에 1~24시간 동안 실시하여서 되는 방법.
  3. 제1항에 있어서, 상기 단계(b)에서. 상기 화합물(Ⅲ) : 상기 화합물(Ⅳ)의 반응은 당량비로 1 : 1~5 로 하여서 되는 방법.
  4. 제1항에 있어서, 상기 단계(b)에서, 반응은 25~80℃의 온도에서 수행하는 방법.
  5. 제1항에 있어서, 상기 단계(b)에서, 반응용매는 사용하지 않거나 사염화탄소, 벤젠, 톨루엔, 크실렌 또는 아세토니트릴을 사용하여서 되는 방법.
  6. 제1항에 있어서, 상기 단계(c)에서, 알루미나는 산성, 염기성 또는 중성의 알루미나를 사용하여서 되는 방법.
  7. 제1항에 있어서, 상기 단계(c)에서, 상기 화합물(Ⅰ) : 화합물(Ⅴ) : 알루미나의 반응은 당량비로 1 : 1.5~1 : 10으로 하여서 되는 방법.
  8. 제7항에 있어서, 상기 알루미나가 염기성 알루미나일 경우는 1~당량으로 하여서 되는 방법.
  9. 제7항에 있어서, 상기 알루미나가 산성, 중성 알루미나일 경우에는 3~4당량으로 하여서 되는 방법.
  10. 제1항에 있어서, 상기 단계(c)에서, 반응용매는 아세토니트릴, 디메틸포름아미드, 디메틸설폭시드, 헥사메틸포스포아미드, 헥사메틸렌포스포트리아미드 또는 물 또는 이들 유기극성용매와 물과의 혼합용매를 사용하여서 되는 방법.
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