ES2201397T3 - Procedimiento para la preparacion de silidenafilo. - Google Patents

Procedimiento para la preparacion de silidenafilo.

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ES2201397T3 ES98123740T ES98123740T ES2201397T3 ES 2201397 T3 ES2201397 T3 ES 2201397T3 ES 98123740 T ES98123740 T ES 98123740T ES 98123740 T ES98123740 T ES 98123740T ES 2201397 T3 ES2201397 T3 ES 2201397T3
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Abstract

PROCESO PARA LA PREPARACION DE UN COMPUESTO DE FORMULA (I): CONOCIDO TAMBIEN COMO SILDENAFIL QUE COMPRENDE LA CICLIZACION DE UN COMPUESTO DE FORMULA (II).

Description

Procedimiento para la preparación de silidenafilo.
Esta invención se refiere a un procedimiento para la preparación del compuesto de fórmula (I):
1
conocido como 5-[2-etoxi-5-(4-metilpiperazin-1-ilsulfonil)fenil]-1-metil-3-n-propil-1,6- dihidro-7H-pirazolo[4,3-d]pirimidin-7-ona o sildenafilo, y también a intermedios usados en la presente memoria descriptiva. Sildenafilo, que se describió originalmente en el documento EP-A-0463756, se ha encontrado que es particularmente útil en el tratamiento de, entre otros, la disfunción eréctil masculina: véase el documento WO-A-94/28902.
Más específicamente, la invención se refiere a un procedimiento de preparación de sildenafilo que es más eficaz que el descrito en el documento EP-A-0463756 y que, sorprendentemente, puede proporcionar directamente sildenafilo de calidad clínica estándar, obviando así la necesidad de posteriores etapas de purificación. En este contexto, sildenafilo de calidad clínica estándar significa un material de pureza suficiente para su administración a seres humanos.
La etapa clave en el procedimiento global implica el cierre de anillo del precursor inmediato al sildenafilo, es decir la bis-amida de fórmula (II):
2
De esta forma, la invención proporciona un procedimiento para la preparación de un compuesto de fórmula (I) que comprende la ciclación de un compuesto de fórmula (II).
Una ciclación análoga, que implica el uso de ácido polifosfórico a 140ºC, se describe en J. Med. Chem., 1987, 30, 91.
El compuesto de fórmula (I) puede aislarse y purificarse mediante técnicas convencionales. Por ejemplo, cuando (I) se produce en la forma de una sal, mediante neutralización de la mezcla de reacción opcionalmente prediluida, seguida de la recogida del producto por filtración/extracción y cristalización opcional del mismo.
Alternativamente, el compuesto de fórmula (I) puede aislarse convenientemente y/o purificarse mediante procedimientos cromatográficos convencionales.
El compuesto de fórmula (II) requerido para la preparación del compuesto de fórmula (I) puede obtenerse mediante la ruta descrita en el siguiente esquema de reacción usando procedimientos convencionales.
Esquema
3
De esta forma, el compuesto de fórmula (IV) puede prepararse mediante clorosulfonilación del ácido 2-etoxibenzoico, es decir el compuesto de fórmula (III). Típicamente, (III) se añade a una mezcla enfriada con hielo de aproximadamente 1 equivalente mol de cloruro de tionilo y aproximadamente 4 equivalentes mol de ácido clorosulfónico, mientras que se mantiene la temperatura de reacción por debajo de 25ºC; después la reacción se deja continuar a temperatura ambiente hasta que se complete.
La conversión de (IV) al compuesto de fórmula (V) se consigue por N-sulfonilación de 1-metilpiperazina y puede llevarse a cabo mediante un procedimiento de una o dos etapas. En un procedimiento de una etapa, se añaden aproximadamente 2,3 equivalentes mol de 1-metilpiperazina a una suspensión acuosa de (IV) a aproximadamente 10ºC, mientras que la temperatura de reacción se mantiene por debajo de 20ºC; después la temperatura de la mezcla de reacción resultante se mantiene a aproximadamente 10ºC. Alternativamente, se puede reducir la cantidad de 1-metilpiperazina hasta aproximadamente 1,1 equivalentes mol empleando aproximadamente 1 equivalente mol de hidróxido sódico como base auxiliar. En un procedimiento de dos etapas, se añade una solución de (IV) en un disolvente adecuado, por ejemplo, acetona, a una mezcla de aproximadamente un exceso del 10% de 1-metilpiperazina y aproximadamente un exceso del 10% de un aceptor de ácido adecuado, por ejemplo, una base terciaria tal como trietilamina, mientras que la temperatura de reacción se mantiene por debajo de 20ºC. Cuando se emplea trietilamina como base auxiliar, se aísla una sal doble clorhidrato-trietilamina de (V) intermedia, identificada como el compuesto de fórmula (VA). Esta sal puede transformarse en (V) por tratamiento con agua.
Una ruta alternativa conveniente para sintetizar (V) es emplear un 2-etoxibenzoato de alquilo C_{1}-C_{4} (obtenido por esterificación convencional de (III)) como el sustrato de la clorosulfonilación, seguido del tratamiento del cloruro de sulfonilo resultante con 1-metilpiperazina como se ha descrito anteriormente, y después la subsiguiente hidrólisis convencional del grupo éster. Otras opciones sintéticas para obtener (V) a partir del ácido salicílico y sus derivados serán evidentes para el experto en la técnica.
El acoplamiento de (V) con el compuesto de fórmula (VII) puede conseguirse mediante cualquiera de la plétora de reacciones de formación de enlace amida bien conocidas por los expertos en la técnica. Por ejemplo, la función ácido carboxílico de (V) se activa primero usando un exceso aproximadamente del 5% de un reactivo tal como N,N'-carbonildiimidazol en un disolvente adecuado, por ejemplo acetato de etilo, desde aproximadamente temperatura ambiente hasta aproximadamente 80ºC, seguido por la reacción del imidazoluro intermedio con (VII) desde aproximadamente 20ºC hasta aproximadamente 60ºC.
El aminopirazol (VII) se puede obtener por reducción convencional del nitropirazol correspondiente (VI), por ejemplo usando hidrogenación catalizada por paladio en un disolvente adecuado tal como acetato de etilo. La solución resultante de (VII) puede usarse directamente, después de su filtración, en la reacción de acoplamiento con (V).
La reacción de ciclación de (II) para proporcionar el compuesto de fórmula (I) se ha conseguido con rendimientos de hasta un 95%. De esta forma, el rendimiento global de (I) respecto al derivado del ácido benzoico (III) como material de partida, dependiendo de si se usa el procedimiento de sulfonilación de una o dos etapas, puede ser de hasta un 51,7% o 47,8%, respectivamente. La comparación de los resultados anteriores con el procedimiento descrito en el documento EP-A-0463756, en el que el rendimiento global de (I) a partir de cloruro de 2-etoxibenzoílo (y así también a partir de (III), asumiendo que el derivado cloruro de ácido puede generarse cuantitativamente a partir del mismo) es del 27,6%, resulta muy favorable. En una comparación alternativa, el rendimiento global de (I) respecto al nitropirazol (VI) puede ser de hasta un 85,2% en el proceso descrito actualmente mientras que, en el proceso descrito en el documento EP-A-0463756, el rendimiento global de (I) a partir de (VI) es del 23,1%.
Por lo tanto, el proceso alternativo de síntesis de (I), descrito anteriormente en la presente memoria descriptiva, puede considerarse claramente más eficaz y ventajoso que el descrito previamente, y los intermedios de fórmulas (II), (V) y (VA) también forman parte de la invención.
Alternativamente, la ciclación de un compuesto de fórmula (II) para dar un compuesto de fórmula (I) puede llevarse a cabo en condiciones neutras o ácidas.
En condiciones neutras, el compuesto de fórmula (II) se calienta, opcionalmente en presencia de un disolvente y/o opcionalmente en presencia de un agente deshidratante y/o un sistema mecánico de retirada de agua, por ejemplo, un aparato Dean-Stark.
Puede seleccionarse un disolvente adecuado a partir del grupo constituido por 1,2-diclorobenceno, dimetilsulfóxido, sulfolano, N-metilpirrolidin-2-ona y pirrolidin-2-ona, y mezclas de los mismos.
Preferiblemente el disolvente es 1,2-diclorobenceno, sulfolano o N-metilpirrolidin-2-ona.
Puede seleccionarse un agente deshidratante adecuado a partir del grupo constituido por carbonato potásico anhidro, carbonato sódico anhidro, sulfato magnésico anhidro, sulfato sódico anhidro, pentóxido de fósforo y tamiz molecular.
Preferiblemente el agente deshidratante es tamiz molecular.
Preferiblemente también, la reacción se lleva a cabo desde 180ºC hasta 220ºC durante 0,5 a 72 horas.
En condiciones ácidas, la ciclación se lleva a cabo mediante reacción de un compuesto de fórmula (II) con un ácido prótico o un ácido de Lewis, opcionalmente en presencia de un disolvente.
Un ácido prótico adecuado puede seleccionarse a partir del grupo constituido por un ácido inorgánico, un ácido organo-sulfónico, un ácido organo-fosfónico y un ácido organo-carboxílico.
Preferiblemente el ácido prótico es ácido sulfúrico concentrado, ácido fosfórico o ácido p-toluenosulfónico.
Un ácido de Lewis adecuado se puede seleccionar a partir del grupo constituido por trifluoruro de boro, tricloruro de boro, tribromuro de boro, cloruro de aluminio, bromuro de aluminio, tetracloruro de silicio, tetrabromuro de silicio, cloruro estánnico, bromuro estánnico, pentacloruro de fósforo, pentabromuro de fósforo, tetrafluoruro de titanio, tetracloruro de titanio, tetrabromuro de titanio, cloruro férrico, fluoruro de cinc, cloruro de cinc, bromuro de cinc, yoduro de cinc, cloruro mercúrico, bromuro mercúrico y yoduro mercúrico.
Preferiblemente el ácido de Lewis es trifluoruro de boro, cloruro de aluminio, tetracloruro de silicio, cloruro estánnico, tetracloruro de titanio, cloruro férrico o cloruro de cinc.
Se puede seleccionar un disolvente adecuado a partir del grupo constituido por un alcano C_{5}-C_{12}, un cicloalcano C_{5}-C_{8}, un ácido alcanoico C_{1}-C_{12}, un alcanol C_{1}-C_{4}, una alcanona C_{3}-C_{9}, un éter alquílico C_{5}-C_{12}, 1,2-dimetoxietano, 1,2-dietoxietano, diglime, tetrahidrofurano, 1,4-dioxano, benceno, tolueno, xileno, clorobenceno, diclorobenceno, nitrobenceno, diclorometano, dibromometano, 1,2-dicloroetano, acetonitrilo, dimetilsulfóxido, sulfolano, dimetilformamida, dimetilacetamida, N-metilpirrolidin-2-ona y pirrolidin-2-ona, y mezclas de los mismos.
Preferiblemente el disolvente es ácido acético glacial, tetrahidrofurano, 1,4-dioxano o clorobenceno.
Preferiblemente también, la reacción se lleva a cabo desde 65ºC hasta 210ºC durante 6 a 300 horas.
Las síntesis del compuesto de fórmula (I) y los intermedios para llegar al mismo se describen en los siguientes ejemplos y preparaciones. En los casos donde no fue aislado y (si fuera necesario) purificado el compuesto de fórmula (I), se determinaron sus rendimientos, y se analizaron las mezclas de reacción por cromatografía cuantitativa en capa fina (TLC), usando placas de gel de sílice 60 de Merck y mezclas de tolueno : espíritu metilado : amoniaco acuoso 0880 como sistemas de disolvente, y/o cromatografía líquida de alta resolución (HPLC), usando equipamiento Gilson con una columna C18 de fase inversa de 15 cm y tampón trietilamina : ácido fosfórico en mezclas acuosas de acetonitrilo : metanol como fases móviles.
Los espectros de resonancia magnética nuclear ^{1}H (RMN) se registraron usando un espectrómetro Varian Unity 300 y fueron coherentes en todos los casos con las estructuras propuestas. Los desplazamientos químicos característicos (\delta) se dan en partes por millón campo abajo respecto de la señal del tetrametilsilano usando abreviaturas convencionales para designar los picos significativos: por ejemplo s, singlete; d, doblete; t, triplete; c, cuartete; sext, sextete; m, multiplete; a, ancho.
Temperatura ambiente significa 20-25ºC.
Compuesto del título 5-[2-Etoxi-5-(4-metilpiperazin-1-ilsulfonil)fenil]-1-metil-3-n-propil-1,6- dihidro-7H-pirazolo[4,3-d]pirimidin-7-ona Ejemplo 37
El compuesto del título de la preparación 4 (12,32 g, 0,025 moles) se calentó a 215-220ºC durante 40 minutos y el fundido resultante se dejó enfriar a temperatura ambiente. El producto bruto alquitranado se disolvió en diclorometano (25 ml) y después se purificó por cromatografía sobre gel de sílice, usando mezclas cada vez más polares de metanol en diclorometano como eluyente. La evaporación a vacío de las fracciones con sólo el componente apropiado proporcionó el compuesto del título puro (mediante análisis por ^{1}H RMN)(1,76 g, 14,8%), mientras que se obtuvo de otras fracciones un lote del compuesto del título menos puro (0,87 g, 7,3%). Mediante procesamiento adicional por cromatografía, este último lote proporcionó una cantidad adicional (0,48 g) del compuesto del título puro, siendo el rendimiento total 2,24 g, 18,8%.
Ejemplos 38-40
Una mezcla agitada del compuesto del título de la preparación 4 (12,32 g, 0,025 moles) y 1,2-diclorobenceno (61 ml) se calentó a reflujo durante 72 horas. La mezcla de reacción de color marrón oscuro resultante se dejó enfriar, se diluyó con diclorometano (60 ml) y se filtró. La evaporación a presión reducida del filtrado proporcionó un aceite de color marrón oscuro que contenía disolvente (17,51 g), del cual se mostró, según los análisis por TLC y HPLC, que un 28,2% del material sin disolvente era el compuesto del título.
La repetición de lo anterior usando sulfolano como disolvente aproximadamente a 205ºC durante 5 horas proporcionó un producto bruto (rendimiento del 14% en peso) que, según los análisis por TLC y HPLC, contenía un rendimiento estimado del 12% del compuesto del título.
Otra repetición usando N-metilpirrolidin-2-ona como disolvente a 205-210ºC durante 3 horas proporcionó un producto bruto (rendimiento del 21,5% en peso) que, según los análisis por TLC y HPLC, contenía un rendimiento estimado del 6,5% del compuesto del título.
Ejemplo 41
En condiciones de reacción similares a las descritas en el ejemplo 38, excepto por el hecho de que la reacción se llevó a cabo durante 24 horas en presencia de tamiz molecular de 4 \ring{A}, se obtuvo un producto que contenía disolvente, del cual el 6,0% del material sin disolvente se mostró, según análisis por HPLC, que era el compuesto del título.
Ejemplo 42
Se añadió ácido sulfúrico concentrado (1,0 ml, 1,84 g, 18,75 mmoles) a una suspensión agitada del compuesto del título de la preparación 4 (12,32 g, 0,025 moles) enclorobenceno (61 ml) y después la mezcla resultante se calentó hasta que el disolvente comenzó a destilar. Cuando el destilado dejó de ser turbio (después de una recogida de aproximadamente 20 ml), la mezcla de reacción se dejó enfriar a temperatura ambiente y se añadió una cantidad adicional (20 ml) de clorobenceno antes de calentar a reflujo durante 20 horas. La mezcla de reacción fría se trató con diclorometano (100 ml) para formar una solución, seguido de agua (100 ml). El pH de la mezcla resultante se ajustó a 7 usando una solución acuosa de hidróxido sódico 5M, después se separó la fase orgánica, se combinó con un extracto de diclorometano (50 ml) de la fase acuosa y se evaporó a presión reducida para dar lugar a un sólido (9,51 g), del cual un 5,5% se mostró, según análisis por HPLC, que era el compuesto del título.
Ejemplo 43
Se añadió ácido sulfúrico concentrado (1,0 ml, 1,84 g, 18,75 mmoles) a una solución agitada del compuesto del título de la preparación 4 (6,16 g, 12,5 mmoles) en ácido acético glacial (31 ml) y la mezcla resultante se calentó a 100ºC durante 115 horas. El disolvente se retiró por evaporación a presión reducida, el residuo se destiló azeotrópicamente con tolueno (2 X 50 ml) y el aceite resultante (10,5 g) se agitó con agua (60 ml) para dar un sólido cristalino que se recogió, se lavó con agua (10 ml) y se secó. Esta producción (2,03 g) se combinó con una segunda producción (3,48 g) obtenida por neutralización del filtrado con una solución de hidróxido sódico acuoso al 20%, seguido de la recogida, lavado y secado como anteriormente, para proporcionar el producto bruto (5,51 g) que, mediante análisis por TLC y HPLC, se observó que contenía un rendimiento estimado del 38% del compuesto del título.
Ejemplo 44
Se calentó una mezcla agitada del compuesto del título de la preparación 4 (6,16 g, 12,5 mmoles) y ácido acético glacial (31 ml) a 100ºC durante 7 horas y la solución resultante se dejó enfriar. El análisis por TLC de la mezcla de reacción mostró que no quedaba nada del compuesto del título en esta etapa.
Se añadió una solución de ácido fosfórico acuoso al 85% (0,5 ml) y la mezcla resultante se calentó a 100ºC, de forma intermitente, durante un total de 300 horas, después se evaporó a presión reducida. El residuo se destiló azeotrópicamente con tolueno y se disolvió en agua (50 ml), después el pH de la solución acuosa agitada se ajustó a 7 con una solución de hidróxido sódico acuoso al 20%. Se continuó con la agitación durante 2 horas, después se recogió el precipitado, se lavó con agua (20 ml) y se secó a vacío a 50ºC, para dar el producto bruto (5,21 g) que se observó, según análisis por TLC y HPLC, que contenía un rendimiento estimado de un 9,1% del compuesto del título.
Ejemplo 45
Se calentó a reflujo una mezcla agitada de ácido p-toluenosulfónico monohidratado (5,71 g, 0,030 moles) y clorobenceno (100 ml) hasta que se retiró toda el agua, usando una trampa Dean-Stark, y después se dejó enfriar a temperatura ambiente. Se añadió el compuesto del título de la preparación 4 (24,64 g, 0,050 moles) y la mezcla de reacción se agitó a reflujo durante 24 horas, después se dejó enfriar. A la mezcla resultante se le añadió diclorometano (200 ml) y agua (200 ml), el pH se ajustó a 7 usando una solución de hidróxido sódico acuoso 2M, y la fase orgánica se separó y combinó con un extracto de diclorometano (100 ml) de la fase acuosa. Las fases orgánicas combinadas se lavaron con agua (100 ml) y se evaporaron a presión reducida para dar un sólido blanquecino(24,86 g), del cual se mostró, según análisis por TLC y HPLC, que el 7,3% era el compuesto del título.
Ejemplo 46
Se añadió tetracloruro de titanio (3,3 ml, 5,69 g, 0,030 moles) a una suspensión agitada del compuesto del título de la preparación 4 (12,32 g, 0,025 moles) en 1,4-dioxano anhidro (61 ml), observándose durante la adición el desprendimiento vigoroso de un gas. La mezcla de reacción agitada se calentó aproximadamente a 70ºC durante 7,5 horas, se dejó enfriar a temperatura ambiente y después se trató con agua (200 ml) y ácido clorhídrico concentrado (50 ml) para dar una solución transparente. La solución se lavó con diclorometano y su pH se ajustó a 12 usando una solución de hidróxido sódico acuoso al 40%; después se agitó durante 10 minutos y su pH se ajustó a 7 usando ácido clorhídrico 5M. El precipitado se retiró por filtración y se lavó con diclorometano (2 X 200 ml), después los lavados de diclorometano combinados se usaron para extraer el filtrado acuoso y se evaporaron a presión reducida para dar un sólido (11,36 g), del cual un 33,7% se mostró, según los análisis por TLC y HPLC, que era el compuesto del título.
\newpage
Ejemplos 47-52
En condiciones de reacción similares a las descritas en el ejemplo 46, cuyas variaciones se resumen en la tabla 3, ácidos de Lewis alternativos proporcionaron los rendimientos corregidos del compuesto del título mostrados.
TABLA 3
Ejemplo Ácido de Lewis Disolvente Tiempo de reacción Rendimiento %
(horas)
47 BF_{3}* tetrahidrofurano 72 7,0
48 AlCl_{3} 1,4-dioxano 30 7,8
49 FeCl_{3} tetrahidrofurano 24 6,3
50 ZnCl_{2} tetrahidrofurano 72 2,8
51 SiCl_{4} 1,4-dioxano 44 20,5
52 SnCl_{4} 1,4-dioxano 48 30,8
* en forma del eterato de dietilo
Preparación 1 Ácido 5-clorosulfonil-2-etoxibenzoico
Se añadió ácido 2-etoxibenzoico fundido(25,0 g, 0,150 moles) a una mezcla enfriada con hielo y agitada de cloruro de tionilo (11 ml, 0,151 moles) y ácido clorosulfónico (41,3 ml, 0,621 moles), mientras que la temperatura de la mezcla de reacción se mantenía por debajo de 25ºC. La mezcla resultante se agitó a temperatura ambiente durante 18 horas y después se vertió en una mezcla agitada de hielo (270 g) y agua (60 ml) para dar un precipitado blanquecino. Se continuó agitando durante una hora, después el producto se recogió por filtración, se lavó con agua y se secó a vacío para proporcionar el compuesto del título (36,08 g). Se obtuvo una muestra de referencia, p.f. 115-116ºC, mediante cristalización con hexano : tolueno. Encontrado: C, 41,02; H, 3,27. C_{9}H_{9}ClO_{5}S requiere C, 40,84; H, 3,43%. \delta(CDCl_{3}): 1,64 (3H, t), 4,45 (2H, c), 7,26 (1H, d), 8,20 (1H, dd), 8,80 (1H,d).
Preparación 2 Ácido 2-etoxi-5-(4-metilpiperazin-1-ilsulfonil)benzoico
(a): procedimiento de una etapa
Se añadió 1-metilpiperazina (33,6 ml, 0,303 moles) a una suspensión agitada del compuesto del título de la preparación 1 (34,4 g, 0,130 moles) en agua (124 ml) aproximadamente a 10ºC, mientras se mantenía la temperatura de la mezcla de reacción por debajo de 20ºC. La solución resultante se enfrió aproximadamente a 10ºC, y después de 5 minutos, comenzó la cristalización de un sólido. Después de 2 horas más, el sólido recogió por filtración, se lavó con agua enfriada con hielo y se secó a vacío para dar el producto bruto (36,7 g). Se purificó una muestra (15,0 g) agitándola en acetona a reflujo durante una hora; la suspensión resultante se dejó enfriar a temperatura ambiente y el sólido cristalino se recogió por filtración y se secó a vacío para dar el compuesto del título (11,7 g), p.f. 198-199ºC, cuyo espectro de ^{1}H-RMN es idéntico al obtenido para el producto del procedimiento (b) a continuación.
(b): procedimiento de dos etapas
Se añadió gota a gota una solución del compuesto del título de la preparación 1 (50,0 g, 0,189 moles) en acetona (150 ml) a una mezcla agitada de 1-metilpiperazina (20,81 g, 0,208 moles) y trietilamina (28,9 ml, 0,207 moles), mientras se mantenía la temperatura de la mezcla de reacción por debajo de 20ºC. Se formó un sólido blanco cristalino durante la adición y se continuó la agitación durante 1,5 horas más. La filtración, seguida del lavado con acetona y secado a vacío del producto, proporcionaron la sal doble clorhidrato-trietilamina del compuesto del título (78,97 g), p.f. 166-169ºC. Encontrado: C, 51,33; H, 8,14; N, 9,06; Cl, 8,02. C_{14}H_{2}0N_{2}O_{5}S; C_{6}H_{15}N; HCl requiere C, 51,55; H, 7,79; N, 9,02; Cl, 7,61%. \delta (CD_{3}SOCD_{3}): 1,17 (9H, t), 1,32 (3H, t), 2,15 (3H, s), 2,47 (6H, s a), 2,86 (2H, s a), 3,02 (6H, c), 4,18 (2H, c), 7,32 (1H, d), 7,78 (1H, dd), 7,85 (1H, d).
La sal doble (30,0 g) se agitó en agua (120 ml) para producir una solución casi transparente, de la que cristalizó rápidamente un sólido. Después de dos horas, el sólido se recogió por filtración, se lavó con agua y se secó a vacío para dar el compuesto del título (14,61 g) en forma de un sólido blanco. Se obtuvo una muestra de referencia, p.f. 201ºC, mediante cristalización con etanol acuoso. Encontrado: C, 51,09; H, 6,16; N, 8,43. C_{14}H_{2}0N_{2}O_{5}S requiere C, 51,21; H, 6,14; N, 8,53%. (CD_{3}SOCD_{3}): 1,31 (3H, t), 2,12 (3H, s), 2,34 (4H, s a), 2,84 (4H, s a), 4,20 (2H, c), 7,32 (1H, d), 7,80 (1H, dd), 7,86 (1H, d).
Preparación 3 4-Amino-1-metil-3-n-propilpirazol-5-carboxamida
Se hidrogenó a 344,7 kPa (50 psi) y 50ºC durante cuatro horas una suspensión agitada de 1-metil-4-nitro-3-n-propilpirazol-5-carboxamida (documento EP-A-0463756; 237,7 g, 1,12 moles) y paladio sobre carbón al 5% (47,5 g) en acetato de etilo (2,02 l), momento en el que se completó la captación de hidrógeno. La mezcla de reacción fría se filtró, después el lecho del filtro se lavó con acetato de etilo, proporcionando de esta forma la combinación del filtrado y los lavados una solución en acetato de etilo del compuesto del título (documento EP-A-0463756) que era lo suficientemente pura como para usar directamente en la siguiente etapa de la secuencia de reacción (véase preparación 4).
Preparación 4 4-[2-Etoxi-5-(4-metilpiperazin-1-ilsulfonil)benzamido]-1-metil-3-n- propilpirazol-5-carboxamida
Se lavó N,N'-carbonildiimidazol (210,8 g, 1,30 moles) en una suspensión agitada del compuesto del título de la preparación 2 (408,6 g, 1,24 moles) en acetato de etilo (1,50 l) usando acetato de etilo (1,36 l) y la mezcla resultante se calentó a 55ºC durante 0,5 horas y después a reflujo durante dos horas más antes de dejar que se enfriara a temperatura ambiente. Se añadió una solución en acetato de etilo del compuesto del título de la preparación 3 (2,185 kg de una solución que contenía 204 g, 1,12 moles de amina) y la mezcla de reacción se agitó a temperatura ambiente durante 72 horas para dar un sólido cristalino que se recogió por filtración y se secó a vacío. El compuesto del título así obtenido (425 g), p.f. 204-206ºC, se combinó con otra producción (70 g) que se había recuperado por concentración de las aguas madres. Se obtuvo una muestra de referencia, p.f. 206-208ºC, por recristalización con metanol acuoso. Encontrado: C, 53,65; H, 6,54; N, 17,07. C_{22}H_{32}N_{6}O_{5}S requiere C, 53,64; H, 6,55; N, 17,06%. \delta (CDCl_{3}): 0,96 (3H, t), 1,58 (3H, t), 1,66 (2H, m), 2,27 (3H, s), 2,45 (4H, m), 2,52 (2H, t), 3,05 (4H, s a), 4,05 (3H, s), 4,40 (2H, c), 5,61 (1H, s a), 7,61 (1H, d), 7,65 (1H, s a), 7,90 (1H, dd), 8,62 (1H, d), 9,25 (1H, s a).
Preparación 5 2-Etoxibenzoato de metilo
Se añadió ácido sulfúrico concentrado (0,5 ml) a una solución de ácido 2-etoxibenzoico (50 g, 0,301 moles) en metanol(500 ml) y la mezcla resultante se calentó a reflujo durante 70 horas, después se evaporó a presión reducida para dar un aceite que se disolvió en diclorometano (300 ml). Esta solución se lavó sucesivamente con agua (150 ml), solución de bicarbonato sódico acuoso (150 ml) y agua (150 ml), después se evaporó a presión reducida para dar el compuesto del título (49,7 g) en forma de un aceite. \delta (CDCl_{3}): 1,44 (3H, t), 3,90 (3H, s), 4,12 (2H, c), 6,95 (2H, m), 7,44 (1H, t), 7,78 (1H, d).
Preparación 6 5-Clorosulfonil-2-etoxibenzoato de metilo
El compuesto del título de la preparación 5 (36,04 g, 0,20 moles) se añadió gota a gota durante 10 minutos a ácido clorosulfónico (59,8 ml, 0,90 moles) enfriado con hielo y agitado mientras se mantenía la temperatura de la mezcla de reacción por debajo de 22ºC. La mezcla de reacción se agitó a temperatura ambiente durante 18 horas, después se añadió cloruro de tionilo (14,6 ml, 0,20 moles) y la solución resultante se agitó a temperatura ambiente durante seis horas, después se vertió en una mezcla agitada de hielo (530 g) y agua (120 ml). La mezcla inactivada se extrajo con diclorometano (2 x 200 ml) y los extractos combinados se evaporaron a presión reducida para dar el compuesto del título bruto (44,87 g) en forma de un sólido blanco. Se obtuvo una muestra de referencia, p.f. 99-100ºC, mediante cristalización con tolueno. \delta (CDCl_{3}): 1,52 (3H, t), 3,93 (3H, s), 4,25 (2H, c), 7,12 (1H, d), 8,12 (1H, dd), 8,46 (1H, d).
Preparación 7 2-Etoxi-5-(4-metilpiperazin-1-ilsulfonil)benzoato de metilo
Se añadió gota a gota una solución del compuesto del título de la preparación 6 bruto (27,87 g) en acetona (140 ml) durante 10 minutos a una solución enfriada con hielo y agitada de 1-metilpiperazina (11,02 g, 0,11 moles) y trietilamina (15,3 ml, 0,11 moles) en acetona (140 ml), mientras que se mantenía la temperatura de la mezcla de reacción por debajo de 20ºC. Durante la adición se formó un precipitado blanco y se continuó agitando durante cuatro horas más. La mezcla resultante se filtró, el filtrado se evaporó a presión reducida y el residuo se destiló azeotrópicamente con tolueno para proporcionar una goma de color marrón pálido (41,9 g). Este producto bruto se granuló mediante agitación con agua (100 ml) durante dos horas y el material resultante se recogió por filtración, se lavó con agua (2 x 50 ml) y se secó a vacío a 50ºC para dar el compuesto del título, p.f. 110-111ºC. \delta (CDCl_{3}): 1,48 (3H, t), 2,27 (3H, s), 2,47 (4H, t), 3,03 (4H, t), 3,90 (3H, s), 4,18 (2H, c), 7,04 (1H, d), 7,81 (1H, dd), 8,15 (1H, d).
El compuesto obtenido como anteriormente mostró ser idéntico al producido mediante esterificación metílica convencional del compuesto del título de la preparación 2.
Además, la hidrólisis básica convencional del compuesto obtenido como anteriormente proporcionó un producto idéntico al de la preparación 2.

Claims (6)

1. Un procedimiento para la preparación de un compuesto de fórmula (I):
4
que comprende la ciclación de un compuesto de fórmula (II):
5
en el que la ciclación se lleva a cabo en condiciones ácidas o neutras calentando un compuesto de fórmula (II), opcionalmente en presencia de un disolvente y/o opcionalmente en presencia de un agente deshidratante y/o un sistema mecánico de retirada de agua.
2. Un procedimiento de acuerdo con la reivindicación 1 en el que el disolvente se selecciona a partir del grupo constituido por 1,2-diclorobenceno, dimetilsulfóxido, sulfolano, N-metilpirrolidin-2-ona y pirrolidin-2-ona, y mezclas de los mismos;
y el agente deshidratante se selecciona a partir del grupo constituido por carbonato potásico anhidro, carbonato sódico anhidro, sulfato magnésico anhidro, sulfato sódico anhidro, pentóxido de fósforo y tamices moleculares.
3. Un procedimiento de acuerdo con la reivindicación 2 en el que el disolvente es 1,2-diclorobenceno, sulfolano o N-metilpirrolidin-2-ona; el agente deshidratante es tamiz molecular; y la reacción se lleva a cabo a desde 180ºC hasta 220ºC durante desde 0,5 hasta 72 horas.
4. Un procedimiento de acuerdo con la reivindicación 1 en el que la ciclación se lleva a cabo en presencia de un ácido prótico o un ácido de Lewis.
5. Un procedimiento de acuerdo con la reivindicación 4 en el que el ácido prótico se selecciona a partir del grupo constituido por un ácido inorgánico, un ácido organo-sulfónico, un ácido organo- fosfónico y un ácido organo-carboxílico;
el ácido de Lewis se selecciona a partir del grupo constituido por trifluoruro de boro, tricloruro de boro, tribromuro de boro, cloruro de aluminio, bromuro de aluminio, tetracloruro de silicio, tetrabromuro de silicio, cloruro estánnico, bromuro estánnico, pentacloruro de fósforo, pentabromuro de fósforo, tetrafluoruro de titanio, tetracloruro de titanio, tetrabromuro de titanio, cloruro férrico, fluoruro de cinc, cloruro de cinc, bromuro de cinc, yoduro de cinc, cloruro mercúrico, bromuro mercúrico y yoduro mercúrico;
y el disolvente se selecciona a partir del grupo constituido por un alcano C_{5}-C_{12}, un cicloalcano C_{5}-C_{8}, un ácido alcanoico C_{1}-C_{12}, un alcanol C_{1}-C_{4}, una alcanona C_{3}-C_{9}, un éter alquílico C_{5}-C_{12}, 1,2-dimetoxietano, 1,2-dietoxi-
etano, diglime, tetrahidrofurano, 1,4-dioxano, benceno, tolueno, xileno, clorobenceno, diclorobenceno, nitrobenceno, diclorometano, dibromometano, 1,2-dicloroetano, acetonitrilo, dimetilsulfóxido, sulfolano, dimetilformamida, dimetilacetamida, N-metilpirrolidin-2-ona y pirrolidin-2-ona, y mezclas de los mismos.
6. Un procedimiento de acuerdo con la reivindicación 5 en el que el ácido prótico es ácido sulfúrico concentrado, ácido fosfórico o ácido p-toluenosulfónico; el ácido de Lewis es trifluoruro de boro, cloruro de aluminio, tetracloruro de silicio, cloruro estánnico, tetracloruro de titanio, cloruro férrico o cloruro de cinc; el disolvente es ácido acético glacial, tetrahidrofurano, 1,4-dioxano o clorobenceno; y la reacción se lleva a cabo a de 65ºC a 210ºC durante de 6 a 300 horas.
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