DE69700321T2

DE69700321T2 - Verfahren zur Herstellung Sildenafil

Info

Publication number: DE69700321T2
Application number: DE69700321T
Authority: DE
Inventors: Peter James Dunn; Albert Shaw Wood
Original assignee: Pfizer Research and Development Co NV SA
Current assignee: Pfizer Ireland Pharmaceuticals
Priority date: 1996-06-14
Filing date: 1997-06-04
Publication date: 1999-11-04
Anticipated expiration: 2017-06-05
Also published as: SK283896B6; IN187318B; IS1923B; EA199700061A1; IN187319B; JP2866841B2; PE1299A1; CN1149206C; HN1997000072A; IS1922B; CN1106399C; HU9701048D0; DE69700321D1; ES2201397T3; IL125411A; PL189333B1; ATE182150T1; HK1033459A1; SK74397A3; EP0916675A2

Description

Die Erfindung betrifft ein Verfahren zur Herstellung der Verbindung der Formel (I):
bekannt als 5-[2-Ethoxy-5-(4-methylpiperazin-1-ylsulfonyl)phenyl]-1-methyl-3-n-propyl-1, 6-dihydro-7H-pyrazolo- [4,3-d]pyrimidin-7-on oder Sildenafil und ebenfalls dabei verwendete Zwischenprodukte. Sildenafil, das ursprünglich in EP-A-0 463 756 offenbart wurde, erwies sich unter anderem als besonders verwendbar bei der Behandlung von männlicher Erektionsstörung: siehe WO-A-94/28902.
Insbesondere betrifft die Erfindung ein Verfahren zur Herstellung von Sildenafil, das effizienter ist als jenes, das in EP-A-0 463 756 offenbart wird, und das überraschenderweise Sildenafil mit klinischem Qualitätsstandard direkt bereitstellen kann, so daß sich erforderliche anschließende Reinigungsschritte erübrigen. In diesem Zusammenhang bedeutet Sildenafil mit klinischem Qualitätsstandard Material von ausreichender Reinheit zur Verabreichung an den Menschen.
Der Schlüsselschritt in dem Gesamtverfahren beinhaltet den Ringschluß der Zwischenproduktvorstufe zu Sildenafil, d. h. dem Bisamid der Formel (11):
Somit stellt die Erfindung ein Verfahren zur Herstellung einer Verbindung der Formel (I) bereit, das Cyclisierung einer Verbindung der Formel (11) umfaßt.
Eine analoge Cyclisierung, die die Verwendung von Polyphosphorsäure bei 140ºC einbezieht, wird in J. Med. Chem., 1987, 30, 91, offenbart.
In einer bevorzugten Ausführungsform wird die Cyclisierung in Gegenwart einer Base, vorzugsweise in einem Lösungsmittel, gegebenenfalls in Gegenwart von Wasserstoffperoxid oder einem Peroxidsalz ausgeführt und wird gefolgt, falls erforderlich, von Neutralisation des Reaktionsgemisches.
Eine geeignete Base kann ausgewählt sein aus der Gruppe, bestehend aus einem Metallsalz von einem der nachstehenden Stoffe: einem C&sub1;-C&sub1;&sub2;-Alkanol, einem C&sub3;-C&sub1;&sub2;-Cycloalkanol, einem (C&sub3;-C&sub8;-Cycloalkyl)C&sub1;-C&sub6;-alkanol, Ammoniak, einem C&sub1;-C&sub1;&sub2;-Alkylamin, einem Di(C&sub1;-C&sub1;&sub2;-alkyl)amin, einem C&sub3;-C&sub8;-Cycloalkylamin, einem N-(C&sub3;-C&sub8;-Cycloalkyl)-N-(C&sub1;-C&sub1;&sub2;-alkyl)- amin, einem Di(C&sub3;-C&sub8;-cycloalkyl)amin, einem (C&sub3;-C&sub8;-Cycloalkyl)C&sub1;-C&sub6;-alkylamin, einem N-(C&sub3;-C&sub8;-Cycloalkyl)C&sub1;-C&sub6;-alkyl-N- (C&sub1;-C&sub1;&sub2;-alkyl)amin, einem N-(C&sub3;-C&sub8;-Cycloalkyl)C&sub1;-C&sub6;-alkyl-N- (C&sub3;-C&sub8;-cycloalkyl)amin, einem Di[(C&sub3;-C&sub8;-cycloalkyl)C&sub1;-C6- alkyl]amin und einem heterocyclischen Amin, ausgewählt aus der Gruppe, bestehend aus Imidazol, Triazol, Pyrrolidin, Piperidin, Heptamethylenimin, Morpholin, Thiomorpholin und einem 1-(C&sub1;-C&sub4;-Alkyl)piperazin; einem Metallhydrid, einem Metallhydroxid und einem Metalloxid; wobei das Metall, wenn immer vorstehend darauf Bezug genommen wird, ausgewählt ist aus der Gruppe, bestehend aus Lithium, Natrium, Kalium, Rubidium, Cäsium, Beryllium, Magnesium, Kalzium, Strontium und Barium.
Vorzugsweise ist die Base ausgewählt aus der Gruppe, bestehend aus einem Alkali- oder Erdalkalimetallsalz von einem C&sub1;-C&sub1;&sub2;-Alkanol, einem C&sub3;-C&sub1;&sub2;-Cycloalkanol und einem (C&sub3;- C&sub8;-Cycloalkyl)C&sub1;-C&sub6;-alkanol; einem Alkalimetallsalz von Ammoniak, einem N-(sekundären oder tertiären C&sub3;-C&sub6;-Alkyl)-N- (primären, sekundären oder tertiären C&sub3;-C&sub6;-Alkyl)amin, einem C&sub3;-C&sub8;-Cycloalkylamin, einem N-(C&sub3;-C&sub8;-Cycloalkyl)-N-(primären, sekundären oder tertiären C&sub3;-C&sub6;-Alkyl)amin, einem Di(C&sub3;-C&sub8;- cycloalkyl)amin und 1-Methylpiperazin; einem Alkali- oder Erdalkalimetallhydrid, -hydroxid und -oxid.
Ein geeignetes Lösungsmittel kann ausgewählt sein aus der Gruppe, bestehend aus einem C&sub1;-C&sub1;&sub2;-Alkanol, einem C&sub3;-C&sub1;&sub2; Cycloalkanol, einem (C&sub3;-C&sub8;-Cycloalkyl)C&sub1;-C&sub6;-alkanol, einem C&sub3;-C&sub9;-Alkanon, einem C&sub4;-C&sub1;&sub0;-Cycloalkanon, einem C&sub5;-C&sub1;&sub2;-Alkylether, 1,2-Dimethoxyethan, 1,2-Diethoxyethan, Diglym, Tetrahydrofuran, 1,4-Dioxan, Benzol, Toluol, Xylol, Chlorbenzol, Dichlorbenzol, Acetonitril, Dimethylsulfoxid, Sulfolan, Dimethylformamid, Dimethylacetamid, N-Methylpyrrolidin-2-on, Pyrrolidin-2-on, Pyridin und Wasser und Gemischen davon. Vorzugsweise ist das Lösungsmittel ausgewählt aus der Gruppe, bestehend aus Ethanol, 2-Propanol, einem sekundären oder tertiären C&sub4;-C&sub1;&sub2;-Alkanol, einem C&sub3;-C&sub1;&sub2;-Cycloalkanol, einem tertiären C&sub4;-C&sub1;&sub2;-Cycloalkanol, einem sekundären oder tertiären (C&sub3;-C&sub7;-Cycloalkyl)C&sub2;-C&sub6;-alkanol, einem C&sub3;-C&sub9;-Alkanon, 1,2-Dimethoxyethan, 1,2-Diethoxyethan, Diglym, Tetrahydrofuran, 1,4-Dioxan, Toluol, Xylol, Chlorbenzol, 1,2-Dichlorbenzol, Acetonitril, Dimethylsulfoxid, Sulfolan, Dimethylformamid, N-Methylpyrrolidin-2-on, Pyridin und Wasser und Gemischen davon.
Weiterhin bevorzugte Merkmale sind, daß die angewendete Basenmenge 1,0 bis 5,0 Moläquivalente ist und daß die Umsetzung bei 50 bis 170ºC 3 bis 170 Stunden ausgeführt wird. In einem bevorzugteren Verfahren ist die Base ausgewählt aus der Gruppe, bestehend aus Lithium-, Natrium- und Kaliumsalzen von einem C&sub1;-C&sub1;&sub2;-Alkanol, einem C&sub4;-C&sub1;&sub2;-Cycloalkanol, Ammoniak, Cyclohexylamin und 1-Methylpiperazin; den Hydridsalzen von Lithium, Natrium und Kalium; und Bariumoxid; das Lösungsmittel ist ausgewählt aus der Gruppe, bestehend aus Ethanol, einem tertiären C&sub4;-C&sub1;&sub0;-Alkohol, einem tertiären C&sub6;-C&sub8;-Cycloalkanol, Tetrahydrofuran, 1, 4-Dioxan und Acetonitril, wobei die Umsetzung bei 60 bis 105ºC ausgeführt wird und die angewendete Basenmenge 1, 1 bis 2,0 Moläquivalente ist.
Bevorzugter ist ein Verfahren, wobei die Base ausgewählt ist aus der Gruppe> bestehend aus den C&sub1;-C&sub1;&sub2;-Alkoxid- und Hydridsalzen von Lithium, Natrium und Kalium, Natriumamid, Natriumcyclohexylamid und Cäsiumcarbonat; das Lösungsmittel ausgewählt ist aus der Gruppe, bestehend aus Ethanol, t-Butanol, t-Amylalkohol, 1-Methylcyclohexanol, Tetrahydrofuran und 1,4-Dioxan; und die Umsetzung 3 bis 60 Stunden durchgeführt wird.
Ein besonders bevorzugtes Verfahren ist jenes, bei dem die Base ausgewählt ist aus der Gruppe, bestehend aus Natriumethoxid, Natrium-t-butoxid, Kalium-t-butoxid und Natriumhydrid; und das Lösungsmittel ausgewählt ist aus der Gruppe, bestehend aus Ethanol, t-Butanol, t-Amylalkohol und Tetrahydrofuran.
In den vorstehenden Definitionen kann, sofern nicht anders ausgewiesen, eine Alkylkette oder ein Cycloalkylring verzweigt oder unverzweigt sein.
Die Verbindung der Formel (I) kann durch übliche Verfahren isoliert und gereinigt werden. Beispielsweise wenn (I) in Form eines Salzes hergestellt wird, durch Neutralisation des gegebenenfalls vorverdünnten Reaktionsgemisches, gefolgt von Sammeln des Produkts durch Filtration/Extraktion und gegebenenfalls Kristallisation davon.
Alternativ kann die Verbindung der Formel (I) geeigneterweise durch übliche Chromatographieverfahren isoliert und/oder gereinigt werden.
Die Verbindung der Formel (II), die zur Herstellung der Verbindung der Formel (I) erforderlich ist, kann auf dem in dem nachstehenden Reaktionsschema angegebenen Weg unter Verwendung üblicher Verfahren erhalten werden. SCHEMA
Somit kann die Verbindung der Formel (IV) durch Chlorsulfonylierung vor 2-Ethoxybenzoesäure, d. h. der Verbindung der Formel (III), hergestellt werden. Im allgemeinen wird (III) zu einem eiskalten Gemisch von etwa 1 Moläquiva lent Thionylchlorid und etwa 4 Moläquivalenten Chlorsulfonsäure unter Halten der Reaktionstemperatur unterhalb 25ºC gegeben; die Reaktion wird dann bei Raumtemperatur bis zur Vollständigkeit verlaufen lassen.
Die Umwandlung von (IV) zu der Verbindung der Formel (V) wird durch N-Sulfonylierung von 1-Methylpiperazin erreicht und kann in einem Einschritt- oder Zweischrittverfahren durchgeführt werden. In einem Einschrittverfahren werden etwa 2,3 Moläquivalente von 1-Methylpiperazin zu einer wässerigen Suspension von (IV) bei etwa 10ºC gegeben unter Halten der Reaktionstemperatur unterhalb 20ºC; die Temperatur des erhaltenen Reaktionsgemisches wird dann bei etwa 10ºC gehalten. Alternativ kann die Menge an 1-Methylpiperazin auf etwa 1,1 Moläquivalente durch Einsatz von etwa 1 Moläquivalent Natriumhydroxid als Hilfsbase vermindert werden. In einem Zweischrittverfahren wird eine Lösung von (IV) in einem geeigneten Lösungsmittel, beispielsweise Aceton, zu einem Gemisch von etwa einem 10%igen Überschuß an 1-Methylpiperazin und etwa einem lOUgen Überschuß eines geeigneten Säureakzeptors, beispielsweise einer tertiären Base, wie Triethylamin, unter Halten der Reaktionstemperatur unterhalb 20ºC gegeben. Wenn Triethylamin als Hilfsbase angewendet wird, wird ein Zwischenprodukt Hydrochloridtriethylamin-Doppelsalz von (V), als Verbindung der Formel (VA) ausgewiesen, isoliert. Das Salz kann durch Behandlung mit Wasser zu (V) überführt werden.
Ein geeigneter alternativer Weg zu (V) ist die Verwendung eines 2-Ethoxybenzoesäure-C&sub1;-C&sub4;-alkylesters (erhalten durch übliche Veresterung von (III)) als Chlorsulfonylierungssubstrat, gefolgt von Behandlung des erhaltenen Sulfonylchlorids mit 1-Methylpiperazin, wie vorstehend beschrieben, wobei sich übliche Hydrolyse der Estergruppe anschließt. Andere synthetische Vorgänge zum Erhalten von (V) aus Salicylsäure und deren Derivaten werden dem Fachmann klar sein.
Das Kuppeln von (V) mit der Verbindung der Formel (VII) kann durch eine Vielzahl dem Fachmann bekannter Reaktionen, die zur Bildung einer Aminbindung führen, erreicht werden. Beispielsweise wird zunächst die Carbonsäurefunktion von (V) unter Verwendung von etwa 5%igem Überschuß eines Rea genz, wie N,N'-Carbonyldiimidazol, in einem geeigneten Lösungsmittel, z. B. Essigsäureethylester, bei etwa Raumtemperatur bis etwa 80ºC aktiviert, gefolgt von der Umsetzung des als Zwischenprodukt anfallenden Imidazolids mit (VII) bei etwa 20 bis etwa 60ºC.
Das Aminopyrazol (VII) ist durch übliche Reduktion des entsprechenden Nitropyrazols (VI), beispielsweise unter Verwendung von Palladium-katalysierter Hydrierung in einem geeigneten Lösungsmittel, wie Essigsäureethylester, erhältlich. Die erhaltene Lösung von (VII) kann direkt nach Filtration in der Kupplungsreaktion mit (V) angewendet werden.
Die Cyclisierungsreaktion von (II) zur Bereitstellung der Verbindung der Formel (I) wurde in Ausbeuten von bis zu 95% erreicht. Somit kann die Gesamtausbeute von (I), bezogen auf das Benzoesäurederivat (III) als Ausgangsmaterial, in Abhängigkeit davon, ob ein Einschritt- oder Zweischritt-Sulfonylierungsverfahren angewendet wird, 51,7% bzw. 47,8% sein. Dies ist, verglichen mit dem Verfahren von EP-A-0 463 756, bei dem die Gesamtausbeute von (I) 2-Ethoxybenzoylchlorid (und somit auch von (III), untet den Annahme, daß das Säurechloridderivat quantitativ daraus erzeugt werden kann) 27,5% ist, günstiger. In einem alternativen Vergleich kann in dem gegenwärtig offenbarten Verfahren die Gesamtausbeute von (I), bezogen auf Nitropyrazol (VI) eine Höhe von 85,2% annehmen, während in dem in EP-A-0 463 756 offenbarten Verfahren die Gesamtausbeute von (I) aus (VI) 23,1% ist.
Natürlich kann das vorstehend offenbarte alternative Verfahren für (I) dann beträchtlich wirksamer und vorteilhafter sein als das bislang offenbarte und die Zwischenprodukte der Formeln (II), (V) und (VA) bilden ebenfalls einen Teil der Erfindung.
Die Synthese der Verbindung der Formel (I) und der Zwischenprodukte dazu werden in den nachstehenden Beispielen und Herstellungen beschrieben. Wenn die Verbindung der Formel (I) nicht isoliert wurde und (falls erforderlich) gereinigt wurde, wurden die Ausbeuten davon bestimmt und die Reaktionsgemische durch quantitative Dünnschichtchromatographie (DC) unter Verwendung von Merck Kieselgel 60-Platten und Toluol:
Methanol-vergällter Alkohol : 0880 wässerigen Ammoniakgemischen als Lösungsmittelsystemen und/oder Hochleistungsflüssigchromatographie (HPLC) unter Verwendung der Gilson-Gleichung mit einer 15 cm Umkehrphasen-C&sub1;&sub8;-Säule und Triethylamin : Phosphorsäurepuffer in wässerigem Acetonitril : Methanol- Gemischen als mobile Phasen analysiert.
¹H-kernmagnetische Resonanz (NMR) Spektren wurden unter Verwendung eines Varian Unity 300 Spektrometers aufgezeichnet und stimmten in allen Fällen mit den vorgeschlagenen Strukturen überein. Charakteristische chemische Verschiebungen (b) werden in parts per million feldabwärts Von Tetramethylsilan unter Verwendung von üblichen Abkürzungen für die Kennzeichnung der signifikanten Peaks angegeben: beispielsweise s, Singulett; d, Dublett; t, Triplett; q, Quartett; h, Hextett; m, Multiplett; br, breit.
Raumtemperatur bedeutet 20-25ºC.

TITELVERBINDUNG

5-[2-Ethoxy-5-(4-methylpiperazin-1-ylsulfonyl)phenyl]-1-methyl-3-n-propyl-1.5-dihydro-7H-pyrazolo[4,3-d]pyrimidin-7-on

BEISPIEL 1

Kalium-t-butoxid (3,37 g, 0,030 Mol) wurde zu einer gerührten Suspension der Titelverbindung von Herstellung 4 (12,32 g, 0,025 Mol) in t-Butanol (61 ml) gegeben und das erhaltene Gemisch 8 Stunden unter Rückfluß erhitzt, dann auf Raumtemperatur abkühlen lassen. Wasser (62,5 ml) wurde zugegeben und dann die erhaltene Lösung in einen fettfreien Kolben filtriert und tropfenweise mit einer fettfreien Lösung von konzentrierter Salzsäure (2,3 ml) in Wasser (62,5 ml) behandelt. Das ausgefällte Produkt wurde bei pH = 7 und 10ºC für 1 Stunde granuliert, durch Filtration gesammelt, mit Wasser gewaschen, unter Vakuum getrocknet zu der Titelverbindung (10,70 g, 90,2%), Fp. 189-190ºC. Gefunden: C, 55, 55; H, 6,34; N, 17,69. C&sub2;&sub2;H&sub3;N&sub6;O&sub4;&sub5; erfordert C, 55,68; H, 6,37; N, 17,71%. δ(CD&sub3;SOCD&sub3;): 0,94 (3H, t), 1,32 (3H, t), 1,73 (2H, h), 2,15 (3H, s), 2,35 (4H, br s), 2,76 (2H, t), 2,88 (4H, br s), 4,14 (3H, s), 4,18 (2H, q), 7,36 (1H, d), 7,80 (2H, m), 12,16 (1H, br s).
Analyse des Produkts durch HPLC und quantitative DC wies aus, daß das Material mit klinischer Qualität direkt aus der Reaktion erhalten wurde.
Die Ausbeute des Materials mit klinischer Qualität kann durch Ausführen der Cyclisierung unter konzentrierteren Bedingungen auf 95% erhöht werden.

BEISPIELE 2-5

Das Material mit klinischer Qualität wurde durch Veränderung des Lösungsmittels unter Verwendung von zu Beispiel 1 ähnlichen Verfahren, wie in Tabelle 1 zusammengefaßt, erhalten. Wie für Beispiel 1 wurden die Reaktionen bei Rückflußtemperatur ausgeführt, mit Ausnahme für Beispiele 2 und 5, worin eine Temperatur von 100ºC angewendet wurde. TABELLE 1

BEISPIELE 6-9

Das Material mit klinischer Qualität wurde durch Veränderung des Lösungsmittels und der Base unter Verwendung von zu Beispiel 1 ähnlichen Verfahren, wie in Tabelle 2 zusammengefaßt, erhalten. Die Reaktionen wurden bei der Rückflußtemperatur ausgeführt, mit Ausnahme von Beispiel 9, worin eine Temperatur von 100ºC angewendet wurde. TABELLE 2

BETSPIEL 10

Das Material mit klinischer Qualität (88%) wurde durch Veränderung des Kations unter Verwendung eines zu Beispiel 1 ähnlichen Verfahrens erhalten, wenn Natrium-t-butoxid als Base verwendet wurde und die Reaktion 24 Stunden ausgeführt wurde.

BEISPIEL 11

Material mit klinischer Qualität (71%) wurde durch Veränderung des Molverhältnisses der Base unter Verwendung eines zu Beispiel 1 ähnlichen Verfahrens erhalten, wenn Kalium-t-butoxid (5,0 Moläquivalente) verwendet wurde und die Reaktion bei der Rückflußtemperatur für 18 Stunden ausgeführt wurde.

BEISPIEL 12

Weitere Veränderung der Reaktionsbedingungen von Beispiel 1 unter Verwendung von 1,6 Moläquivalenten Kalium-t-butoxid (4,49 g, 0,040 Mol) bei 60ºC für 55 Stunden stellte die Titelverbindung (87%) Reinheit > 99% durch HPLC- und DC-Analysen bereit.

BEISPIEL 13

Die Titelverbindung (87%) mit einer Reinheit > 99% durch HPLC- und DC-Analysen wurde erhalten unter Verwendung eines zu Beispiel 1 ähnlichen Verfahrens, wenn 1,4-Dioxan als Lösungsmittel verwendet wurde und die Reaktion bei 100ºC 4 Stunden durchgeführt wurde.

BEISPIEL 14

Die Titelverbindung (85%) mit einer Reinheit > 99% durch HPLC- und DC-Analysen wurde unter Verwendung eines zu Beispiel 1 ähnlichen Verfahrens erhalten, wenn 1,2-Dimethoxyethan als Lösungsmittel verwendet wurde und die Reaktion 30 Stunden durchgeführt wurde.

BEISPIEL 15

Die Titelverbindung (83%) mit einer Reinheit > 99% durch HPLC- und DC-Analysen wurde unter Verwendung eines zu Beispiel 1 ähnlichen Verfahrens erhalten, wenn 3,7-Dimethyloctan-3-ol als Lösungsmittel verwendet wurde und die Reaktion bei 100ºC 16 Stunden ausgeführt wurde.

BEISPIEL 16

Die Titelverbindung (74%) mit einer Reinheit > 99% durch HPLC- und DC-Analysen wurde unter Verwendung eines zu Beispiel 1 ähnlichen Verfahrens erhalten, wenn Natrium-n-decoxid als Base verwendet wurde, 1,4-Dioxan als Lösungsmittel verwendet wurde und die Reaktion 20 Stunden bei 100ºC durchgeführt wurde.

BEISPIEL 17

Die Titelverbindung (85%) mit einer Reinheit > 99% durch HPLC- und DC-Analysen wurde unter Verwendung eines zu Beispiel 1 ähnlichen Verfahrens erhalten, wenn Natriumamid als Base verwendet wurde, 1,4-Dioxan als Lösungsmittel verwendet wurde und die Reaktion 18 Stunden bei 100ºC durchgeführt wurde.

BEISPIEL 18

Die Titelverbindung (91%) mit einer Reinheit > 99% durch HPLC- und DC-Analysen wurde unter Verwendung eines zu Beispiel 1 ähnlichen Verfahrens erhalten, wenn Natriumcyclohexylamid als Base verwendet wurde, 1,4-Dioxan als Lösungsmittel verwendet wurde und die Reaktion 6,5 Stunden bei 100ºC durchgeführt wurde.

BEISPIEL 19

Die Titelverbindung (84%) mit einer Reinheit > 99% durch HPLC- und DC-Analysen wurde unter Verwendung eines zu Beispiel 1 ähnlichen Verfahrens erhalten, wenn Natrium-4-methylpiperazid als Base verwendet wurde, 1,4-Dioxan als Lösungsmittel verwendet wurde und die Reaktion 8 Stunden bei 100ºC durchgeführt wurde.

BEISPIELE 20-21

Unter zu Beispiel 1 ähnlichen Reaktionsbedingungen erbrachte die Verwendung von Natriummethoxid in Methanol für 32 Stunden ein Vier-Komponenten-Gemisch, von dem die Titelverbindung in einer chromatographierten Ausbeute von 34,5% isoliert wurde, während die Verwendung von Kalium-t-butoxid in Methanol für 40 Stunden ein Produktgemisch lieferte, das durch DC- und NMR-spektroskopische Analysen eine geschätzte Ausbeute von 69% der Titelverbindung enthielt.

BEISPIEL 22

Unter zu Beispiel 1 ähnlichen Reaktionsbedingungen stellte die Verwendung von Bariumethoxid (als eine 10%ige Gewicht/Volumen-Lösung in Ethanol) in t-Amylalkohol bei 100ºC für 20 Stunden ein Rohprodukt (76,5 Gewichtsprozent Ausbeute) bereit, das durch DC- und HPLC-Analysen eine geschätzte Ausbeute von 75,5% der Titelverbindung enthielt.

BEISPIEL 22

Unter zu Beispiel 1 ähnlichen Reaktionsbedingungen lieferte die Verwendung von insgesamt 3,6 Moläquivalenten (1, 2 Moläquivalente zugegeben in drei Stufen) Lithiumdiisopropylamid (als eine 1,5M Lösung des Mono(tetrahydrofuran)- Komplexes in Cyclohexan) in wasserfreiem 1,4-Dioxan anfänglich bei 0ºC für 15 Minuten, dann bei Raumtemperatur für 1 Stunde und anschließend bei 100ºC für insgesamt 140 Stunden ein Rohprodukt (60,5 Gewichtsprozent Ausbeute), das durch DC- und HPLC-Analysen eine geschätzte Ausbeute von 55,5% der Titelverbindung enthielt.

BEISPIEL 24

85% Kaliumhydroxid-Pellets (3,96 g, 0,06 Mol) wurden zu einer gerührten Suspension der Titelverbindung von Herstellung 4 (9,85 g, 0,02 Mol) in Ethanol (30 ml) gegeben, gefolgt von der Zugabe von Wasser (30 ml), das eine klare Lösung erzeugte. Das Reaktionsgemisch wurde 5 Stunden unter Rückfluß erhitzt und dann die Ethanolmenge durch Verdampfen unter vermindertem Druck entfernt. Das erhaltene Gemisch wurde mit Wasser (60 ml) verdünnt, dessen pH-Wert unter Verwendung von verdünnter Schwefelsäure auf 7 eingestellt war, und das ausgefallene Produkt 30 Minuten granuliert. Der Feststoff wurde durch Filtration gesammelt, mit Wasser gewaschen und unter Vakuum getrocknet unter Bereitstellung eines Produkts (7,96 g), 96,4%, von dem durch HPLC-Analyse gezeigt wurde, daß es die Titelverbindung war.

BEISPIELE 25-27

Unter zu Beispiel 1 ähnlichen Reaktionsbedingungen ergab die Verwendung von Bariumoxid in Acetonitril bei der Rückflußtemperatur für 52 Stunden die Titelverbindung (89%) mit einer Reinheit von > 99% durch HPLC- und DC-Analysen. Wiederholte Verwendung von Dimethylformamid als Lösungsmittel bei 100ºC für 31 Stunden stellte ein Rohprodukt (75,5 Gewichtsprozent Ausbeute) bereit, das durch DC- und HPLC-Analyse eine geschätzte Ausbeute von 54% der Titelverbindung enthielt.
Weiteres Wiederholen unter Verwendung von Pyridin als Lösungsmittel bei 100ºC für 16 Stunden lieferte ein Rohprodukt, das durch DC- und HPLC-Analysen ein Maximum (aufgrund der Bariumsalz-Verunreinigung) enthielt, geschätzte Ausbeute 90% der Titelverbindung.

HERSTELLUNG 1

5-Chlorsulfonyl-2-ethoxybenzoesäure

Geschmolzene 2-Ethoxybenzoesäure (25,0 g, 0,150 Mol) wurde zu einem gerührten eiskalten Gemisch von Thionylchlorid (11 ml, 0,151 Mol) und Chlorsulfonsäure (41,3 ml, 0,621 Mol) unter Halten der Temperatur des Reaktionsgemisches unterhalb 25ºC gegeben. Das erhaltene Gemisch wurde bei Raumtemperatur 18 Stunden gerührt und dann in ein gerührtes Gemisch von Eis (270 g) und Wasser (60 ml) gegossen zu einem weißlichen Niederschlag. Das Rühren wurde 1 Stunde fortgesetzt, dann wurde das Produkt durch Filtration gesammelt, mit Wasser gewaschen und unter Vakuum getrocknet unter Bereitstellung der Titelverbindung (36,08 g). Eine Bezugsprobe, Fp. 115-116ºC, wurde durch Kristallisation aus Hexan : Toluol erhalten. Gefunden: C, 41,02; H, 3,27. C&sub9;H&sub9;ClO&sub5;S erfordert C, 40,84; H, 3,43%.
δ(CDCl&sub3;): 1,64 (3H, t), 4,45 (2H. q), 7,26 (1H, d), 8,20 (1H, dd), 8, 80 (1H, d).

HERSTELLUNG 2

2-Ethoxy-5-(4-methyioiperazin-1-ylsulfonyl)benzoesäure

(a) : Einschrittverfahren

1-Methylpiperazin (33,6 ml, 0,303 Mol) wurde zu einer gerührten Suspension der Titelverbindung von Herstellung 1 (34,4 g, 0,130 Mol) in Wasser (124 ml) bei etwa 10ºC unter Halten der Temperatur des Reaktionsgemisches unterhalb 20ºC gegeben. Die erhaltene Lösung wurde auf etwa 10ºC abgekühlt und nach 5 Minuten begann die Kristallisation eines Feststoffs. Nach weiteren 2 Stunden wurde der Feststoff durch Filtration gesammelt, mit Eiswasser gewaschen und unter Vakuum getrocknet unter Bereitstellung des Rohprodukts (36,7 g). Eine Probe (15,0 g) wurde durch Rühren derselben in unter Rückfluß gehaltenem Aceton für 1 Stunde gereinigt; die erhaltene Suspension wurde auf Raumtemperatur abkühlen lassen und der kristalline Feststoff durch Filtration gesammelt und unter Vakuum getrocknet unter Bereitstellung der Titelverbindung (11,7 g), Fp. 198-199ºC, deren ¹H-NMR-Spektrum mit jenem, das für das Produkt von nachstehendem Verfahren (b) erhalten wurde, identisch ist.

(b) : Zweischrittverfahren

Eine Lösung der Titelverbindung von Herstellung 1 (50,0 g, 0,189 Mol) in Aceton (150 ml) wurde tropfenweise zu einem gerührten Gemisch von 1-Methylpiperazin (20,81 g, 0,208 Mol) und Triethylamin (28,9 ml, 0,207 Mol) unter Halten der Temperatur des Reaktionsgemisches unterhalb 20ºC gegeben. Ein weißer, kristalliner Feststoff bildete sich während der Zugabe und das Rühren wurde weitere 1,5 Stunden fortgesetzt. Filtration, gefolgt von Waschen mit Aceton und Trocknen unter Vakuum des Produkts stellte das Hydrochlorid-Triethylamin- Doppelsalz der Titelverbindung (78,97 g), Fp. 166-169ºC, bereit. Gefunden: C, 51,33; H, 8,14; N, 9,06; C1, 8,02. C&sub1;&sub4;H&sub2;ON&sub2;O&sub5;S; C&sub6;H&sub1;&sub5;N; HCl erfordert C, 51,55; H, 7,79; N, 9,02; Cl, 7,61%. δ(CD&sub3;SOCD&sub3;): 1,17 (9H, t), 1,32 (3H, t) 2,15 (3H, s), 2,47 (6H, br s), 2,86 (2H, br s), 3,02 (6H, q), 4,18 (2H, q), 7,32 (1H, d), 7,78 (1H, dd), 7,85 (1H, d).
Das Doppelsalz (30,0 g) wurde in Wasser (120 ml) gerührt unter Erzeugung einer fast klaren Lösung, aus der die Kristallisation eines Feststoffes schnell stattfand. Nach 2 Stunden wurde der Feststoff durch Filtration gesammelt, mit Wasser gewaschen und unter Vakuum getrocknet zu der Titelverbindung (14,61 g) als weißer Feststoff. Eine Bezugsprobe, Fp. 201ºC, wurde durch Umkristallisation aus wässerigem Ethanol erhalten. Gefunden: C, 51,09; H, 6,16; N, 8,43. C&sub1;&sub4;H&sub2;&sub0;N&sub2;O&sub5;S erfordert C, 51,21; H, 6,14; N, 8,53%. δ(CD&sub3;SOCD&sub3;): 1,31 (3H, t) , 2,12 (3H, s), 2,34 (4H, br s), 2,84 (4H, br s), 4,20 (2H, q) ., 7,32 (1H, d), 7,80 (1H, dd), 7,86 (1H, d).

HERSTELLUNG 3

4-Amino-1-methyl-3-n-propylpyrazol-5-carboxamid

Eine gerührte Suspension von 1-Methyl-4-nitro-3-npropylpyrazol-5-carboxamid (EP-A-0 463 756; 237,7 g, 1,12 Mol) und 5% Palladium auf Kohle (47,5 g) in Essigsäureethylester (2,02 l) wurde bei 344,7 kPa (50 psi) und 50ºC 4 Stunden hydriert, bis die Wasserstoffaufnahme vollständig war. Das kalte Reaktionsgemisch wurde filtriert, dann der Filterkuchen mit Essigsäureethylester gewaschen, das vereinigte Filtrat und die Waschlaugen lieferten somit eine Essigsäureethylester-Lösung der Titelverbindung (EP-A-0 463 756), die von ausreichender Reinheit zur direkten Verwendung in der nächsten Stufe der Reaktionsfolge (siehe Herstellung 4) war.

HERSTELLUNG 4

4-[2-Ethoxy-5-(4-methylpiperazin-1-ylsulfonyl)benzamido]-1-methyl-3-n-propylpyrazol-5-carboxamid

N,N'-Carbonyldiimidazol (210,8 g, 1,30 Mol) wurde in einer gerührten Suspension der Titelverbindung von Herstellung 2 (408,6 g, 1.24 Mol) in Essigsäureethylester (1,50 l) unter Verwendung von Essigsäureethylester (1,36 l) gerührt und das erhaltene Gemisch für 0,5 Stunden auf 55ºC erhitzt und dann 2 weitere Stunden unter Rückfluß erhitzt, bevor es auf Raumtemperatur abkühlen lassen wurde. Eine Essigsäureethylester-Lösung der Titelverbindung von Herstellung 3 (2,185 kg der 204 g, 1,12 Mol Amin enthaltenden Lösung) wurde zugegeben und das Reaktionsgemisch bei Raumtemperatur 72 Stunden gerührt unter Bereitstellung eines kristallinen Feststoffs, der durch Filtration gesammelt wurde und unter Vakuum getrocknet wurde. Die so erhaltene Titelverbindung (425 g) Fp. 204-206ºC, wurde mit einer weiteren Charge (70 g) vereinigt, die durch Aufkonzentrierung der Mutterlauge gewonnen wurde. Eine Bezugsprobe, Fp. 206-208ºC, wurde durch Umkristallisation aus wässerigem Methanol erhalten. Gefunden: C, 53,65; H, 6,54; N, 17,07. C&sub2;&sub2;H&sub3;&sub2;N&sub6;O&sub5;S erfordert C, 53,64; H, 6,55; N, 17,06%. b(CDCl&sub3;): 0,96 (3H, t), 1,58 (3H, t), 1,66 (2H, m), 2,27 (3H, s), 2,45 (4H, m), 2,52 (2H, t), 3,05 (4H, br s), 4,05 (3H, s), 4,40 (2H, q), 5,61 (1H, br s), 7,61 (1H, d) , 7,65 (1H, br s), 7,90 (1H, dd), 8,62 (1H, d), 9,25 (1H, br s).

HERSTELLUNG 5

2-Ethoxybenzoesäuremethylester

Konzentrierte Schwefelsäure (0,5 ml) wurde zu einer Lösung von 2-Ethoxybenzoesäure (50 g, 0,301 Mol) in Methanol (500 ml) gegeben und das erhaltene Gemisch 70 Stunden unter Rückfluß erhitzt, dann unter vermindertem Druck eingedampft zu einem Öl, das in Dichlormethan (300 ml) gelöst wurde. Diese Lösung wurde nacheinander mit Wasser (150 ml), wässeriger Natriumbicarbonatlösung (150 ml) und Wasser (150 ml) gewaschen, dann unter vermindertem Druck zu der Titelverbindung (49,7 g) als Öl eingedampft. δ(CDCl&sub3;): 1,44 (3H, t), 3,90 (3H, s), 4,12 (2H, q), 6,95 (2H, m), 7,44 (1H, t), 7,78 (1H, d).

HERSTELLUNG 6

5-Chlorsulfonyl-2-ethoxybenzoesäuremethylester

Die Titelverbindung von Herstellung 5 (36,04 g, 0,20 Mol) wurde tropfenweise innerhalb 10 Minuten zu gerührter eiskalter Chlorsulfonsäure (59,8 ml, 0,90 Mol) unter Halten der Temperatur des Reaktionsgemisches unterhalb 22ºC gegeben. Das Reaktionsgemisch wurde bei Raumtemperatur 18 Stunden gerührt, dann wurde Thionylchlorid (14,6 ml, 0,20 Mol) zugegeben und die erhaltene Lösung bei Raumtemperatur 6 Stunden gerührt, dann in ein gerührtes Gemisch aus Eis (530 g) und Wasser (120 ml) gegossen. Das gestoppte Gemisch wurde mit Dichlormethan (2 · 200 ml) extrahiert und die vereinigten Extrakte unter vermindertem Druck eingedampft zu der rohen Titelverbindung (44,87 g) als weißer Feststoff. Eine Bezugsprobe, Fp. 99-100ºC, wurde durch Kristallisation aus Toluol erhalten. δ(CDCl&sub3;): 1,52 (3H, t), 3,93 (3H, s), 4,25 (2H, q), 4,25 (2H, q), 7,12 (1H, d), 8,12 (1H, dd), 8,46 (1H, d) .

HERSTELLUNG 7

2-Ethoxy-5-(4-methylpiperazin-1-ylsulfonyl)benzoesäuremethylester

Eine Lösung der rohen Titelverbindung von Herstellung 6 (27,87 g) in Aceton (140 ml) wurde tropfenweise innerhalb 10 Minuten zu einer gerührten, eiskalten Lösung von 1- Methylpiperazin (11,02 g, 0,11 Mol) und Triethylamin (15,3 ml, 0,11 Mol) in Aceton (140 ml) unter Halten der Temperatur des Reaktionsgemisches unterhalb 20ºC gegeben. Ein weißer Niederschlag bildete sich während der Zugabe und das Rühren wurde 4 weitere Stunden fortgesetzt. Das erhaltene Gemisch wurde filtriert, das Filtrat unter vermindertem Druck eingedampft und der Rückstand azeotrop mit Toluol behandelt unter Bereitstellung eines schwach braunen Gummis (41,9 g). Dieses Rohprodukt wurde durch Rühren mit Wasser (100 ml) für 2 Stunden granuliert und das erhaltene Material durch Filtration gesammelt, mit Wasser (2 · 50 ml) gewaschen und unter Vakuum bei 50ºC getrocknet unter Bereitstellung der Titelverbindung, Fp. 110-111ºC, δ(CDCl&sub3;): 1,48 (3H, t), 2,27 (3H, s), 2,47 (4H, t), 3,03 (4H, t), 3,90 (3H, s), 4,18 (2H, q), 7,04 (1H, d) , 7, 81 (1H, dd), 8, 15 (1H, d).
Die vorstehend erhaltene Verbindung erwies sich als identisch mit jener, die durch übliche Methylveresterung der Titelverbindung von Herstellung 2 hergestellt wurde.
Des weiteren lieferte übliche Basenhydrolyse der wie vorstehend erhaltenen Verbindung ein Produkt, das mit jenem von Herstellung 2 identisch ist.

Claims

1. Verfahren zur Herstellung einer Verbindung der Formel (I):

das Cyclisierung einer Verbindung der Formel (II):

umfaßt, wobei die Cyclisierung in Gegenwart einer Base, vorzugsweise in einem Lösungsmittel, gegebenenfalls in Gegenwart von Wasserstoffperoxid oder einem Peroxidsalz ausgeführt wird, und, falls erforderlich, von der Neutralisation des Reaktionsgemisches gefolgt wird; und wobei die Base, ausgewählt ist aus der Gruppe, bestehend aus einem Metallsalz von einem der nachstehenden Stoffe: einem C&sub1;-C&sub1;&sub2;-Alkanol, einem C&sub3;-C&sub1;&sub2;-Cycloalkanol, einem (C&sub3;-C&sub8;-Cycloalkyl)C&sub1;-C&sub6;-alkanol, Ammoniak, einem C&sub1;-C&sub1;&sub2;-Alkylamin, einem Di(C&sub1;-C&sub1;&sub2;-al kyl)amin, einem C&sub3;-C&sub8;-Cycloalkylamin, einem N-(C&sub3;-C&sub8;-Cycloalkyl)-N-(C&sub1;-C&sub1;&sub2;-alkyl)amin, einem Di(C&sub3;-C&sub8;-cycloalkyl)amin, einem (C&sub3;-C&sub8;-Cycloalkyl)C&sub1;-C&sub6;-alkylamin, einem N-(C&sub3;-C&sub8;-Cycloalkyl)C&sub1;-C&sub6;-alkyl-N-(C&sub1;-C&sub1;&sub2;-alkyl)amin, einem N-(C&sub3;-C&sub8;-Cycloalkyl)C&sub1;-C&sub6;-alkyl-N-(C&sub3;-C&sub8;-cycloalkyl)amin, einem Di[(C&sub3;- C&sub8;-cycloalkyl)C&sub1;-C&sub6;-alkyl]amin und einem heterocyclischen Amin, ausgewählt aus der Gruppe, bestehend aus Imidazol, Triazol, Pyrrolidin, Piperidin, Heptamethylenimin, Morpholin, Thiomorpholin und einem 1-(C&sub1;-C&sub4;-Alkyl)piperazin; einem Metallhydrid, einem Metallhydroxid und einem Metalloxid; wobei das Metall, wenn immer vorstehend darauf Bezug genommen wird, ausgewählt ist aus der Gruppe, bestehend aus Lithium, Natrium, Kalium, Rubidium, Cäsium, Beryllium, Magnesium, Kalzium, Strontium und Barium; und das Lösungsmittel ausgewählt ist aus der Gruppe, bestehend aus einem C&sub1;-C&sub1;&sub2;-Alkanol, einem C&sub3;-C&sub1;&sub2;-Cycloalkanot einem (C&sub3;-C&sub8;-Cycloalkyl)C&sub1;-C&sub6;-alkanol, einem C&sub3;-C&sub9;-Alkanon, einem C&sub4;-C&sub1;&sub0;-Cycloalkanon, einem C&sub5;-C&sub1;&sub2;-Alkylether, 1,2- Dimethoxyethan, 1, 2-Diethoxyethan, Diglym, Tetrahydrofuran, 1,4-Dioxan, Benzol, Toluol, Xylol, Chlorbenzol, Dichlorbenzol, Acetonitril, Dimethylsulfoxid, Sulfolan, Dimethylformamid, Dimethylacetamid, N-Methylpyrrolidin-2-on, Pyrrolidin- 2-on, Pyridin und Wasser und Gemischen davon.

2. Verfahren nach Anspruch 1, wobei die Base ausgewählt ist aus der Gruppe, bestehend aus einem Alkali- oder Erdalkalimetallsalz von einem C&sub1;-C&sub1;&sub2;-Alkanol, einem C&sub3;-C&sub1;&sub2;- Cycloalkanol und einem (C&sub3;-Ca-Cycloalkyl)C&sub1;-C&sub6;-alkanol; einem Alkalimetallsalz von Ammoniak, einem N-(sekundären oder tertiären C&sub3;-C&sub6;-Alkyl)-N-(primären, sekundären oder tertiären C&sub3;-C&sub6;-Alkyl)amin, einem C&sub3;-C&sub8;-Cycloalkylamin, einem N-(C&sub3;-C&sub8;- Cycloalkyl)-N-(primären, sekundären oder tertiären C&sub3;-C&sub6;-Alkyl)amin, einem Di(C&sub3;-C&sub8;-cycloalkyl)amin und 1-Methylpiperazin; einem Alkali- oder Erdalkalimetallhydrid, -hydroxid und - oxid;

und das Lösungsmittel ausgewählt ist aus der Gruppe, bestehend aus Ethanol, 2-Propanol, einem sekundären oder tertiären C&sub4;-C&sub1;&sub2;-Alkanol, einem C&sub3;-C&sub1;&sub2;-Cycloalkanol, einem ter tiären C&sub4;-C&sub1;&sub2;-Cycloalkanol, einem sekundären oder tertiären (C&sub3;-C&sub7;-Cycloalkyl)C&sub2;-C&sub6;-alkanol, einem C&sub3;-C&sub9;-Alkanon, 1,2-Dimethoxyethan, 1,2-Diethoxyethan, Diglym, Tetrahydrofuran, 1,4-Dioxan, Toluol, Xylol, Chlorbenzol, 1, 2-Dichlorbenzol, Acetonitril, Dimethylsulfoxid, Sulfolan, Dimethylformamid, N- Methylpyrrolidin-2-on, Pyridin und Wasser und Gemischen davon.

3. Verfahren nach einem der Ansprüche 1 und 2, wobei die Umsetzung bei 50 bis 170ºC für 3 bis 170 Stunden ausgeführt wird.

4. Verfahren nach Anspruch 3, wobei die Menge der angewendeten Base 1,0 bis 5,0 Moläquivalente ist.

5. Verfahren nach Anspruch 4, wobei die Base ausgewählt ist aus der Gruppe, bestehend aus Lithium-, Natrium- und Kaliumsalzen von einem C&sub1;-C&sub1;&sub2;-Alkanol, einem C&sub4;-C&sub1;&sub2;-Cycloalkanol, Ammoniak, Cyclohexylamin und 1-Methylpiperazin; den Hydridsalzen von Lithium; Natrium und Kalium; und Bariumoxid; das Lösungsmittel ausgewählt ist aus der Gruppe, bestehend aus Ethanol, einem tertiären C&sub4;-C&sub1;&sub0;-Alkohol, einem tertiären C&sub6;-C&sub8;-Cycloalkanol, Tetrahydrofuran, 1, 4-Dioxan und Acetonitril, wobei die Umsetzung bei 60 bis 105ºC ausgeführt wird und die angewendete Basenmenge 1,1 bis 2,0 Moläquivalente ist.

6. Verfahren nach Anspruch 5, wobei die Base ausgewählt ist aus der Gruppe, bestehend aus den C&sub1;-C&sub1;&sub2;-Alkoxid- und Hydridsalzen von Lithium, Natrium und Kalium, Natriumamid und Natriumcyclohexylamid; das Lösungsmittel ausgewählt ist aus der Gruppe, bestehend aus Ethanol, t-Butanol, t-Amylalkohol, 1-Methylcyclohexanol, Tetrahydrofuran und 1,4-Dioxan; und die Umsetzung 3 bis 60 Stunden durchgeführt wird.

7. Verfahren nach Anspruch 6, wobei die Base ausgewählt ist aus der Gruppe, bestehend aus Natriumethoxid, Natrium-t-butoxid, Kalium-t-butoxid und Natriumhydrid; und das Lösungsmittel ausgewählt ist aus der Gruppe, bestehend aus Ethanol, t-Butanol, t-Amylalkohol und Tetrahydrofuran.

8. Verbindung der Formel (II):

9. Verbindung der Formel (V):

oder das Hydrochlorid-Triethylamin-Doppelsalz davon, oder ein C&sub1;-C&sub4;-Alkylester davon.