CZ290942B6 - Způsob výroby 5-[2-ethoxy-5-(4-methylpiperazin-1-ylsulfonyl)fenyl]-1-methyl-3-n-propyl-1,6-dihydro-7H-pyrazolo[4,3-d]-pyrimidin-7-onu a meziprodukty pro tento způsob - Google Patents

Způsob výroby 5-[2-ethoxy-5-(4-methylpiperazin-1-ylsulfonyl)fenyl]-1-methyl-3-n-propyl-1,6-dihydro-7H-pyrazolo[4,3-d]-pyrimidin-7-onu a meziprodukty pro tento způsob Download PDF

Info

Publication number
CZ290942B6
CZ290942B6 CZ19971811A CZ181197A CZ290942B6 CZ 290942 B6 CZ290942 B6 CZ 290942B6 CZ 19971811 A CZ19971811 A CZ 19971811A CZ 181197 A CZ181197 A CZ 181197A CZ 290942 B6 CZ290942 B6 CZ 290942B6
Authority
CZ
Czechia
Prior art keywords
carbon atoms
cycloalkyl
alkyl
sodium
compound
Prior art date
Application number
CZ19971811A
Other languages
English (en)
Other versions
CZ181197A3 (cs
Inventor
Peter James Dunn
Albert Shaw Wood
Original Assignee
Pfizer Research And Development Company, N. V./S.
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Family has litigation
First worldwide family litigation filed litigation Critical https://patents.darts-ip.com/?family=10795332&utm_source=google_patent&utm_medium=platform_link&utm_campaign=public_patent_search&patent=CZ290942(B6) "Global patent litigation dataset” by Darts-ip is licensed under a Creative Commons Attribution 4.0 International License.
Application filed by Pfizer Research And Development Company, N. V./S. filed Critical Pfizer Research And Development Company, N. V./S.
Publication of CZ181197A3 publication Critical patent/CZ181197A3/cs
Publication of CZ290942B6 publication Critical patent/CZ290942B6/cs

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D295/00—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms
    • C07D295/22—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms with hetero atoms directly attached to ring nitrogen atoms
    • C07D295/26—Sulfur atoms
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P13/00—Drugs for disorders of the urinary system
    • A61P13/02—Drugs for disorders of the urinary system of urine or of the urinary tract, e.g. urine acidifiers
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P15/00—Drugs for genital or sexual disorders; Contraceptives
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P15/00—Drugs for genital or sexual disorders; Contraceptives
    • A61P15/10—Drugs for genital or sexual disorders; Contraceptives for impotence
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D231/00—Heterocyclic compounds containing 1,2-diazole or hydrogenated 1,2-diazole rings
    • C07D231/02—Heterocyclic compounds containing 1,2-diazole or hydrogenated 1,2-diazole rings not condensed with other rings
    • C07D231/10—Heterocyclic compounds containing 1,2-diazole or hydrogenated 1,2-diazole rings not condensed with other rings having two or three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D231/14—Heterocyclic compounds containing 1,2-diazole or hydrogenated 1,2-diazole rings not condensed with other rings having two or three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D241/00—Heterocyclic compounds containing 1,4-diazine or hydrogenated 1,4-diazine rings
    • C07D241/02—Heterocyclic compounds containing 1,4-diazine or hydrogenated 1,4-diazine rings not condensed with other rings
    • C07D241/04—Heterocyclic compounds containing 1,4-diazine or hydrogenated 1,4-diazine rings not condensed with other rings having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D403/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00
    • C07D403/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00 containing two hetero rings
    • C07D403/12—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00 containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D487/00—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, not provided for by groups C07D451/00 - C07D477/00
    • C07D487/02—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, not provided for by groups C07D451/00 - C07D477/00 in which the condensed system contains two hetero rings
    • C07D487/04—Ortho-condensed systems

Landscapes

  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Reproductive Health (AREA)
  • Endocrinology (AREA)
  • Urology & Nephrology (AREA)
  • Gynecology & Obstetrics (AREA)
  • Nitrogen Condensed Heterocyclic Rings (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)
  • Plural Heterocyclic Compounds (AREA)
  • Low-Molecular Organic Synthesis Reactions Using Catalysts (AREA)
  • Steroid Compounds (AREA)
  • Nitrogen And Oxygen Or Sulfur-Condensed Heterocyclic Ring Systems (AREA)

Abstract

Zp sob v²roby 5-[2-ethoxy-5-(4-methylpiperazin-1-ylsulfonyl)fenyl]-1-methyl-3-n-propyl-1,6-dihydro-7H-pyrazolo[4,3-d]pyrimidin-7-onu vzorce I, p°i n m se cyklizuje slou enina vzorce II, za bazick²ch, neutr ln ch nebo kysel²ch podm nek. Meziprodukty pro tento zp sob vzorce II a V.\

Description

(57) Anotace:
Způsob výroby 5-[2-ethoxy-5-(4-methylpiperazin-lylsulfonyl)fenyl]-l-methyl-3-n-propyl-l,6-dihydro-7Hpyrazolo[4,3-d]pyrimidin-7-onu vzorce 1, při němž se cyklizuje sloučenina vzorce II, za bazických, neutrálních nebo kyselých podmínek. Meziprodukty pro tento způsob vzorce II a V.
(I) (II)
CD CD
CM
Ώ O σ> CM
N O
Způsob výroby 5-[2-ethoxy-5-(4-methylpiperazin-l-ylsulfonyl)fenyI]-l-methyl-3-npropyl-l,6-dihydro-7H-pyrazolo[4,3-d]pyrimidin-7-onu a meziprodukty pro tento způsob
Oblast techniky
Vynález se týká způsobu výroby sloučeniny vzorce I
tj. 5-[2-ethoxy-5-(4-methylpiperazin-l-ylsulfonyl)fenyl]-l-methyl-3-n-propyl-l,6-dihydro7H-pyrazolo[4,3-d]pyrimidin-7-onu, který je znám jako sildenafil, a rovněž meziproduktů pro tento způsob.
Dosavadní stav techniky
Bylo zjištěno, že Sildenafil, který byl poprvé popsán v EP-A-463756, je zvláště užitečný mj. pro léčbu samčí erektilní dysfunkce (viz WO-A-94/28902).
Způsobem podle vynálezu je možno připravit sildenafil účinněji než podle EP-A-0463756 a s překvapením se při něm přímo získá sildenafil o standardní kvalitě pro klinické použití, takže je možno se vyhnout nutnosti zařízení následných purifíkačních stupňů. Pod označením „sildenafil o standardní kvalitě pro klinické použití“ se rozumí látka, která je dostatečně čistá, aby ji bylo možno podávat člověku.
Podstata vynálezu
Klíčovým stupněm celého postupu je uzavření kruhu v bezprostředním prekurzoru sildenafilu, tj. bisamidu vzorce II
-1 CZ 290942 B6
Předmětem vynálezu je tedy způsob výroby sloučeniny vzorce I, jehož podstata spočívá v tom, že se cyklizuje sloučenina vzorce II.
Podle přednostního provedení vynálezu se cyklizace provádí za přítomnosti báze, přednostně v rozpouštědle, popřípadě za přítomnosti peroxidu vodíku nebo peroxosoli a - je-li to potřebné následuje neutralizace reakční směsi.
Jako vhodné báze je možno uvést soli kovů, které tvoří alkanoly s 1 až 12 atomy uhlíku, cykloalkanoly se 3 až 12 atomy uhlíku a cykloalkylalkanoly se 3 až 8 atomy uhlíku v cykloalkylové a 1 až 6 atomy uhlíku v alkylové části, amoniak, alkylaminy s 1 až 12 atomy uhlíku, dialkylaminy s 1 až 12 atomy uhlíku v každé zalkylových částí, cykloalkylaminy se 3 až 8 atomy uhlíku, N-cykloalkyl-N-alkylaminy se 3 až 8 atomy uhlíku v cykloalkylové a 1 až 12 atomy uhlíku v alkylové části, dicykloalkylaminy se 3 až 8 atomy uhlíku v každé z cykloalkylových částí, (cykloalkyl)alkylaminy se 3 až 8 atomy uhlíku v cykloalkylové a 1 až 6 atomy uhlíku v alkylové části, N-(cykloalkyl)aIkyl-N-alkylaminy s 3 až 8 atomy uhlíku v cykloalkylové a 1 až 6 atomy uhlíku v první a 1 až 12 atomy uhlíku ve druhé alkylové části, N-(cykloalkyl)alkyl-N-cykloalkylaminy se 3 až 8 atomy uhlíku v každé z cykloalkylových částí a 1 až 6 atomy uhlíku v alkylové části a di[(cykloalkyl)alkyl]aminy se 3 až 8 atomy uhlíku v každé z cykloalkylových a 1 až 6 atomy uhlíku v alkylové části a heterocyklické aminy zvolené ze souboru zahrnujícího imidazol, triazol, pyrrolidin, piperidin, hemtamethylenimin, morfolin, thiomorfolin a 1-alkylpiperazin s 1 až 4 atomy uhlíku v alkylové části; hydridy, fluoridy, hydroxidy, oxidy, uhličitany a hydrogenuhličitany kovů, kde kov je zvolen ze souboru zahrnujícího lithium, sodík, draslík, rubidium, cesium, berylium, hořčík, vápník, stroncium, baryum, hliník, indium, thalium, titan, zirkon, kobalt, měď, stříbro, zinek, kadmium, rtuť a cer; a bicyklické amidiny se 7 až 12 atomy uhlíku.
Pro reakci se přednostně použije báze zvolené ze souboru zahrnujícího soli alkalických kovů a kovů alkalických zemin s alkanoly s 1 až 12 atomy uhlíku, cykloalkanoly se 3 až 12 atomy uhlíku a cykloalkylalkanoly se 3 až 8 atomy uhlíku v cykloalkylové a 1 až 6 atomy uhlíku v alkylové části; soli alkalických kovů, které tvoří amoniak, N-(sekundární nebo terciární alkyl)— N-(primámí, sekundární nebo terciární alkyl)aminy se 3 až 6 atomy uhlíku v každé z alkylových částí, cykloalkylaminy se 3 až 8 atomy uhlíku, N-(cykloalkyl)-N-(primámí, sekundární nebo terciární alkyl)aminy se 3 až 8 atomy uhlíku v cykloalkylové a 3 až 6 atomy uhlíku v alkylové části, dicykloalkylaminy se 3 až 8 atomy uhlíku v každé z cykloalkylových částí a 1-methylpiperazin; hydridy, hydroxidy, oxidy, uhličitany a hydrogenuhličitany alkalických kovů nebo kovů alkalických zemin; l,5-diazabicyklo[4.3.0]non-5-en a l,8-diazabicyklo[5.4.0]undec-7-en.
Jako vhodná rozpouštědla je možno uvést alkanoly s 1 až 12 atomy uhlíku, cykloalkanoly se 3 až 12 atomy uhlíku, cykloalkylalkanoly se 3 až 8 atomy uhlíku v cykloalkylové a 1 až 6 atomy uhlíku v alkylové části, alkanony se 3 až 9 atomy uhlíku, cykloalkanony se 4 až 10 atomy uhlíku,
-2CZ 290942 B6 alkylethery s 5 až 12 atomy uhlíku, 1,2-dimethoxyethan, 1,2-diethoxyethan, diglyme, tetrahydrofuran, 1,4-dioxan, benzen, toluen, xylen, chlorbenzen, dichlorbenzen, acetonitril, dimethylsulfoxid, sulfolan, dimethylformamid, dimethylacetamid, N-methylpyrrolidin-2-on, pyrrolidin2-on, pyridin, vodu a jejich směsi.
Přednost se dává rozpouštědlům zvoleným ze souboru zahrnujícího ethanol, 2-propanol, sekundární nebo terciární alkanoly se 4 až 12 atomy uhlíku, cykloalkanoly se 3 až 12 atomy uhlíku, terciární cykloalkanoly se 4 až 12 uhlíku, sekundární nebo terciární cykloalkylalkanoly se 3 až 7 atomy uhlíku v cykloalkylové a 2 až 6 atomy uhlíku v alkylové části, alkanony se 3 až 9 atomy uhlíku, 1,2-dimethoxyethan, 1,2-diethoxyeethan, diglyme, tetrahydrofuran, 1,4-dioxan, toluen, xylen, chlorbenzen, 1,2-dichlorbenzen, acetonitril, dimethylsulfoxid, sulfolan, dimethylfurmamid, N-methylpyrrolidin-2-on, pyridin a vodu a jejich vzájemné směsi.
Podle přednostního provedení vynálezu se použije báze v množství 1,0 až 5,0 molámího ekvivalentu a reakce se provádí při 50 až 170 °C po dobu 3 až 170 hodin.
Podle dalšího provedení, jemuž se dává větší přednost, se jako báze použije soli lithia, sodíku a draslíku s alkanoly s 1 až 12 atomy uhlíku, cykloalkanoly se 4 až 12 atomy uhlíku, amoniakem, cyklohexylaminem a 1-methylpiperazinem; hydridů lithia, sodíku a draslíku; uhličitanu česného; a oxidu bamatého; a jako rozpouštědla se použije ethanolu, terciárního alkoholu se 4 až 10 atomy uhlíku, terciárního cykloalkanolu se 6 až 8 atomy uhlíku, tetrahydrofuranu, 1,4-dioxanu nebo acetonitrilu, přičemž reakce se provádí při teplotě 60 až 105 °C za použití 1,1 až 2,0 mol ekvivalent báze.
Ještě větší přednost se dává způsobu, při němž se použije báze zvolené ze souboru zahrnujícího alkoxidy s 1 až 12 atomy uhlíku a hydridy lithia, sodíku a draslíku, amid sodný, natriumcyklohexylamid a uhličitan česný; jako rozpouštědla se použije ethanolu, terc.butanolu, terc.amylalkoholu, 1-methylcyklohexanolu, tetrahydrofuranu a 1,4-dioxanu; přičemž reakce se provádí po dobu 3 až 60 hodin.
Podle zvláště přednostního provedení se při způsobu podle vynálezu použije báze zvolené ze souboru zahrnujícího ethoxid sodný, terc.butoxid sodný, terc.butoxid draselný a natriumhydrid a rozpouštědla zvoleného ze souboru zahrnujícího ethanol, terc.butanol, terc.amylalkohol a tetrahydrofuran.
Ve výše uvedených definicích, pokud není uvedeno jinak, mohou být alkylové řetězce nebo cykloalkylové kruhy rozvětvené nebo nerozvětvené.
Sloučeninu vzorce I je možno izolovat a čistit konvenčními technikami. Tak se například, v případě, že se sloučenina vzorce I získá ve formě soli, neutralizuje, popřípadě předem zředěná reakční směs, vzniklý produkt se shromáždí filtrací/extrakcí a popřípadě překrystaluje.
Alternativně je sloučeninu vzorce I možno účelně izolovat a/nebo čistit standardními chromatografickými postupy.
Sloučeninu vzorce II, která je potřebná pro přípravu sloučeniny vzorce I, je možno získat za použití obvyklých postupů způsobem znázorněným v následujícím reakčním schématu.
-3CZ 290942 B6
Schéma
Sloučeninu vzorce IV je tedy možno připravit chlorsulfonylací 2-ethoxybenzoové kyseliny, tj. sloučeniny vzorce III. Obvykle se sloučenina vzorce III přidává k ledem chlazené směsi asi molámího ekvivalentu thionylchloridu a asi 4 molámích ekvivalentů chlorsulfonové kyseliny,
-4CZ 290942 B6 přičemž se teplota reakční směsi udržuje pod 25 °C. Poté se reakce nechá probíhat až do skončení při teplotě místnosti.
Konverze sloučeniny vzorce IV na sloučeninu vzorce V se provádí N-sulfonylací 1-methylpiperazinu a lze ji uskutečňovat jako jednostupňový nebo dvoustupňový postup. Při jednostupňovém postupu se asi 2,3 mol. ekvivalentu 1-methylpiperazinu při asi 10 °C přidá k vodné suspenzi sloučeniny vzorce IV, přičemž se teplota reakční směsi udržuje pod 20 °C; teplota vzniklé reakční směsi se poté udržuje při asi 10 °C. Alternativně je možno množství 1-methylpiperazinu snížit na asi 1,1 mol. ekvivalent za použití asi 1 mol. ekvivalentu hydroxidu sodného, jako pomocné zásady. Při dvoustupňovém postupu se roztok sloučeniny vzorce IV ve vhodném rozpouštědle, například acetonu, přidá ke směsi asi 10% přebytku 1-methylpiperazinu a asi 10% přebytku vhodného akceptoru kyseliny, například terciární báze, jako triethylaminu, přičemž se teplota reakční směsi udržuje pod 20 °C. Pokud se jako pomocné zásady použije triethylaminu, izoluje se intermediámí hydrochloridová-triethylaminová podvojná sůl sloučeniny vzorce V, která je ve schématu uvedena jako sloučenina vzorce VA. Tato sůl se převede působením vody na sloučeninu vzorce V.
Při účelném alternativním způsobu výroby sloučeniny vzorce V se použije alkyl-2-ethoxybenzoátu s 1 až 4 atomy uhlíku v alkylové části (získaného konvenční esterifikací sloučeniny vzorce III), jako chlorsulfonylačního substrátu a získaný sulfonylchlorid se podrobí reakci s 1-methylpiperazinem popsané výše, po níž následuje standardní hydrolýza esterové skupiny. Další možnosti syntézy sloučeniny vzorce V z kyseliny salicylové a jejích derivátů jsou odborníkům v tomto oboru zřejmé.
Kopulaci sloučeniny vzorce V se sloučeninou vzorce VII je možno provádět za použití velkého množství reakcí, jejichž výsledkem je vznik amidické vazby. Tyto reakce jsou dobře známy odborníkům v tomto oboru. Tak se například karboxylová funkční skupina sloučeniny vzorce V nejprve aktivuje asi 5% přebytkem reakčního činidla, jako Ν,Ν'-karbonyldiimidazolu ve vhodném rozpouštědle, jako ethylacetátu, při asi teplotě místnosti až asi 80 °C, načež se imidazolidový meziprodukt vzorce Vil nechá reagovat při asi 20 až asi 60 °C.
Aminopyrazol vzorce VII lze získat konvenční redukcí odpovídajícího nitropyrazolu vzorce VI, například za použití hydrogenace katalyzované palladiem ve vhodném rozpouštědle, jako ethylacetátu. Vzniklý roztok sloučeniny vzorce VII je možné po filtraci přímo použít pro kopulační reakci se sloučeninou vzorce V.
Cyklizační reakcí sloučeniny vzorce II se získá sloučenina vzorce I ve výtěžcích až 95 %. Celkový výtěžek sloučeniny vzorce I vztažený na derivát benzoové kyseliny vzorce III, jako výchozí látku, je tedy v závislosti na tom, zda se použije jednostupňového nebo dvoustupňového sulfonylačního postupu, 51,7% nebo 47,8 %. Tento výtěžek je velmi příznivý ve srovnání s postupem popsaným v EP-A-0463756, při němž celkový výtěžek sloučeniny vzorce I z 2-ethoxybenzoylchloridu (tedy rovněž ze sloučeniny vzorce III, za předpokladu, že derivát chloridu kyseliny je možno z ní získat kvantitativně) je 27,6 %. Při alternativním porovnání může být celkový výtěžek sloučeniny vzorce I vztažený na nitropyrazol vzorce VI při postupu podle tohoto vynálezu dokonce 85,2 %, zatímco při postupu podle EP-A-0463756 je celkový výtěžek sloučeniny vzorce I ze sloučeniny vzorce IV 23,1 %.
Alternativní způsob podle vynálezu pro výrobu sloučeniny vzorce I, který je popsán výše, je tedy podstatně účinnější a výhodnější než způsob známý z dosavadního stavu techniky. Meziprodukty vzorce II, V a VA tvoří také součást tohoto vynálezu.
Alternativně je cyklizaci sloučeniny vzorce II na sloučeninu vzorce I možno provádět za neutrálních nebo kyselých podmínek.
-5CZ 290942 B6
Za neutrálních podmínek se sloučenina vzorce II zahřívá, popřípadě za přítomnosti rozpouštědla a/nebo popřípadě za přítomnosti dehydratačniho činidla a/nebo za použití systému pro mechanické odstraňování vody, například Dean-Starkova odlučovače.
Jako vhodná rozpouštědla je možno uvést 1,2-dichlorbenzen, dimethylsulfoxid, sulfolan, Nmethylpyrrolidin-2-on a pyrrolidin-2-on ajejich směsi.
Přednostními rozpouštědly jsou 1,2-dichlorbenzen, sulfolan a N-methylpyrrolidin-2-on.
Jako vhodná dehydratační činidla je možno uvést bezvodý uhličitan draselný, bezvodý uhličitan sodný, bezvodý síran hořečnatý, bezvodý síran sodný, oxid fosforečný a molekulární síta.
Přednostním dehydratačním činidlem jsou molekulární síta.
Reakce se přednostně provádí při 180 až 220 °C po dobu 0,5 až 72 hodin.
Za kyselých podmínek se cyklizace provádí reakcí sloučeniny vzorce II s protickou kyselinou nebo Lewisovou kyselinou, popřípadě za přítomnosti rozpouštědla.
Jako vhodné protické kyseliny je možno uvést anorganické kyseliny, organické sulfokyseliny, organické fosfonové kyseliny a organické karboxylové kyseliny.
Z protických kyselin se dává přednost koncentrované kyselině sírové, kyselině fosforečné a kyselině p-toluensulfonové.
Jako vhodné Lewisovy kyseliny je možno uvést fluorid boritý, chlorid boritý, bromid boritý, chlorid hlinitý, bromid hlinitý, chlorid křemičitý, bromid křemičitý, chlorid cíničitý, bromid cíničitý, chlorid fosforečný, bromid fosforečný, fluorid titaničitý, chlorid titaničitý·, bromid titaničitý, chlorid železitý, fluorid zinečnatý, chlorid zinečnatý, bromid zinečnatý, jodid zinečnatý, chlorid rtuťnatý, bromid rtuťnatý a jodid rtuťnatý.
Z Lewisových kyselin se dává přednost fluoridu boritému, chloridu hlinitému, chloridu křemičitému, chloridu cíničitému, chloridu titaničitému, chloridu železitému a chloridu zinečnatému.
Jako vhodná rozpouštědla je možno uvést alkany s 5 až 12 atomy uhlíku, cykloalkany s 5 až 8 atomy uhlíku, alkanové kyseliny s 1 až 12 atomy uhlíku, alkanoly s 1 až 4 atomy uhlíku, alkanony se 3 až 9 atomy uhlíku, alkylethery s 5 až 12 atomy uhlíku, 1,2-dimethoxyethan,
1,2-diethoxyethan, diglyme, tetrahydrofuran, 1,4-dioxan, benzen, toluen, xylen, chlorbenzen, dichlorbenzen, nitrobenzen, dichlormethan, dibrommethan, 1,2-dichlorethan, acetonitril, dimethylsulfoxid, sulfolan, dimethylformamid, dimethylacetamid, N-methylpyrrolidin-2-on a pyrrolidin-2-on ajejich směsi.
Z rozpouštědel se dává přednost ledové kyselině octové, tetrahydrofuranu, 1,4-dioxanu a chlorbenzenu.
Reakce se přednostně provádí při 65 až 210 °C po dobu 6 až 300 hodin.
Syntézy sloučeniny vzorce I a meziprodukty pro tyto syntézy jsou popsány v následujících příkladech a preparativnich postupech. V případě, že sloučenina vzorce I nebyla izolována a (pokud je to potřebné) přečištěna, stanovení jejích výtěžků a analýza reakční směsi byly provedeny pomocí kvantitativní chromatografie na tenké vrstvě (TLC) za použití desek se silikagelem Měrek 60 a směsi toluenu, ethanolu denaturovaného methanolem a 0800 vodného amoniaku, jako rozpouštědlového systému a/nebo pomocí vysokoúčinné kapalinové chromatografie (HPLC) za použití Gilsonova zařízení s 15cm sloupcem s obrácenými fázemi Cl8 a směsi triethylaminu, fosforečnanovém pufru ve vodném acetonitrilu a methanolu, jako mobilní fáze.
-6CZ 290942 B6
Spektra 'H nukleární magnetické rezonance (NRM) byla zaznamenána pomocí spektrometru Varian Unity 300 a ve všech případech byla v souladu s navrženou strukturou. Charakteristické chemické posuny (δ) jsou vyjádřeny v dílech na milion dílů směrem dolů od tetramethylsilanu pomocí obvyklých zkratek pro označování signifikantních píků, například, s - singlet, d - dublet, t - triplet, q - kvartet, h - hexter, m - multiplet, br - široký.
Pod pojmem „teplota místnosti“ se rozumí teplota v rozmezí do 20 do 25 °C.
Příklady provedení vynálezu
Příprava titulní sloučeniny, 5-[2-ethoxy-5-(4-methyl-piperazin-l-ylsulfonyl)fenyl]-l-methyl-
3-n-propyl-l,6-dihydro-7H-pyrazolo[4,3-d]pyrimidin-7-onu
Příklad 1
Terc.butoxid sodný (3,37 g, 0,030 mol) se přidá k míchané suspenzi sloučeniny z preparativního postupu 4 (12,32 g, 0,025 mol) v terc.butanolu (61 ml). Vzniklá směs se 8 hodin zahřívá ke zpětnému toku, nechá zchladnout na teplotu místnosti a přidá se k ní voda (62,5 ml). Výsledný roztok se přefiltruje do baňky zbavené stopových nečistot a po kapkách smísí s roztokem koncentrované kyseliny chlorovodíkové (2,3 ml) ve vodě (62,5 ml) zbaveným stopových nečistot. Vysrážený produkt se granuluje při pH = 7 po dobu 1 hodiny při teplotě 10 °C, shromáždí filtrací, promyje vodou a vysuší za vakua. Získá se titulní sloučenina (10,70 g, 90,2 %) o teplotě tání 189 až 190 °C.
Analýza pro C22H30N6O4S:
vypočteno: C 55,68, H 6, 37, N 17,71 % nalezeno: C 55,55, H 6,34, N 17,69% ’H NMR (CD3SOCD3): δ 0,94 (3H, t), 1,32 (3H, t), 1,73 (2H, h), 2,15 (3H, s), 2,35 (4H, brs), 2,76 (2H, t), 2,88 (4H, brs), 4,14 (3H, s), 4,18 (2H, q), 7,36 (1H, d), 7,80 (2H, m), 12,16 (1H, brs)
Analýza produktu pomocí HPLC a kvantitativního TLC ukáže, že přímo z reakční směsi byla získána látka o klinické kvalitě.
Výtěžek látky o klinické kvalitě je možno zvýšit na 95 %, pokud se uvedený postu provádí za použití vyšších koncentrací.
Příklady 2 až 5
Látku o klinické kvalitě je způsobem popsaným v příkladu 1 možno získat za použití různých rozpouštědel, jak je to shrnuto v tabulce 1. Stejně tak, jako v příkladu 1 se reakce provádějí při teplotě zpětného toku, s výjimkou příkladů 2 a 5, kdy se použije teploty 100 °C.
Výtěžek (%)
Tabulka 1
Příklad číslo Rozpouštědlo Reakční doba(h)
2 terc.amylalkohol 5
3 ethanol 9.5
4 tetrahydrofuran 32
5 1 -methylcyklohexanol 4
Příklady 6 až 9
Látku o klinické kvalitě je způsobem popsaným v příkladu 1 možno získat za použití různých rozpouštědel a bází, jak je to shrnuto v tabulce 2. Reakce se provádějí při teplotě zpětného toku, s výjimkou příkladu 9, kdy se použije teploty 100 °C.
Tabulka 2
Příklad číslo Báze Rozpouštědlo Reakční doba (h) Výtěžek (%)
6 ethoxid sodný terc.butanol 10 86
7 ethoxid sodný ethanol 7 82,5
8 natriumhydrid tetrahydrofuran 48 84
9 uhličitan česný terc.amylalkohol 17 71
Příklad 10
Látka o klinické kvalitě (88%) se získá za použití jiného kationtů, postupem, jaký je popsán v příkladu 1, při němž se jako báze použije terc.butoxidu sodného a reakce se provádí po dobu 24 hodin.
Příklad 11
Látka o klinické kvalitě (71%) se získá za použití jiného molámího poměru báze postupem, jaký je popsán v příkladu 1, přičemž se použije terc.butoxidu draselného (5,0 mol. ekvivalentu) a reakce se provádí 18 hodin při teplotě zpětného toku.
Příklad 12
Další obměnou reakčních podmínek, které jsou popsány v příkladu 1, za použití 1,6 mol. ekvivalentu terc.butoxidu draselného (4,49 g, 0,040 mol) při 60 °C po dobu 55 hodin získá se titulní sloučenina (87 %) o čistotě nad 99 % podle analýzy HPLC a TLC.
Příklad 13
Titulní sloučenina (87 %) o čistotě nad 99 % podle analýzy HPLC a TLC se získá způsobem popsaným v příkladu 1, přičemž se jako rozpouštědla použije dioxanu a reakce se provádí 4 hodiny při 100 °C.
-8CZ 290942 B6
Příklad 14
Titulní sloučenina (85 %) o čistotě nad 99 % podle analýzy HPLC a TLC se získá způsobem popsaným v příkladu 1, přičemž se jako rozpouštědla použije 1,2-dimethoxyethanu a reakce se provádí 30 hodin.
Příklad 15
Titulní sloučenina (83 %) o čistotě nad 99 % podle analýzy HPLC a TLC se získá způsobem popsaným v příkladu 1, přičemž se jako rozpouštědla použije 3,7-dimethyloktan-3-olu a reakce se provádí 16 hodin při 100 °C.
Příklad 16
Titulní sloučenina (74 %) o čistotě nad 99 % podle analýzy HPLC a TLC se získá způsobem popsaným v příkladu 1, přičemž se jako báze použije n-dioxidu sodného, jako rozpouštědla
1,4-dioxanu a reakce se provádí 20 hodin při 100 °C.
Příklad 17
Titulní sloučenina (85 %) o čistotě nad 99 % podle analýzy HPLC a TLC se získá způsobem popsaným v příkladu 1, přičemž se jako báze použije amidu sodného, jako rozpouštědla, 1,4dioxanu a reakce se provádí 18 hodin při 100 °C.
Příklad 18
Titulní sloučenina (91 %) o čistotě nad 99 % podle analýzy HPLC a TLC se získá způsobem popsaným v příkladu 1, přičemž se jako báze použije natriumcyklohexylamidu, jako rozpouštědla
1,4-dioxanu a reakce se provádí 6,5 hodiny při 100 °C.
Příklad 19
Titulní sloučenina (84 %) o čistotě nad 99 % podle analýzy HPLC a TLC se získá způsobem popsaným v příkladu 1, přičemž se jako báze použije natrium-4-methylpiperazidu, jako rozpouštědla 1,4-dioxanu a reakce se provádí 8 hodin při 100 °C.
Příklady 20 a 21
Za reakčních podmínek popsaných v příkladu 1, za použití methoxidu sodného v methanolu, se po 32 hodinách získá čtyřsložková směs, z níž se izoluje titulní sloučenina ve výtěžku 34,5 % (po chromatografii). Použije-li se však terc.butoxidu draselného v methanolu, získá se po 40 hodinách směs, která podle TLC a spektroskopické analýzy obsahuje 69 % titulní sloučeniny.
Příklad 22
Za reakčních podmínek popsaných v příkladu 1, za použití terc.butoxidu draselného v bezvodém dimethylsulfoxidu, se během 50 hodin při 100 °C získá surový produkt (výtěžek 88 % hmotnostních), který podle analýz TLC a HPLC obsahuje 24 % titulní sloučeniny.
-9CZ 290942 B6
Příklad 23
Za reakčních podmínek popsaných v příkladu 1, za použití ethoxidu hořečnatého v pyridinu se během 96 hodin při teplotě zpětného toku získá surový produkt (výtěžek 79 % hmotnostních), který podle analýzy TLC a HPLC obsahuje 16 % titulní sloučeniny.
Příklad 24
Za reakčních podmínek popsaných v příkladu 1, za použití ethoxidu bamatého (ve formě roztoku v ethanolu o koncentraci 100 g/1 litr) v terc.amylalkoholu, se během 20 hodin při 100 °C získá surový produkt (výtěžek 76,5 % hmotnostních), který podle analýzy TLC a HPLC obsahuje
75,5 % titulní sloučeniny.
Příklad 25
Za reakčních podmínek popsaných v příkladu 1, za použití ethoxidu titanu v pyridinu se během 90 hodin při 100 °C získá surový produkt (výtěžek 82% hmotnostních), který podle TLC a HPLC analýzy obsahuje 32 % titulní sloučeniny.
Příklad 26
Za reakčních podmínek popsaných v příkladu 1, za použití ethoxidu měďnatého v pyridinu, se během 98 hodin při 100 °C získá surový produkt (výtěžek 89,5% hmotnostních), který podle analýzy TLC a HPLC obsahuje 18,5 % titulní sloučeniny.
Příklad 27
Za reakčních podmínek popsaných v příkladu 1, za použití triterc.butoxidu hlinitého v pyridinu se během 72 hodin při 100 °C získá surový produkt, který podle analýzy TLC a HPLC obsahuje nejvýše (vzhledem ke kontaminaci hlinitou solí) 66 % titulní sloučeniny.
Příklad 28
Pracuje se za reakčních podmínek popsaných v příkladu 1, za použití celkem 3,6 molámího ekvivalentu (přidá se 1,2 molárního ekvivalentu ve třech stupních) lithiumdiisopropylamidu (ve formě 1,5M roztoku mono(tetrahydrofuranového) komplexu v cyklohexanu) v bezvodém
1,4-dioxanu. Reakce se provádí nejprve 15 minut při 0 °C, poté 1 hodinu při teplotě místnosti a následně při 100 °C po dobu celkem 140 hodin. Získá se surový produkt (výtěžek 60,5% hmotnostních), který podle analýzy TLC a HPLC obsahuje 55,5 % titulní sloučeniny.
Příklad 29
Za reakčních podmínek popsaných v příkladu 1, za použití 2,0 molárního ekvivalentu 1,8—diazabicyklo[5.4.0]undec-7-enu v pyridinu se během 44 hodin při 100 °C. Získá surový produkt (výtěžek 6,5 % hmotnostních), který podle analýzy TLC a HPLC obsahuje 3,3 % titulní sloučeniny.
-10CZ 290942 B6
Příklad 30
Za reakčních podmínek popsaných v příkladu 1, za použití fluoridu draselného vterc.amylalkoholu, se během 44 hodin při 100 °C získá surový produkt (výtěžek 85% hmotnostních), který podle analýzy TLC a HPLC obsahuje 3,5 % titulní sloučeniny.
Příklad 31
Pelety 85% hydroxidu draselného (3,96 g, 0,06 mol) se přidají k míchané suspenzi sloučeniny z preparativního postupu 4 (9,85 g, 0,02 mol) v ethanolu (30 ml). Ke vzniklé směsi se přidá voda (30 ml), čímž se získá čirý roztok. Reakční směs se 5 hodin zahřívá ke zpětnému toku a za sníženého tlaku se z ní odpaří převážná část ethanolu. Výsledná směs se zředí vodou (60 ml) a pH vodné směsi se za použití zředěné kyseliny sírové nastaví na 7. Vysrážený produkt se 30 minut nechá granulovat. Pevná látka se shromáždí filtrací, promyje vodou a vysuší za vakua. Získá se 7,96 g produktu, který podle analýzy HPLC obsahuje 96,4 % titulní sloučeniny.
Příklady 32 až 34
Za reakčních podmínek popsaných v příkladu 1, za použití oxidu bamatého v acetonitrilu se během 52 hodin při teplotě zpětného toku získá titulní sloučenina (89 %) o čistotě nad 99 % podle analýzy HPLC a TLC.
Výše popsaný postup se opakuje za použití dimethylformamidu, jako rozpouštědla a reakce se provádí 31 hodin při 100 °C. Získá se surový produkt (výtěžek 75,5% hmotnostních), který podle analýzy TLC a HPLC obsahuje 54 % titulní sloučeniny.
Tento postup se znovu opakuje, přičemž se jako rozpouštědla použije pyridinu a reakce se provádí 16 hodin při 100 °C. Získá se surový produkt, který podle analýzy TLC a HPLC obsahuje nejvýše (vlivem kontaminace bamatou solí) 90 % titulní sloučeniny.
Příklad 35
Za reakčních podmínek popsaných v příkladu 1, za použití uhličitanu česného v 4-methylpenten2-onu (methylisobutylketonu) se během 96 hodin při 100 °C získá surový produkt (výtěžek
18,5 % hmotnostních), který podle analýzy TLC a HPLC obsahuje 13 % titulní sloučeniny.
Příklad 36
Za reakčních podmínek popsaných v příkladu 1, za použití hydrogenuhličitanu draselného v terc.amylalkoholu se během 115 hodin při 100 °C získá surový produkt (výtěžek 82,5% hmotnostních), který podle analýzy TLC a HPLC obsahuje 20 % titulní sloučeniny.
Příklad 37
Sloučenina z preparativního postupu 4 (12,32 g, 0,025 mol) se 40 minut zahřívá na 215 až 220 °C. Vzniklá tavenina se nechá zchladnout na teplotu místnosti. Dehtovitý surový produkt se rozpustí v dichlormethanu (25 ml) a přečistí chromatografií na silikagelu za použití směsi methanolu a dichlormethanu s rostoucí polaritou, jako elučního činidla. Vhodné jednosložkové frakce se odpaří za sníženého tlaku, čímž se získá čistá (podle analýzy ’H NMR) titulní
-11 CZ 290942 B6 sloučenina (1,76 g, 14,8 %), zatímco z dalších frakcí se získá dávka méně čisté titulní sloučeniny (0,87 g. 7,3 %). Takto získaný méně čistý produkt se provádí další chromatografií, čímž se získá další množství (0,48 g) čisté titulní sloučeniny. Celkový výtěžek titulní sloučeniny je 2,24 g (18,8%).
Příklady 38 až 40
Míchaná směs sloučeniny z preparativního postupu 4 (12,32 g, 0,025 mol) a 1,2-dichlorbenzenu (61 ml) se 72 hodin zahřívá ke zpětnému toku. Vzniklá tmavohnědá reakční směs se nechá zchladnout a zředí dichlormethanem (60 ml). Výsledná směs se přefiltruje a filtrát se odpaří za sníženého tlaku. Získá se tmavohnědý olej obsahující rozpouštědlo (17,51 g). 28,2% bezrozpouštědlové látky je tvořeno podle analýzy TLC a HPLC titulní sloučeninou.
Výše popsaný postup se zopakuje za použití sulfolanu, jako rozpouštědla a reakce se provádí 5 hodin při asi 205 °C. Získá se surový produkt (výtěžek 14% hmotnostních), který podle analýzy TLC a HPLC obsahuje 12 % titulní sloučeniny.
Při dalším opakování uvedeného postupu za použití N-methylpyrrolidin-2-onu, jako rozpouštědla, se po 3 hodinách při 205 až 210 °C získá surový produkt (výtěžek 21,5 % hmotnostních), který podle analýzy TLC a HPLC obsahuje 6,5 % titulní sloučeniny.
Příklad 41
Za reakčních podmínek popsaných v příkladu 38, přičemž se však reakce provádí po dobu 24 hodin za přítomnosti molekulárního síta o velikosti pórů 0,4 nm, se získá produkt, který obsahuje rozpouštědlo. Podle analýzy HPLC 6,0 % produktu zbaveného rozpouštědla tvoří titulní sloučenina.
Příklad 42
Koncentrovaná kyselina sírová (1,0 ml, 1,84 g, 18,75 mmol) se přidá k míchané suspenzi sloučeniny z preparativního postupu 4 (12,32 g, 0,025 mol) v chlorbenzenu (61 ml). Vzniklá směs se poté zahřívá, dokud nezačne destilace rozpouštědla. Když už destilát není dále zakalený (po shromáždění asi 20 ml) se reakční směs nechá zchladnout na teplotu místnosti a přidá se k ní další množství (20 ml) chlorbenzenu. Poté se reakční směs 20 hodin zahřívá ke zpětnému toku. Chladná reakční směs se smísí sdichlormethanem (lOOml), přičemž vznikne roztok, který se smísí s vodou (100 ml). 5M vodným roztokem hydroxidu sodného se pH vzniklé směsi nastaví na
7. Organická fáze se oddělí, spojí s dichlormethanovým extraktorem (50 ml) vodné fáze se odpaří za sníženého tlaku. Získá se 9,51 g pevné látky, která podle analýzy HPLC obsahuje 5,5 % titulní sloučeniny.
Příklad 43
Koncentrovaná kyselina sírová (1,0 ml, 1,84 g, 18,75 mmol) se přidá k míchanému roztoku sloučeniny z preparativního postupu 4 (6,16 g, 12,5 mmol) v ledové kyselině octové (31 ml). Vzniklá směs se 115 hodin zahřívá na 100 °C a poté se z ní za sníženého tlaku odpaří rozpouštědlo. Zbytek se azeotropicky předestiluje s toluenem (2 x 50 ml). Olejovitý zbytek (10,5 g) se protřepe s vodou (60 ml) a získaná krystalická pevná látka se oddělí, promyje vodou (10 ml) a vysuší. První frakce (2,03 g) se spojí s druhou frakcí (3,48 g), která se získá tak, že se filtrát neutralizuje 20% vodným roztokem hydroxidu sodného a vzniklý produkt se shromáždí, promyje
-12CZ 290942 B6 a vysuší způsobem popsaným výše. Získá se 5,51 g surového produktu, který podle analýzy TLC a HPLC obsahuje 38 % titulní sloučeniny.
Příklad 44
Míchaná směs sloučeniny z preparativního postupu 4 (6,16 g, 12,5 mmol) v ledové kyselině octové (31 ml) se 7 hodin zahřívá na 100 °C a výsledný roztok se nechá zchladnout. Analýza reakční směsi pomocí TLC ukáže, že reakční směs v tomto stupni neobsahuje žádnou titulní io sloučeninu.
K. reakční směsi se přidá 85% vodný roztok kyseliny fosforečné (0,5 %) a vzniklá směs se přerušovaně zahřívá na 100 °C po dobu celkem 300 hodin, načež se odpaří za sníženého tlaku. Zbytek se azeotropicky předestiluje s toluenem a rozpustí ve vodě (50 ml). 20% vodným 15 roztokem hydroxidu sodného se pH míchaného vodného roztoku nastaví na 7 a vmíchání se pokračuje 2 hodiny. Vyloučená sraženina se shromáždí, promyje vodou (20 ml) a vysuší za vakua při 50 °C. Získá se surový produkt (5,21 g), který podle analýzy TLC a HPLC obsahuje 9,1 % titulní sloučeniny.
Příklad 45
Míchaná směs monohydrátu p-toluensulfonové kyseliny (5,71 g, 0,030 mol) a chlorbenzenu (100 ml) se za použití Dean-Starkova zařízení zahřívá ke zpětnému toku, dokud se zní 25 neodstraní veškerá voda, poté nechá zchladnout na teplotu místnosti a přidá se k ní sloučenina z preparativního postupu 4 (24,64 g, 0,050 mol). Reakční směs se 24 hodin za míchání zahřívá ke zpětnému toku, nechá zchladnout a přidá se k ní dichlormethan (200 ml) a voda (200 ml). 2M vodným roztokem hydroxidu sodného se pH reakční směsi nastaví na 7. Organická vrstva se oddělí a spojí s dichlormethanovým extraktem (100 ml) vodné fáze. Spojené organické fáze se 30 promyjí vodou (100 ml) a odpaří za sníženého tlaku. Získá se špinavě bílá pevná látka (24,86 g), která podle analýzy TLC a HPLC obsahuje 7,3 % titulní sloučeniny.
Příklad 46
Chlorid titaničitý (3,3 ml, 5,69 g, 0,30 mol) se přidá k míchané suspenzi sloučeniny z preparativního postupu 4 (12,32 g, 0,025 mol) v bezvodém 1,4-dioxanu (61 ml), přičemž je pozorován silný vývoj plynu. Míchaná reakční směs se 7,5 hodiny zahřívá na asi 70 °C, nechá ochladit na teplotu místnosti a poté smísí s vodou (200 ml). K. vodné směsi se přidá koncentrovaná kyselina 40 chlorovodíková (50 ml), čímž se získá čirý roztok. Tento roztok se promyje dichlormethanem a
40% vodným roztokem hydroxidu sodného se jeho pH nastaví na 12. Výsledná směs se 1 minut míchá a její pH se 5M kyselinou chlorovodíkovou nastaví na 7. Vyloučená sraženina se odfiltruje a promyje dichlormethanem (2 x 200 ml). Spojených dichlormethanových louhů se použije k extrakci vodného filtrátu. Extrakt se odpaří za sníženého tlaku. Získá se pevná látka (11,36 g), 45 která podle analýzy TLC a HPLC obsahuje 33,7 % titulní sloučeniny.
Příklady 47 až 52
Podobným postupem, jaký je popsán v příkladu 46, se za alternativního použití Lewisových kyselin a reakčních podmínek, jejichž varianty jsou uvedeny v tabulce 3, získá titulní sloučenina v korigovaných výtěžcích, které jsou rovněž uvedeny v tabulce 3.
-13CZ 290942 B6
Tabulka 3
Příklad číslo Lewisova kyselina Rozpouštědlo Reakční doba(h) Výtěžek (%)
47 BF3* tetrahydrofuran 72 7,0
48 AIClj 1,4-dioxan 30 7,8
49 FeClj tetrahydrofuran 24 6,3
50 ZnCl2 tetrahydrofuran 72 2,8
51 SiCl4 1,4-dioxan 44 20,5
52 SnCl4 1,4-dioxan 48 30,8
* ve formě diethyltherátu
Preparativní postup 1
5-Chlorsulfonyl-2-ethoxybenzoová kyseliny
Roztavená 2-ethoxybenzoová kyselina (25,0 g, 0,15 mol) se přidá k míchané a ledem chlazené směsi thionylchloridu (11 ml, 0,151 mol) a chlorsulfonové kyseliny (41,3 ml, 0,621 mol), přičemž teplota reakční směsi se udržuje pod 25 °C. Vzniklá směs se míchá 18 hodin při teplotě místnosti a poté nalije do míchané směsi ledu (270 g) a vody (60 ml), čímž se získá špinavě bílá sraženina. V míchání se pokračuje 1 hodinu a poté se vyloučený produkt shromáždí filtrací, promyje vodou a vysuší za vakua. Získá se sloučenina uvedená v nadpisu (36,08 g). Referenční vzorek má po překrystalování ze směsi hexanu a toluenu teplotu tání 115 až 116 °C.
Analýza pro C9H9CIO5S:
vypočteno: C 40,84, H 3,43 % nalezeno: C 41,02, H 3,27 % δ (CDCIj): 1,64 (3H, t), 4,45 (2H, q), 7,26 (1H, d), 8,20 (1H, dd), 8,80 (1H, d).
Preparativní postup 2
2-Ethoxy-5-(4-methylpiperazin-l-ylsulfonyI)benzoová kyselina (a) Jednostupňový postup
1-Methylpiperazin (33,6 ml, 0,303 mol) se při asi 10 °C přidá k míchané suspenzi sloučeniny z preparativního postupu 1 (34,4 g, 0,130 mol) ve vodě (124 ml), přičemž se teplota reakční směsi udržuje pod 20 °C. Vzniklý roztok se ochladí na asi 10 °C a po 5 minutách započne krystalizace pevné látky. Po dalších 2 hodinách se pevná látka shromáždí filtrací, promyje ledovou vodou a vysuší za vakua. Získá se surový produkt (36,7 g). Vzorek tohoto produktu (15,0 g) se přečistí jednohodinovým mícháním v refluxujícím acetonu. Vzniklá suspenze se nechá zchladnout na teplotu místnosti a krystalická pevná látka se shromáždí filtrací a vysuší za vakua. Získá se sloučenina uvedená v nadpise (11,7 g) o teplotě tání 198 až 199 °C, jejíž *H NMR spektrum je shodné se spektrem produktu získaného podle dále popsaného postupu b).
(b) Dvoustupňový postup
Roztok sloučeniny z preparativního postupu 1 (50,0 g, 0,189 mol) v acetonu (150 ml) se přikape k míchané směsi 1-methylpiperazinu (20,81 g, 0,208 mol) a triethylaminu (28,9 ml, 0,207 mol), přičemž teplota reakční směsi se udržuje pod 20 °C. Během přídavku vzniká bílá krystalická pevná látka. V míchání se pokračuje další 1,5 hodiny. Pevný produkt se oddělí filtrací, promyje
- 14CZ 290942 B6 acetonem a vysuší za vakua. Získá se sloučenina uvedená v nadpisu (78,97 g) ve formě hydrochloridové-triethylaminové podvojné soli o teplotě tání 166 až 169 °C.
Analýza pro C14H20N2O5S . CíH^N . HCI:
vypočteno: C 51,55, H 7,79, N 9,02, Cl 7,61 % nalezeno: C 51,33, H 8,14, N 9,06, Cl 8,02 % δ (CD3SOCD3): 1,17 (9H, t), 1,32 (3H, t), 2,15 (3H, s), 2,47 (6H, brs), 2,86 (2H, brs), 3,02 (6H, q), 4,18 (2H, q), 7,32 (1H, d), 7,78 (1H, dd), 7,85 (1H, d).
Podvojná sůl (30,0 g) se míchá ve vodě (120 ml), čímž se získá téměř čirý roztok, který začne rychle krystalovat. Po 2 hodinách se vyloučená pevná látka shromáždí filtrací, promyje vodou a vysuší za vakua. Získá se sloučenina uvedená v nadpisu (14,61 g) ve formě bíle pevné látky. Referenční vzorek, který se získá překrystalováním z vodného ethanolu, má teplotu tání 201 °C.
Analýza pro C14H20N2O5S:
vypočteno: C51,21,H6,14,N8,53% nalezeno: C 51,09, H 6,16, N 8,43 % δ (CD3SOCD3): 1,31 (3H, t), 2,12 (3H, s), 2,34 (4H, brs), 2,84 (4H, brs), 4,20 (2H, q), 7,32 (1H, d), 7,70 (1H, dd), 7,6 (1H, d).
Preparativní postup 3
4-Amino-l-methyl-3-n-propylpyrazol-5-karboxamid
Míchaná suspenze l-methyl-4-nitro-3-n-propylpyrazol-5-karboxamidu (EP-A-0 463 756, 237,7 g, 1,12 mol) a 5% palladia na uhlík (47,5 g) v ethylacetátu (2,02 litru) se 4 hodiny hydrogenuje za tlaku 344,7 kPa při 50 °C až do skončení absorpce vodíku. Chladná reakční směs se přefiltruje a filtrační vrstva se promyje ethylacetátem. Spojené filtráty a promývací louhy poskytnou ethylacetátový roztok sloučeniny uvedené v nadpisu (EP-A-0 463 756) o čistotě, která je dostatečná, aby ho bylo možno použít v následujícím stupni reakční sekvence (viz preparativní postup 4).
Preparativní postup 4
4-[2-Ethoxy-5-(4-methylpiperazin-l-ylsulfonyl)benzamido]-l-methyl-3-n-propylpyrazol-5karboxamid
N,N'-Karbonyldiimidazol (210,8 g, 1,30 mol) se pomocí ethylacetátu (1,36 litru) spláchne do míchané suspenze sloučeniny z preparativního postupu 2 (408,6 g, 1,24 mol) v ethylacetátu (1,50 litru). Vzniklá směs se 0,5 hodiny zahřívá na 55 °C, poté 2 hodiny vaří pod zpětným chladičem a nechá zchladnout na teplotu místnosti, načež se k ní přidá ethylacetátový roztok sloučeniny z preparativního postupu 3 (2,185 kg roztoku, který obsahuje 204 g, 1,12 mol aminu). Reakční směs se 72 hodin míchá při teplotě místnosti a vyloučená krystalická pevná látka se shromáždí filtrací a vysuší za vakua. Získaný produkt, sloučenina uvedená v nadpisu, (425 g), o teplotě tání 204 až 206 °C se spojí s druhou frakcí (70 g), která se získá zkoncentrováním matečného louhu. Referenční vzorek má po překrystalování z vodného methanolu teplotu tání 206 až 208 °C.
-15CZ 290942 B6
Analýzy pro C22H32N6O5S:
vypočteno: C 53,64, H 6,55, N 17,06 % nalezeno: C 53,65, H 6,54, N 17,07 % δ (CDClj): 0,96 (3H, t),l,58 (3H, t), 1,66 (2H, m), 2,27 (3H, s), 2,45 (4H, m), 2,52 (3H, t), 3,05 (4H, brs), 4,40 (2H, q), 5,61 (1H, brs), 7,61 (1H, d), 7,65 (1H, brs), 7,90 (1H, dd), 8,62 (1H, d), 9,25 (1H, brs).
Preparativní postup 5
Methyl-2-ethoxybenzoát
Koncentrovaná kyselina sírová (0,5 ml) se přidá k roztoku 2-ethoxybenzoové kyseliny (50 g, 0,301 mol) v methanolu (500 ml). Vzniklá směs se 70 hodin zahřívá ke zpětnému toku a poté odpaří za sníženého tlaku. Olejovitý zbytek se rozpustí v dichlormethanu (300 ml) a dichlormethanový roztok se promyje postupně vodou (150 ml), vodným roztokem hydrogenuhličitanu sodného (150 ml) a vodou (150 ml) a odpaří za sníženého tlaku. Získá se sloučenina uvedená v nadpisu (49,7 g) ve formě oleje.
δ (CDCI3): 1,44 (3H, t), 3,90 (3H, s), 4,12 (2H, q), 6,95 (2H, m), 7,4 (1H, d), 7,78 (1H, d).
Preparativní postup 6
Methyl-5-chlorsulfonyl-2-ethoxybenzoát
Sloučenina z preparativního postupu 5 (36,4 g, 0,20 mol) se během 10 minut přikape k ledem chlazené kyselině chlorsulfonové (59,8 ml, 0,90 mol), přičemž se teplota reakční směsi udržuje pod 22 °C. Reakční směs se 18 hodin míchá při teplotě místnosti, načež se kní přidá thionylchlorid (14,6 ml, 0,20 mol). Vzniklý roztok se 6 hodin míchá při teplotě místnosti a nalije do míchané směsi ledu (530 g) a vody (120 ml). Rozložená směs se extrahuje dichlormethanem (2 x 200 ml) a spojené extrakty se odpaří za sníženého tlaku. Získá se surová sloučenina uvedená v nadpisu (44,87 g) ve formě bíle pevné látky. Referenční vzorek má po překrystalování z toluenu teplotu tání 99 až 100 °C:
δ (CDC13): 1,52 (3H, t), 3,93 (3H, s), 4,25 (2H, q), 4,25 (2H, s), 7,12 (1H, d), 8,12 (1H, dd), 8,46 (lH,d).
Preparativní postup 7
Methyl-2-ethoxy-5-(4-methylpiperazin-l-ylsulfonyl)benzoát
Roztok surové sloučeniny z preparativního postupu 6 (27,87 g) v acetonu (140 ml) se během 10 minut přikape k míchanému ledu chlazeném roztoku 1-methylpiperazinu (11,02 g, 0,11 mol) a triethylaminu (15,3 ml, 0,11 mol) v acetonu (140 ml), přičemž se teplota reakční směsi udržuje pod 20 °C. Během přídavku se vyloučí bílá sraženina a v míchání se pokračuje další 4 hodiny. Reakční směs se přefiltruje a filtrát se odpaří za sníženého tlaku. Zbytek se azeotropicky předestiluje s toluenem, čímž se získá světle hnědá pryskyřice (41,9 g). Takto připravený surový produkt se granuluje dvouhodinovým mícháním s vodou (100 ml). Získaný produkt se shromáždí filtrací, promyje vodou (2 x 50 ml) a vysuší za vakua při 50 °C. Získá se sloučenina uvedená v nadpisu o teplotě tání 110 až 111 °C.
δ (CDC13): 1,48 (3H, t), 2,27 (3H, t), 2,47 (4H, t), 3,03 (4H, t), 3,90 (3H, s), 4,18 (2H, q), 7,04 (1H, d), 7,81 (1H, dd), 8,15 (1H, d).
-16CZ 290942 B6
Potvrdí se, že sloučenina získaná výše popsaným postupem je identická se sloučeninou získanou konvenční esterifíkací sloučeniny z preparativního postupu 2 methanolem.
Kromě toho se konvenční bazickou hydrolýzou sloučeniny získané výše popsaným postupem získá produkt identický se sloučeninou z preparativního postupu 2.
PATENTOVÉ NÁROKY

Claims (15)

1. Způsob výroby 5-[2-ethoxy-5-(4-methylpiperazin-l-ylsulfonyl)fenyl]-l-methyl-3-npropyl-l,6-dihydro-7H-pyrazolo[4,3-d]pyrimidin-7-onu vzorce I vyznačující se tím, že se cyklizuje sloučenina vzorce II za bazických, neutrálních nebo kyselých podmínek.
2. Způsob podle nároku 1, vyznačující se tím, že se cyklizace provádí za přítomnosti báze, přednostně v rozpouštědle, popřípadě za přítomnosti peroxidu vodíku nebo peroxosoli, a je-li to potřebné, neutralizuje se následně reakční směs.
3. Způsob podle nároku 2, vyznačující se tím, že se použije báze zvolená ze souboru zahrnujícího soli kovů, které tvoří alkanoly s 1 až 12 atomy uhlíku, cykloalkanoly se 3 až 12 atomy uhlíku a cykloalkylalkanoly se 3 až 8 atomy uhlíku v cykloalkylové a 1 až 6 atomy uhlíku v alkylové části, amoniak, alkylaminy s 1 až 12 atomy uhlíku, dialkylaminy s 1 až
-17CZ 290942 B6
12 atomy uhlíku v každé z alkylových částí, cykloalkylaminy se 3 až 8 atomy uhlíku, N-cykloalkyl-N-alkylaminy se 3 až 8 atomy uhlíku v cykloalkylové a 1 až 12 atomy uhlíku v alkylové části, dicykloalkylaminy se 3 až 8 atomy uhlíku v každé z cykloalkylových částí, (cykloalkyl)alkylaminy se 3 až 8 atomy uhlíku v cykloalkylové a 1 až 6 atomy uhlíku v alkylové části. N-(cykloalkyl)alkyl-N-alkylaminy se 3 až 8 atomy uhlíku v cykloalkylové a 1 až 6 atomy uhlíku v první a 1 až 12 atomy uhlíku ve druhé alkylové části, N-(cykloalkyl)-alkyl-N-cykloalkylaminy se 3 až 8 atomy uhlíku v každé z cykloalkylových částí a 1 až 6 atomy uhlíku v alkylové části a di[(cykloalkyl)alkyl]aminy se 3 až 8 atomy uhlíku v každé z cykloalkylových a 1 až 6 atomy uhlíku v alkylové části a heterocyklické aminy zvolené ze souboru zahrnujícího imidazol, triazol, pyrrolidin, piperidin, heptamethylenimin, morfolin, thiomorfolin a 1—alkylpiperazin s 1 až 4 atomy uhlíku v alkylové části; hydridy, fluoridy, hydroxidy, oxidy, uhličitany a hydrogenuhličitany kovů, kde kov je zvolen ze souboru zahrnujícího lithium, sodík, draslík, rubidium, cesium, berylium, hořčík, vápník, stroncium, baryum, hliník, indium, thalium, titan, zirkon, kobalt, měď, stříbro, zinek, kadmium, rtuť a cer; a bicyklické amidiny se 7 až 12 atomy uhlíku a rozpouštědla zvoleného ze souboru zahrnujícího alkanoly s 1 až 12 atomy uhlíku, cykloalkanoly se 3 až 12 atomy uhlíku, cykloalkylalkanoly se 3 až 8 atomy uhlíku v cykloalkylové a 1 až 6 atomy uhlíku v alkylové části, alkanony se 3 až 9 atomy uhlíku, cykloalkanony se 4 až 10 atomy uhlíku, alkylethery s 5 až 12 atomy uhlíku, 1,2-dimethoxyethan, 1,2-diethoxyethan, diglyme, tetrahydrofuran, 1,4-dioxan, benzen, toluen, xylen, chlorbenzen, dichlorbenzen, acetonitril, dimethylsulfoxid, sulfolan, dimethylformamid, dimethylacetamid, N-methylpyrrolidin-2on, pyrrolidin-2-on, pyridin a vodu ajejich směsi.
4. Způsob podle nároku 3, vyznačující se tím, že se použije báze zvolená ze souboru zahrnujícího soli alkalických kovů a kovů alkalických zemin s alkanoly s 1 až 12 atomy uhlíku, cykloalkanoly se 3 až 12 atomy uhlíku a cykloalkylalkanoly se 3 až 8 atomy uhlíku v cykloalkylové a 1 až 6 atomy uhlíku v alkylové části; soli alkalických kovů, které tvoří amoniak, N-(sekundámí nebo terciární alkyl)-N-(primámí, sekundami nebo terciární alkyl)aminy se 3 až 6 atomy uhlíku v každé z alkylových částí, cykloalkylaminy se 3 až 8 atomy uhlíku, N-(cykloalkyl)-N-(primámí, sekundární nebo terciární alkyl)aminy se 3 až 8 atomy uhlíku v cykloalkylové a 3 až 6 atomy uhlíku v alkylové části, dicykloalkylaminy se 3 až 8 atomy uhlíku v každé z cykloalkylových částí a 1-methylpiperazin; hydridy, hydroxidy, oxidy, uhličitany a hydrogenuhličitany alkalických kovů a kovů alkalických zemin; 1,5-diazabicyklo[4.3.0]non-5-en a l,8-diazabicyklo[5.4.0]undec-7-en a rozpouštědla zvoleného ze souboru zahrnujícího ethanol, 2-propanol, sekundární nebo terciární alkanoly se 4 až 12 atomy uhlíku, cykloalkanoly se 3 až 12 atomy uhlíku, terciární cykloalkanoly se 4 až 12 atomy uhlíku, sekundární nebo terciární cykloalkylalkoholy se 3 až 7 atomy uhlíku v cykloalkylové a 2 až 6 atomy uhlíku v alkylové části, alkanony se 3 až 9 atomy uhlíku, 1,2-dimethoxyethan, 1,2-diethoxyethan, diglyme, tetrahydrofuran, 1,4-dioxan, toluen, xylen, chlorbenzen, 1,2-dichlorbenzen, acetonitril, dimethylsulfoxid, sulfolan, dimethylformamid, N-methylpyrrolidin-2-on, pyridin a vodu ajejich směsi.
5. Způsob podle některého z nároků 2 až 4, vyznačující se tím, že se reakce provádí při teplotě v rozmezí od 50 do 170 °C po dobu v rozmezí od 3 do 170 hodin.
6. Způsob podle nároku 5, vyznačující se tím, že se báze použije v množství v rozmezí od 1,0 do 5,0 mol. ekvivalent.
7. Způsob podle nároku 6, vyznačující se tím, že se jako báze použije soli lithia, sodík a draslíku s alkanoly s 1 až 12 atomy uhlíku, cykloalkanoly se 4 až 12 atomy uhlíku, amoniakem, cyklohexylaminem a 1-methylpiperazinem; hydridů lithia, sodíku a draslíku; uhličitanu česného; a oxidu bamatého; a jako rozpouštědla se použije ethanolu, terciárního alkoholu se 4 až 10 atomy uhlíku, terciárního cykloalkanolu s 6 až 8 atomy uhlíku, tetrahydrofuranu, 1,4-dioxanu nebo acetonitrilu, přičemž reakce se provádí při teplotě 60 až 105 °C za použití 1,1 až 2,0 mol. ekvivalent báze.
-18CZ 290942 B6
8. Způsob podle nároku 7, v y z n a č u j í c í se tím. že se použije báze zvolená ze souboru zahrnujícího alkoxidy s 1 až 12 atomy uhlíku a hydridy lithia, sodíku a draslíku, amid sodný, natriumcyklohexylamid a uhličitan česný; jako rozpouštědla se použije ethanolu, terc.butanolu, terc.amylalkoholu, 1-methylcyklohexanolu, tetrahydrofuranu nebo 1,4-dioxanu; přičemž reakce se provádí po dobu 3 až 60 hodin.
9. Způsob podle nároku 8, vyznačující se tím. že se použije báze zvolená ze souboru zahrnujícího ethoxid sodný, terc.butoxid sodný, terc.butoxid draselný a natriumhydrid a rozpouštědla zvoleného ze souboru zahrnujícího ethanol, terc.butanol, terc.amylalkohol a tetrahydrofuran.
10. Způsob podle nároku 1,vyznačuj ící se tím. že se cyklizace provádí zahříváním sloučeniny vzorce II popřípadě za přítomnosti rozpouštědla a/nebo popřípadě za přítomnosti dehydratačního činidla a/nebo za použití mechanického systému odstraňování vody.
11. Způsob podle nároku 10, vy značu j í cí se tím. že se jako rozpouštědla používá látky zvolené ze souboru zahrnujícího 1,2-dichlorbenzen, dimethylsulfoxid, sulfolan, N-methylpyrrolidin-2-on a pyrrolidin-2-on a jejich směsi a jako dehydratačního činidla se používá látky zvolené ze souboru zahrnujícího bezvodý uhličitan draselný, bezvodý uhličitan sodný, bezvodý síran hořečnatý, bezvodý síran sodný, oxid fosforečný a molekulární síta.
12. Způsob podle nároku 10, vyznačující se tím, že se jako rozpouštědla používá látky zvolené ze souboru zahrnujícího 1,2-dichlorbenzen. sulfolan a N-methylpyrrolidin-2-on a jako dehydratačního činidla se používá molekulového síta, přičemž reakce se provádí při 180 až 220 °C po dobu 0,5 až 72 hodin.
13. Způsob podle nároku 1, vyznačující se tím. že se cyklizace provádí za přítomnosti protické kyseliny nebo Lewisovy kyseliny, popřípadě za přítomnosti rozpouštědla.
14. Způsob podle nároku 13, vyznačující se tím, že se jako protické kyseliny použijí anorganické kyseliny, organické sulfokyseliny, organické fosfonové kyseliny nebo organické karboxylové kyseliny a jako Lewisovy kyseliny se použije látky zvolené ze souboru zahrnujícího fluorid boritý, chlorid boritý, bromid boritý, chlorid hlinitý·, bromid hlinitý, chlorid křemičitý, bromid křemičitý, chlorid cíničitý, bromid cíničitý, chlorid fosforečný, bromid fosforečný, fluorid titaničitý, chlorid titaničitý, bromid titaničitý, chlorid železitý, fluorid zinečnatý, chlorid zinečnatý, bromid zinečnatý, jodid zinečnatý, chlorid rtuťnatý, bromid rtuťnatý a jodid rtuťnatý ajako rozpouštědla se použijí látky zvolené ze souboru zahrnujícího alkany s 5 až 12 atomy uhlíku, cykloalkany s 5 až 8 atomy uhlíku, alkanové kyseliny s 1 až 12 atomy uhlíku, alkanoly s 1 až 4 atomy uhlíku, alkanony se 3 až 9 atomy uhlíku, alkylethery s 5 až 12 atomy uhlíku,
1,2-dimethoxyethan, 1,2-diethoxyethan, diglyme, tetrahydrofuran, 1,4-dioxan, benzen, toluen, xylen, chlorbenzen, dichlorbenzen, nitrobenzen, dichlormethan, dibrommethan, 1,2-dichlorethan, acetonitril, dimethylsulfoxid, sulfolan, dimethylformamid, dimethylacetamid, N-methylpyrrolidin-2-on a pyrrolidin-2-on a jejich směsi.
15. Způsob podle nároku 14, vyznačující se tím, že se jako protické kyseliny použije koncentrované kyseliny sírové, kyseliny fosforečné nebo kyseliny p-toluensulfonové, jako Lewisovy kyseliny se použije fluoridu boritého, chloridu hlinitého, chloridu křemičitého, chloridu cíničitého, chloridu titaničitého, chloridu železitého nebo chloridu zinečnatého, jako rozpouštědla se použije ledové kyseliny octové, tetrahydrofuranu, 1,4-dioxanu a chlorbenzenu a reakce se provádí při 65 až 210 °C po dobu 6 až 300 hodin.
CZ19971811A 1996-06-14 1997-06-12 Způsob výroby 5-[2-ethoxy-5-(4-methylpiperazin-1-ylsulfonyl)fenyl]-1-methyl-3-n-propyl-1,6-dihydro-7H-pyrazolo[4,3-d]-pyrimidin-7-onu a meziprodukty pro tento způsob CZ290942B6 (cs)

Applications Claiming Priority (1)

Application Number Priority Date Filing Date Title
GBGB9612514.1A GB9612514D0 (en) 1996-06-14 1996-06-14 Novel process

Publications (2)

Publication Number Publication Date
CZ181197A3 CZ181197A3 (cs) 1998-03-18
CZ290942B6 true CZ290942B6 (cs) 2002-11-13

Family

ID=10795332

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
CZ19971811A CZ290942B6 (cs) 1996-06-14 1997-06-12 Způsob výroby 5-[2-ethoxy-5-(4-methylpiperazin-1-ylsulfonyl)fenyl]-1-methyl-3-n-propyl-1,6-dihydro-7H-pyrazolo[4,3-d]-pyrimidin-7-onu a meziprodukty pro tento způsob

Country Status (48)

Country Link
US (2) US5955611A (cs)
EP (2) EP0916675B1 (cs)
JP (2) JP2866841B2 (cs)
KR (1) KR100207352B1 (cs)
CN (2) CN1106399C (cs)
AP (1) AP717A (cs)
AR (1) AR003401A1 (cs)
AT (2) ATE246194T1 (cs)
AU (1) AU697684B2 (cs)
BG (1) BG62554B1 (cs)
BR (1) BR9703580A (cs)
CA (1) CA2207694C (cs)
CO (1) CO4780028A1 (cs)
CZ (1) CZ290942B6 (cs)
DE (2) DE69723846T2 (cs)
DK (2) DK0812845T3 (cs)
DZ (1) DZ2247A1 (cs)
EA (1) EA000102B1 (cs)
EG (1) EG24123A (cs)
ES (2) ES2134051T3 (cs)
GB (1) GB9612514D0 (cs)
GR (1) GR3031087T3 (cs)
HK (1) HK1033459A1 (cs)
HN (1) HN1997000072A (cs)
HR (1) HRP970326B1 (cs)
HU (1) HU224497B1 (cs)
ID (1) ID18745A (cs)
IL (3) IL125411A (cs)
IN (5) IN187350B (cs)
IS (2) IS1922B (cs)
MA (1) MA24205A1 (cs)
MX (1) MX9704433A (cs)
NO (2) NO304551B1 (cs)
NZ (1) NZ328084A (cs)
OA (1) OA10426A (cs)
PE (2) PE20011303A1 (cs)
PL (1) PL189333B1 (cs)
PT (1) PT916675E (cs)
RS (2) RS49924B (cs)
SA (1) SA97180124B1 (cs)
SG (1) SG50024A1 (cs)
SI (2) SI0812845T1 (cs)
SK (5) SK283893B6 (cs)
TN (1) TNSN97102A1 (cs)
TR (1) TR199700470A2 (cs)
UA (1) UA27085C2 (cs)
UY (2) UY24585A1 (cs)
ZA (1) ZA975259B (cs)

Families Citing this family (53)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US20060222647A1 (en) * 1993-05-27 2006-10-05 Beavo Joseph A Methods and compositions for modulating the activity of PDE5
KR100390612B1 (ko) 1997-04-25 2003-07-07 화이자 인코포레이티드 타입 5 시클릭 구아노신 3',5'-모노포스페이트포스포디에스테라제를 억제하는 성기능 장애 치료용피라졸로피리미디논 제조용 중간체의 제조 방법
IL132993A0 (en) * 1997-05-29 2001-03-19 Mochida Pharm Co Ltd Therapeutic agent for erection failure
US6399618B1 (en) 1997-07-09 2002-06-04 Cardiome Pharma Corp Compositions and methods for modulating sexual activity
GB9722520D0 (en) 1997-10-24 1997-12-24 Pfizer Ltd Compounds
ATE213246T1 (de) * 1997-11-12 2002-02-15 2-phenyl-substituierte imidazotriazinone als phosphodiesterase inhibitoren
ATE247117T1 (de) * 1998-04-20 2003-08-15 Pfizer Pyrazolopyrimidinone cgmp pde5 inhibitoren zur behandlung von sexualfunktionsstörungen
CA2235642C (en) 1998-05-15 2007-11-13 Torcan Chemical Ltd. Processes for preparing sildenafil
ATE264861T1 (de) * 1998-09-04 2004-05-15 Ortho Mcneil Pharm Inc 5-heterozyklyl-pyrazolo(4,3-d)pyrimidin-7-one für die behandlung von männlichen erectilen dysfunktionen
GB9822238D0 (en) * 1998-10-12 1998-12-09 Pfizer Ltd Process for preparation of pyrazolo[4,3-D]pyrimidin-7-ones and intermediates thereof
GB9823103D0 (en) * 1998-10-23 1998-12-16 Pfizer Ltd Pharmaceutically active compounds
GB9823102D0 (en) 1998-10-23 1998-12-16 Pfizer Ltd Pharmaceutically active compounds
GB9823101D0 (en) 1998-10-23 1998-12-16 Pfizer Ltd Pharmaceutically active compounds
KR100353014B1 (ko) * 1998-11-11 2002-09-18 동아제약 주식회사 발기부전 치료에 효과를 갖는 피라졸로피리미디논 화합물
US6087362A (en) * 1999-03-16 2000-07-11 Pentech Pharmaceuticals, Inc. Apomorphine and sildenafil composition
CN1094492C (zh) * 1999-06-21 2002-11-20 杭州神鹰医药化工有限公司 西地那非的制备方法
WO2000078760A1 (fr) * 1999-06-21 2000-12-28 The Biochemical Pharmaceutical Factory Of Zhuhai Sez Procede de preparation de sildenafil, agent et procede d'obtention d'un comprime mixte a base de sildenafil et de chlorhydrate d'apomorphine
CN1077108C (zh) * 1999-07-13 2002-01-02 成都地奥制药集团有限公司 用于制备药物昔多芬的前体化合物
WO2001019827A1 (en) * 1999-09-13 2001-03-22 Cipla Ltd. A novel process for the synthesis of sildenafil citrate
US6075028A (en) * 1999-09-23 2000-06-13 Graham; Richard Method of treating Tourette's syndrome and related CNS disorders
TWI265925B (en) 1999-10-11 2006-11-11 Pfizer Pyrazolo[4,3-d]pyrimidin-7-ones useful in inhibiting type 5 cyclic guanosine 3',5'-monophosphate phosphodiesterases(cGMP PDE5), process and intermediates for their preparation, their uses and composition comprising them
BR0014695A (pt) 1999-10-11 2002-06-18 Pfizer 5-(2-substituìdo-5-heterociclilsulfonilpirid-3-il)-dihi dropirazolo[4,3-d]pirimidin-7-onas como inibidoras de fosfodiesterase
GB0015462D0 (en) * 2000-06-22 2000-08-16 Pfizer Ltd Novel process for the preparation of pyrazolopyrimidinones
US6730786B2 (en) * 2000-06-22 2004-05-04 Pfizer Inc Process for the preparation of pyrazolopyrimidinones
US6667398B2 (en) 2000-06-22 2003-12-23 Pfizer Inc Process for the preparation of pyrazolopyrimidinones
KR100525699B1 (ko) * 2000-06-22 2005-11-03 화이자 인코포레이티드 피라졸로피리미디논의 신규 제조 방법
US6407259B1 (en) 2000-07-28 2002-06-18 Pfizer Inc. Process for the preparation of pyrazoles
EP1176147A1 (en) * 2000-07-28 2002-01-30 Pfizer Limited Process for the preparation of pyrazolo[4,3-d]pyrimidin-7-ones and intermediates thereof
EP1176142A1 (en) * 2000-07-28 2002-01-30 Pfizer Inc. Process for the preparation of pyrazoles
US6821978B2 (en) 2000-09-19 2004-11-23 Schering Corporation Xanthine phosphodiesterase V inhibitors
CN1127506C (zh) * 2001-06-29 2003-11-12 刘宝顺 一种治疗阳痿的新化合物
ES2302835T3 (es) * 2001-08-28 2008-08-01 Schering Corporation Inhibidores de fosfodiesterasa v policiclicos de guanina.
EP1719772A1 (en) 2002-05-31 2006-11-08 Schering Corporation Process for preparing xanthine phosphodiesterase v inhibitors and precursors thereof
DE10232113A1 (de) 2002-07-16 2004-01-29 Bayer Ag Vardenafil Hydrochlorid Trihydrat enthaltende Arzneimittel
CN100374441C (zh) 2003-06-06 2008-03-12 天津倍方科技发展有限公司 二氢吡咯[2，3-d]嘧啶-4-酮衍生物，其制备方法及其制药用途
CN100360531C (zh) * 2003-12-18 2008-01-09 中国人民解放军军事医学科学院放射与辐射医学研究所 用于预防或治疗阳萎和性冷淡的新吡唑并嘧啶类化合物
PL1633364T3 (pl) 2004-01-05 2008-07-31 Teva Pharma Sposób wytwarzania zasady sildenafilu i cytrynianu sildenafilu
EP1779852A3 (en) * 2004-01-05 2007-05-09 Teva Pharmaceutical Industries Ltd. Processes for the production of sildenafil base and citrate salt
DE102005009240A1 (de) 2005-03-01 2006-09-07 Bayer Healthcare Ag Arzneiformen mit verbesserten pharmakokinetischen Eigenschaften
US8071765B2 (en) * 2006-12-21 2011-12-06 Topharman Shanghai Co., Ltd. Process for the preparation of sildenafil and intermediates thereof
ES2310144B1 (es) 2007-06-15 2010-01-12 Galenicum Health, S.L. Intermedios para la preparacion de un inhibidor de la fosfodiesterasa tipo 5.
EP2374460A4 (en) 2008-12-12 2013-08-21 Rhein Siegfried Sa De Cv SILDENAFIL COMPOSITION WITH PULSED RELEASE AND METHOD FOR PRODUCING THIS COMPOSITION
MX2010006227A (es) 2010-06-07 2011-12-14 World Trade Imp Exp Wtie Ag Nuevos derivados 1,4-diazepanos, inhibidores de pde-5.
CN102993205B (zh) * 2012-12-27 2015-04-15 华润赛科药业有限责任公司 一种高收率制备高纯度西地那非游离碱的纯化方法
CN103044330B (zh) * 2013-01-14 2018-11-13 常州亚邦制药有限公司 西地那非中间体4-氨基-1-甲基-3-正丙基吡唑-5-甲酰胺的绿色合成新工艺
CN105085526B (zh) * 2014-05-15 2017-08-01 重庆圣华曦药业股份有限公司 一种改进的西地那非制备方法
CN105753870B (zh) * 2016-04-01 2018-05-22 重庆康刻尔制药有限公司 一种西地那非杂质f及其制备方法和应用
WO2017168174A1 (en) 2016-04-02 2017-10-05 N4 Pharma Uk Limited New pharmaceutical forms of sildenafil
CN105837578A (zh) * 2016-04-05 2016-08-10 重庆康刻尔制药有限公司 一种西地那非杂质d的合成方法
US20190328869A1 (en) 2016-10-10 2019-10-31 Transgene Sa Immunotherapeutic product and mdsc modulator combination therapy
CN113493459B (zh) * 2020-04-07 2022-12-13 广州白云山医药集团股份有限公司白云山制药总厂 Pde5抑制剂化合物及其制备方法和应用
CN112961160A (zh) * 2021-03-05 2021-06-15 遂成药业股份有限公司 一种西地那非的改良合成工艺
CN113754612B (zh) * 2021-10-26 2023-09-26 山东安舜制药有限公司 一种西地那非中间体的制备方法

Family Cites Families (6)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US4871843A (en) * 1983-10-18 1989-10-03 Dropic-Societe Civile De Gestion De Droits De Propriete Industrielle Cyclic benzenesulfonamides, process for their preparation and their use as active substance of pharmaceutical compositions
GB9013750D0 (en) * 1990-06-20 1990-08-08 Pfizer Ltd Therapeutic agents
GB9114760D0 (en) * 1991-07-09 1991-08-28 Pfizer Ltd Therapeutic agents
GB9301192D0 (en) * 1993-06-09 1993-06-09 Trott Francis W Flower shaped mechanised table
KR100390612B1 (ko) * 1997-04-25 2003-07-07 화이자 인코포레이티드 타입 5 시클릭 구아노신 3',5'-모노포스페이트포스포디에스테라제를 억제하는 성기능 장애 치료용피라졸로피리미디논 제조용 중간체의 제조 방법
US6087368A (en) * 1998-06-08 2000-07-11 Bristol-Myers Squibb Company Quinazolinone inhibitors of cGMP phosphodiesterase

Also Published As

Publication number Publication date
NO972481L (no) 1997-12-15
NO306115B1 (no) 1999-09-20
YU25497A (sh) 1998-12-23
IS6634A (is) 2002-11-25
SK283893B6 (sk) 2004-04-06
CA2207694A1 (en) 1997-12-14
BR9703580A (pt) 1998-11-10
HU9701048D0 (en) 1997-08-28
DZ2247A1 (fr) 2002-12-18
SK283894B6 (sk) 2004-04-06
UY24585A1 (es) 1997-12-02
GB9612514D0 (en) 1996-08-14
DK0916675T3 (da) 2003-10-27
SI0916675T1 (en) 2003-12-31
PL320555A1 (en) 1997-12-22
EP0916675A2 (en) 1999-05-19
EG24123A (en) 2008-07-06
AU697684B2 (en) 1998-10-15
EP0812845B1 (en) 1999-07-14
HUP9701048A3 (en) 2000-10-30
EP0916675A3 (en) 1999-07-14
TNSN97102A1 (fr) 2005-03-15
ID18745A (id) 1998-05-07
HRP970326B1 (en) 2000-10-31
PT916675E (pt) 2003-11-28
RS49924B (sr) 2008-09-29
PE20011303A1 (es) 2001-12-25
DE69700321D1 (de) 1999-08-19
IN187319B (cs) 2002-03-23
JP3058863B2 (ja) 2000-07-04
IN187318B (cs) 2002-03-23
EA199700061A1 (ru) 1997-12-30
IS4503A (is) 1997-12-15
CN1149206C (zh) 2004-05-12
IL125411A0 (en) 1999-03-12
AR003401A1 (es) 1998-08-05
JPH11171879A (ja) 1999-06-29
DK0812845T3 (da) 1999-11-29
DE69723846D1 (de) 2003-09-04
CA2207694C (en) 1999-11-23
BG62554B1 (bg) 2000-02-29
CZ181197A3 (cs) 1998-03-18
KR100207352B1 (en) 1999-07-15
NO985064L (no) 1997-12-15
RS20060484A (en) 2007-04-10
MX9704433A (es) 1998-11-30
IS1922B (is) 2004-03-15
NZ328084A (en) 1998-08-26
PE1299A1 (es) 1999-01-13
IL125411A (en) 2000-02-29
SK283897B6 (sk) 2004-04-06
AP9701009A0 (en) 1997-07-31
IS1923B (is) 2004-03-15
IL121000A0 (en) 1997-11-20
GR3031087T3 (en) 1999-12-31
MA24205A1 (fr) 1997-12-31
IN187317B (cs) 2002-03-23
ES2201397T3 (es) 2004-03-16
NO304551B1 (no) 1999-01-11
ATE182150T1 (de) 1999-07-15
SA97180124A (ar) 2005-12-03
PL189333B1 (pl) 2005-07-29
AP717A (en) 1999-01-04
CO4780028A1 (es) 1999-05-26
RS49653B (sr) 2007-09-21
SI0812845T1 (en) 1999-12-31
AU2487897A (en) 1997-12-18
IL121000A (en) 2000-02-29
UA27085C2 (uk) 2000-02-28
CN1168376A (zh) 1997-12-24
HK1033459A1 (en) 2001-08-31
ATE246194T1 (de) 2003-08-15
DE69700321T2 (de) 1999-11-04
SK74397A3 (en) 1998-06-03
CN1282740A (zh) 2001-02-07
SK283896B6 (sk) 2004-04-06
EP0916675B1 (en) 2003-07-30
JPH1081688A (ja) 1998-03-31
CN1106399C (zh) 2003-04-23
SA97180124B1 (ar) 2006-02-08
HRP970326A2 (en) 1998-06-30
SG50024A1 (en) 1998-06-15
NO985064D0 (no) 1998-10-30
ZA975259B (en) 1997-12-15
HUP9701048A2 (hu) 1998-12-28
TR199700470A2 (xx) 1998-01-21
EP0812845A1 (en) 1997-12-17
JP2866841B2 (ja) 1999-03-08
IN187320B (cs) 2002-03-23
US6066735A (en) 2000-05-23
US5955611A (en) 1999-09-21
OA10426A (en) 2001-12-07
DE69723846T2 (de) 2004-03-04
ES2134051T3 (es) 1999-09-16
HU224497B1 (hu) 2005-10-28
BG101569A (en) 1998-01-30
EA000102B1 (ru) 1998-08-27
HN1997000072A (es) 1997-12-26
SK283895B6 (sk) 2004-04-06
UY24612A1 (es) 2000-09-29
KR980002051A (ko) 1998-03-30
NO972481D0 (no) 1997-05-30
IN187350B (cs) 2002-03-30

Similar Documents

Publication Publication Date Title
CZ290942B6 (cs) Způsob výroby 5-[2-ethoxy-5-(4-methylpiperazin-1-ylsulfonyl)fenyl]-1-methyl-3-n-propyl-1,6-dihydro-7H-pyrazolo[4,3-d]-pyrimidin-7-onu a meziprodukty pro tento způsob
EP1383770B1 (de) Verfahren zur herstellung von 4,6-diaminopyrimido 5,4-d]pyrimidinen
CZ296816B6 (cs) Zpusob prípravy pyrazolo[4,3-d]pyrimidin-7-onu a jejich meziprodukty
EP1092720B1 (en) Process for the preparation of pyrazolo [4,3-d] pyrimidin-7-ones-3-pyridylsulphonyl compounds and intermediates thereof
SK7122002A3 (en) Process for the preparation of 6-methyl-2-(4-methyl-phenyl)- imidazo[1,2-a]pyrimidine-3-(n,n-dimethyl-acetamide) and intermediates
EP0586376B1 (en) Process and intermediates for the preparation of anxiolytic perhydro-1H-pyrido[1,2-a]pyrazines
JP2022535112A (ja) ４－フェニル－５－アルコキシカルボニル－２－チアゾール－２－イル－１，４－ジヒドロピリミジン－６－イル］メチル］－３－オキソ－５，６，８，８ａ－テトラヒドロ－１Ｈ－イミダゾ［１，５－ａ］ピラジン－２－イル］－カルボン酸を調製するための代替方法
US4709044A (en) Biotin intermediates
SK77893A3 (en) Process for preparing imidazopyridines
US4782165A (en) Process for biotin intermediates
US5455350A (en) Process and intermediate for certain bis-aza-bicyclic anxiolytic agents
TW391961B (en) Process for preparing sildenafil
KR100364226B1 (ko) 7-할로-1-시클로프로필-6-플루오로-4-옥소-1,4-디히드로-[1.8]나프티리딘-3-카복실레이트의 제조방법
JPS63112580A (ja) テトラヒドロピリド〔２，３−ｄ〕ピリミジン誘導体
CZ281171B6 (cs) Způsob výroby spiroisochinolinpyrrolidinových derivátů
DE10116378A1 (de) Verfahren zur Herstellung von 6-Aryl-4H-s-triazolo[3,4-c]-thieno[2,3-e]-1,4-diazepinen

Legal Events

Date Code Title Description
PD00 Pending as of 2000-06-30 in czech republic
MM4A Patent lapsed due to non-payment of fee

Effective date: 20130612