SK283894B6 - Spôsob výroby 5-[2-etoxy-5-(4-metylpiperazin-1-ylsulfonyl)- fenyl]-1-metyl-3-n-propyl-1,6-dihydro-7H-pyrazolo [4,3-d]pyrimidin-7-ónu - Google Patents

Spôsob výroby 5-[2-etoxy-5-(4-metylpiperazin-1-ylsulfonyl)- fenyl]-1-metyl-3-n-propyl-1,6-dihydro-7H-pyrazolo [4,3-d]pyrimidin-7-ónu Download PDF

Info

Publication number
SK283894B6
SK283894B6 SK1783-2001A SK17832001A SK283894B6 SK 283894 B6 SK283894 B6 SK 283894B6 SK 17832001 A SK17832001 A SK 17832001A SK 283894 B6 SK283894 B6 SK 283894B6
Authority
SK
Slovakia
Prior art keywords
acid
compound
formula
carbon atoms
chloride
Prior art date
Application number
SK1783-2001A
Other languages
English (en)
Inventor
Peter James Dunn
Albert Shaw Wood
Original Assignee
Pfizer Research And Development Company N. V./S. A.
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Family has litigation
First worldwide family litigation filed litigation Critical https://patents.darts-ip.com/?family=10795332&utm_source=google_patent&utm_medium=platform_link&utm_campaign=public_patent_search&patent=SK283894(B6) "Global patent litigation dataset” by Darts-ip is licensed under a Creative Commons Attribution 4.0 International License.
Application filed by Pfizer Research And Development Company N. V./S. A. filed Critical Pfizer Research And Development Company N. V./S. A.
Publication of SK283894B6 publication Critical patent/SK283894B6/sk

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D295/00—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms
    • C07D295/22—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms with hetero atoms directly attached to ring nitrogen atoms
    • C07D295/26—Sulfur atoms
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P13/00—Drugs for disorders of the urinary system
    • A61P13/02—Drugs for disorders of the urinary system of urine or of the urinary tract, e.g. urine acidifiers
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P15/00—Drugs for genital or sexual disorders; Contraceptives
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P15/00—Drugs for genital or sexual disorders; Contraceptives
    • A61P15/10—Drugs for genital or sexual disorders; Contraceptives for impotence
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D231/00—Heterocyclic compounds containing 1,2-diazole or hydrogenated 1,2-diazole rings
    • C07D231/02—Heterocyclic compounds containing 1,2-diazole or hydrogenated 1,2-diazole rings not condensed with other rings
    • C07D231/10—Heterocyclic compounds containing 1,2-diazole or hydrogenated 1,2-diazole rings not condensed with other rings having two or three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D231/14—Heterocyclic compounds containing 1,2-diazole or hydrogenated 1,2-diazole rings not condensed with other rings having two or three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D241/00—Heterocyclic compounds containing 1,4-diazine or hydrogenated 1,4-diazine rings
    • C07D241/02—Heterocyclic compounds containing 1,4-diazine or hydrogenated 1,4-diazine rings not condensed with other rings
    • C07D241/04—Heterocyclic compounds containing 1,4-diazine or hydrogenated 1,4-diazine rings not condensed with other rings having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D403/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00
    • C07D403/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00 containing two hetero rings
    • C07D403/12—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00 containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D487/00—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, not provided for by groups C07D451/00 - C07D477/00
    • C07D487/02—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, not provided for by groups C07D451/00 - C07D477/00 in which the condensed system contains two hetero rings
    • C07D487/04—Ortho-condensed systems

Landscapes

  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Endocrinology (AREA)
  • Reproductive Health (AREA)
  • Gynecology & Obstetrics (AREA)
  • Urology & Nephrology (AREA)
  • Nitrogen Condensed Heterocyclic Rings (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)
  • Plural Heterocyclic Compounds (AREA)
  • Low-Molecular Organic Synthesis Reactions Using Catalysts (AREA)
  • Nitrogen And Oxygen Or Sulfur-Condensed Heterocyclic Ring Systems (AREA)
  • Steroid Compounds (AREA)

Abstract

Je opísaný spôsob výroby 5-[2-etoxy-5-(4-metylpiperazin-1- ylsulfonyl)fenyl]-1-metyl-3-n-propyl-1,6-dihydro-7H-pyrazolo- [4,3-d]pyrimidin-7-ónu vzorca (I), pri ktorom sa cyklizuje zlúčenina vzorca (II) za kyslých podmienok za prítomnosti protónovej kyseliny alebo Lewisovej kyseliny, prípadne za prítomnosti rozpúšťadla pri teplote 65 až 210 °C.ŕ

Description

Oblasť techniky
Vynález sa týka spôsobu výroby zlúčeniny vzorca (1)
t. j. 5-[2-etoxy-5-(4-metylpiperazin-l-ylsulfonyl)fenyl]-l-metyl-3-n-propyl-l,6-dihydro-7H-pyrazolo[4,3-d]pyrimidin-7-ónu, ktorý je známy ako sildenafil.
Doterajší stav techniky
Zistilo sa, že Sildenafil, ktorý bol prvý raz opísaný v EP-A-0463756, je okrem iného užitočný najmä na liečbu samčej erektilnej dysfunkcie (pozri WO-A-94/28902).
Spôsobom podľa vynálezu je možné pripraviť sildenafil účinnejšie ako podľa EP-A-0463756 a s prekvapením sa pri ňom priamo získa sildenafil so štandardnou kvalitou na klinické použitie, takže je možné vyhnúť sa nutnosti zaradenia následných purifikačných stupňov. Pod označením sildenafil so štandardnou kvalitou na klinické použitie sa rozumie látka, ktorá je dostatočne čistá na to, aby ju bolo možné podávať človeku.
Podstata vynálezu
Kľúčovým stupňom celého postupu je uzavretie kruhu v bezprostrednom prekurzore sildenafilu, t. j. v bisamide vzorca (II)
Predmetom vynálezu je teda spôsob výroby zlúčeniny vzorca (I), ktorého podstata spočíva v tom. že sa cyklizuje zlúčenina vzorca (11) za kyslých podmienok.
Cyklizácia podľa vynálezu sa uskutočňuje reakciou zlúčeniny vzorca (II) s protónnou kyselinou alebo Lewisovou kyselinou, prípadne za prítomnosti rozpúšťadla.
Ako vhodné protónne kyseliny je možné uviesť anorganické kyseliny, organické sulfokyscliny, organické fosfónové kyseliny a organické karboxylové kyseliny.
Z protónnych kyselín sa dáva prednosť koncentrovanej kyseline sírovej, kyseline fosforečnej a kyseline p-toluénsulfónovej.
Ako vhodné Lewisove kyseliny je možné uviesť fluorid boritý, chlorid boritý, bromid boritý, chlorid hlinitý, bromid hlinitý, chlorid kremičitý, bromid kremičitý, chlorid cíničitý, bromid cíničitý, chlorid fosforečný, bromid fosforečný, fluorid titaničitý, chlorid titaničitý, bromid titaničitý. chlorid železitý, fluorid zinočnatý, chlorid zinočnatý, bromid zinočnatý, jodid zinočnatý, chlorid ortutnatý, bromid ortutnatý a jodid ortutnatý.
Z Lewisových kyselín sa dáva prednosť fluoridu boritému. chloridu hlinitému, chloridu kremičitému, chloridu cíničitému, chloridu titaničitému, chloridu železitému a chloridu, zinočnatému.
Ako vhodné rozpúšťadlá je možné uviesť alkány s 5 až 12 atómami uhlíka, cykloalkány s 5 až 8 atómami uhlíka, alkánové kyseliny s 1 až 12 atómami uhlíka, alkanolv s 1 až 4 atómami uhlíka, alkanóny s 3 až 9 atómami uhlíka, alkylétery s 5 až 12 atómami uhlíka, 1,2-dimetoxyetán, 1,2-dietoxyetán, diglym, tetrahydrofúrán, 1.4-dioxán, benzén, toluén, xylén, chlórbenzén, dichlórbenzén, nitrobenzén, dichlórmetán, dibrómmetán, 1.2-dichlóretán, acetonitril, dimetylsulfoxid, sulfolán. dimetylformamid, dimetylacetamid. N-mctylpyrolidin-2-ón a pyrolidin-2-ón a ich zmesi.
Z rozpúšťadiel sa dáva prednosť ľadovej kyseline octovej, tetrahydrofuránu. 1.4-dioxánu a chlórbenzénu.
Reakcia sa prednostne uskutočňuje pri 65 °C až 210 °C 6 až 300 hodín.
Zlúčeninu vzorca (ľ) je možné izolovať a čistiť konvenčnými technikami, lak sa napríklad v prípade, že sa zlúčenina vzorca (1) získa vo forme soli, neutralizuje prípadne vopred zriedená reakčná zmes, vzniknutý produkt sa zhromaždí filtráciou/extrakciou a prípadne prekryštalizuje.
Alternatívne je možné zlúčeninu vzorca (I) účelne izolovať a/alebo čistiť štandardnými chromatografickými postupmi.
Zlúčeninu vzorca (II), ktorá je potrebná na prípravu zlúčeniny vzorca (I), je možné získať s použitím zvyčajných postupov spôsobom znázorneným v nasledujúcej reakčnej schéme.
Zlúčeninu vzorca (IV) jc teda možné pripraviť chlórsulfonyláciou kyseliny 2-etoxybenzoovej. t. j. zlúčeniny vzorca (III). Zlúčenina vzorca (III) sa obvykle pridáva k ľadom chladenej zmesi približne 1 molového ekvivalentu tionylchloridu a približne 4 molových ekvivalentov kyseliny chlórsulfónovej, pričom teplota reakčnej zmesi sa udržiava pod 25 °C. Potom sa reakcia nechá prebiehať až do skončenia pri teplote miestnosti.
Konverzia zlúčeniny vzorca (IV) na zlúčeninu vzorca (V) sa uskutočňuje N-sulfonyláciou 1-metylpiperazínu a dá sa uskutočniť ako jednostupňový alebo dvojstupňový spôsob. Pri jednostupňovom postupe sa približne 2,3 molového ekvivalentu 1-metylpiperazínu pri približne 10 °C pridá k vodnej suspenzii zlúčeniny vzorca (IV), pričom teplota reakčnej zmesi sa udržiava pod 20 °C; teplota vzniknutej reakčnej zmesi sa potom udržiava pri asi 10 °C. Alternatívne je možné množstvo 1-metylpiperazínu znížiť na približne 1,1 molového ekvivalentu s použitím približne 1 molového ekvivalentu hydroxidu sodného ako pomocnej zásady. Pri dvojstupňovom postupe sa roztok zlúčeniny vzorca (IV) vo vhodnom rozpúšťadle, napríklad v acetóne, pridá k zmesi asi 10 % nadbytku 1-metylpiperazínu a asi 10 % nadbytku vhodného akceptora kyseliny, napríklad terciárnej zásady, ako trietylamínu, pričom teplota reakčnej zmesi sa udržiava pod 20 °C. Ak sa ako pomocná zásada použije trietylamín, izoluje sa intermediáma hydrochloridová trietylamínová podvojná soľ zlúčeniny vzorca (V), ktorá je v schéme uvedená ako zlúčenina vzorca (VA). Táto soľ sa premení pôsobením vody na zlúčeninu vzorca (V).
Pri účelnom alternatívnom spôsobe výroby zlúčeniny vzorca (V) sa použije alkyl-2-etoxybenzoát s 1 až 4 atómami uhlíka v alkylovej časti (získaný konvenčnou esterifikáciou zlúčeniny vzorca III) ako chlórsulfonylačný substrát a získaný sulfonylchlorid sa podrobí reakcii s 1-metylpiperazínom opísanej skôr, po ktorej nasleduje štandardná hydrolýza esterovej skupiny. Ďalšie možnosti syntézy zlúčeniny vzorca (V) z kyseliny salicylovej a jej derivátov sú odborníkom v tomto odbore zrejmé.
Kopuláciu zlúčeniny vzorca (V) so zlúčeninou vzorca (Vil) je možné uskutočniť s použitím veľkého počtu reakcií, ktorých výsledkom je vznik amidickej väzby. Tieto reakcie sú odborníkom v tomto odbore dobre známe. Tak sa napríklad karboxylová funkčná skupina zlúčeniny vzorca (V) najskôr aktivuje asi 5 % nadbytkom reakčného činidla, ako Ν,Ν'-karbonyldimidazolu vo vhodnom rozpúšťadle, ako etylacetáte, približne pri teplote miestnosti až asi 80 °C, na to sa imidazolidový medziprodukt vzorca (VII) nechá reagovať pri asi 20 až asi 60 °C.
Aminopyrazol vzorca (VII) sa dá získať konvenčnou redukciou príslušného nitropyrazolu vzorca (VI), napríklad s použitím hydrogenácie katalyzovanej paládiom vo vhodnom rozpúšťadle, ako etylacetáte. Vzniknutý roztok zlúčeniny vzorca (Vil) je možné po filtrácii priamo použiť na kopulačnú reakciu so zlúčeninou vzorca (V).
Cyklizačnou reakciou zlúčeniny vzorca (II) sa získa zlúčenina vzorca (I) s výťažkami až 95 %. Celkový výťažok zlúčeniny vzorca (I) vzhľadom na derivát kyseliny benzoovej vzorca (III), ako východiskovú látku, je teda v závislosti od toho, či sa použije jednostupňový alebo dvojstupňový sulťonylačný postup, 51,7 % alebo 47,8 %. Tento výťažok je veľmi priaznivý v porovnaní s postupom opísaným v EP-A-0463756, pri ktorom celkový výťažok zlúčeniny vzorca (I) z 2-etoxybenzoyl-chloridu (teda aj zo zlúčeniny vzorca (III) za predpodkladu, že derivát chloridu kyseliny je možné z nej získať kvantitatívne) je 27,6 %. Pri alternatívnom porovnaní môže byť celkový výťažok zlúčeniny vzorca (I) vzhľadom na nitropyrazol vzorca (VI) pri postupe podľa tohto vynálezu dokonca 85,2 %, zatiaľ čo pri postupe podľa EP-A-0463756 je celkový výťažok zlúčeniny vzorca (1) zo zlúčeniny vzorca (VI) 23,1 %.
Alternatívny spôsob podľa vynálezu na výrobu zlúčeniny vzorca (I), ktorý je opísaný skôr, je teda podstatne účinnejší a výhodnejší ako spôsob známy z doterajšieho stavu techniky. Medziprodukty vzorca (II), (V) a (VA) tvoria tiež súčasť tohto vynálezu.
Syntézy zlúčeniny vzorca (I) a medziprodukty pre tieto syntézy sú opísané v nasledujúcich príkladoch a preparatívnvch postupoch. V prípade, že zlúčenina vzorca (I) nebola izolovaná a (ak je to potrebné) prečistená, stanovenie jej výťažkov a analýza reakčnej zmesi boli uskutočnené pomocou kvantitatívnej chromatografie na tenkej vrstve (TLC) s použitím dosák so silikagélom Merck 60 a zmesi toluénu, etanolu denaturovaného metanolom a 0880 vodného roztoku amoniaku ako rozpúšťadlového systému a/alebo pomocou vysokoúčinnej kvapalinovej chromatografie (HPLC) s použitím Gilsonovho zariadenia s 15 cm stĺpcom s obrátenými fázami C18 a zmesi trietylamínu, fosforečnanovcho tlmivého roztoku vo vodnom roztoku acetonitrilu a metanolu ako mobilnej fázy.
Spektrá 'H nukleárnej magnetickej rezonancie (NMR) sa zaznamenali pomocou spektrometra Varian Unity 300 a vo všetkých prípadoch boli v súlade s navrhnutou štruktúrou. Charakteristické posuny (6) sú vyjadrené v dieloch na milión dielov smerom nadol od tetrametylsilánu pomocou obvyklých skratiek na označovanie signifikantných píkov, napríklad: s - singlet, d - dublet, t -triplet, q - kvartet, h - hextet, m - multiplet, br - široký.
Pod pojmom „teplota miestnosti“ sa rozumie teplota v rozmedzí 20 až 25 °C.
Príklady uskutočnenia vynálezu
Príprava titulnej zlúčeniny, 5-[2-etoxy-5-(4-metylpiperazin-1 -yl sulfon yljfenyl] -1 -metyl-3-n-propyl-1,6-dihydro-7H-pyrazolo[4,3-d]pyrimidin-7-ónu
Príklad 1
Koncentrovaná kyselina sírová (1,0 ml, 1,84 g, 18,75 mmol) sa pridá k miešanej suspenzii zlúčeniny z preparatívneho postupu 4 (12,32 g, 0,025 mol) v chlórbenzéne (61 ml). Vzniknutá zmes sa potom zohrieva, kým nezačne destilácia rozpúšťadla. Keď už destilát nie je ďalej zakalený (po zhromaždení asi 20 ml) sa reakčná zmes nechá vychladnúť na teplotu miestnosti a pridá sa k nej ďalšie množstvo (20 ml) chlórbenzénu. Potom sa reakčná zmes 20 hodín zohrieva pri spätnom toku. Chladná reakčná zmes sa zmieša s dichlórmetánom (100 ml), pričom vznikne roztok, ktorý sa zmieša s vodou (100 ml). 5M vodným roztokom hydroxidu sodného sa nastaví pH vzniknutej zmesi na 7. Organická fáza sa oddelí, spojí s dichlórmetánovým extraktom (50 ml) vodnej fázy a odparí za zníženého tlaku. Získa sa 9,51 g tuhej látky, ktorá podľa analýzy HPLC obsahuje 5,5 % titulnej zlúčeniny.
Príklad 2
Koncentrovaná kyselina sírová (1,0 ml, 1,84 g, 18,75 mmol) sa pridá k miešanému roztoku zlúčeniny z preparatívneho postupu 4 (6,16 g, 12,5 mmol) v ľadovej kyseline octovej (31 ml). Vzniknutá zmes sa 115 hodín zohrieva na 100 °C a potom sa z nej za zníženého tlaku odparí rozpúšťadlo. Zvyšok sa azeotropne predestiluje s toluénom (2 x 50 ml). Olejovitý zvyšok (10,5 g) sa pretrepe s vodou (60 ml) a získaná kryštalická tuhá látka sa oddelí, premyje vodou (10 ml) a vysuší. Prvá frakcia (2,03 g) sa spojí s druhou frakciou (3,48 g), ktorá sa získa tak, že sa filtrát neutralizuje 20 % vodným roztokom hydroxidu sodného a vzniknutý produkt sa zhromaždi, premyje a vysuší spôsobom opísaným skôr. Získa sa 5,51 g surového produktu, ktorý podľa analýzy TLC a HPLC obsahuje 38 % titulnej zlúčeniny.
Príklad 3
Miešaná zmes zlúčeniny z preparatívneho postupu 4 (6,16 g, 12,5 mmol) v ľadovej kyseline octovej (31 ml) sa 7 hodín zohrieva na 100 °C a výsledný roztok sa nechá vy chladnúť. Analýza reakčnej zmesi pomocou T1C ukáže, že reakčná zmes v tomto stupni neobsahuje žiadnu titulnú zlúčeninu.
K reakčnej zmesi sa pridá 85 % vodný roztok kyseliny fosforečnej (0,5 ml) a vzniknutá zmes sa prerušovane zohrieva na 100 °C celkom 300 hodín, na to sa odparí za zníženého tlaku. Zvyšok sa azeotropne predestiluje s toluénom a rozpustí vo vode (50 ml). 20 % vodným roztokom hydroxidu sodného sa pH miešaného vodného roztoku nastaví na 7 a v miešaní sa pokračuje 2 hodiny. Vylúčená zrazenina sa zhromaždí, premyje vodou (20 ml) a vysuší za vákua pri 50 °C. Získa sa surový produkt (5,21 g), ktorý podľa analýzy TLC a HPLC obsahuje 9,1 % titulnej zlúčeniny.
Príklad 4
Miešaná zmes monohydrátu kyseliny p-toluénsulfónovej (5,71 g, 0,030 mol) a chlórbenzénu (100 ml) sa s použitím Deanovho-Starkovho zariadenia zohrieva pri spätnom toku, kým sa z nej neodstráni celé množstvo vody, potom sa nechá vychladnúť na teplotu miestnosti a pridá sa k nej zlúčenina z preparatívneho postupu 4 (24,64 g, 0,050 mol). Reakčná zmes sa 24 hodín za miešania zohrieva pri spätnom toku, nechá vychladnúť a pridá sa k nej dichlórmetán (200 ml) a voda (200 ml). 2M vodným roztokom hydroxidu sodného sa pH reakčnej zmesi nastaví na 7. Organická vrstva sa oddelí a spojí s dichlórmetánovým extraktom (100 ml) vodnej fázy. Spojené organické fázy sa premyjú vodou (100 ml) a odparia za zníženého tlaku. Získa sa špinavo biela tuhá látka (24,86 g), ktorá podľa analýzy TLC a HPLC obsahuje 7,3 % titulnej zlúčeniny.
Príklad 5
Chlorid titaničitý (3,3 ml, 5,69 g, 0,030 mol) sa pridá k miešanej suspenzii zlúčeniny z preparatívneho postupu 4 (12,32 g, 0,025 mol) v bezvodom 1,4-dioxáne (61 ml), pričom sa pozoruje silný vývoj plynu. Miešaná reakčná zmes sa 7,5 hodiny zohrieva na asi 70 °C, nechá ochladiť na teplotu miestnosti a potom zmieša s vodou (200 ml). K vodnej zmesi sa pridá koncentrovaná kyselina chlorovodíková (50 ml), čím sa získa číry roztok. Tento roztok sa premyje dichlórmetánom a 40 % vodným roztokom hydroxidu sodného sa jeho pH nastaví na 12. Výsledná zmes sa 10 minút mieša a jej pH sa nastaví 5M kyselinou chlorovodíkovou na 7. Vylúčená zrazenina sa odfiltruje a premyje dichlórmetánom (2 x 200 ml). Spojené dichlórmetánové lúhy sa použijú na extrakciu vodného filtrátu. Extrakt sa odparí za zníženého tlaku. Získa sa tuhá látka (11,36 g), ktorá podľa analýzy TLC a HPLC obsahuje 33,7 % titulnej zlúčeniny.
Príklady 6 až 11
Podobným postupom, ako je opísaný v príklade 5. sa za alternatívneho použitia Lewisových kyselín a reakčných podmienok, ktorých varianty sú uvedené v nasledovnej tabuľke, získa titulná zlúčenina s korigovanými výťažkami, ktoré sú taktiež uvedené v tabuľke.
Tabuľka
Príklad číslo Lewisova kyselina Rozpúšťadlo Reakčný čas (h) Výťažok (%)
6 bf3* tetrahydrofurán 72 7,0
7 AlCb 1,4-dioxán 30 7,8
8 FeCI, tetrahydrofurán 24 6,3
9 ZnCl, tetrahydrofurán 72 2,8
10 SiCl4 1,4-dioxán 44 20,5
11 SnCl4 1,4-dioxán 48 30,8
*vo forme dietylterátu
Preparatívny postup 1
Kyselina 5-chlórsulfonyl-2-etoxybenzoová
Roztavená kyselina 2-etoxybenzoová (25,0 g, 0.150 mol) sa pridá k miešanej a ľadom chladenej zmesi tionylchloridu (11 ml, 0,151 mol) a kyseliny chlórsulfónovej (41,3 ml, 0,621 mol), pričom teplota reakčnej zmesi sa udržiava pod 25 °C. Vzniknutá zmes sa mieša 18 hodín pri teplote miestnosti a potom sa naleje do miešanej zmesi ľadu (270 g) a vody (60 ml), čím sa získa špinavo biela zrazenina. V miešaní sa pokračuje 1 hodinu a potom sa vylúčený produkt zhromaždí filtráciou, premyje vodou a vysuší za vákua. Získa sa zlúčenina uvedená v nadpise (36,08 g). Referenčná vzorka má po prekryštalizovaní zo zmesi hexánu a toluénu teplotu topenia 115 až 116 °C.
Analýza pre C9II9C1O5S: vypočítané: C 40,84, H 3.43 % nájdené: C 41,02, H 3,27% δ (CDCIj): 1,64 (3H,ť), 4,45 (2H, q), 7,26 (IH, d), 8,20 (1 H, dd), 8,80(1 H, d)
Preparatívny postup 2
Kyselina 2-etoxy-5-(4-metylpiperazin-l -ylsulfonvljbenzoová
a) Jednostupňový postup
1-Metylpiperazín (33,6 ml, 0,303 mol) sa pri asi 10 °C pridá k miešanej suspenzii zlúčeniny z preparatívneho postupu 1 (34,4 g, 0.130 mol) vo vode (124 ml), pričom teplota reakčnej zmesi sa udržiava pod 20 °C. Vzniknutý roztok sa ochladí na asi 10 °C a po 5 minútach sa začne kryštalizácia tuhej látky. Po ďalších 2 hodinách sa tuhá látka zhromaždí filtráciou, premyje ľadovou vodou a vysuší za vákua. Získa sa surový produkt (36,7 g). Vzorka tohto produktu (15,0 g) sa prečistí jednohodinovým miešaním v refluxujúcom acetóne. Vzniknutá suspenzia sa nechá vychladnúť na teplotu miestnosti a kryštalická tuhá látka sa zhromaždí filtráciou a vysuší za vákua. Získa sa zlúčenina uvedená v nadpise (11,7 g) s teplotou topenia 198 až 199 °C, ktorej 'H NMR spektrum je zhodné so spektrom produktu získaného podľa ďalej opísaného postupu b).
b) Dvojstupňový postup
Roztok zlúčeniny z preparatívneho postupu 1 (50,0 g, 0,189 mol) v acetóne (150 ml) sa prikvapká k miešanej zmesi 1-metylpiperazínu (20,81 g, 0,208 mol) a trietylamínu (28,9 ml, 0,207 mol), pričom teplota reakčnej zmesi sa udržiava pod 20 °C. Počas pridávania vzniká biela kryštalická tuhá látka. V miešaní sa pokračuje ďalšiu 1.5 hodinu. Tuhý produkt sa oddelí filtráciou, premyje acetónom a vysuší za vákua. Získa sa zlúčenina uvedená v nadpise (78,97 g) vo forme hydrochloridovcj-trictylamínovcj podvojnej soli s teplotou topenia 166 až 169 °C.
Analýza pre C14H20N2O,S . C6H15N . HC1: vypočítané: C 51,55, H 7,79, N 9,02. Cl 7.61 % nájdené: c 51.33. H 8,14. N 9,06. Cl 8,02 % δ (CD3SOCD3): 1,17 (9H, t), 1,32 (3H, t), 2,15 (3H, s), 2,47 (6H, brs), 2,86 (2H, brs), 3,02 (6H, g), 4,18 (2H, q), 7,32 (1 H, d), 7,78 (1 H, dd), 7,85 (1 H, d)
Podvojná soľ (30,0 g) sa mieša vo vode (120 ml), čim sa získa takmer číry roztok, ktorý začne rýchlo kryštalizovať. Po 2 hodinách sa vylúčená tuhá látka zhromaždí filtráciou, premyje vodou a vysuší za vákua. Získa sa zlúčenina uvedená v nadpise (14.61 g) vo forme bielej tuhej látky. Referenčná vzorka, ktorá sa získa prekryštalizovaním z vodného roztoku etanolu, má teplotu topenia 201 °C. Analýza pre Cl4H2oN205S: vypočítané: C 51,21. H 6.14, N 8,53 % nájdené: C 51,09, H 6,16, N 8,43 % (CDjSOCDj): 1,31 (3K, t), 2,12 (3H, s), 2,34 (4H, brs), 2,84 (4H, brs), 4,20 (2H, q), 7,32 (IH, d), 7,80 (IH, dd), 7,86 (IH, d)
Preparatívny postup 3
4-Amino-1 -metyl-3 -n-propylpyrazol-5-karboxamid
Miešaná suspenzia l-metyl-4-nitro-3-n-propylpyrazol-5-karboxamidu (EP-A-0 463 756, 237,7 g, 1,12 mol) a 5 % paládia na uhlíku (47,5 g) v etylacetáte (2,02 litra) sa 4 hodiny hydrogenuje za tlaku 344,7 kPa pri 50 °C až do skončenia absorpcie vodíka. Chladná reakčná zmes sa prefdtruje a filtračná vrstva sa premyje etylacetátom. Spojené filtráty a premývacie lúhy poskytnú etylacetátový roztok zlúčeniny uvedenej v nadpise (EP-A-0 463 756) s čistotou, ktorá je dostatočná na to, aby ho bolo možné použiť v nasledujúcom stupni reakčnej sekvencie (pozri preparatívny postup 4).
Preparatívny postup 4 4-[2-Etoxy-5-(4-metylpiperazin-1 -ylsulfonyljbenzamidoj-1 -metyl-3-n-propylpyrazol-5-karboxamid
N,N'-Karbonyldimidazol (210,8 g, 1,30 mol) sa pomocou etylacetátu (1,36 litra) spláchne do miešanej suspenzie zlúčeniny z preparatívneho postupu 2 (408,6 g, 1,24 mol) v etylacetáte (1,50 litra). Vzniknutá zmes sa 0,5 hodiny zohrieva na 55 °C, potom 2 hodiny varí pod spätným chladičom a nechá vychladnúť na teplotu miestnosti, na to sa k nej pridá etylacetátový roztok zlúčeniny z preparatívneho postupu 3 (2,185 kg roztoku, ktorý obsahuje 204 g, 1,12 mol amínu). Reakčná zmes sa 72 hodín mieša pri teplote miestnosti a vylúčená tuhá kryštalická látka sa zhromaždí filtráciou a vysuší za vákua. Získaný produkt, zlúčenina uvedená v nadpise, (425 g) s teplotou topenia 204 až 206 °C sa spojí s druhou frakciou (70 g), ktorá sa získa skoncentrovaním kryštalizačného lúhu. Referenčná vzorka má po prekryštalizovaní z vodného roztoku metanolu teplotu topenia 206 až 208 °C.
Analýza pre C22Hj2N6O5S: vypočítané: C 53,64, H 6,55, N 17,06 % nájdené: C 53,65, H 6,54, N 17,07 % δ (CDClj): 0,96 (3H, t), 1,58 (3H, t), 1,66 (2H, m), 2,27 (3H, s), 2,45 (4H, m), 2,52 (2H, t), 3,05 (4H, brs), 4,40 (2H, q), 5,61 (IH, brs), 7,61 (IH, d), 7,65 (IH, brs), 7,90 (IH, dd), 8,62 (IH, d), 9,25 (IH, brs)
Preparatívny postup 5 Metyl-2-etoxybenzoát
Koncentrovaná kyselina sírová (0,5 ml) sa pridá k roztoku kyseliny 2-etoxybenzoovej (50 g, 0,301 mol) v metanole (500 ml). Vzniknutá zmes sa 70 hodín zohrieva pri spätnom toku a potom sa odparí za zníženého tlaku. Olejovitý zvyšok sa rozpustí v dichlórmetáne (300 ml) a dichlórmetánový roztok sa premyje postupne vodou (150 ml), vodným roztokom hydrogenuhličitanu sodného (150 ml) a vodou (150 ml) a odparí za zníženého tlaku. Získa sa zlúčenina uvedená v nadpise (49,7 g) vo forme oleja.
δ (CDClj): 1,44 (3H, t), 3,90 (3H, s), 4,12 (2H, q), 6,95 (2H,m), 7,44 (IH, d), 7,78 (IH, d)
Preparatívny postup 6 Metyl-5-chlórsulfonyl-2-etoxybenzoát
Zlúčenina z preparatívneho postupu 5 (36,04 g, 0,20 mol) sa počas 10 minút prikvapká k ľadom chladenej kyseline chlórsulfónovcj (59,8 ml, 0,90 mol), pričom sa teplota reakčnej zmesi udržiava pod 22 °C. Reakčná zmes sa 18 hodín mieša pri teplote miestnosti, na to sa k nej pridá tionylchlorid (14,6 ml, 0,20 mol). Vzniknutý roztok sa 6 hodín mieša pri teplote miestnosti a naleje do miešanej zmesi ľadu (530 g) a vody (120 ml). Rozložená zmes sa extrahuje dichlórmetánom (2 x 200 ml) a spojené extrakty sa odparia za zníženého tlaku. Získa sa surová zlúčenina uvedená v nadpise (44,87 g) vo forme bielej tuhej látky. Referenčná vzorka má po prekryštalizovaní z toluénu teplotu topenia 99 až 100 °C.
δ (CDClj): 1,52 (3H, t), 3,93 (3H, s), 4,25 (2H, q), 4,25 (2H, S), 7,12 (IH, d), 8,12 (IH, dd), 8,46 (IH, d)
Preparatívny postup 7 Melyl-2-etoxy-5-(4-metylpiperazin-l-ylsulfonyl)benzoát
Roztok surovej zlúčeniny z preparatívneho postupu 6 (27,87 g) v acetóne (140 ml) sa počas 10 minút prikvapká k miešanému ľadom chladenému roztoku 1-metylpiperazínu (11,02 g, 0,11 mol) a trietylamínu (15,3 ml, 0,11 mol) v acetóne (140 ml), pričom teplota reakčnej zmesi sa udržiava pod 20 °C. Počas pridávania sa vylúči biela zrazenina a v miešaní sa pokračuje ďalšie 4 hodiny. Reakčná zmes sa prefiltruje a filtrát sa odparí za zníženého tlaku. Zvyšok sa azeotropne predestiluje s toluénom, čím sa získa svetlohnedá živica (41,9 g). Takto pripravený surový produkt sa granuluje dvojhodinovým miešaním s vodou (100 ml). Získaný produkt sa zhromaždí filtráciou, premyje vodou (2 x 50 ml) a vysuší za vákua pri 50 °C. Získa sa zlúčenina uvedená v nadpise s teplotou topenia 110 až 111 °C.
δ (CDClj): 1,48 (3H, t), 2,27 (3H, t), 2,47 (4H, t), 3,03 (4H, t), 3,90 (3H, s), 4,18 (2H, q), 7,04 (IH, d), 7,81 (IH, dd), 8,15 (IH, d)
Potvrdí sa, že zlúčenina získaná opísaným postupom je identická so zlúčeninou získanou konvenčnou esterifikáciou zlúčeniny z preparatívneho postupu 2 metanolom.
Okrem toho sa konvenčnou zásaditou hydrolýzou zlúčeniny získanej opísaným postupom získa produkt identický so zlúčeninou z preparatívneho postupu 2.

Claims (3)

PATENTOVÉ NÁROKY
1. Spôsob výroby 5-[2-etoxy-5-(4-metylpiperazin-l-ylsulfonyl)fenyl]-l-metyl-3-n-propyl-l,6-dihydro-7H-pyrazolo[4,3-d]pyrimidin-7-ónu vzorca (I) vyznačujúci sa tým, že sa cyklizuje zlúčenina vzorca (II) za kyslých podmienok, pričom cyklizácia sa uskutočňuje za prítomnosti protónovej kyseliny alebo Lewisovej kyseliny, prípadne za prítomnosti rozpúšťadla pri teplote 65 až 210 °C.
2. Spôsob podľa nároku 1, vyznačujúci sa tým, že sa ako protónna kyselina použije anorganická kyselina, organická sulfokyselina, organická fosfónová kyselina alebo organická karboxylová kyselina a ako Lewisova kyselina sa použije látka zvolená zo súboru zahŕňajúceho fluorid boritý, chlorid boritý, bromid boritý. chlorid hlinitý, bromid hlinitý, chlorid kremičitý, bromid kremičitý, chlorid cíničitý, bromid cíničitý, chlorid fosforečný, bromid fosforečný, fluorid titaničitý, chlorid titaničitý, bromid titaničitý, chlorid železitý, fluorid zinočnatý, chlorid zinočnatý, bromid zinočnatý, jodid zinočnatý, chlorid ortutnatý. bromid ortutnatý a jodid ortutnatý a ako rozpúšťadlo sa použije látka zvolená zo súboru zahŕňajúceho alkány s 5 až 12 atómami uhlíka, cykloalkány s 5 až 8 atómami uhlíka, alkánové kyseliny s I až 12 atómami uhlíka, alkanoly s 1 až 4 atómami uhlíka, alkanóny s 3 až 9 atómami uhlíka, alkylétery s 5 až 12 atómami uhlíka, 1,2-dimetoxyetán, 1,2-dietoxyetán, diglym, tetrahydrofurán, 1,4-dioxán, benzén, toluén, xylén, chlórbenzén, dichlórbenzén, nitrobenzén, dichlórmetán, dibrómmetán, 1,2-dichlóretán, acetonitril, dimetylsulfoxid, sulfolán, dimetylformamid, dimetylacetamid, N-metylpyrolidin-2-ón a pyrolidin-2-ón a ich zmesi.
3. Spôsob podľa nároku 1, vyznačujúci sa tým, že sa ako protónna kyselina použije koncentrovaná kyselina sírová, kyselina fosforečná alebo kyselina p-toluénsulfónová, ako Lewisova kyselina sa použije fluorid boritý, chlorid hlinitý, chlorid kremičitý, chlorid cíničitý. chlorid titaničitý, chlorid železitý, alebo chlorid zinočnatý. ako rozpúšťadlo sa použije ľadová kyselina octová, tetrahydrofurán, 1,4-dioxán a chlórbenzén a reakcia sa uskutočňuje až 300 hodín.
SK1783-2001A 1996-06-14 1997-06-10 Spôsob výroby 5-[2-etoxy-5-(4-metylpiperazin-1-ylsulfonyl)- fenyl]-1-metyl-3-n-propyl-1,6-dihydro-7H-pyrazolo [4,3-d]pyrimidin-7-ónu SK283894B6 (sk)

Applications Claiming Priority (1)

Application Number Priority Date Filing Date Title
GBGB9612514.1A GB9612514D0 (en) 1996-06-14 1996-06-14 Novel process

Publications (1)

Publication Number Publication Date
SK283894B6 true SK283894B6 (sk) 2004-04-06

Family

ID=10795332

Family Applications (5)

Application Number Title Priority Date Filing Date
SK1786-2001A SK283896B6 (sk) 1996-06-14 1997-06-10 Kyselina 2-etoxy-5-(4-metylpiperazin-1-ylsulfonyl) benzoová
SK1784-2001A SK283895B6 (sk) 1996-06-14 1997-06-10 Spôsob výroby 5[2-etoxy-5-(4-metylpiperazinu-1-ylsulfonyl)- fenyl]-1-metyl-3-n-propyl-1,6-dihydro-7H-pyrazolo[4,3- d]pyrimidin-7-ónu
SK1783-2001A SK283894B6 (sk) 1996-06-14 1997-06-10 Spôsob výroby 5-[2-etoxy-5-(4-metylpiperazin-1-ylsulfonyl)- fenyl]-1-metyl-3-n-propyl-1,6-dihydro-7H-pyrazolo [4,3-d]pyrimidin-7-ónu
SK743-97A SK283893B6 (sk) 1996-06-14 1997-06-10 Spôsob výroby 5-[2-etoxy-5-(4-metylpiperazin-1-ylsulfonyl)- fenyl]-1-metyl-3-n-propyl-1,6-dihydro-7H-pyrazolo[4,3-d]- pyrimidin-7-ónu a medziprodukty tohto spôsobu
SK1787-2001A SK283897B6 (sk) 1996-06-14 1997-06-10 4-[2-Etoxy-5-(4-metylpiperazin-1-ylsulfonyl)benzamido]-1-metyl-3- n-propylpyrazol-5-karboxamid

Family Applications Before (2)

Application Number Title Priority Date Filing Date
SK1786-2001A SK283896B6 (sk) 1996-06-14 1997-06-10 Kyselina 2-etoxy-5-(4-metylpiperazin-1-ylsulfonyl) benzoová
SK1784-2001A SK283895B6 (sk) 1996-06-14 1997-06-10 Spôsob výroby 5[2-etoxy-5-(4-metylpiperazinu-1-ylsulfonyl)- fenyl]-1-metyl-3-n-propyl-1,6-dihydro-7H-pyrazolo[4,3- d]pyrimidin-7-ónu

Family Applications After (2)

Application Number Title Priority Date Filing Date
SK743-97A SK283893B6 (sk) 1996-06-14 1997-06-10 Spôsob výroby 5-[2-etoxy-5-(4-metylpiperazin-1-ylsulfonyl)- fenyl]-1-metyl-3-n-propyl-1,6-dihydro-7H-pyrazolo[4,3-d]- pyrimidin-7-ónu a medziprodukty tohto spôsobu
SK1787-2001A SK283897B6 (sk) 1996-06-14 1997-06-10 4-[2-Etoxy-5-(4-metylpiperazin-1-ylsulfonyl)benzamido]-1-metyl-3- n-propylpyrazol-5-karboxamid

Country Status (48)

Country Link
US (2) US5955611A (sk)
EP (2) EP0812845B1 (sk)
JP (2) JP2866841B2 (sk)
KR (1) KR100207352B1 (sk)
CN (2) CN1106399C (sk)
AP (1) AP717A (sk)
AR (1) AR003401A1 (sk)
AT (2) ATE182150T1 (sk)
AU (1) AU697684B2 (sk)
BG (1) BG62554B1 (sk)
BR (1) BR9703580A (sk)
CA (1) CA2207694C (sk)
CO (1) CO4780028A1 (sk)
CZ (1) CZ290942B6 (sk)
DE (2) DE69700321T2 (sk)
DK (2) DK0812845T3 (sk)
DZ (1) DZ2247A1 (sk)
EA (1) EA000102B1 (sk)
EG (1) EG24123A (sk)
ES (2) ES2201397T3 (sk)
GB (1) GB9612514D0 (sk)
GR (1) GR3031087T3 (sk)
HK (1) HK1033459A1 (sk)
HN (1) HN1997000072A (sk)
HR (1) HRP970326B1 (sk)
HU (1) HU224497B1 (sk)
ID (1) ID18745A (sk)
IL (3) IL121000A (sk)
IN (5) IN187350B (sk)
IS (2) IS1922B (sk)
MA (1) MA24205A1 (sk)
MX (1) MX9704433A (sk)
NO (2) NO304551B1 (sk)
NZ (1) NZ328084A (sk)
OA (1) OA10426A (sk)
PE (2) PE20011303A1 (sk)
PL (1) PL189333B1 (sk)
PT (1) PT916675E (sk)
RS (2) RS49924B (sk)
SA (1) SA97180124B1 (sk)
SG (1) SG50024A1 (sk)
SI (2) SI0916675T1 (sk)
SK (5) SK283896B6 (sk)
TN (1) TNSN97102A1 (sk)
TR (1) TR199700470A2 (sk)
UA (1) UA27085C2 (sk)
UY (2) UY24585A1 (sk)
ZA (1) ZA975259B (sk)

Families Citing this family (53)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US20060222647A1 (en) * 1993-05-27 2006-10-05 Beavo Joseph A Methods and compositions for modulating the activity of PDE5
KR100390612B1 (ko) 1997-04-25 2003-07-07 화이자 인코포레이티드 타입 5 시클릭 구아노신 3',5'-모노포스페이트포스포디에스테라제를 억제하는 성기능 장애 치료용피라졸로피리미디논 제조용 중간체의 제조 방법
WO1998053819A1 (fr) * 1997-05-29 1998-12-03 Mochida Pharmaceutical Co., Ltd. Agent therapeutique destine a traiter l'anerection
US6399618B1 (en) 1997-07-09 2002-06-04 Cardiome Pharma Corp Compositions and methods for modulating sexual activity
GB9722520D0 (en) 1997-10-24 1997-12-24 Pfizer Ltd Compounds
HU230154B1 (hu) * 1997-11-12 2015-09-28 Bayer Intellectual Property Gmbh Eljárás 2-es helyzetben fenil-szubszituenst hordozó imidazo-triazinon-származékok előállítására
AU748352B2 (en) 1998-04-20 2002-06-06 Pfizer Inc. Pyrazolopyrimidinone cGMP PDE5 inhibitors for the treatment of sexual dysfunction
CA2235642C (en) 1998-05-15 2007-11-13 Torcan Chemical Ltd. Processes for preparing sildenafil
WO2000014088A1 (en) * 1998-09-04 2000-03-16 Ortho-Mcneil Pharmaceutical, Inc. 5-heterocyclyl pyrazolo[4,3-d]pyrimidin-7-ones for the treatment of male erectile dysfunction
GB9822238D0 (en) * 1998-10-12 1998-12-09 Pfizer Ltd Process for preparation of pyrazolo[4,3-D]pyrimidin-7-ones and intermediates thereof
GB9823102D0 (en) 1998-10-23 1998-12-16 Pfizer Ltd Pharmaceutically active compounds
GB9823103D0 (en) * 1998-10-23 1998-12-16 Pfizer Ltd Pharmaceutically active compounds
GB9823101D0 (en) 1998-10-23 1998-12-16 Pfizer Ltd Pharmaceutically active compounds
KR100353014B1 (ko) * 1998-11-11 2002-09-18 동아제약 주식회사 발기부전 치료에 효과를 갖는 피라졸로피리미디논 화합물
US6087362A (en) * 1999-03-16 2000-07-11 Pentech Pharmaceuticals, Inc. Apomorphine and sildenafil composition
WO2000078760A1 (fr) * 1999-06-21 2000-12-28 The Biochemical Pharmaceutical Factory Of Zhuhai Sez Procede de preparation de sildenafil, agent et procede d'obtention d'un comprime mixte a base de sildenafil et de chlorhydrate d'apomorphine
CN1094492C (zh) * 1999-06-21 2002-11-20 杭州神鹰医药化工有限公司 西地那非的制备方法
CN1077108C (zh) * 1999-07-13 2002-01-02 成都地奥制药集团有限公司 用于制备药物昔多芬的前体化合物
AU1888800A (en) * 1999-09-13 2001-04-17 Cipla Limited A novel process for the synthesis of sildenafil citrate
US6075028A (en) * 1999-09-23 2000-06-13 Graham; Richard Method of treating Tourette's syndrome and related CNS disorders
CZ20021151A3 (cs) 1999-10-11 2003-03-12 Pfizer Inc. 5-(2-substituovaný-5-heterocyklylsulfonylpyrid-3-yl)-dihydropyrazolo[4,3-d]-pyrimidin-7-ony jako inhibitory fosfodiesterasy
TWI265925B (en) * 1999-10-11 2006-11-11 Pfizer Pyrazolo[4,3-d]pyrimidin-7-ones useful in inhibiting type 5 cyclic guanosine 3',5'-monophosphate phosphodiesterases(cGMP PDE5), process and intermediates for their preparation, their uses and composition comprising them
US6730786B2 (en) * 2000-06-22 2004-05-04 Pfizer Inc Process for the preparation of pyrazolopyrimidinones
US6667398B2 (en) 2000-06-22 2003-12-23 Pfizer Inc Process for the preparation of pyrazolopyrimidinones
WO2001098303A1 (en) * 2000-06-22 2001-12-27 Pfizer Limited Novel process for the preparation of pyrazolopyrimidinones
GB0015462D0 (en) * 2000-06-22 2000-08-16 Pfizer Ltd Novel process for the preparation of pyrazolopyrimidinones
EP1176142A1 (en) * 2000-07-28 2002-01-30 Pfizer Inc. Process for the preparation of pyrazoles
YU51701A (sh) * 2000-07-28 2003-12-31 Pfizer Inc. Postupak za dobijanje jedinjenja pirazola/4,3-d/ pirimidin-7-ona i njihovih derivata
US6407259B1 (en) 2000-07-28 2002-06-18 Pfizer Inc. Process for the preparation of pyrazoles
US6821978B2 (en) 2000-09-19 2004-11-23 Schering Corporation Xanthine phosphodiesterase V inhibitors
CN1127506C (zh) * 2001-06-29 2003-11-12 刘宝顺 一种治疗阳痿的新化合物
EP1421084B1 (en) * 2001-08-28 2008-05-14 Schering Corporation Polycyclic guanine phosphodiesterase v inhibitors
SI1509525T1 (sl) 2002-05-31 2006-12-31 Schering Corp Postopek priprave inhibitorjev ksantinske fosfodiesteraze V in njihovih prekurzorjev
DE10232113A1 (de) 2002-07-16 2004-01-29 Bayer Ag Vardenafil Hydrochlorid Trihydrat enthaltende Arzneimittel
CN100374441C (zh) 2003-06-06 2008-03-12 天津倍方科技发展有限公司 二氢吡咯[2，3-d]嘧啶-4-酮衍生物，其制备方法及其制药用途
CN100360531C (zh) * 2003-12-18 2008-01-09 中国人民解放军军事医学科学院放射与辐射医学研究所 用于预防或治疗阳萎和性冷淡的新吡唑并嘧啶类化合物
JP2007517803A (ja) 2004-01-05 2007-07-05 テバ ファーマシューティカル インダストリーズ リミティド シルデナフィル塩基とクエン酸塩の製造方法
EP1779852A3 (en) * 2004-01-05 2007-05-09 Teva Pharmaceutical Industries Ltd. Processes for the production of sildenafil base and citrate salt
DE102005009240A1 (de) 2005-03-01 2006-09-07 Bayer Healthcare Ag Arzneiformen mit verbesserten pharmakokinetischen Eigenschaften
US8071765B2 (en) * 2006-12-21 2011-12-06 Topharman Shanghai Co., Ltd. Process for the preparation of sildenafil and intermediates thereof
ES2310144B1 (es) 2007-06-15 2010-01-12 Galenicum Health, S.L. Intermedios para la preparacion de un inhibidor de la fosfodiesterasa tipo 5.
MX339136B (es) 2008-12-12 2016-05-13 Rhein Siegfried Sa De Cv Composicion de liberacion pulsatil de sildenafil y proceso para prepararla.
MX2010006227A (es) 2010-06-07 2011-12-14 World Trade Imp Exp Wtie Ag Nuevos derivados 1,4-diazepanos, inhibidores de pde-5.
CN102993205B (zh) * 2012-12-27 2015-04-15 华润赛科药业有限责任公司 一种高收率制备高纯度西地那非游离碱的纯化方法
CN103044330B (zh) * 2013-01-14 2018-11-13 常州亚邦制药有限公司 西地那非中间体4-氨基-1-甲基-3-正丙基吡唑-5-甲酰胺的绿色合成新工艺
CN105085526B (zh) * 2014-05-15 2017-08-01 重庆圣华曦药业股份有限公司 一种改进的西地那非制备方法
CN105753870B (zh) * 2016-04-01 2018-05-22 重庆康刻尔制药有限公司 一种西地那非杂质f及其制备方法和应用
WO2017168174A1 (en) 2016-04-02 2017-10-05 N4 Pharma Uk Limited New pharmaceutical forms of sildenafil
CN105837578A (zh) * 2016-04-05 2016-08-10 重庆康刻尔制药有限公司 一种西地那非杂质d的合成方法
EP3522920A2 (en) 2016-10-10 2019-08-14 Transgene SA Immunotherapeutic product and mdsc modulator combination therapy
CN113493459B (zh) * 2020-04-07 2022-12-13 广州白云山医药集团股份有限公司白云山制药总厂 Pde5抑制剂化合物及其制备方法和应用
CN112961160A (zh) * 2021-03-05 2021-06-15 遂成药业股份有限公司 一种西地那非的改良合成工艺
CN113754612B (zh) * 2021-10-26 2023-09-26 山东安舜制药有限公司 一种西地那非中间体的制备方法

Family Cites Families (6)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US4871843A (en) * 1983-10-18 1989-10-03 Dropic-Societe Civile De Gestion De Droits De Propriete Industrielle Cyclic benzenesulfonamides, process for their preparation and their use as active substance of pharmaceutical compositions
GB9013750D0 (en) * 1990-06-20 1990-08-08 Pfizer Ltd Therapeutic agents
GB9114760D0 (en) * 1991-07-09 1991-08-28 Pfizer Ltd Therapeutic agents
GB9301192D0 (en) * 1993-06-09 1993-06-09 Trott Francis W Flower shaped mechanised table
KR100390612B1 (ko) * 1997-04-25 2003-07-07 화이자 인코포레이티드 타입 5 시클릭 구아노신 3',5'-모노포스페이트포스포디에스테라제를 억제하는 성기능 장애 치료용피라졸로피리미디논 제조용 중간체의 제조 방법
US6087368A (en) * 1998-06-08 2000-07-11 Bristol-Myers Squibb Company Quinazolinone inhibitors of cGMP phosphodiesterase

Also Published As

Publication number Publication date
IL121000A0 (en) 1997-11-20
IN187350B (sk) 2002-03-30
EA199700061A1 (ru) 1997-12-30
SI0812845T1 (en) 1999-12-31
MA24205A1 (fr) 1997-12-31
SK283893B6 (sk) 2004-04-06
US6066735A (en) 2000-05-23
EP0812845A1 (en) 1997-12-17
NO304551B1 (no) 1999-01-11
TR199700470A2 (xx) 1998-01-21
SK283896B6 (sk) 2004-04-06
ID18745A (id) 1998-05-07
UY24612A1 (es) 2000-09-29
HN1997000072A (es) 1997-12-26
IS4503A (is) 1997-12-15
KR100207352B1 (en) 1999-07-15
SK283895B6 (sk) 2004-04-06
IL125411A (en) 2000-02-29
JPH1081688A (ja) 1998-03-31
EP0916675B1 (en) 2003-07-30
NO972481L (no) 1997-12-15
GB9612514D0 (en) 1996-08-14
KR980002051A (ko) 1998-03-30
CN1282740A (zh) 2001-02-07
PE20011303A1 (es) 2001-12-25
CA2207694A1 (en) 1997-12-14
JP3058863B2 (ja) 2000-07-04
SK283897B6 (sk) 2004-04-06
NZ328084A (en) 1998-08-26
AU697684B2 (en) 1998-10-15
DZ2247A1 (fr) 2002-12-18
CA2207694C (en) 1999-11-23
AR003401A1 (es) 1998-08-05
EG24123A (en) 2008-07-06
PE1299A1 (es) 1999-01-13
EP0916675A3 (en) 1999-07-14
PT916675E (pt) 2003-11-28
EA000102B1 (ru) 1998-08-27
HU224497B1 (hu) 2005-10-28
HUP9701048A3 (en) 2000-10-30
HK1033459A1 (en) 2001-08-31
BR9703580A (pt) 1998-11-10
IN187318B (sk) 2002-03-23
IL121000A (en) 2000-02-29
EP0916675A2 (en) 1999-05-19
HU9701048D0 (en) 1997-08-28
HUP9701048A2 (hu) 1998-12-28
US5955611A (en) 1999-09-21
IN187317B (sk) 2002-03-23
MX9704433A (es) 1998-11-30
PL320555A1 (en) 1997-12-22
RS20060484A (en) 2007-04-10
BG62554B1 (bg) 2000-02-29
AU2487897A (en) 1997-12-18
DE69700321D1 (de) 1999-08-19
CN1106399C (zh) 2003-04-23
RS49924B (sr) 2008-09-29
DE69700321T2 (de) 1999-11-04
RS49653B (sr) 2007-09-21
NO985064D0 (no) 1998-10-30
ZA975259B (en) 1997-12-15
DE69723846D1 (de) 2003-09-04
SA97180124A (ar) 2005-12-03
SK74397A3 (en) 1998-06-03
NO985064L (no) 1997-12-15
SA97180124B1 (ar) 2006-02-08
HRP970326A2 (en) 1998-06-30
DE69723846T2 (de) 2004-03-04
ES2134051T3 (es) 1999-09-16
DK0916675T3 (da) 2003-10-27
AP717A (en) 1999-01-04
IL125411A0 (en) 1999-03-12
ATE182150T1 (de) 1999-07-15
DK0812845T3 (da) 1999-11-29
NO972481D0 (no) 1997-05-30
ATE246194T1 (de) 2003-08-15
PL189333B1 (pl) 2005-07-29
AP9701009A0 (en) 1997-07-31
CN1149206C (zh) 2004-05-12
CO4780028A1 (es) 1999-05-26
SG50024A1 (en) 1998-06-15
EP0812845B1 (en) 1999-07-14
JP2866841B2 (ja) 1999-03-08
NO306115B1 (no) 1999-09-20
IN187319B (sk) 2002-03-23
CN1168376A (zh) 1997-12-24
TNSN97102A1 (fr) 2005-03-15
UA27085C2 (uk) 2000-02-28
BG101569A (en) 1998-01-30
CZ181197A3 (cs) 1998-03-18
GR3031087T3 (en) 1999-12-31
HRP970326B1 (en) 2000-10-31
IS6634A (is) 2002-11-25
JPH11171879A (ja) 1999-06-29
SI0916675T1 (en) 2003-12-31
OA10426A (en) 2001-12-07
UY24585A1 (es) 1997-12-02
IS1922B (is) 2004-03-15
IN187320B (sk) 2002-03-23
ES2201397T3 (es) 2004-03-16
CZ290942B6 (cs) 2002-11-13
YU25497A (sh) 1998-12-23
IS1923B (is) 2004-03-15

Similar Documents

Publication Publication Date Title
SK283894B6 (sk) Spôsob výroby 5-[2-etoxy-5-(4-metylpiperazin-1-ylsulfonyl)- fenyl]-1-metyl-3-n-propyl-1,6-dihydro-7H-pyrazolo [4,3-d]pyrimidin-7-ónu
US4146718A (en) Alkyl 5,6-dichloro-3,4-dihydro-2(1h)-iminoquinazoline-3-acetate hydrohalides
JP4018182B2 (ja) ジハロアゾロピリミジン類の製造方法
CA1248532A (en) Pyrazolo¬3,4-b|pyridine derivatives and process for producing them
EP0897924B1 (en) Process for the preparation of tetrahydro-indolizines
KR20020052213A (ko) 6-메틸-2-(4-메틸-페닐)-이미다조[1,2-ａ]피리미딘-3-(Ｎ,Ｎ-디메틸-아세트아미드) 및 중간체의 제조 방법
AU647562B2 (en) Process and intermediate for certain bis-aza-bicyclic anxiolytic agents
KR20200141996A (ko) 스피로케탈-치환된 시클릭 케토에놀의 제조 방법
JPH02289563A (ja) ｏ―カルボキシピリジル―およびｏ―カルボキシキノリルイミダゾリノンの改良製造法
US5106978A (en) Process and intermediates for the preparation of spiro(isoquinoline-4(1H), 3'-pyrrolidine)-1,2', 3,5'(2H)-tetrones which are useful as aldose reductase inhibitors
SK77893A3 (en) Process for preparing imidazopyridines
US4701528A (en) Intermediates useful in the preparation of 3,4-dihydro-4-oxothieno[2,3-d]pyrimidine-2-carboxylates and process for preparing same
EP0519600B1 (en) Process and intermediate for making isoquinoline derivatives
KR100856133B1 (ko) 아토르바스타틴의 개선된 제조방법
US5169948A (en) Process and intermediates for the preparation of spiro[isoquinoline-4(1H),3-pyrrolidine]1,2,3,5 (2H)-tetrones which are useful as aldose reductase inhibitors
CZ282094A3 (en) Process for preparing substituted quinazoline-2,4-diones
Qiu et al. A New Route to Synthesis of 3, 6‐Diaryl‐1, 2, 4‐triazolo [3, 4‐b] 1, 3, 4‐oxadiazoles
JPH06298728A (ja) ピロール誘導体の製造法
JPH03218374A (ja) イミダゾール誘導体の製法

Legal Events

Date Code Title Description
PC4A Assignment and transfer of rights

Owner name: PFIZER IRELAND PHARMACEUTICALS, RINGASKIDDY, C, IE

Free format text: FORMER OWNER: PFIZER IRELAND PHARMACEUTICALS, DUN LAOGHAIRE, COUNTY DUBLIN, IE

Effective date: 20110131

MM4A Patent lapsed due to non-payment of maintenance fees

Effective date: 20130610