EA000102B1 - Способ получения 5-[2-этокси-5-(4-метилпиперазин-1-илсульфонил)-фенил]-1-метил-3-н-пропил-1,6-дигидро-7н-пиразоло [4,3-d]пиримидин-7-она - Google Patents

Способ получения 5-[2-этокси-5-(4-метилпиперазин-1-илсульфонил)-фенил]-1-метил-3-н-пропил-1,6-дигидро-7н-пиразоло [4,3-d]пиримидин-7-она Download PDF

Info

Publication number
EA000102B1
EA000102B1 EA199700061A EA199700061A EA000102B1 EA 000102 B1 EA000102 B1 EA 000102B1 EA 199700061 A EA199700061 A EA 199700061A EA 199700061 A EA199700061 A EA 199700061A EA 000102 B1 EA000102 B1 EA 000102B1
Authority
EA
Eurasian Patent Office
Prior art keywords
group
solvent
acid
cycloalkyl
alkyl
Prior art date
Application number
EA199700061A
Other languages
English (en)
Other versions
EA199700061A1 (ru
Inventor
Питер Джеймз Данн
Элберт Шо Вуд
Original Assignee
Пфайзер Рисерч Энд Дивелопмент Компани Н.В./С.А.
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Family has litigation
First worldwide family litigation filed litigation Critical https://patents.darts-ip.com/?family=10795332&utm_source=google_patent&utm_medium=platform_link&utm_campaign=public_patent_search&patent=EA000102(B1) "Global patent litigation dataset” by Darts-ip is licensed under a Creative Commons Attribution 4.0 International License.
Application filed by Пфайзер Рисерч Энд Дивелопмент Компани Н.В./С.А. filed Critical Пфайзер Рисерч Энд Дивелопмент Компани Н.В./С.А.
Publication of EA199700061A1 publication Critical patent/EA199700061A1/ru
Publication of EA000102B1 publication Critical patent/EA000102B1/ru

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D295/00—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms
    • C07D295/22—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms with hetero atoms directly attached to ring nitrogen atoms
    • C07D295/26—Sulfur atoms
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P13/00—Drugs for disorders of the urinary system
    • A61P13/02—Drugs for disorders of the urinary system of urine or of the urinary tract, e.g. urine acidifiers
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P15/00—Drugs for genital or sexual disorders; Contraceptives
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P15/00—Drugs for genital or sexual disorders; Contraceptives
    • A61P15/10—Drugs for genital or sexual disorders; Contraceptives for impotence
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D231/00—Heterocyclic compounds containing 1,2-diazole or hydrogenated 1,2-diazole rings
    • C07D231/02—Heterocyclic compounds containing 1,2-diazole or hydrogenated 1,2-diazole rings not condensed with other rings
    • C07D231/10—Heterocyclic compounds containing 1,2-diazole or hydrogenated 1,2-diazole rings not condensed with other rings having two or three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D231/14—Heterocyclic compounds containing 1,2-diazole or hydrogenated 1,2-diazole rings not condensed with other rings having two or three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D241/00—Heterocyclic compounds containing 1,4-diazine or hydrogenated 1,4-diazine rings
    • C07D241/02—Heterocyclic compounds containing 1,4-diazine or hydrogenated 1,4-diazine rings not condensed with other rings
    • C07D241/04—Heterocyclic compounds containing 1,4-diazine or hydrogenated 1,4-diazine rings not condensed with other rings having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D403/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00
    • C07D403/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00 containing two hetero rings
    • C07D403/12—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00 containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D487/00—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, not provided for by groups C07D451/00 - C07D477/00
    • C07D487/02—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, not provided for by groups C07D451/00 - C07D477/00 in which the condensed system contains two hetero rings
    • C07D487/04—Ortho-condensed systems

Landscapes

  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Reproductive Health (AREA)
  • Endocrinology (AREA)
  • Gynecology & Obstetrics (AREA)
  • Urology & Nephrology (AREA)
  • Nitrogen Condensed Heterocyclic Rings (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)
  • Plural Heterocyclic Compounds (AREA)
  • Low-Molecular Organic Synthesis Reactions Using Catalysts (AREA)
  • Steroid Compounds (AREA)
  • Nitrogen And Oxygen Or Sulfur-Condensed Heterocyclic Ring Systems (AREA)

Description

Данное изобретение касается способа получения соединения формулы (I):
известного как 5-[2-этокси-5-(4метилпиперазин-1 -илсульфонил)-фенил] -1 метил-3 -н-пропил-1,6-дигидро-7Н-пиразоло [4,3-d] пиримидин-7-он или силденафил, а также используемых здесь промежуточных производных. Было обнаружено, что силденафил, первоначально описанный в ЕР-А-0463756, оказался особенно полезным при лечении, inter alia, дисфункции эрекции у мужчин (см. WOA94/28902).
Конкретнее, изобретение касается способа получения силденафила, который более эффективен, нежели описанный в ЕР-А0463756, и который, на удивление, непосредственно может давать силденафил с качеством клинического стандарта, избавляя тем самым от необходимости в последующих стадиях очистки. В данном контексте силденафил с качеством клинического стандарта означает материал со степенью чистоты, достаточной для введения людям.
Ключевая стадия всего способа в целом включает замыкание в цикл молекулы непосредственного предшественника силденафила, т.е. бис-амида формулы (II):
Таким образом, согласно данному изобретению предложен способ получения соединения формулы (I), включающий циклизацию соединения формулы (II).
В предпочтительном воплощении циклизацию осуществляют в присутствии основания, предпочтительно в растворителе, возможно в присутствии перекиси водорода или перекисной соли, с последующей, при необходимости, нейтрализацией реакционной смеси.
Соответствующее основание может быть выбрано из группы, состоящей из соли металла С1-С12алканола, С3-С12циклоалканола, (С3С8циклоалкил)-С1-С6алканола, аммиака, С1С12алкиламина, ди(С1-С12алкил)амина, С3С8циклоалкиламина, ^(С3-С8циклоалкил)^ (С1-С12алкил)-амина, ди(С3-С8циклоалкил)амина, (С3-С8циклоалкил)С1-С6алкиламина, К-(С3С8циклоалкил)С 1 -^алкил^ДСгС^алкил^мина, ^(С^Сщиклоалкил^-С^лкил^ДС^Сщиклоалкил)амина, ди[(С3-С8циклоалкил)С1-С6алкил]амина и гетероциклического амина, выбранного из группы, состоящей из имидазола, триазола, пирролидина, пиперидина, гептаметиленимина, морфолина, тиоморфолина и 1-(С1С4алкил)-пиперазина; гидрида, фторида, гидроксида, оксида, карбоната и бикарбоната металла; в которых металл выбран из группы, состоящей из лития, натрия, калия, рубидия, цезия, бериллия, магния, кальция, стронция, бария, алюминия, индия, таллия, титана, циркония, кобальта, меди, серебра, цинка, кадмия, ртути и церия; и (С7-С12)бициклического амидина.
В предпочтительном случае основание выбирается из группы, состоящей из соли щелочного или щелочно-земельного металла С1С12алканола, С^пциклоалканола и (С3С8циклоалкил)С1-С6алканола; аммониевой соли щелочного металла, ^(вторичного или третичного С3-С6алкил)^-(первичного, вторичного или третичного С3-С6алкил) амина, С3^циклоалкиламина, ^(С3-С8циклоалкил)^ (первичного, вторичного или третичного С3С6алкил)амина, ди(С3-С8циклоалкил) амина и 1 метилпиперазина; и гидрида, гидроксида, оксида, карбоната и бикарбоната щелочного или щелочно-земельного металла; 1,5-диазабицикло[4.3.0]нон-5-ена и 1,8-диазабицикло[5.4.0]ундец-7-ена.
Соответствующий растворитель может быть выбран из группы, состоящей из С1-С12 алканола, С3-С12циклоалканола, (С3-С8циклоалкил)С1-С6алканола, С3-С9алканона, С4^циклоалканона, С5-С12алкилового эфира, 1,2диметоксиэтана, 1 ,2-диэтоксиэтана, диглима, тетрагидрофурана, 1 ,4-диоксана, бензола, толуола, ксилола, хлорбензола, дихлорбензола, ацетонитрила, диметилсульфоксида, сульфолана, диметилформамида, динетилацетамида, Nмeтилпиppoлидин-2-oнa, пирролидин-2-она, пиридина, воды и их смесей.
В предпочтительном случае растворитель выбирается из группы, состоящей из этанола, 2пропанола, вторичного или третичного С4С12алканола, С3-С12циклоалканола, третичного Q-Спциклоалканола, вторичного или третичного (С3-С7циклоалкил)С2-С6алканола, С3С9алканона, 1 ,2-диметоксиэтана, 1 ,2-диэтоксиэтана, диглима, тетрагидрофурана, 1 ,4-диоксана, толуола, ксилола, хлорбензола, 1 ,2-дихлорбензола, ацетонитрила, диметилсульфоксида, сульфолана, диметилформамида, N-метилпирролидин-2-она, пиридина, воды и их смесей.
Дальнейшими предпочтительными особенностями являются количество используемого основания, составляющее от 1,0 до 5,0 молекулярных эквивалентов, и то, что реакция осуществляется при температуре от 50 до 1 70°С в течение периода времени от 3 до 1 70 ч.
В более предпочтительном способе основание выбирается из группы, состоящей из литиевой, натриевой или калиевой солей С1С12алканола, С4-С12-циклоалканола, аммиака, циклогексиламина и 1 -метилпиперазина; гид3 ридных солей лития, натрия и калия; карбоната цезия; оксида бария; растворитель выбирается из группы, состоящей из этанола, третичного С4-С10спирта, третичного С6-С8циклоалканола, тетрагидрофурана, 1,4-диоксана и ацетонитрила; реакцию проводят при температуре от 60 до 105°С и основание используют в количестве от 1,1 до 2,0 молекулярных эквивалентов.
Еще более предпочтительным является способ, в котором основание выбирается из С1С12алкоксида и гидридных солей лития, натрия и калия, амида натрия, циклогексиламида натрия и карбоната цезия; растворитель выбирается из группы, состоящей из этанола, третбутанола, трет-амилового спирта, 1 метилциклогексанола, тетрагидрофурана и 1 ,4диоксана; а реакцию проводят в течение периода времени от 3 до 60 ч.
Особенно предпочтительным является способ, в котором основание выбирается из группы, состоящей из этоксида натрия, третбутоксида натрия, трет-бутоксида калия и гидрида натрия; а растворитель выбирается из этанола, трет-бутанола, трет-амилового спирта и тетрагидрофурана.
В принятых выше определениях алкиловая цепь или циклоалкиловое кольцо, если не оговорено иное, могут быть разветвленными или неразветвленными.
Соединение формулы (I) может быть выделено и очищено с применением стандартных методик. Например, когда (I) получают в виде соли, путем нейтрализации возможно предварительно разбавленной реакционной смеси с последующим сбором продукта с помощью фильтрации/экстракции и возможной его кристаллизации.
С другой стороны, соединение формулы (I) может быть выделено и/или очищено с применением стандартных хроматографических методик.
Соединение формулы (II), необходимое для получения соединения формулы (I), может быть получено по пути, изображенному на приведенной ниже реакционной схеме, с применением стандартных методик.
Схема
Так соединение формулы (IV) может быть получено хлорсульфонилированием 2этоксибензойной кислоты, т.е. соединения формулы (III). В типичном случае (III) добавляют к охлажденной во льду смеси, содержащей приблизительно 1 мол. экв. тионилхлорида и приблизительно 4 мол. экв. хлоросульфоновой кислоты, поддерживая температуру реакционной смеси ниже 25°С; затем реакция продолжается при комнатной температуре до полного завершения.
Превращение (IV) в соединение формулы (V) достигается путем N-сульфонилирования 1метилпиперазина и может быть проведено в одну или две стадии. В одностадийной методике к водной суспензии (IV) при температуре приблизительно 1 0°С добавляют приблизительно 2,3 мол. экв. 1 -метилпиперазина, поддерживая температуру реакционной смеси ниже 20°С; температуру получившейся реакционной смеси поддерживают затем около 1 0°С. В альтернативном случае количество 1 -метилпиперазина может быть уменьшено приблизительно до 1 ,1 мол. экв. применением 1 мол. экв. гидроксида натрия в качестве добавочного основания. В двустадийной методике раствор (IV) в соответствующем растворителе, например ацетоне, добавляют к смеси, содержащей приблизительно 10% избыток 1-метилпиперазина и 10% избыток соответствующего акцептора кислоты, например третичногооснования типа триэтиламина, поддерживая температуру реакционной смеси ниже 20°С. При использовании в качестве добавочного основания триэтиламина выделяют промежуточное соединение - гидрохлоридтриэтиламиновую двойную соль соединения (V), идентифицируемую как соединение формулы (VA). Эта соль может быть переведена в (V) обработкой водой.
Соответствующий альтернативный путь синтеза (V) заключается в применении С1С4алкил-2-этоксибензоата (полученного традиционным методом этерификации (III)) в качестве субстрата хлорсульфонилирования с последующей обработкой полученного сульфонилхлорида 1-метилпиперазином, как описано выше, а затем стандартным гидролизом эфирной группы. Другие возможности синтеза соединения (V) из салициловой кислоты и ее производных будут очевидны специалистам в данной области.
Связывание (V) с соединением формулы (VII) может быть достигнуто в любой из большого числа реакций образования амидной связи, хорошо известных специалистам в этой области. Например карбоксильную группу соединения (V) в первую очередь активируют приблизительно 5 % избытком реагента типа N,N'карбонилдиимидазола в соответствующем растворителе, например этилацетате, при температуре от комнатной до приблизительно 80°С с последующей реакцией промежуточного производного имидазолида с соединением формулы (VII) при температуре приблизительно от 22 до приблизительно 60°С.
Данный аминопиразол (VII) получают обычным восстановлением соответствующего нитропиразола (VI), например, с помощью катализируемой палладием реакции гидрирования в соответствующем растворителе типа этилацетата. Полученный раствор соединения (VII) можно непосредственно после фильтрации использовать в реакции связывания с соединением (V).
Выход продукта реакции циклизации соединения (II) при получении соединения формулы (I) достигал 95%. Таким образом при использовании в качестве исходного материала производного бензойной кислоты формулы (III) общий выход соединения (I), зависящий от того, используется ли одностадийный или двустадийный способ сульфонилирования, может составлять вплоть до 51,7 % или 47,8 %, соответственно. Это очень выгодно отличается от способа, описанного в ЕР-А-0463756, в котором общий выход соединения (I) из 2-этоксибензоилхлорида (и таким образом также из (III) в предположении, что данное производное хлорангидрида кислоты может быть получено из него количественно) составляет 27,6 %. В альтернативном сопоставлении, в описываемом в настоящем изобретении способе общий выход соединения (I), получаемого на основе нитропиразола (VI) , может составлять вплоть до 85,2 %, в то время как в описанном в ЕР-А0463756 способе общий выход соединения (I) из (VI) составляет 23,1 %.
Очевидно поэтому, что альтернативный способ получения (I), изложенный здесь выше, может оказаться значительно более эффективным и полезным, нежели описанный ранее, и что промежуточные соединения формул (II), (V) и (VA) также составляют часть данного изобретения.
С другой стороны, циклизация соединения формулы (II) в соединение формулы (I) может осуществляться в нейтральных или кислых условиях.
В нейтральных условиях соединение формулы (II) нагревают, возможно, в присутствии растворителя и/или, возможно, в присутствии дегидратирующего агента и/или механической водоотводящей системы, например аппарата Дина-Старка (Dean-Stark).
Соответствующий растворитель может быть выбран из группы, состоящей из 1,2дихлорбензола, диметилсульфоксида, сульфолана, ^метилпирролидин-2-она, пирролидин-2она и их смесей.
Предпочтительным растворителем являются 1,2-дихлорбензол, сульфолан или Nметилпирролидин-2-он.
Соответствующий дегидратирующий агент может быть выбран из группы, состоящей из безводного карбоната калия, безводного карбоната натрия, безводного сульфата магния, безводного сульфата натрия, пентаоксида фосфора и молекулярных сит.
Предпочтительным дегидратирующим агентом являются молекулярные сита.
Также предпочтительно, когда реакция протекает при температуре от 180 до 220°С в течение периода времени от 0,5 до 72 ч.
В кислых условиях циклизацию осуществляют с помощью реакции соединения формулы (II) с протонной кислотой или кислотой Льюиса, возможно в присутствии растворителя.
Соответствующая протонная кислота может быть выбрана из группы, состоящей из неорганической кислоты, органосульфоновой кислоты, органофосфоновой кислоты и органокарбоновой кислоты.
Предпочтительной протонной кислотой являются концентрированная серная кислота, фосфорная кислота или п-толуолсульфокислота.
Соответствующая кислота Льюиса может быть выбрана из группы, состоящей из трифторида бора, трихлорида бора, трибромида бора, хлорида алюминия, бромида алюминия, тетрахлорида кремния, тетрабромида кремния, хлорида четырехвалентного олова, бромида четырехвалентного олова, пентахлорида фосфора, пентабромида фосфора, тетрафторида титана, тетрахлорида титана, тетрабромида титана, хлорида трехвалентного железа, фторида цинка, хлорида цинка, бромида цинка, иодида цинка, хлорида двухвалентной ртути, бромида двухвалентной ртути и иодида двухвалентной ртути.
Предпочтительной кислотой Льюиса являются трифторид бора, хлорид алюминия, тетрахлорид кремния, хлорид четырехвалентного олова, тетрахлорид титана, хлорид трехвалентного железа или хлорид цинка.
Соответствующий растворитель может быть выбран из группы, состоящей из C5-C12 алкана, С5-С8циклоалкана, С1-С12алкановой кислоты, С1-С4алканола, С3-С9алканона, С5С12алкилового эфира, 1,2-диметоксиэтана, 1,2диэтоксиэтана, диглима, тетрагидрофурана, 1,4диоксана, бензола, толуола, ксилола, хлорбензола, дихлорбензола, нитробензола, дихлорметана, дибромметана, 1,2-дихлорэтана, ацетонитрила, диметилсульфоксида, сульфолана, диметилформамида, диметилацетамида, N-метилпирролидин-2-она, пирролидин-2-она и их смесей.
Предпочтительным растворителем являются ледяная уксусная кислота, тетрагидрофуран, 1,4-диоксан или хлорбензол.
Также предпочтительно, когда реакция протекает при температуре от 65 до 210°С в течение периода времени от 6 до 300 ч.
Способы синтеза соединения формулы (I) и его производных описаны в последующих примерах. В тех случаях, когда не было необходимости в выделении и очистке соединения формулы (I), его выход определяли и реакционные смеси анализировали с помощью количественной тонкослойной хроматографии (ТСХ), используя пластинки с силикагелем 60 фирмы Merck и системы растворителей, представляющие собой смеси толуол: метиловый спирт: 0880 водный аммиак, и/или с помощью высокоэффективной жидкостной хроматографии, используя оборудование фирмы Gilson с С18колонкой 1 5 см с обращенной фазой и триэтиламинфосфатный буфер в водных смесях ацетонитрил: метанол в качестве подвижных фаз.
Спектры 'Н ядерного магнитного резонанса (ЯМР) регистрировали с помощью спектрометра Varian Unity 300, и во всех случаях полученные данные находились в соответствии с предполагаемыми структурами. Характерные химические сдвиги (δ) приведены в миллионных долях downfield к тетраметилсилану с использованием обычных сокращений для обозначения существенных пиков: например s - синглет, d - дублет, t - триплет, q - квартет, h - гекстет, m - мультиплет, br - широкий.
Термин комнатная температура означает температуру, равную 20-25°С.
5-[2-Этокси-5-(4-метилпиперазин-1илсульфонил)фенил]-1 -метил-3 -н-пропил-1,6дигидро-7Н-пиразоло 14,3-dl пиримидин-7-он
Пример 1. т-Бутоксид калия (3,37 г; 0,030 моля) добавляли к перемешиваемой суспензии соединения, поименованного в заголовке препаративного примера 4, (12,32 г; 0,025 моля) в тбутаноле (61 мл) и полученную смесь нагревали с обратным холодильником в течение 8 ч, после чего ее оставляли для охлаждения до комнатной температуры. К смеси добавляли воду (62,5 мл), после чего полученный раствор фильтровали в колбу без пятен и к нему добавляли по каплям раствор (без пятен) концентрированной соляной кислоты (2,3 мл) в воде (62,5 мл). Выпавший в осадок продукт гранулировали при рН = 7 и 10°С в течение 1 ч, собирали фильтрацией, промывали водой и высушивали под вакуумом, получая поименованное в заголовке соединение (10,70 г; 90,2 %), т. пл. 189-190 °С.
Обнаружено: С 55,55; Н 6,34; N 17,69. Для C22H30N6O4S должно быть С 55,68; Н 6,37; N 1 7,7 1 %.
δ^Ό^ΟΟΟ3): 0,94 (3H,t), 1,32 (3H,t), 1,73 (2H,h), 2,15 (3H,S), 2,35 (4H,br s), 2,76 (2h,t), 2,88 (4H,br s), 4,14 (3Н, s), 4,18 (2H,q), 7,36 (1H,d), 7,80 (2H,m), 12,16 (1H,br s).
Анализ данного продукта с помощью ВЭЖХ и количественной ТСХ показал, что вещество клинического качества было получено напрямую из реакции.
Выход вещества клинического качества можно увеличить до 95 % с помощью проведения циклизации в условиях более высоких концентраций.
Примеры 2-5. Вещество клинического качества было получено с использованием других растворителей согласно методикам, аналогичным описанной в примере 1 , как суммировано в таблице 1 . Как и для примера 1 реакции проводили при температуре дефлегмации за исключением примеров 2 и 5, в которых использовали температуру 100°С.
Таблица 1
При- мер Растворитель Время реакции (ч) %Выхода
2 Трет-амиловый спирт 5 78
3 Этанол 9,5 83
4 Тетрагидрофуран 32 81
5 1 -Метилциклогексанол 4 65
Примеры 6-9. Вещество клинического качества было получено с использованием других растворителей и оснований согласно методикам, аналогичным описанной в примере 1 , как суммировано в таблице 2. Реакции проводили при температуре дефлегмации за исключением примера 9, в котором использовали температуру 100°С.
Таблица 2
При- мер Основание Растворитель Время реакции (ч) % Выхо- да
6 Этоксид натрия Трет-бутанол 10 86
7 Этоксид натрия Этанол 7 82,5
8 Гидрид натрия Тетрагидрофуран 48 84
9 Карбонат цезия Трет-амиловый спирт 17 71
Пример 1 0. Вещество клинического качества (88%) было получено с использованием других катионов согласно методике, аналогичной описанной в примере 1 , когда в качестве основания использовали трет-бутоксид натрия и реакцию проводили в течение 24 ч.
Пример 11. Вещество клинического качества (71%) было получено с использованием основания в различных молярных отношениях согласно методике, аналогичной описанной в примере 1, когда использовали т-бутоксид калия (5,0 мол. экв.) и реакцию проводили при температуре дефлегмации в течение 18 ч.
Пример 12. Дальнейшее изменение условий реакции примера 1, заключающееся в использовании 1,6 мол. экв. трет-бутоксида калия (4,49 г; 0,040 моля) при 60°С в течение 55 ч, предусматривает получение поименованного в заголовке соединения (87%) с чистотой > 99% по результатам ВЭЖХ и ТСХ-анализов.
Пример 13. Используя методику, аналогичную описанной в примере 1 , когда в качестве растворителя применяли 1,4-диоксан и реакцию проводили при 1 00°С в течение 4 ч, получали поименованное в заголовке соединение (87%) с чистотой > 99 % по результатам ВЭЖХ и ТСХанализов.
Пример 1 4. Используя методику, аналогичную описанной в примере 1 , когда в качестве растворителя применяли 1,2-диметоксиэтан и реакцию проводили в течение 30 ч, получали поименованное в заголовке соединение (85%) с чистотой > 99 % по результатам ВЭЖХ и ТСХанализов.
Пример 15. Используя методику, аналогичную описанной в примере 1 , когда в качестве растворителя применяли 3,7-диметилоктан-3-ол и реакцию проводили при 100°С в течение 16 ч, получали поименованное в заголовке соединение (83%) с чистотой > 99 % по результатам ВЭЖХ и ТСХ-анализов.
Пример 1 6. Используя методику, аналогичную описанной в примере 1 , когда в качестве основания применяли n-декоксида натрия, в качестве растворителя 1,4-диоксан и реакцию проводили при 1 00°С в течение 20 ч, получали поименованное в заголовке соединение (74%) с чистотой > 99 % по результатам ВЭЖХ и ТСХанализов.
Пример 1 7. Используя методику, аналогичную описанной в примере 1 , когда в качестве основания применяли амид натрия, в качестве растворителя 1,4-диоксан и реакцию проводили при 1 00°С в течение 1 8 ч, получали поименованное в заголовке соединение (85 %) с чистотой > 99% по результатам ВЭЖХ и ТСХанализов.
Пример 18. Используя методику, аналогичную описанной в примере 1 , когда в качестве основания применяли циклогексиламид натрия, в качестве растворителя 1,4-диоксан и реакцию проводили при 100°С в течение 6,5 ч, получали поименованное в заголовке соединение (91 %) с чистотой > 99 % по результатам ВЭЖХ и ТСХанализов.
Пример 19. Используя методику, аналогичную описанной в примере 1 , когда в качестве основания применяли 4-метилпиперазид натрия, в качестве растворителя 1,4-диоксан и реакцию проводили при 1 00°С в течение 8 ч, получали поименованное в заголовке соединение (84%) с чистотой > 99% по результатам ВЭЖХ и ТСХанализов.
Примеры 20-21. Использование метоксида натрия в метаноле в течение 32 ч в условиях реакции, аналогичных описанным в примере 1, давало четырехкомпонентную смесь, из которой поименованное в заголовке соединение выделяли хроматографией с выходом 34,5%, в то время как использование трет-бутоксида калия в метаноле в течение 40 ч давало смесь, которая содержала поименованное в заголовке соединение с выходом 69%, вычисленным на основании результатов анализов ТСХ и ЯМРспектроскопии.
Пример 22. Использование трет-бутоксида калия в безводном диметилсульфоксиде при 100°С в течение 50 ч в условиях реакции, аналогичных описанным в примере 1 , давало неочищенный продукт (88% выхода по весу), который содержал поименованное в заголовке соединение с выходом 24%, вычисленным, на основании ТСХ и ВЭЖХ -анализов.
Пример 23. Использование этоксида магния в пиридине при температуре дефлегмации в течение 96 ч в условиях реакции, аналогичных описанным в примере 1 , давало неочищенный продукт (79% выхода по весу), который содержал поименованное в заголовке соединение с выходом 1 6%, вычисленным на основании ТСХ и ВЭЖХ-анализов.
Пример 24. Использование этоксида бария (в виде 10% в/о раствора в метаноле) в третамиловом спирте при 100°С в течение 20 ч в условиях реакции, аналогичных описанным в примере 1, давало неочищенный продукт (76,5% выхода по весу), который содержал поименованное в заголовке соединение с выходом 75,5%, вычисленным на основании ТСХ и ВЭЖХ-анализов.
Пример 25. Использование этоксида титана в пиридине при 100°С в течение 90 ч в условиях реакции, аналогичных описанным в примере 1, давало неочищенный продукт (82% выхода по весу), который содержал поименованное в заголовке соединение с выходом 32%, вычисленным на основании ТСХ и ВЭЖХанализов.
Пример 26. Использование этоксида двухвалентной меди в пиридине при 100°С в течение 98 ч в условиях реакции, аналогичных описанным в примере 1 , давало неочищенный продукт (89,5% выхода по весу), который содержал поименованное в заголовке соединение с выходом 18,5%, вычисленным на основании ТСХ и ВЭЖХ-анализов.
Пример 27. Использование три-третбутоксида алюминия в пиридине при 1 00°С в течение 72 ч в условиях реакции, аналогичных описанным в примере 1 , давало неочищенный продукт, который содержал поименованное в заголовке соединение с максимальным (ввиду наличия примеси соли алюминия) выходом
66%, вычисленным на основании ТСХ и ВЭЖХанализов.
Пример 28. Использование 3,6 мол. экв. (по 1,2 мол. экв., добавленных в три приема) диизопропиламида лития (в виде 1,5 М раствора моно(тетрагидрофуранового) комплекса в циклогексане) в безводном 1,4-диоксане первоначально при 0°С в течение 15 мин, затем при комнатной температуре в течение 1 ч и далее при 100°С общей продолжительностью 140 ч в условиях реакции, аналогичных описанным в примере 1, давало неочищенный продукт (60,5% выхода по весу), который содержал поименованное в заголовке соединение с выходом 55,5%, вычисленным на основании ТСХ и ВЭЖХ-анализов.
Пример 29. Использование 2,0 мол. экв. 1,8-диазабицикло[5.4.0]ундек-7-ена в пиридине при 100°С в течение 44 ч в условиях реакции, аналогичных описанным в примере 1 , давало неочищенный продукт (6,5% выхода по весу), который содержал поименованное в заголовке соединение с выходом 3,3%, вычисленным на основании ТСХ и ВЭЖХ-анализов.
Пример 30. Использование фторида калия в трет-амиловом спирте при 1 00°С в течение 44 ч в условиях реакции, аналогичных описанным в примере 1, давало неочищенный продукт (85% выхода по весу), который содержал поименованное в заголовке соединение с выходом 3,5%, вычисленным на основании ТСХ и ВЭЖХанализов.
Пример 31. Гранулы 85 % гидроксида калия (3,96 г; 0,06 моля) добавляли к перемешиваемой суспензии соединения, поименованного в заголовке препаративного примера 4 (9,85 г; 0,02 моля) в этаноле (30 мл) с последующим добавлением воды (30 мл), приводившим к образованию прозрачного раствора. Реакционную смесь кипятили с обратным холодильником в течение 5 ч, а затем упариванием при пониженном давлении удаляли основной объем этанола. Полученную смесь разбавляли водой (60 мл), рН смеси доводили до значения равного 7, используя разбавленную серную кислоту, и выпавший в осадок продукт гранулировали в течение 30 мин. Твердый материал собирали фильтрацией, промывали водой и высушивали под вакуумом, получая продукт (7,96 г), который на 96,4% по данным ВЭЖХ-анализа представлял собой поименованное в заголовке соединение.
Примеры 32-34. Использование оксида бария в ацетонитриле при температуре дефлегмации в течение 52 ч в условиях реакции, аналогичных описанным в примере 1 , давало неочищенный продукт (89 %) с чистотой > 99 % по данным ВЭЖХ и ТСХ-анализов.
Повторение процедуры с использованием диметилформамида в качестве растворителя при температуре 100°С в течение 31 ч давало неочищенный продукт (75,5% выхода по весу), который содержал поименованное в заголовке соединение с выходом 54%, вычисленным на основании ТСХ и ВЭЖХ-анализов.
Еще одно повторение процедуры с использованием пиридина в качестве растворителя при температуре 100°С в течение 16 ч давало неочищенный продукт, максимальное содержание в котором поименованного в заголовке соединения (из-за наличия примеси соли бария) по данным ТСХ и ВЭЖХ-анализов составляло 90 %.
Пример 35. Использование карбоната цезия в 4-метилпентан-2-оне (метилизобутиловом кетоне) при 100°С в течение 96 ч в условиях реакции, аналогичных описанным в примере 1, давало неочищенный продукт (18,5 % выхода по весу), который содержал поименованное взаголовке соединение с выходом 13%, вычисленным на основании ТСХ и ВЭЖХ-анализов.
Пример 36. Использование бикарбоната калия в т-амиловом спирте при 1 00°С в течение 115 ч в условиях реакции, аналогичных описанным в примере 1 , давало неочищенный продукт (82,5% выхода по весу), который содержал поименованное в заголовке соединение с выходом 20%, вычисленным на основании ТСХ и ВЭЖХанализов.
Пример 37. Соединение, поименованное в заголовке препаративного примера 4, (12,32 г; 0,025 моля) нагревали при температуре 215220°С в течение 40 мин и полученный расплав оставляли охлаждаться до комнатной температуры. Смолообразный неочищенный продукт растворяли в дихлорметане (25 мл) и далее очищали хроматографией на силикагеле, используя при элюировании смеси метанола в дихлорметане с возрастающей полярностью. Упаривание под вакуумом нужных, содержащих один компонент фракций давало чистое (по результатам 1Н ЯМР-анализа) поименованное в заголовке соединение (1,76 г; 14,8 %), в то время как партия менее чистого поименованного в заголовке соединения (0,87 г; 7,3 %) была получена из других фракций. Дальнейшая хроматографическая очистка последнего продукта давала дополнительное количество (0,48 г) чистого поименованного в заголовке соединения, общий выход при этом составлял 2,24 г; 18,8 %.
Примеры 38-40. Перемешиваемую смесь соединения, поименованного в заголовке препаративного примера 4, (12,32 г; 0,025 моля) и 1,2дихлорбензола (61 мл) нагревали при температуре дефлегмации в течение 72 ч. Полученную реакционную смесь темно-коричневой окраски оставляли охлаждаться, затем разбавляли дихлорметаном (60 мл) и фильтровали. Упаривание фильтрата при пониженном давлении давало содержащее растворитель масло темнокоричневой окраски (17,51 г), 28,2 % которого (после исключения растворителя), как было показано по результатам ТСХ и ВЭЖХ-анализов, составляло поименованное в заголовке соединение.
Повторение процедуры с использованием сульфолана в качестве растворителя при температуре приблизительно 205°С в течение 5 ч давало неочищенный продукт (14% выхода по весу), который содержал поименованное в заголовке соединение с выходом 12%, вычисленным на основании ТСХ и ВЭЖХ-анализов.
Еще одно повторение процедуры с использованием Ы-метилпирролидин-2-она в качестве растворителя при температуре 205-210°С в течение 3 ч давало неочищенный продукт (21,5% выхода по весу), который содержал поименованное в заголовке соединение с выходом 6,5%, вычисленным на основании ТСХ и ВЭЖХанализов.
Пример 41 . В условиях реакции, аналогичных описанным в примере 38, за исключением того, что реакцию проводили в течение 24 ч в присутствии 4 А молекулярного сита, был получен содержащий растворитель продукт, который (после исключения растворителя), как было показано по результатам ТСХ и ВЭЖХ-анализов, на 6,0% представлял собой поименованное в заголовке соединение.
Пример 42. К перемешиваемой суспензии соединения, поименованного в заголовке препаративного примера 4, (12,32 г; 0,025 моля) в хлорбензоле (61 мл) добавляли концентрированную серную кислоту (1,0 мл; 1,84 г; 18,75 ммоля), после чего полученную смесь нагревали до тех пор, пока растворитель не начинал возгоняться. После того, как дистиллят переставал быть мутным (после сбора около 20 мл), реакционную смесь оставляли охлаждаться до комнатной температуры и добавляли дополнительное количество хлорбензола (20 мл) перед тем, как кипятить с обратным холодильником в течение 20 ч. Охлажденную реакционную смесь обрабатывали дихлорметаном (100 мл) с образованием раствора и далее водой (100 мл). Значение рН полученной смеси доводили до 7, используя 5 М водный раствор гидроксида натрия, затем отделяли органическую фазу, объединяли ее с дихлорметановым экстрактом (50 мл) водной фазы и упаривали при пониженном давлении, получая твердое вещество (9,51 г), которое по данным ВЭЖХ-анализа на 5,5 % являлось поименованным в заголовке соединением.
Пример 43. К перемешиваемому раствору соединения, поименованного в заголовке препаративного примера 4 (6, 16 г; 12,5 ммоля) в ледяной уксусной кислоте (31 мл) добавляли концентрированную серную кислоту (1,0 мл; 1,84 г; 18,75 ммоля) и полученную смесь нагревали при температуре 100°С в течение 115 ч. Растворитель упаривали при пониженном давлении, остаток азеотропно отгоняли с толуолом (2 х 50 мл) и полученное масло (10,5 г) встряхивали с водой (60 мл), получая кристаллическое твердое вещество, которое собирали, промывали водой (10 мл) и высушивали. Этот сбор (2,03 г) объединяли со вторым сбором (3,48 г), полученным в результате нейтрализации фильтрата 20% водным раствором гидроксида натрия с последующим промыванием и высушиванием так же, как и в предыдущем случае, получая неочищенный продукт (5,51 г), который содержал поименованное в заголовке соединение с выходом 38 %, вычисленным на основании ТСХ и ВЭЖХ-анализов.
Пример 44. Перемешиваемую смесь соединения, поименованного в заголовке препаративного примера 4, (6,16 г; 12,5 ммоля) и ледяной уксусной кислоты (31 мл) нагревали при температуре 100°С в течение 7 ч, и полученный раствор оставляли охлаждаться. ТСХ-анализ реакционной смеси показал, что в ней на данной стадии не присутствовало поименованное в заголовке соединение.
К смеси добавляли 85% водный раствор фосфорной кислоты (0,5 мл) и нагревали с перерывами при температуре 100°С в течение 300 ч, затем упаривали при пониженном давлении. Остаток азеотропно отгоняли с толуолом и растворяли в воде (50 мл), после чего значение рН водного раствора при перемешивании подводили до 7 с помощью 20% водного раствора гидроксида натрия. Перемешивание продолжали в течение 2 ч, затем осадок собирали, промывали водой (20 мл) и высушивали под вакуумом при 50°С, получая неочищенный продукт (5,21 г), который содержал поименованное в заголовке соединение с выходом 9,1 %, вычисленным на основании ТСХ и ВЭЖХ-анализов.
Пример 45. Перемешиваемую смесь моногидрата п-толуолсульфокислоты (5,71 г; 0,030 моля) и хлорбензола (100 мл) нагревали с обратным холодильником до тех пор, пока вся содержащаяся вода не удалялась при помощи ловушки Dean-Stark, и оставляли охлаждаться до комнатной температуры. К смеси добавляли поименованное в заголовке препаративного примера 4 соединение (24,64 г; 0,050 моля) и реакционную смесь перемешивали при температуре дефлегмации в течение 24 ч, после чего оставляли охлаждаться. К полученной смеси добавляли дихлорметан (200 мл) и воду (200 мл), значение рН доводили до 7 с помощью 2 М водного раствора гидроксида натрия, органическую фазу отделяли и объединяли с дихлорметановым экстрактом (100 мл) водной фазы. Объединенные органические фазы промывали водой (100 мл) и упаривали при пониженном давлении, получая твердое вещество беловатого оттенка (24,86 г), которое по данным ТСХ и ВЭЖХ-анализов на 7,3 % представляло собой поименованное в заголовке соединение.
Пример 46. К перемешиваемой суспензии соединения, поименованного в заголовке препаративного примера 4 (12,32 г; 0,025 моля) в безводном 1,4-диоксане (61 мл) добавляли тетрахлорид титана (3,3 мл; 5,69 г; 0,030 моля), наблюдая при этом сильное выделение газа. Перемешиваемую реакционную смесь нагревали при температуре приблизительно 70°С в течение 7,5 ч, оставляли охлаждаться до комнатной температуры, затем обрабатывали водой (200 мл) и концентрированной соляной кислотой (50 мл), получая прозрачный раствор. Раствор промывали дихлорметаном и его рН доводили до значения равного 12 с помощью 40% водного раствора гидроксида натрия; далее раствор перемешивали в течение 1 0 мин и его рН доводили до значения равного 7 с помощью 5 М соляной кислоты. Осадок отделяли фильтрацией и промывали дихлорметаном (2 х 200 мл), затем объединенные дихлорметановые промывки использовали для экстракции водного фильтрата и упаривали при пониженном давлении, получая твердое вещество (11,36 г), которое по данным ТСХ и ВЭЖХ-анализов на 33,7% представляло собой поименованное в заголовке соединение.
Примеры 47-52. В условиях реакции, аналогичных описанным в примере 46, варианты которых суммированы в таблице 3, применение альтернативных кислот Льюиса давало указанные скорректированные выходы поименованного в заголовке соединения.
Таблица 3
При- мер Кислота Льюиса Растворитель Время реак- ции(ч) % Выхо- да
47 ВFз* Тетрагидрофуран 72 7,0
48 А1С13 1,4-Диоксан 30 7,8
49 FеСlз Тетрагидрофуран 24 6,3
50 ZnCl2 Тетрагидрофуран 72 2,8
51 SiCl4 1,4-Диоксан 44 20,5
52 SnCl4 1,4-Диоксан 48 30,8
* - в виде эфирата (диэтиловый эфир)
Препаративный пример 1. 5-Хлорсульфонил-2-этоксибензойная кислота.
Расплавленную 2-этоксибензойную кислоту (25,0 г; 0,150 моля ) добавляли к перемешиваемой, охлажденной во льду смеси тионилхлорида (11 мл; 0,151 моля) и хлоросульфоновой кислоты (41,3 мл; 0,621 моля), поддерживая температуру реакционной смеси ниже 25°С. Полученную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 18 ч и вливали в перемешиваемую смесь, состоящую из льда (270 г) и воды (60 мл), с получением беловатого осадка. Перемешивание продолжали 1 ч, затем продукт собирали фильтрацией, промывали водой и высушивали под вакуумом, получая поименованное в заголовке соединение (36,08 г). Эталонный образец, т. пл. 115-116°С, был получен кристаллизацией из смеси гексан : толуол.
Обнаружено: С 41,02; Н 3,27. Для C9H9ClO5S должно быть С 40,84; Н 3,43%.
δ (СВС1з): 1,64 (3H,t), 4,45 (2H,q), 7,26 (1H,d), 8,20 (1H,dd), 8,80 (1H,d).
Препаративный пример 2. 2-Этокси-5-(4метилпиперазин-1 -илсульфонил)бензойная кислота.
(а): Одностадийная методика.
К перемешиваемой суспензии соединения, поименованного в заголовке препаративного примера 1, (34,4 г; 0,130 моля) в воде (124 мл) при температуре приблизительно 10°С добавляли 1-метилпиперазин (33,6 мл; 0,303 моля), поддерживая температуру реакционной смеси ниже 20°С. Полученный раствор охлаждали до температуры приблизительно 1 0°С, и через 5 мин начиналась кристаллизация твердого вещества. По истечении 2 ч твердое вещество собирали фильтрацией, промывали ледяной водой и высушивали под вакуумом, получая неочищенный продукт (36,7 г). Образец (15,0 г) очищали следующим образом: перемешивали в ацетоне при температуре дефлегмации в течение 1 ч, полученную суспензию оставляли охлаждаться до комнатной температуры, кристаллическое твердое вещество собирали фильтрацией и высушивали под вакуумом, получая поименованное в заголовке соединение (11,7 г), т. пл. 198-199°С, 1ЯМР-спектр которого идентичен спектру продукта, полученного по методике (б), приведенной ниже.
(б): Двустадийная методика.
К перемешиваемой смеси 1 метилпиперазина (20,81 г; 0,208 моля) и триэтиламина (28,9 мл; 0,207 моля) по каплям добавляли раствор соединения, поименованного в заголовке препаративного примера 1, (50,0 г; 0,189 моля) в ацетоне (150 мл), поддерживая температуру реакционной смеси ниже 20°С. Во время добавления образовывались кристаллы белого цвета; перемешивание продолжали в течение 1,5 ч. Фильтрация с последующей промывкой продукта ацетоном и высушиванием под вакуумом дала гидрохлоридтриэтиламиновую двойную соль поименованного в заголовке соединения (78,97 г), Т. пл. 166-169°С.
Обнаружено: С 51,33; Н 8,14; N 9,06; Cl, 8,02. Для C14H20N2O5S; C6H15N; HCl должно быть С 51,55; Н 7,79; N 9,02; Cl 7,61 %.
δ (CD3SOCD3): 1,17 (9H,t), 1,32 (3H,t), 2,15 (3H,s), 2,47 (6H,br s), 2,86 (2H,br s), 3,02 (6H,q), 4,18 (2H,q), 7,32 (1H,d), 7,78 (1H,dd), 7,85 (1H,d)
Двойную соль (30,0 г) перемешивали в воде (120 мл), получая полностью прозрачный раствор, из которого быстро выпадали кристаллы. По истечении 2 ч твердое вещество собирали фильтрацией, промывали водой, высушивали под вакуумом, получая поименованное в заголовке соединение (14,61 г) в виде твердого вещества белого цвета. Эталонный образец, т. пл. 201°С, был получен кристаллизацией из водного этанола.
Обнаружено: С 51,09; Н 6,16; N 8,43. Для C14H20N2O5S должно быть С 51,21; Н 6,14; N 8,53 %.
δ (CD3SOCD3): 1,31 (3H,t), 2,12 (3H,s), 2,34 (4H,br s), 2,84 (4H,br s), 4,20 (2H,q), 7,32 (1H,d), 7,80 (1H,dd), 7,86 (1H,d).
Препаративный пример 3. 4-Амино-1метил-3 -н-пропилпиразол-5 -карбоксамид.
Перемешиваемую суспензию 1-метил-4нитро-3 -н-пропилпиразол-5 -карбоксамида (ЕРА-0463756; 237,7 г; 1,12 моля) и 5 % палладияна-угле (47,5 г) в этилацетате (2,02 л) гидрировали при 344,7 кПа (50 psi) и 50°С в течение 4 ч до полного прекращения поглощения водорода. Охлажденную реакционную смесь фильтровали, затем фильтровальную набивку промывали этилацетатом; объединенные фильтрат и промывки давали этилацетатный раствор поименованного в заголовке соединения (ЕР-А0463756), которое было достаточной чистоты для прямого использования на следующей стадии реакционной последовательности (см. препаративный пример 4).
Препаративный пример 4. 4-[2-Этокси-5(4-метилпиперазин-1 -илсульфонил)бензамидо]1 -метил-3 -н-пропилпиразол-5 -карбоксамид.
Ν,Ν'-Карбонилдиимидазол (210,8 г; 1,30 моля) вливали, используя этилацетат (1,36 л), в перемешиваемую суспензию соединения, поименованного в заголовке препаративного примера 2, (408,6 г; 1,24 моля) в этилацетате (1,50 л) и полученную смесь нагревали при 55°С в течение 0,5 ч, а затем кипятили с обратным холодильником еще в течение 2 ч перед тем, как оставить охлаждаться до комнатной температуры. К смеси добавляли этилацетатный раствор соединения, поименованного в заголовке препаративного примера 3, (2,185 кг раствора, содержащего 204 г, 1,12 моля амина) и реакционную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 72 ч, получая кристаллическое твердое вещество, которое собирали фильтрацией и высушивали под вакуумом. Полученное таким образом поименованное в заголовке соединение (425 г), т. пл. 204-206°С, объединяли с соединением (70 г), полученным в результате дальнейшего концентрирования маточной жидкости. Эталонный образец, т. пл. 206-208°С, был получен кристаллизацией из водного метанола.
Обнаружено: С 53,65; Н 6,54; N 17,07. Для C22H32N6O5S должно быть С 53,64; Н 6,55; N 1 7,06%.
δ (СВС13): 0,96 (3H,t), 1,58 (3H,t), 1,66 (2H,m), 2,27 (3H,s), 2,45 (4H,m), 2,52 (2H,t), 3,05 (4H,br s), 4,05 (3H,S), 4,40 (2H,q), 5,61 (1H,br s), 7,61 (1H,d), 7,65 (1H,br s), 7,90 (1H,dd), 8,62 (1H,d), 9,25 (1H,br s).
Препаративный пример 5. Метил-2этоксибензоат.
К раствору 2-этоксибензойной кислоты (50 г; 0,301 моля) в метаноле (500 мл) добавляли концентрированную серную кислоту (0,5 мл) и полученную смесь кипятили с обратным холодильником в течение 70 ч, затем упаривали при пониженном давлении, получая масло, которое растворяли в дихлорметане (300 мл). Этот раствор последовательно промывали водой (150 мл), водным раствором бикарбоната натрия (150 мл) и водой (150 мл), после чего упаривали при пониженном давлении, получая поименованное в заголовке соединение (49,7 г) в виде масла.
δ (СВС13): 1,44 (3H,t), 3,90 (3H,S), 4,12 (2H,q), 6,95 (2Н,ш), 7,44 (1H,t), 7,78 (1H,d).
Препаративный пример 6. Метил-5хлоросульфонил-2-этоксибензоат.
Соединение, поименованное в заголовке препаративного примера 5, (36,04 г; 0,20 моля) в течение 1 0 мин по каплям добавляли к перемешиваемой, охлажденной во льду хлоросульфоновой кислоте (59,8 мл; 0,90 моля), поддерживая температуру реакционной смеси ниже 22°С. Реакционную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 1 8 ч, после чего к ней добавляли тионилхлорид (14,6 мл; 0,20 моля) и полученный раствор перемешивали при комнатной температуре в течение 6 ч, затем вливали в перемешиваемую смесь, состоящую из льда (530 г) и воды (120 мл). Смесь с остановленной реакцией экстрагировали дихлорметаном (2 х 200 мл) и объединенные экстракты упаривали при пониженном давлении, получая неочищенное поименованное в заголовке соединение (44,87 г) в виде твердого вещества белого цвета. Эталонный образец, т. пл. 99-100°С, был получен кристаллизацией из толуола.
δ (СПа3) 1,52 (3H,t), 3,93 (3H,S), 4,25 (2H,q), 7,12 (1H,d), 8,12 (1H,dd), 8,46 (1H,d).
Препаративный пример 7. Метил-2-этокси5-(4-метилпиперазин-1 -илсульфонил)бензоат.
Раствор неочищенного соединения, поименованного в заголовке препаративного примера 6, (27,87 г) в ацетоне (140 мл) в течение 10 мин по каплям добавляли к перемешиваемому, охлажденному во льду раствору 1 метилпиперазина (11,02 г; 0,11 моля) и триэтиламина (15,3 мл; 0,11 моля) в ацетоне (140 мл), поддерживая температуру реакционной смеси ниже 20°С. В процессе добавления формировался осадок белого цвета и перемешивание продолжали в течение еще 4 ч. Полученную смесь фильтровали, фильтрат упаривали при пониженном давлении и остаток азеотропно отгоняли с толуолом, получая смолу бледнокоричневой окраски (41,9 г). Неочищенный продукт гранулировали, перемешивая с водой (1 00 мл) в течение 2 ч, полученный материал собирали фильтрацией, промывали водой (2 х 50 мл) и высушивали под вакуумом при 50°С, получая поименованное в заголовке соединение, т. пл. 110-111°С.
δ (CDCl3): 1,48 (3H,t), 2,27 (3H,S), 2,47 (4H,t), 3,03 (4H,t), 3,90 (3H,S), 4,18 (2H,q), 7,04 (1H,d), 7,81 (1H,dd), 8,15 (1H,d).
Было показано, что соединение, полученное вышеописанным способом, идентично соединению, полученному путем обычной метилэтерификации соединения, поименованного в заголовке препаративного примера 2.
Кроме того, обычный щелочной гидролиз соединения, полученного вышеописанным способом, давал продукт, идентичный соединению из препаративного примера 2.

Claims (17)

  1. ФОРМУЛА ИЗОБРЕТЕНИЯ
    1. Способ получения 5-[2-этокси-5-(4метилпиперазин-1 -илсульфонил)-фенил] -1 метил-3 -н-пропил-1,6-дигидро-7Н-пиразоло[4,3-d] пиримидин-7-она формулы (I) (II) подвергают реакции циклизации в щелочной, нейтральной или кислой среде.
  2. 2. Способ по п.1 , отличающийся тем, что циклизацию осуществляют в присутствии основания, предпочтительно в растворителе, возможно в присутствии перекиси водорода или перекисной соли, при необходимости с последующей нейтрализацией реакционной смеси.
  3. 3. Способ по п.2, отличающийся тем, что основание выбирают из группы, состоящей из соли металла С1-С12алканола, С3-С12циклоалканола, (С3-С8циклоалкил)С1-С6алканола, аммиака, С1-С12алкиламина, ди(С1-С12алкил)амина, С3-С8циклоалкиламина, N-(С3-С8циклоалкил)N(C 1 -С 12алкил)амина, ди(С3-С8циклоалкил)амина, (С3-С8циклоалкил)С1-С6алкиламина, N-(QС8циклоалкил)СгС6алкил^-( С1-С12алкил)амина, ^(С3-С8циклоалкил)СгС6алкил^-(С3-С8циклоалкил)амина, ди[(С3-С8циклоалкил)С1-С6алкил]амина и гетероциклического амина, выбранного из группы, состоящей из имидазола, триазола, пирролидина, пиперидина, гептаметиленимина, морфолина, тиоморфолина и 1-(С1С4алкил)пиперазина; гидрида, фторида, гидроксида, оксида, карбоната и бикарбоната металла; в которых металл выбран из группы, состоящей из лития, натрия, калия, рубидия, цезия, бериллия, магния, кальция, стронция, бария, алюминия, индия, таллия, титана, циркония, кобальта, меди, серебра, цинка, кадмия, ртути и церия; и (С7-Сх2) бициклического амидина; а растворитель выбирают из группы, состоящей из Ci-С^алканола, С3-Сх2циклоалканола, (С3-С8циклоалкил)СгС6алканола, С3С9алканона, С4-Сюциклоалканона, С5Сх2алкилового эфира, 1,2-диметоксиэтана, 1,2диэтоксиэтана, диглима, тетрагидрофурана, 1 ,4диоксана, бензола, толуола, ксилола, хлорбензола, дихлорбензола, ацетонитрила, диметилсульфоксида, сульфолана, диметилформамида, диметилацетамида, ^метилпирролидин-2-она, пирролидин-2-она, пиридина, воды и их смесей.
  4. 4. Способ по п.3, отличающийся тем, что основание выбирают из группы, состоящей из соли щелочного или щелочно-земельного металла СгС^алканола, С3-С12циклоалканола и (С3-С8циклоалкил)С1-С6алканола; аммониевой соли щелочного металла, N-( вторичного или третичного С3-С6алкил)^-(первичного, вторичного или третичного С3-С6 алкил)амина, С3С8циклоалкиламина, ^(С3-С8циклоалкил)^первичного, вторичного или третичного С3С6алкил) амина, ди(С3-С8 циклоалкил) амина и 1 -метилпиперазина; и гидрида, гидроксида, оксида, карбоната и бикарбоната щелочного или щелочно-земельного металла; 1 ,5-диазабицикло[4.3.0]нон-5-ена и 1,8-диазабицикло[5.4.0]ундец-7-ена; а растворитель выбирают из группы, состоящей из этанола, 2-пропанола, вторичного или третичного С4-С12алканола, С3С12циклоалканола, третичного С4-С12циклоалканола, вторичного или третичного (С3С7циклоалкил)С2-С6алканола, С3-С9алканона, 1 ,2-диметоксиэтана, 1 ,2-диэтоксиэтана, диглима, тетрагидрофурана, 1 ,4-диоксана, толуола, ксилола, хлорбензола, 1 ,2-дихлорбензола, ацетонитрила, диметилсульфоксида, сульфолана, диметилформамида, ^метилпирролидин-2-она, пиридина, воды и их смесей.
  5. 5. Способ по любому из пп.2-4, отличающийся тем, что реакцию осуществляют при температуре от 50 до 170°С в течение 3-170 ч.
  6. 6. Способ по п.5, отличающийся тем, что количество применяемого основания составляет от 1 ,0 до 5,0 мол. эквивалентов.
  7. 7. Способ по п.6, отличающийся тем, что основание выбирают из группы, состоящей из литиевой, натриевой или калиевой солей С1Сх2алканола, С4-Сх2циклоалканола, аммиака, циклогексиламина и 1 -метилпиперазина; гидридных солей лития, натрия и калия; карбоната цезия; оксида бария; растворитель выбирают из группы, состоящей из этанола, третичного С4С10спирта, третичного С6-С8циклоалканола, тетрагидрофурана, 1 ,4-диоксана и ацетонитрила; реакцию проводят при температуре от 60 до 1 05°С, а количество основания составляет от 1 ,1 до 2,0 мол. эквивалентов.
  8. 8. Способ по п.7, отличающийся тем, что основание выбирают из группы, состоящей из С1-С12алкоксида и гидридных солей лития, натрия и калия, амида натрия, циклогексиламида натрия и карбоната цезия; растворитель выбирают из группы, состоящей из этанола, третбутанола, трет-амилового спирта, 1 -метилцик21 логексанола, тетрагидрофурана и 1,4-диоксана; а реакцию проводят в течение 3-60 ч.
  9. 9. Способ по п.8, отличающийся тем, что основание выбирают из группы, состоящей из этоксида натрия, трет-бутоксида натрия, третбутоксида калия и гидрида натрия; а растворитель выбирают из группы, состоящей из этанола, трет-бутанола, трет-амилового спирта и тетрагидрофурана.
  10. 10. Способ по п.1, отличающийся тем, что циклизацию проводят путем нагревания соединения формулы (II), возможно в присутствии растворителя и/или возможно в присутствии дегидратирующего агента и/или механической системы, удаляющей воду.
  11. 11. Способ по п.10, отличающийся тем, что растворитель выбирают из группы, состоящей из 1,2-дихлорбензола, диметилсульфоксида, сульфолана, Ы-метилпирролидин-2-она, пирролидин-2-она и их смесей; а дегидратирующий агент выбирают из группы, состоящей из безводного карбоната калия, безводного карбоната натрия, безводного сульфата магния, безводного сульфата натрия, пятиокиси фосфора и молекулярных сит.
  12. 12. Способ по п.11, отличающийся тем, что растворитель представляет собой 1 ,2-дихлорбензол, сульфолан или Ы-метилпирролидин-2он; дегидратирующий агент представляет собой молекулярные сита; а реакцию проводят при температуре от 180 до 220°С в течение 0,5-72 ч.
  13. 13. Способ по п.1, отличающийся тем, что циклизацию осуществляют в присутствии протонной кислоты или кислоты Льюиса, возможно в присутствии растворителя.
  14. 14. Способ по п.13, отличающийся тем, что протонную кислоту выбирают из группы, состоящей из неорганической кислоты, органосульфоновой кислоты, органофосфоновой кислоты и карбоновой кислоты; кислоту Льюиса выбирают из группы, состоящей из трифторида бора, трихлорида бора, трибромида бора, хлорида алюминия, бромида алюминия, тетрахлорида кремния, тетрабромида кремния, хлорида четырехвалентного олова, бромида четырехвалентного олова, пентахлорида фосфора, пентабромида фосфора, тетрафторида титана, тетрахлорида титана, тетрабромида титана, хлорида трехвалентного железа, фторида цинка, хлорида цинка, бромида цинка, иодида цинка, хлорида двухвалентной ртути, бромида двухвалентной ртути и иодида двухвалентной ртути; а растворитель выбирают из С5-С12алкана, С5С8циклоалкана, С1-С12алкановой кислоты, С1С4алканола, С3-С9алканона, С5-С12алкилового эфира, 1 ,2-диметоксиэтана, 1 ,2-диэтоксиэтана, диглима, тетрагидрофурана, 1 ,4-диоксана, бензола, толуола, ксилола, хлорбензола, дихлорбензола, нитробензола, дихлорметана, дибромметана, 1 ,2-дихлорэтана, ацетонитрила, диметилсульфоксида, сульфолана, диметилформамида, диметилацетамида, Ы-метилпирролидин-2-она, пирролидин-2-она и их смесей.
  15. 15. Способ по п.14, отличающийся тем, что протонная кислота представляет собой концентрированную серную кислоту, фосфорную кислоту или п-толуолсульфокислоту; кислота Льюиса представляет собой трифторид бора, хлорид алюминия, тетрахлорид кремния, хлорид четырехвалентного олова, тетрахлорид титана, хлорид трехвалентного железа или хлорид цинка; растворитель представляет собой ледяную уксусную кислоту, тетрагидрофуран, 1 ,4диоксан или хлорбензол; а реакцию проводят при температуре 65-21 0°С в течение 6-300 ч.
  16. 1 6. Соединение формулы (II) сн, снзсн2° J^>N д. ^C0N I н CHjCH.CH-,
    I /—\ (II)
    SOZN\_/NCH3 в качестве промежуточного продукта при получении 5 - [2-этокси-5-(4-метилпиперазин-1 илсульфонил)-фенил] -1 -метил-3 -н-пропил-1,6дигидро-7Н-пиразоло[4,3-б]пиримидин-7-она.
  17. 17. Соединение формулы (V) или его гидрохлорид-триэтиламиновая двойная соль, или его С1-С4алкиловый эфир в качестве промежуточного продукта при получении 5-[2этокси-5-(4-метилпиперазин-1 -илсульфонил)фенил] -1 -метил-3 -н-пропил-1,6-дигидро-7Нпиразоло[4,3-б]пиримидин-7-она.
EA199700061A 1996-06-14 1997-06-11 Способ получения 5-[2-этокси-5-(4-метилпиперазин-1-илсульфонил)-фенил]-1-метил-3-н-пропил-1,6-дигидро-7н-пиразоло [4,3-d]пиримидин-7-она EA000102B1 (ru)

Applications Claiming Priority (1)

Application Number Priority Date Filing Date Title
GBGB9612514.1A GB9612514D0 (en) 1996-06-14 1996-06-14 Novel process

Publications (2)

Publication Number Publication Date
EA199700061A1 EA199700061A1 (ru) 1997-12-30
EA000102B1 true EA000102B1 (ru) 1998-08-27

Family

ID=10795332

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
EA199700061A EA000102B1 (ru) 1996-06-14 1997-06-11 Способ получения 5-[2-этокси-5-(4-метилпиперазин-1-илсульфонил)-фенил]-1-метил-3-н-пропил-1,6-дигидро-7н-пиразоло [4,3-d]пиримидин-7-она

Country Status (48)

Country Link
US (2) US5955611A (ru)
EP (2) EP0812845B1 (ru)
JP (2) JP2866841B2 (ru)
KR (1) KR100207352B1 (ru)
CN (2) CN1106399C (ru)
AP (1) AP717A (ru)
AR (1) AR003401A1 (ru)
AT (2) ATE182150T1 (ru)
AU (1) AU697684B2 (ru)
BG (1) BG62554B1 (ru)
BR (1) BR9703580A (ru)
CA (1) CA2207694C (ru)
CO (1) CO4780028A1 (ru)
CZ (1) CZ290942B6 (ru)
DE (2) DE69700321T2 (ru)
DK (2) DK0812845T3 (ru)
DZ (1) DZ2247A1 (ru)
EA (1) EA000102B1 (ru)
EG (1) EG24123A (ru)
ES (2) ES2134051T3 (ru)
GB (1) GB9612514D0 (ru)
GR (1) GR3031087T3 (ru)
HK (1) HK1033459A1 (ru)
HN (1) HN1997000072A (ru)
HR (1) HRP970326B1 (ru)
HU (1) HU224497B1 (ru)
ID (1) ID18745A (ru)
IL (3) IL125411A (ru)
IN (5) IN187350B (ru)
IS (2) IS1922B (ru)
MA (1) MA24205A1 (ru)
MX (1) MX9704433A (ru)
NO (2) NO304551B1 (ru)
NZ (1) NZ328084A (ru)
OA (1) OA10426A (ru)
PE (2) PE1299A1 (ru)
PL (1) PL189333B1 (ru)
PT (1) PT916675E (ru)
RS (2) RS49924B (ru)
SA (1) SA97180124B1 (ru)
SG (1) SG50024A1 (ru)
SI (2) SI0812845T1 (ru)
SK (5) SK283897B6 (ru)
TN (1) TNSN97102A1 (ru)
TR (1) TR199700470A2 (ru)
UA (1) UA27085C2 (ru)
UY (2) UY24585A1 (ru)
ZA (1) ZA975259B (ru)

Families Citing this family (53)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US20060222647A1 (en) * 1993-05-27 2006-10-05 Beavo Joseph A Methods and compositions for modulating the activity of PDE5
NZ338075A (en) 1997-04-25 2000-10-27 Pfizer Ltd Pyrazolopyrimidinones which inhibit type 5 cyclic guanosine 3',5'-monophosphate phosphodiesterase (cGMP PED5) for the treatment of sexual dysfunction
IL132993A0 (en) * 1997-05-29 2001-03-19 Mochida Pharm Co Ltd Therapeutic agent for erection failure
US6399618B1 (en) 1997-07-09 2002-06-04 Cardiome Pharma Corp Compositions and methods for modulating sexual activity
GB9722520D0 (en) 1997-10-24 1997-12-24 Pfizer Ltd Compounds
CU23063A3 (es) 1997-11-12 2005-07-19 Bayer Ag Imidazotriazinonas 2-fenil sustituidas como inhibidores de fosfodiesterasas
TR200003039T2 (tr) * 1998-04-20 2001-01-22 Pfizer Inc. Seksüel fonksiyon bozukluklarının tedavisi için pirazolopirimidinon cGMP PDE5 inhibitörleri
CA2235642C (en) 1998-05-15 2007-11-13 Torcan Chemical Ltd. Processes for preparing sildenafil
WO2000014088A1 (en) * 1998-09-04 2000-03-16 Ortho-Mcneil Pharmaceutical, Inc. 5-heterocyclyl pyrazolo[4,3-d]pyrimidin-7-ones for the treatment of male erectile dysfunction
GB9822238D0 (en) * 1998-10-12 1998-12-09 Pfizer Ltd Process for preparation of pyrazolo[4,3-D]pyrimidin-7-ones and intermediates thereof
GB9823103D0 (en) 1998-10-23 1998-12-16 Pfizer Ltd Pharmaceutically active compounds
GB9823101D0 (en) 1998-10-23 1998-12-16 Pfizer Ltd Pharmaceutically active compounds
GB9823102D0 (en) 1998-10-23 1998-12-16 Pfizer Ltd Pharmaceutically active compounds
KR100353014B1 (ko) * 1998-11-11 2002-09-18 동아제약 주식회사 발기부전 치료에 효과를 갖는 피라졸로피리미디논 화합물
US6087362A (en) * 1999-03-16 2000-07-11 Pentech Pharmaceuticals, Inc. Apomorphine and sildenafil composition
AU5204800A (en) * 1999-06-21 2001-01-09 Biochemical Pharmaceutical Factory of Zhuhai Sez, The Process for preparing sildenafil, and troche which comprises sildenafil and apomorphine
CN1094492C (zh) * 1999-06-21 2002-11-20 杭州神鹰医药化工有限公司 西地那非的制备方法
CN1077108C (zh) * 1999-07-13 2002-01-02 成都地奥制药集团有限公司 用于制备药物昔多芬的前体化合物
WO2001019827A1 (en) * 1999-09-13 2001-03-22 Cipla Ltd. A novel process for the synthesis of sildenafil citrate
US6075028A (en) * 1999-09-23 2000-06-13 Graham; Richard Method of treating Tourette's syndrome and related CNS disorders
TWI265925B (en) 1999-10-11 2006-11-11 Pfizer Pyrazolo[4,3-d]pyrimidin-7-ones useful in inhibiting type 5 cyclic guanosine 3',5'-monophosphate phosphodiesterases(cGMP PDE5), process and intermediates for their preparation, their uses and composition comprising them
DZ3218A1 (fr) 1999-10-11 2001-04-19 Pfizer Pyrimidine-7-ones 5-(2-substitutees-5-heterocyclylsulphonylpyride-3-yl)-dihydropyrazolo[4,3-d] servant d'inhibiteurs de la phosphodiesterase
EP1296983B1 (en) * 2000-06-22 2004-11-17 Pfizer Limited Novel process for the preparation of pyrazolopyrimidinones
GB0015462D0 (en) * 2000-06-22 2000-08-16 Pfizer Ltd Novel process for the preparation of pyrazolopyrimidinones
US6667398B2 (en) 2000-06-22 2003-12-23 Pfizer Inc Process for the preparation of pyrazolopyrimidinones
US6730786B2 (en) 2000-06-22 2004-05-04 Pfizer Inc Process for the preparation of pyrazolopyrimidinones
YU51701A (sh) * 2000-07-28 2003-12-31 Pfizer Inc. Postupak za dobijanje jedinjenja pirazola/4,3-d/ pirimidin-7-ona i njihovih derivata
US6407259B1 (en) 2000-07-28 2002-06-18 Pfizer Inc. Process for the preparation of pyrazoles
EP1176142A1 (en) * 2000-07-28 2002-01-30 Pfizer Inc. Process for the preparation of pyrazoles
US6821978B2 (en) * 2000-09-19 2004-11-23 Schering Corporation Xanthine phosphodiesterase V inhibitors
CN1127506C (zh) * 2001-06-29 2003-11-12 刘宝顺 一种治疗阳痿的新化合物
ES2302835T3 (es) * 2001-08-28 2008-08-01 Schering Corporation Inhibidores de fosfodiesterasa v policiclicos de guanina.
EP1719772A1 (en) 2002-05-31 2006-11-08 Schering Corporation Process for preparing xanthine phosphodiesterase v inhibitors and precursors thereof
DE10232113A1 (de) 2002-07-16 2004-01-29 Bayer Ag Vardenafil Hydrochlorid Trihydrat enthaltende Arzneimittel
CN100374441C (zh) 2003-06-06 2008-03-12 天津倍方科技发展有限公司 二氢吡咯[2，3-d]嘧啶-4-酮衍生物，其制备方法及其制药用途
CN100360531C (zh) * 2003-12-18 2008-01-09 中国人民解放军军事医学科学院放射与辐射医学研究所 用于预防或治疗阳萎和性冷淡的新吡唑并嘧啶类化合物
ATE387203T1 (de) * 2004-01-05 2008-03-15 Teva Pharma Prozesse zur herstellung von sildenafil-base und zitratsalz
EP1779852A3 (en) * 2004-01-05 2007-05-09 Teva Pharmaceutical Industries Ltd. Processes for the production of sildenafil base and citrate salt
DE102005009240A1 (de) 2005-03-01 2006-09-07 Bayer Healthcare Ag Arzneiformen mit verbesserten pharmakokinetischen Eigenschaften
WO2008074194A1 (fr) * 2006-12-21 2008-06-26 Topharman Shanghai Co., Ltd. Procédé de préparation du sildénafil et de ses intermédiaires
ES2310144B1 (es) 2007-06-15 2010-01-12 Galenicum Health, S.L. Intermedios para la preparacion de un inhibidor de la fosfodiesterasa tipo 5.
BRPI0823356A2 (pt) 2008-12-12 2015-06-16 Rhein Siegfried Sa De Cv Composição de liberação pulsátil de sildenafil e processo para prepará-la
MX2010006227A (es) 2010-06-07 2011-12-14 World Trade Imp Exp Wtie Ag Nuevos derivados 1,4-diazepanos, inhibidores de pde-5.
CN102993205B (zh) * 2012-12-27 2015-04-15 华润赛科药业有限责任公司 一种高收率制备高纯度西地那非游离碱的纯化方法
CN103044330B (zh) * 2013-01-14 2018-11-13 常州亚邦制药有限公司 西地那非中间体4-氨基-1-甲基-3-正丙基吡唑-5-甲酰胺的绿色合成新工艺
CN105085526B (zh) * 2014-05-15 2017-08-01 重庆圣华曦药业股份有限公司 一种改进的西地那非制备方法
CN105753870B (zh) * 2016-04-01 2018-05-22 重庆康刻尔制药有限公司 一种西地那非杂质f及其制备方法和应用
WO2017168174A1 (en) 2016-04-02 2017-10-05 N4 Pharma Uk Limited New pharmaceutical forms of sildenafil
CN105837578A (zh) * 2016-04-05 2016-08-10 重庆康刻尔制药有限公司 一种西地那非杂质d的合成方法
WO2018069316A2 (en) 2016-10-10 2018-04-19 Transgene Sa Immunotherapeutic product and mdsc modulator combination therapy
CN113493459B (zh) * 2020-04-07 2022-12-13 广州白云山医药集团股份有限公司白云山制药总厂 Pde5抑制剂化合物及其制备方法和应用
CN112961160A (zh) * 2021-03-05 2021-06-15 遂成药业股份有限公司 一种西地那非的改良合成工艺
CN113754612B (zh) * 2021-10-26 2023-09-26 山东安舜制药有限公司 一种西地那非中间体的制备方法

Family Cites Families (6)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US4871843A (en) * 1983-10-18 1989-10-03 Dropic-Societe Civile De Gestion De Droits De Propriete Industrielle Cyclic benzenesulfonamides, process for their preparation and their use as active substance of pharmaceutical compositions
GB9013750D0 (en) * 1990-06-20 1990-08-08 Pfizer Ltd Therapeutic agents
GB9114760D0 (en) * 1991-07-09 1991-08-28 Pfizer Ltd Therapeutic agents
GB9311920D0 (en) * 1993-06-09 1993-07-28 Pfizer Ltd Therapeutic agents
NZ338075A (en) * 1997-04-25 2000-10-27 Pfizer Ltd Pyrazolopyrimidinones which inhibit type 5 cyclic guanosine 3',5'-monophosphate phosphodiesterase (cGMP PED5) for the treatment of sexual dysfunction
US6087368A (en) * 1998-06-08 2000-07-11 Bristol-Myers Squibb Company Quinazolinone inhibitors of cGMP phosphodiesterase

Also Published As

Publication number Publication date
SK283894B6 (sk) 2004-04-06
UY24585A1 (es) 1997-12-02
CO4780028A1 (es) 1999-05-26
SA97180124B1 (ar) 2006-02-08
PL189333B1 (pl) 2005-07-29
CN1282740A (zh) 2001-02-07
NO985064D0 (no) 1998-10-30
ZA975259B (en) 1997-12-15
ES2134051T3 (es) 1999-09-16
CN1149206C (zh) 2004-05-12
ID18745A (id) 1998-05-07
HU224497B1 (hu) 2005-10-28
IN187319B (ru) 2002-03-23
DE69700321T2 (de) 1999-11-04
OA10426A (en) 2001-12-07
IS4503A (is) 1997-12-15
SI0916675T1 (en) 2003-12-31
DK0916675T3 (da) 2003-10-27
BG101569A (en) 1998-01-30
AU2487897A (en) 1997-12-18
IL121000A (en) 2000-02-29
JPH11171879A (ja) 1999-06-29
US5955611A (en) 1999-09-21
NO304551B1 (no) 1999-01-11
SI0812845T1 (en) 1999-12-31
CN1106399C (zh) 2003-04-23
PE20011303A1 (es) 2001-12-25
UA27085C2 (ru) 2000-02-28
HN1997000072A (es) 1997-12-26
DE69700321D1 (de) 1999-08-19
GB9612514D0 (en) 1996-08-14
NO306115B1 (no) 1999-09-20
RS49924B (sr) 2008-09-29
ES2201397T3 (es) 2004-03-16
IS1923B (is) 2004-03-15
IN187320B (ru) 2002-03-23
RS49653B (sr) 2007-09-21
EP0916675B1 (en) 2003-07-30
BG62554B1 (bg) 2000-02-29
IL125411A (en) 2000-02-29
MA24205A1 (fr) 1997-12-31
IN187317B (ru) 2002-03-23
KR100207352B1 (en) 1999-07-15
HRP970326B1 (en) 2000-10-31
DE69723846T2 (de) 2004-03-04
CZ181197A3 (cs) 1998-03-18
DK0812845T3 (da) 1999-11-29
SA97180124A (ar) 2005-12-03
IS6634A (is) 2002-11-25
PE1299A1 (es) 1999-01-13
SK283896B6 (sk) 2004-04-06
CZ290942B6 (cs) 2002-11-13
UY24612A1 (es) 2000-09-29
JP3058863B2 (ja) 2000-07-04
SK283895B6 (sk) 2004-04-06
EP0916675A2 (en) 1999-05-19
PL320555A1 (en) 1997-12-22
AR003401A1 (es) 1998-08-05
ATE246194T1 (de) 2003-08-15
IN187318B (ru) 2002-03-23
GR3031087T3 (en) 1999-12-31
AU697684B2 (en) 1998-10-15
NZ328084A (en) 1998-08-26
EP0916675A3 (en) 1999-07-14
CA2207694A1 (en) 1997-12-14
EG24123A (en) 2008-07-06
JPH1081688A (ja) 1998-03-31
SK74397A3 (en) 1998-06-03
KR980002051A (ko) 1998-03-30
SK283893B6 (sk) 2004-04-06
CN1168376A (zh) 1997-12-24
SG50024A1 (en) 1998-06-15
PT916675E (pt) 2003-11-28
TNSN97102A1 (fr) 2005-03-15
ATE182150T1 (de) 1999-07-15
EA199700061A1 (ru) 1997-12-30
HRP970326A2 (en) 1998-06-30
HUP9701048A3 (en) 2000-10-30
US6066735A (en) 2000-05-23
HU9701048D0 (en) 1997-08-28
MX9704433A (es) 1998-11-30
AP9701009A0 (en) 1997-07-31
DE69723846D1 (de) 2003-09-04
IL121000A0 (en) 1997-11-20
HK1033459A1 (en) 2001-08-31
SK283897B6 (sk) 2004-04-06
EP0812845B1 (en) 1999-07-14
JP2866841B2 (ja) 1999-03-08
TR199700470A2 (xx) 1998-01-21
CA2207694C (en) 1999-11-23
BR9703580A (pt) 1998-11-10
RS20060484A (en) 2007-04-10
NO972481D0 (no) 1997-05-30
NO985064L (no) 1997-12-15
HUP9701048A2 (hu) 1998-12-28
NO972481L (no) 1997-12-15
DZ2247A1 (fr) 2002-12-18
IS1922B (is) 2004-03-15
IL125411A0 (en) 1999-03-12
IN187350B (ru) 2002-03-30
EP0812845A1 (en) 1997-12-17
YU25497A (sh) 1998-12-23
AP717A (en) 1999-01-04

Similar Documents

Publication Publication Date Title
EA000102B1 (ru) Способ получения 5-[2-этокси-5-(4-метилпиперазин-1-илсульфонил)-фенил]-1-метил-3-н-пропил-1,6-дигидро-7н-пиразоло [4,3-d]пиримидин-7-она
EP0274379B1 (en) Process for preparing pyridine-2,3-dicarboxylic acid compounds
KR100380954B1 (ko) 피라졸로[4,3-디]피리미딘-7-온 및 그의 중간체의 제조방법
MXPA02012884A (es) Nuevo procedimiento para la preparacion de pirazolopirimidinonas.
US4292431A (en) Process for the production of hydroxymethylimidazoles
SU673175A3 (ru) Способ получени замещенных производных 3-нитробензофенона
NO147838B (no) Mellomprodukt til bruk ved fremstilling av det hypotensive middel 2-(4-(2-furoyl)piperazin-1-yl)-4-amino-6,7-dimetoksykinazolin
JP2001521498A (ja) Ｏ−（３−アミノ−２−ヒドロキシ−プロピル）−ヒドロキシミック酸ハロゲン化物の製造方法
KR20040106556A (ko) 퀴놀론카르복실산 유도체의 제조방법
JP4260911B2 (ja) ピロリジノン誘導体のラセミ化方法
US4216325A (en) 4-(p-Fluorobenzoyl)-1-[3-(p-fluorobenzoyl)propyl]piperidine
JP3961049B2 (ja) ３−アミノ−４−（１−ヒドロキシアルキル）ピラゾリン化合物、その製造方法およびそれを使用した製造方法
US4159381A (en) 4-(P-Fluorobenzoyl)-1-[3-(p-fluorobenzoyl)propyl]piperidine
JPS63112580A (ja) テトラヒドロピリド〔２，３−ｄ〕ピリミジン誘導体
JPH06298728A (ja) ピロール誘導体の製造法

Legal Events

Date Code Title Description
PC4A Registration of transfer of a eurasian patent by assignment
TC4A Change in name of a patent proprietor in a eurasian patent

Designated state(s): KZ RU

PC4A Registration of transfer of a eurasian patent by assignment
PC4A Registration of transfer of a eurasian patent by assignment
MM4A Lapse of a eurasian patent due to non-payment of renewal fees within the time limit in the following designated state(s)

Designated state(s): AM AZ BY KZ KG MD TJ TM RU