CN1094492C - 西地那非的制备方法 - Google Patents
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Abstract
本发明涉及西地那非的制备方法，所述的西地那非的制备方法是采用5-(5-卤磺酰基-2-乙氧基苯基)-1-甲基-3-正丙基-1，6-二氢-7H-吡唑并[4.3-d]嘧啶-7-酮与1-甲基哌嗪单盐或复盐反应，所得产物经过中和、水洗等处理，直接得到符合药用标准的纯净产物，与现有技术中公开的西地那非的制备方法相比较，该方法具有反应时间短、反应容易、产物不需要纯化、产率高等特点。
Description
一、技术领域
本发明涉及一种治疗性功能障碍的原料药--西地那非的制备方法，更具体地说，本发明涉及带有磺酰氯的化合物与哌嗪的铵盐反应制备西地那非的方法，属于药物领域。
二、背景技术
西地那非(Sildenafil)的化学名为：5-[2-乙氧基-5-(4-甲基哌嗪-1-磺酰基)苯基]-1-甲基-3-正丙基-1，6-二氢-7H-吡唑并[4，3-d]嘧啶-7-酮，化学结构见结构式(I)。该化合物能选择性抑制cGMP PDE，而不抑制cAMP PDE，早期是一种治疗心血管疾病的原料药物，曾在EP-A-0463756中公开。近年来研究发现，西地那非临床上有治疗男性勃起功能障碍的作用，见WO-A-94/28902和CN1124926A；其作用机理是通过对5型磷酸二酯酶(PDE5)的高度选择性抑制，提高环鸟苷酸(cGMP)水平，增强阴茎释放NO的作用，使海绵体平滑肌松弛，增加阴茎血流量而勃起，其药物制剂被称为喜勃酮或Viagra。
CN1057464A和CN1168376A中公开了西地那非及其衍生物的制备方法。其中，CN1057464A中公开了由具有通式(II)的化合物同过量的(III)反应制备西地那非衍生物(IV)的方法；制备化合物(IV)的具体工艺为：室温下向吡唑并嘧啶酮化合物(II)在乙醇中的搅拌悬浮液中，加入过量的结构为(III)的哌啶化合物，搅拌反应四天，然后减压蒸除溶剂，将残余物溶于二氯甲烷和甲醇的9∶1混合物中，用饱和碳酸钠水溶液洗涤该溶液；水相进一步用二氯甲烷和甲醇的混合物萃取，合并所有有机溶剂，干燥、减压蒸发得到固体物，用甲醇-二甲基甲酰胺的混合物结晶，得到灰白色的化合物(IV)，采用该方法，可以得到一系列的化合物(IV)的衍生物，产率为21-88％，见反应式1。当化合物(IV)具体为化合物(I)时，产率为88％。CN1168376A中采用下述反应式2制备化合物(I)。
反应2
上述反应的关键步骤是化合物(V)的关环反应。环化反应的收率可以达到95％，总收率可以达到51.7％或47.8％，在适当的条件下，关环反应所得到的产物不需要进一步的纯化处理。
三、发明内容
本发明的目的在于公开一种新的合成西地那非的方法，该方法较现有的方法更为简单，且反应后无需后处理，直接得到符合药用的产品。
现有技术中含有酰氯的化合物可以与胺反应，生成含有磺酰胺的化合物。但通常认为铵盐与含有酰氯的化合物反应生成磺酰胺化合物非常困难，因此铵盐与酰氯反应生成磺酰胺的反应至今尚未见报道。
本专利的发明人则意外地发现，酰氯可以与铵盐反应，得到磺酰胺化合物，在适当的条件下，该反应更容易进行；所得产物经过中和、水洗等处理，可以得到纯净的磺酰胺，在某些情况下，需要重结晶而不需要其它的后处理，反应的产率高。反应3下面是西地那非制备工艺的详细说明，具体地说，在本发明的一个技术方案中，结构式(VI)的5-(5-卤磺酰基-2-乙氧基苯基)-1-甲基-3-正丙基-1，6-二氢-7H-吡唑并{4.3-d}嘧啶-7-酮化合物可以与结构式(VII)的1-甲基哌嗪铵盐化合物在溶剂中室温下反应，生成西地那非盐化合物(VIII)；且该反应在室温下容易进行，反应产物只需要经过中和和水洗，即可生成5-[2-乙氧基-5-(4-甲基哌嗪基磺酰基)苯基]-1-甲基-3-正丙基-1，6-二氢-7H-吡唑并{4.3-d}嘧啶-7-酮，即西地那非，纯度可以达到甚至超过98％，不再需要色谱分离等其它后处理，即可以得到符合临床质量标准的纯净产物。反应如反应3所示。
其中反应3中的Y和φ为反离子，反应3中5-(5-卤磺酰基-2-乙氧基苯基)-1-甲基-3-正丙基-1，6-二氢-7H-吡唑并[4.3-d]嘧啶-7-酮中的卤磺酰基的卤素Y为F、Cl、Br、I其中的一种，优选为Cl。
反离子φ可以为M2-或M-、Y-，即单盐或复盐。
本发明所述的制备西地那非的方法可以这样实现：即，使结构式(VI)的化合物与具有结构式(VII)1-甲基哌嗪铵盐化合物反应，反应后用碱溶液中和预稀释反应混合物，再水洗至中性，得到化合物(I)的西地那非。
更具体地讲，结构式(VI)的化合物与1-甲基哌嗪铵盐化合物在溶剂中室温下反应1-8小时，生成结构为VIII的西地那非化合物的盐，用水稀释混合物，并用碱溶液调节PH值，使结构式(I)的西地那非化合物以游离形式存在，过滤水洗得到产物(I)的西地那非，收率约在78-95％之间。
其中1-甲基哌嗪铵盐化合物为单盐，可选自1-甲基哌嗪盐酸盐、氢溴酸盐、硫酸盐、硝酸盐、磷酸盐；1-甲基哌嗪乙酸盐、丙酸盐、C1-8酸有机盐；1-甲基哌嗪氢氟酸盐、氢碘酸盐、亚硫酸盐，制备的标题化合物的收率为87-95％。
优选的1-甲基哌嗪铵盐化合物为盐酸盐。
其中1-甲基哌嗪铵盐也可以为双盐，选自1-甲基哌嗪双盐酸盐、双氢溴酸盐、双硝酸盐、双甲酸盐、双乙酸盐其中的-种；制备的标题化合物的收率为84-91％。
其中1-甲基哌嗪铵盐还可以为复盐，选自1-甲基哌嗪盐酸-氢溴酸复盐、盐酸—硝酸复盐、盐酸—甲酸复盐、盐酸—乙酸复盐、硝酸—氢溴酸复盐、硝酸—乙酸复盐、甲酸—乙酸复盐其中的一种。制备的标题化合物的收率为78-82％。
反应3中适宜的溶剂可以选自C1-C6醇、1，2-二甲氧基乙烷、1，2-二乙氧基乙烷、二甲基亚砜、二甲基甲酰胺、二甲基乙酰胺、N-甲基吡咯烷酮，优选的溶剂为乙醇、2-丙醇、二甲基甲酰胺其中的一种。
中和反应中的碱溶液选自氢氧化钾、氢氧化钠、碳酸钠、碳酸钾、碳酸氢钠(无机碱)、甲胺、氨水、吡啶其中一种的有机碱，优选的中和用碱溶液为氢氧化钠、碳酸钠、氨水、吡啶其中的一种，最优选氢氧化钠和碳酸钠。
特别优选的是：1-甲基哌嗪铵盐化合物为1-甲基哌嗪单盐酸盐，溶剂为乙醇，中和所用的碱溶液为氢氧化钠溶液。
反应3中，西地那非化合物以盐的形式，结构VIII生成，通过中和预稀释反应混合物，随后过滤、洗涤收集产物西地那非，西地那非也可以通过常规的技术如重结晶分离和纯化。
采用本发明的方法制备的西地那非，可以用现有技术的任何方法，得到枸橼酸西地那非，这对于本领域的技术人员是显而易见的。
显然，与现有技术中公开的西地那非的制备方法相比较，本发明用酰氯与铵盐直接反应，在较短的时间内进行，反应容易、产物不需要纯化，产率高；并能够得到可以直接药用的西地那非，本发明的方法较现有技术方便、有效。
下面结合附图和具体实施例详细描述本发明。
四、附图说明：.
图1为本发明西地那非的1H-NMR谱图；
图2为本发明枸橼酸西地那非的13C-NMR谱图；
图3为本发明枸橼酸西地那非的质谱谱图；
图4为本发明枸橼酸西地那非的HPLC谱图；
五、具体实施方式
下面是本发明所述的西地那非的具体实施例，所述的实施例只是用来说明本发明，而不是用来限定本发明。
在西地那非制备方法的实施例中，用Merck硅胶60F254层析板进行纯度检查，用高效液相色谱(HPLCΦ4.6*250mmC18柱，磷酸缓冲液PH7.0-甲醇为流动相)测定含量。1H核磁(NMR)波谱用Varian INOVA-400进行测定；元素分析采用Heraeus Rapid-CHNO元素分析仪。
实施例1
本实施例涉及的是5-[2-乙氧基-5-(4-甲基哌嗪基磺酰基)苯基]-1-甲基-3-正丙基-1，6-二氢-7H-吡唑并[4.3-d]嘧啶-7-酮的制备方法，具体如下：
将化合物(VI)选用5-(5-氯磺酰基-2-乙氧基苯基)-1-甲基-3-正丙基-1，6-二氢-7H-吡唑并[4.3-d]嘧啶-7-酮7.5g(0.018mol)加入125ml乙醇中，搅拌，室温下加入1-甲基哌嗪单盐酸盐2.95g(O.022mol)，反应3小时，加水75ml，然后用4N氢氧化钠溶液中和反应物至PH7.0，使标题化合物呈游离状态，5-10℃搅拌2小时，抽滤，滤饼水洗并在五氧化二磷存在下真空干燥，得标题化合物7.85g，收率92％，mp189-190℃。δ(DMSO-d6)0.926(3H，三重峰)，1.323(3H，三重峰)，1.721(2H，六重峰)，2.142(3H，单峰)，2.367(4H，单峰、宽)，2.768(2H，三重峰).2.898(4H，单峰、宽)，4.156(3H，单峰)，4.205(2H，四重峰)，7.372(1H，双重峰)，7.815(2H，多重峰)，12.229(1H，单峰、宽)，1H-NMR谱图见图1。
上述西地那非化合物与柠檬酸反应得到枸橼酸西地那非的元素分析值：C49.70％，H5.68％，N12.40％，S5.00；理论值：C50.37％，H5.85％，N12.59％，S4.80％。13C-MNR谱图见图2，质谱谱图见图3。
用99.8％的枸橼酸西地那非作为参照物，高效液相色谱(HPLC)分析表明，上述反应不需要重结晶、色谱分离等纯化步骤，直接得到的化合物纯度为98.4％，见图4，符合药用标准。薄层层析(TLC)分析也证明上述结果。
实施例2-7
按照实施例1的方法用1-甲基哌嗪合适的单盐制备标题化合物，具体见表1：
表1
| 实施例 | 1-甲基哌嗪单盐 | 中和用碱 | 收率％ |
| 234567 | 氢溴酸盐硫酸盐硝酸盐磷酸盐乙酸盐丙酸盐 | 碳酸钠氢氧化钾碳酸氢钠氨水吡啶氢氧化钠 | 918993879189 |
通过薄层层析(TLC)及高效液相色谱(HPLC)对产物分析表明，均直接得到了符合质量标准的物质。
实施例8-12
按照实施例1的方法用1-甲基哌嗪合适的双盐制备标题化合物，具体见表2：
表2
| 实施例 | 1-甲基哌嗪双盐 | ％收率 |
| 89101112 | 双盐酸盐双氢溴酸盐双硝酸盐双甲酸盐双乙酸盐 | 9189868485 |
通过薄层层析(TLC)及高效液相色谱(HPLC)对产物分析表明，均直接得到了符合质量标准的物质。
实施例13-19
实施例13-19涉及的是采用其他复盐所得的收率，具体见表3：
表3
| 实施例 | 1-甲基哌嗪复盐 | ％收率 |
| 13141516171819 | 盐酸—氢溴酸复盐盐酸—硝酸复盐盐酸—甲酸复盐盐酸—乙酸复盐硝酸—氢溴酸复盐硝酸—乙酸复盐甲酸—乙酸复盐 | 82％80％79％81％78％82％81％ |
通过薄层层析(TLC)及高效液相色谱(HPLC)对产物分析表明，均直接得到了符合质量标准的物质。
实施例20-30
采用实施例1的方法制备西地那非，改变反应时间或在实施例1的条件下改变所用溶剂。结果见表12：
表4
| 实施例 | 反应时间(小时) | 溶剂 | 收率％ |
| 2021222324252627282930 | 0.51468333333 | 乙醇乙醇乙醇乙醇乙醇甲醇1，2-二甲氧基乙烷二甲基亚砜二甲基甲酰胺N-甲基吡咯烷酮2-丙醇 | 8390.29393.292.591.993.492.594.890.292.6 |
实施例31
采用实施例1的方法制备西地那非，但化合物(VI)选用5-(5-溴磺酰基-2-乙氧基苯基)-1-甲基-3-正丙基-1，6-二氢-7H-吡唑并[4.3-d]嘧啶-7-酮，得到西地那非收率78％。
实施例32
采用实施例1的方法制备西地那非，但化合物(VI)选用5-(5-氟磺酰基-2-乙氧基苯基)-1-甲基-3-正丙基-1，6-二氢-7H-吡唑并[4.3-d]嘧啶-7-酮，得到西地那非收率95％。
Claims (15)
1、一种西地那非的制备方法，其特征在于，
将5-(5-卤磺酰基-2-乙氧基苯基)-1-甲基-3-正丙基-1，6-二氢-7H-吡唑并[4.3-d]嘧啶-7-酮与1-甲基哌嗪铵盐在溶剂中室温反应，经碱溶液中和、水洗得西地那非。
2、根据权利要求1所述的制备方法，其特征在于，将5-(5-氯磺酰基-2-乙氧基苯基)-1-甲基-3-正丙基-1，6-二氢-7H-吡唑并[4.3-d]嘧啶-7-酮0.018mol加入125ml乙醇中，搅拌，室温下加入1-甲基哌嗪单盐酸盐0.022mol，反应3小时，加水75ml，然后用4N氢氧化钠溶液中和反应物至PH7.0，使西地那非呈游离状态，5-10℃搅拌2小时，抽滤，滤饼水洗并在五氧化二磷存在下真空干燥，得西地那非。
3、根据权利要求1所述的制备方法，其特征在于，所述的5-(5-卤磺酰基-2-乙氧基苯基)-1-甲基-3-正丙基-1，6-二氢-7H-吡唑并[4.3-d]嘧啶-7-酮中的卤磺酰基的卤素为F、Cl、Br、I其中的一种。
4、根据权利要求3所述的制备方法，其特征在于，所述的5-(5-卤磺酰基-2-乙氧基苯基)-1-甲基-3-正丙基-1，6-二氢-7H-吡唑并[4.3-d]嘧啶-7-酮中的卤磺酰基的卤素为Cl。
5、根据权利要求1所述的制备方法，其特征在于，所述的1-甲基哌嗪铵盐，可选自1-甲基哌嗪盐酸盐、氢溴酸盐、硫酸盐、硝酸盐、磷酸盐、乙酸盐或丙酸盐。
6、根据权利要求5所述的制备方法，其特征在于，所述的1-甲基哌嗪铵盐为盐酸盐。
7、根据权利要求1所述的制备方法，其特征在于，所述的1-甲基哌嗪铵盐为1-甲基哌嗪双盐酸盐、双氢溴酸盐、双硝酸盐、双甲酸盐、双乙酸盐其中的一种。
8、根据权利要求1所述的制备方法，其特征在于，所述的1-甲基哌嗪铵盐为1-甲基哌嗪盐酸-氢溴酸复盐、盐酸—硝酸复盐、盐酸—甲酸复盐、盐酸—乙酸复盐、硝酸—氢溴酸复盐、硝酸—乙酸复盐、甲酸—乙酸复盐其中的一种。
9、根据权利要求1所述的制备方法，其特征在于，所述的溶剂可选自C1-C6醇、1，2-二甲氧基乙烷、1，2-二乙氧基乙烷、二甲基亚砜、二甲基甲酰胺、二甲基乙酰胺、N-甲基吡咯烷酮。
10、根据权利要求9所述的制备方法，其特征在于，所述的溶剂为乙醇、2-丙醇、二甲基甲酰胺其中的一种。
11、根据权利要求1所述的制备方法，其特征在于，中和所用的碱溶液选自氢氧化钾、氢氧化钠、碳酸钠、碳酸钾、碳酸氢钠、甲胺、氨水或吡啶。
12、根据权利要求11所述的制备方法，其特征在于，所用的碱溶液为氢氧化钠、碳酸钠、氨水、吡啶其中的一种。
13、根据权利要求12所述的制备方法，其特征在于，所用的碱溶液为氢氧化钠、碳酸钠其中一种。
14、根据权利要求1所述的制备方法，其特征在于，所述的1-甲基哌嗪盐为1-甲基哌嗪盐酸盐，溶剂为乙醇，中和所用碱溶液为氢氧化钠溶液。
15、根据权利要求1所述的制备方法，其特征在于，反应时间为1-8小时。
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| Date | Code | Title | Description |
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| C06 | Publication | ||
| PB01 | Publication | ||
| C10 | Entry into substantive examination | ||
| SE01 | Entry into force of request for substantive examination | ||
| C14 | Grant of patent or utility model | ||
| GR01 | Patent grant | ||
| REG | Reference to a national code |
Ref country code: HK Ref legal event code: GR Ref document number: 1078072 Country of ref document: HK |
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| ASS | Succession or assignment of patent right |
Owner name: HANGZHOU SHENYING PHARMACEUTICAL CO., LTD. Free format text: FORMER OWNER: SHENYING MEDICINAL CHEMICALS CO., LTD., HANGZHOU CITY Effective date: 20141204 |
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| C41 | Transfer of patent application or patent right or utility model | ||
| COR | Change of bibliographic data |
Free format text: CORRECT: ADDRESS; FROM: 519015 ZHUHAI, GUANGDONG PROVINCE TO: 311228 HANGZHOU, ZHEJIANG PROVINCE |
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| TR01 | Transfer of patent right |
Effective date of registration: 20141204 Address after: 311228, two, No. 478 farm, Linjiang hi tech Industrial Park, Xiaoshan District, Zhejiang, Hangzhou Patentee after: Hangzhou Eagle Pharmaceutical Co. Ltd. Address before: 519015 Guangdong province Zhuhai Jida Garden Road Building C1 Patentee before: Shenying Medicinal Chemicals Co., Ltd., Hangzhou City |
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| CF01 | Termination of patent right due to non-payment of annual fee |
Granted publication date: 20021120 Termination date: 20180608 |
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| CF01 | Termination of patent right due to non-payment of annual fee |