CN109970744A - 一种枸橼酸西地那非中间体的合成方法 - Google Patents

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陈用芳
黄祥
胡延贵
杨绪凤
蒋其斌
张映财
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    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
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Abstract

本发明枸橼酸西地那非中间体西地那非中间体是由式(Ⅰ)所示结构的化合物与N‑甲基哌嗪反应得到的，将式(Ⅰ)所示结构的化合物、N‑甲基哌嗪或其盐混合后，以水作为溶剂进行反应，生成式(Ⅱ)所示结构的化合物。本发明采用水作溶剂，反应结束后可以直接抽滤得到式(Ⅱ)所示结构的化合物，产品纯度高。

Description

一种枸橼酸西地那非中间体的合成方法
技术领域
本发明涉及医药化工领域，具体涉及一种枸橼酸西地那非中间体的合成方法。
背景技术
枸橼酸西地那非(sildenafil citrate)，又称昔多芬，是辉瑞公司开发的一种对环磷酸鸟苷 (cGMP)特异的5型磷酸二酯酶(PDE5)选择性抑制剂，其片剂商品名万艾可，临床口服用于 治疗各种类型的男性勃起功能障碍(erectile dysfunction，ED)。枸橼酸西地那非市场销量很好， 原料药需求很大，对原料药的合成进行工艺改进，降低成本，缩短制备时间，减少废液排放 有较高的市场价值。枸橼酸西地那非常用的工艺流程如下：
西地那非游离碱(式(Ⅱ)所示结构的化合物)是由式(Ⅰ)所示结构的化合物与N-甲基 哌嗪反应得到的，现有技术中所采用的溶剂均为有机溶剂。专利号为CN00108053.9的发明专 利中提到可使用C1-C6醇，1,2-二甲氧基乙烷，1,2-二乙氧基乙烷，二甲基亚砜，二甲基甲酰 胺，二甲基乙酰胺，N-甲基吡咯烷酮作溶剂合成得到式(Ⅱ)所示结构的化合物。有机溶剂 在反应结束后加碱溶液使产品析出从而导致反应溶剂几乎无法有效回收，造成很大的浪费。
因此，通过对枸橼酸西地那非中间体的合成方法进行研究，寻找有效的替代溶剂具有重 大的意义。
发明内容
本发明提供一种枸橼酸西地那非中间体的合成方法，用于解决现有技术合成方法中有机 溶剂在反应结束后加碱溶液导致废液难以处理，造成很大的浪费的问题。
本发明一种枸橼酸西地那非中间体的合成方法，其特征在于，包括以下步骤：
1)将式(Ⅰ)所示结构的化合物、N-甲基哌嗪或其盐混合后，以水作为溶剂进行反应， 生成式(Ⅱ)所示结构的化合物；
2)将步骤1)反应后溶液抽滤、水洗、干燥得到式(Ⅱ)所示结构的化合物。
进一步的，步骤1)反应前还加入了缚酸剂。
进一步的，所述缚酸剂为三乙胺，N,N-二异丙基乙胺，吡啶中的一种或几种。
进一步的，加入所述缚酸剂的量为0～4当量。
进一步的，步骤1)反应完成后加入碱液调节溶液的pH值。
进一步的，所述碱液为氢氧化钠溶液、碳酸钠溶液或碳酸钾溶液。
进一步的，步骤1)中所述N-甲基哌嗪的量为1～5当量。
进一步的，步骤1)中反应的温度为30～100℃。
进一步的，反应温度为40～60℃。
进一步的，步骤1)中所述N-甲基哌嗪其盐为N-甲基哌嗪盐酸盐。
本发明一种枸橼酸西地那非中间体的合成方法与现有技术相比具有以下有益技术效果： 采用水作溶剂，反应结束后可以直接抽滤得到式(Ⅱ)所示结构的化合物，产品纯度高。减少 了采用有机溶剂时的废液排放，以及废液处理增加的成本及工作量。本发明工艺操作简单， 收率高，适合工业化生产。
具体实施方式
一种枸橼酸西地那非中间体的合成方法，包括以下步骤：
1)1)将式(Ⅰ)所示结构的化合物、N-甲基哌嗪或其盐、缚酸剂混合后，以水作为溶剂 进行反应，生成式(Ⅱ)所示结构的化合物；
2)将步骤1)反应后溶液抽滤、水洗、干燥得到式(Ⅱ)所示结构的化合物。工艺路线如下：
式(Ⅰ)所示结构的化合物、式(Ⅱ)所示结构的化合物在纯化水体系下几乎不溶解，溶液呈 悬浮状态，但不影响反应的进行。
实施例一：
在2L三口烧瓶中加入56.1g N-甲基哌嗪，加入纯化水800ml，搅拌均匀，加入式(Ⅰ)所 示结构的化合物100g，采用机械搅拌，升温至50℃，反应1～3h，监测到原料反应完全后，停止反应，降至室温，加入0.2eq 10％氢氧化钠溶液，搅拌10min，抽滤，将滤饼用纯化水淋洗至淋洗液pH＝7-8，淋洗后的滤饼在105℃鼓风干燥至恒重得产品108.3g，收率93.7％；纯度为99.99％。
在反应结束后加入少量碱液，调节溶液的pH值，主要用于除去体系中的酸性杂质，进 一步提高产品纯度，碱液可以为氢氧化钠溶液、碳酸钠溶液或碳酸钾溶液。
实施例二：
按照实施例一的方法进行枸橼酸西地那非中间体的制备，但加入N-甲基哌嗪后进行反应 的温度不同，结果如表1所示。
表1不同温度对反应的影响
反应温度 产品收率 纯度
20℃ 91.6％ 99.67％
40℃ 92.9％ 99.96％
50℃ 93.7％ 99.99％
60℃ 93.3％ 99.81％
80℃ 93.1％ 99.53％
100℃ 92.6％ 99.12％
结果表明：在反应中，温度对制备方法的产率和制备得到的枸橼酸西地那非中间体的纯 度具有影响，当反应温度在40～60℃时，产品收率和纯度较高，在50℃时产品的产率最高、 制备得到的枸橼酸西地那非中间体纯度最高。
实施例三：
按照实施例一的方法进行枸橼酸西地那非中间体的制备，但加入N-甲基哌嗪的量不同， 结果如表2所示。
表2N-甲基哌嗪的加入量对反应的影响
N-甲基哌嗪的质量 产品收率 纯度
24.4g 90.4％ 99.77％
43.9g 91.9％ 99.93％
56.1g 93.7％ 99.99％
97.6g 93.5％ 99.75％
122g 92.3％ 99.72％
结果表明：在反应中，加入N-甲基哌嗪的量对制备方法的产率和制备得到的枸橼酸西地 那非中间体的纯度具有影响，在加入N-甲基哌嗪的质量为56.1g时，产品的产率最高、制备 得到的枸橼酸西地那非中间体纯度最高。
实施例四：
按照实施例一的方法进行枸橼酸西地那非中间体的制备，与实施例一不同的是，在加入 N-甲基哌嗪后，加入20g吡啶。反应完成后，得到干燥后的产品108.4g，收率93.9％；纯度 为99.85％。可见，缚酸剂加入能够提高产品收率。
实施例五：
在2L三口烧瓶中加入29.3gN-甲基哌嗪，74g三乙胺，加入纯化水800ml，搅拌均匀，加入式(Ⅰ)所示结构的化合物100g，采用机械搅拌，升温至70℃，反应1h，监测到原料反 应完全，停止反应，降至室温，抽滤，滤饼纯化水淋洗，滤饼105℃鼓风干燥至恒重得产品107g，收率92.6％；纯度为99.92％。
实施例六：
在2L三口烧瓶中加入63.2gN-甲基哌嗪盐酸盐，15.7g N,N-二异丙基乙胺，37g三乙胺， 加入纯化水800ml，搅拌均匀，加入式(Ⅰ)所示结构的化合物100g，采用机械搅拌，升温至 60℃，反应1.2h，监测到原料反应完全，停止反应，降至室温，抽滤，滤饼纯化水淋洗，滤 饼105℃鼓风干燥至恒重得产品106.1g，收率91.8％；纯度为99.95％。
本发明中反应原材料的加料顺序对反应没有影响，可以进行调整。以上对本发明实施例 中的技术方案进行了清楚、完整地描述，显然，所描述的实施例仅仅是本发明一部分实施例， 而不是全部的实施例。基于本发明中的实施例，本领域普通技术人员在没有做出创造性劳动 前提下所获得的所有其他实施例，都属于本发明保护的范围。
以上实施例的说明只是用于帮助理解本发明的方法及其核心思想，并不用以限制本发明， 应当指出，对于本领域的技术人员来说，在不脱离本发明原理的前提下，还可以对本发明进 行若干改进和修饰，这些改进和修饰也落入本发明权利要求的保护范围内。

Claims (10)

1.一种枸橼酸西地那非中间体的合成方法，其特征在于，包括以下步骤：
1)将式(Ⅰ)所示结构的化合物、N-甲基哌嗪或其盐混合后，以水作为溶剂进行反应，生成式(Ⅱ)所示结构的化合物；
2)将步骤1)反应后溶液抽滤、水洗、干燥得到式(Ⅱ)所示结构的化合物。
2.如权利要求1所述一种枸橼酸西地那非中间体的合成方法，其特征在于：步骤1)反应前还加入了缚酸剂。
3.如权利要求2所述一种枸橼酸西地那非中间体的合成方法，其特征在于：所述缚酸剂为三乙胺，N,N-二异丙基乙胺，吡啶中的一种或几种。
4.如权利要求2或3所述一种枸橼酸西地那非中间体的合成方法，其特征在于：加入所述缚酸剂的量为0～4当量。
5.如权利要求1所述一种枸橼酸西地那非中间体的合成方法，其特征在于：步骤1)反应完成后加入碱液调节溶液的pH值。
6.如权利要求5所述一种枸橼酸西地那非中间体的合成方法，其特征在于：所述碱液为氢氧化钠溶液、碳酸钠溶液或碳酸钾溶液。
7.如权利要求1所述一种枸橼酸西地那非中间体的合成方法，其特征在于：步骤1)中所述N-甲基哌嗪的量为1～5当量。
8.如权利要求1所述一种枸橼酸西地那非中间体的合成方法，其特征在于：步骤1)中反应的温度为30～100℃。
9.如权利要求8所述一种枸橼酸西地那非中间体的合成方法，其特征在于：反应温度为40～60℃。
10.如权利要求1所述一种枸橼酸西地那非中间体的合成方法，其特征在于：步骤1)中所述N-甲基哌嗪其盐为N-甲基哌嗪盐酸盐。
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