CN111440171A - 一种鸟苷水解法合成鸟嘌呤的方法 - Google Patents

一种鸟苷水解法合成鸟嘌呤的方法 Download PDF

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王育才
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    • C07D473/02—Heterocyclic compounds containing purine ring systems with oxygen, sulphur, or nitrogen atoms directly attached in positions 2 and 6
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Abstract

本发明属于化学合成领域，具体涉及一种鸟苷水解法合成鸟嘌呤的方法。本发明在反应釜中加入溶剂水和酸，然后在搅拌条件下加入鸟苷，加热反应至原料反应完毕；反应完成后冷却至20℃～35℃并用中和剂调节体系pH至中性，过滤，收集滤饼；将滤饼用去离子水浸泡、洗涤，抽滤，得到鸟嘌呤湿品，进一步干燥，得鸟嘌呤干品。该方法鸟嘌呤产品收率高，纯度高，其中，反应收率96.0～98.0％，产品纯度99.5～99.8％，操作过程简单，生产周期短，单批次反应时间低至1小时，适合工业大生产。

Description

一种鸟苷水解法合成鸟嘌呤的方法
技术领域
本发明属于化学合成领域，具体涉及一种鸟苷水解法合成鸟嘌呤的方法。
背景技术
鸟嘌呤(guanine)，又名鸟粪素、鸟便嘌呤、2-氨基-6-羟基嘌呤、2-氨基次黄嘌呤，相对分子量为151.13，分子式为C5H5N5O，结构如式Ⅰ所示，为无色正方形结晶或无定形粉末，相对密度为2.19g/cm3，熔点>300℃；溶于氨水、苛性碱及稀矿酸液，微溶于乙醇、乙醚，不溶于水，对紫外线有强烈的吸收性，为鸟苷和鸟苷酸的组成成分。其盐酸盐为单水合粉末状晶体，在100℃时失水，200℃时失去氯化氢。
Figure BDA0002462988300000011
鸟嘌呤是重要的医药中间体，可用于合成一系列高效低毒的抗病毒药物，如阿昔洛韦、泛昔洛韦。目前，鸟嘌呤的生产方法包括化学合成法、天然原料提取法和微生物发酵法等。
其中，化学合成法主要以2，4，5-三氨基-6-羟基嘧啶的硫酸盐(TAHP硫酸盐)或2，4-二氨基-5-甲酰氨基-6-羟基嘧啶(DAFHP)等为原料制备鸟嘌呤。DE3729471公开了将TAHP硫酸盐和甲酰胺200℃反应制得鸟嘌呤，该方法虽然产率较高，但是由于甲酰胺在高温反应下会部分分解生成一氧化碳和氨，且导致产品质量差，色泽暗黄，此外，2，4，5-三氨基-6-羟基嘧啶需采用其硫酸盐的形式引入，使得产物中存在大量无机盐，增加了纯化成本。EP0415028公开了采用TAHP硫酸盐、碱金属甲酸盐和甲酸200℃反应制备鸟嘌呤。该方法避免了使用甲酰胺带来的缺点，但是TAHP硫酸盐、碱金属甲酸盐的存在，同样使得纯化过程复杂，增加了纯化成本。DE4136114公开了以DAFHP、甲酰胺和甲酸为反应物，140℃以上反应得到鸟嘌呤，该方法虽然避免了使用TAHP硫酸盐，但是同样存在产品质量差、色泽暗黄这一缺点，需进一步精制纯化。EP1010700公开了以DAFHP和浓甲酸为原料，高压(4～5bar)反应得到鸟嘌呤，该反应与前述反应相比，有着较大进步，避免了甲酰胺和TAHP硫酸盐带来的缺点，且产率较高，但是该方法需要加入昂贵的催化剂，如Pd/C等，且反应对设备要求较高，如工业化生产，安全隐患较大。国内关于鸟嘌呤的研究较少，申请号“CN200510110536.X”公开了将硝酸胍和氰基乙酸乙酯进行环合反应，所得到化合物2，4-二氨基-6-羟基嘧啶在其甲酰胺溶剂中，按顺序加入亚硝酸钠、甲酰胺和浓甲酸的混合溶液、以及还原剂进行亚硝化、还原反应，再进一步进行环合反应制得鸟嘌呤，该方法同样存在上述甲酰胺带来的缺点和问题，且反应程序复杂，反应温度高。申请号为“CN200810019347.5”公开了将尿素与甲酸反应，反应结束后加入2，4，5-三氨基-6-羟基嘧啶硫酸盐并补加甲酸继续反应，得到鸟嘌呤。该方法同样存在上述2，4，5-三氨基-6-羟基嘧啶硫酸盐带来的缺点和问题。
天然原料提取法鸟主要是从鸟粪和鱼鳞中提取，该方法来源广泛，原料易得，但是提取过程复杂、产率低、代价昂贵，例如，曾晓丹等人(曾晓丹,张盈娇,夏陈,et al.草鱼鱼鳞提取鸟嘌呤的工艺和质量研究[J].现代农业科技,2012,000(001):15-16.)研究了从草鱼鱼鳞提取鸟嘌呤的工艺和质量，结果表明：提取率最高为0.39％。
申请号为“CN201611160505.X”公开了向培养基中分别加入胞苷和鸟苷，接入麦角菌科菌种，先进行摇床培养，再进行室温静置培养，制得胞嘧啶和鸟嘌呤。该方法存在耗时长、效率低、产物难分离等问题。
发明内容
为了克服现有技术存在的反应复杂、效率低、产物难分离、纯化难度大等不足和缺点，本发明的目的在于提供一种鸟苷水解法合成鸟嘌呤的方法。
本发明的目的通过下述技术方案实现：
一种鸟苷水解法合成鸟嘌呤的方法，包含如下步骤：
(1)在反应釜中加入溶剂水和酸，然后在搅拌条件下加入鸟苷，加热反应至原料反应完毕；反应完成后冷却至20℃～35℃并用中和剂调节体系pH至中性，过滤，收集滤饼；
(2)将步骤(1)制得的滤饼用去离子水浸泡、洗涤，抽滤，得到鸟嘌呤湿品，进一步干燥，得鸟嘌呤干品；
步骤(1)中所述的鸟苷与溶剂水的质量比优选为(1:7)～(1:9)；
步骤(1)中所述的鸟苷与酸中氢离子的摩尔比优选为(1:1.4)～(1:2)；
步骤(1)中所述的加热反应的温度优选为80～100℃；
步骤(1)中所述的酸优选为硫酸和盐酸中的至少一种；
步骤(1)中所述的中和剂优选为碳酸钠、氢氧化钠和氨水中的至少一种，保证调节体系pH＝7；
步骤(2)中所述的去离子水的温度优选为低于25℃；
步骤(2)中所述的浸泡、洗涤的次数优选为2～3次；
步骤(2)中所述的干燥优选为烘干；
本发明的反应路线如下所示：
Figure BDA0002462988300000031
本发明相对于现有技术具有如下的优点及效果：
(1)本发明提供的鸟苷水解法合成鸟嘌呤的方法以鸟苷为原料，在酸性水解条件下得到鸟嘌呤，该方法鸟嘌呤产品收率高，纯度高，其中，反应收率96.0～98.0％，产品纯度99.5～99.8％。
(2)本发明以水为反应溶剂，绿色温和，无毒无害。
(3)本发明以无机酸(盐酸、硫酸)为水解介质，价格低廉易得。
(4)本发明采用合适的溶剂和水解介质，并优化反应物之间用量配比进而大大提高反应速率和产率，使得反应更完全更彻底。
(5)本发明提供的鸟苷水解法合成鸟嘌呤的方法操作过程简单，生产周期短(单批次反应时间低至1小时)，适合工业大生产。
具体实施方式
下面结合实施例对本发明作进一步详细的描述，但本发明的实施方式不限于此。
实施例中所涉及的原料浓盐酸和浓硫酸等均为市购。
实施例1
(1)在3000升搪玻璃反应釜中，依次加入水2000kg和浓盐酸152kg(1.5kmol)，然后在搅拌的条件下加入鸟苷283kg(1.0kmol)，蒸汽加热至80℃，HPLC监控反应进程至原料反应完毕，反应约3小时；反应完成后立即冷却降温至室温25℃，并用氢氧化钠调节体系pH＝7，抽滤，收集滤饼；
(2)将步骤(1)制得的滤饼用去离子水(t≤25℃)浸泡、洗涤3次，然后抽滤，得到鸟嘌呤湿品；最后烘干，得到鸟嘌呤干品145.0kg；
本实施例制得的鸟嘌呤干品为白色固体粉末，其中，反应收率96.0％，产品纯度99.8％。
实施例2
(1)在3000升搪玻璃反应釜中，依次加入水2000kg和浓盐酸142.0kg(1.4kmol)，然后在搅拌的条件下加入鸟苷283kg(1.0kmol)，蒸汽加热至回流，HPLC监控反应进程至原料反应完毕，反应约2小时；反应完成后立即冷却降温至室温25℃，并用氨水调节体系pH＝7，抽滤，收集滤饼；
(2)将步骤(1)制得的滤饼用去离子水(t≤25℃)浸泡、洗涤3次，然后抽滤，得到鸟嘌呤湿品；最后烘干，得到鸟嘌呤干品147.7kg；
本实施例制得的鸟嘌呤干品为白色固体粉末，其中，反应收率97.7％，产品纯度99.7％。
实施例3
(1)在3000升搪玻璃反应釜中，依次加入水2000kg和浓盐酸202.8kg(2.0kmol)，然后在搅拌的条件下加入鸟苷283kg(1.0kmol)，蒸汽加热至80℃，HPLC监控反应进程至原料反应完毕，反应约2小时；反应完成后立即冷却降温至室温25℃，并用碳酸钠调节体系pH＝7，抽滤，收集滤饼；
(2)将步骤(1)制得的滤饼用去离子水(t≤25℃)浸泡、洗涤3次，然后抽滤，得到鸟嘌呤湿品，进一步烘干，得到鸟嘌呤干品146.6kg；
本实施例制得的鸟嘌呤干品为白色固体粉末，其中，反应收率97.0％，产品纯度99.7％。
实施例4
(1)在3000升搪玻璃反应釜中，依次加入水2000kg，搅拌下分多批次加入浓硫酸100kg(1.0kmol)，然后在搅拌的条件下加入鸟苷283kg(1.0kmol)，蒸汽加热至90℃，HPLC监控反应进程至原料反应完毕，反应约1.5小时；反应完成后立即冷却降温至室温25℃，并用氢氧化钠调节体系pH＝7，抽滤，收集滤饼；
(2)将步骤(1)制得的滤饼用去离子水(t≤25℃)浸泡、洗涤3次，然后抽滤，得到鸟嘌呤湿品，进一步烘干，得到鸟嘌呤干品148.1kg；
本实施例制得的鸟嘌呤干品为白色固体粉末，其中，反应收率98.0％，产品纯度99.6％。
实施例5
(1)在5000升搪玻璃反应釜中，依次加入水3820kg，搅拌下分多批次加入浓硫酸150kg(1.5kmol)，然后在搅拌的条件下加入鸟苷424.5kg(1.5kmol)，蒸汽加热至90℃，HPLC监控反应进程至原料反应完毕，反应约3小时；反应完成后立即冷却降温至室温25℃，并用氢氧化钠调节体系pH＝7，抽滤，收集滤饼；
(2)将步骤(1)制得的滤饼用去离子水(t≤25℃)浸泡、洗涤3次，然后抽滤，得到鸟嘌呤湿品，进一步烘干，得到鸟嘌呤干品221.7kg；
本实施例制得的鸟嘌呤干品为白色固体粉末，其中，反应收率97.8％，产品纯度99.7％。
实施例6
(1)在3000升搪玻璃反应釜中，依次加入水2000kg和浓盐酸101.4kg(1.0kmol)，搅拌下缓慢加入硫酸50kg(0.5kmol)；然后在搅拌的条件下加入鸟苷283kg(1.0kmol)，蒸汽加热至80℃，HPLC监控反应进程至原料反应完毕，反应约2小时；反应完成后立即冷却降温至室温25℃，并用氢氧化钠调节体系pH＝7，抽滤，收集滤饼；
(2)将步骤(1)制得的滤饼用去离子水(t≤25℃)浸泡、洗涤3次，然后抽滤，得到鸟嘌呤湿品，进一步烘干，得到鸟嘌呤干品147.4kg；
本实施例制得的鸟嘌呤干品为白色固体粉末，其中，反应收率97.5％，产品纯度99.8％。
对比实施例1
(1)在3000升搪玻璃反应釜中，依次加入水2000kg和浓盐酸81kg(0.8kmol)，然后在搅拌的条件下加入鸟苷283kg(1.0kmol)，蒸汽加热至80℃，HPLC监控反应进程至原料反应完毕，反应约12小时；反应完成后立即冷却降温至室温，并用氢氧化钠调节体系pH＝7，抽滤，收集滤饼；
(2)将步骤(1)制得的滤饼用去离子水(t≤25℃)浸泡、洗涤3次，然后抽滤，得到鸟嘌呤湿品；最后烘干，得到鸟嘌呤干品144.5kg；
本实施例制得的鸟嘌呤干品为白色固体粉末，其中，反应收率95.6％，产品纯度99.0％。
对比实施例2
(1)在3000升搪玻璃反应釜中，依次加入水2000kg和浓盐酸152kg(1.5kmol)，然后在搅拌的条件下加入鸟苷283kg(1.0kmol)，蒸汽加热至50℃，HPLC监控反应进程至原料反应完毕，反应约10小时；反应完成后立即冷却降温至室温，并用氢氧化钠调节体系pH＝7，抽滤，收集滤饼；
(2)将步骤(1)制得的滤饼用去离子水(t≤25℃)浸泡、洗涤3次，然后抽滤，得到鸟嘌呤湿品，进一步烘干，得到鸟嘌呤干品146.6kg；
本实施例制得的鸟嘌呤干品为白色固体粉末，其中，反应收率95.2％，产品纯度99.0％。
对比实施例3
(1)在3000升搪玻璃反应釜中，依次加入水2000kg和冰乙酸90.1kg(1.5kmol)，然后在搅拌的条件下加入鸟苷283kg(1.0kmol)，蒸汽加热至80℃，HPLC监控反应进程至原料反应完毕，反应约14小时；反应完成后立即冷却降温至室温，并用氢氧化钠调节体系pH＝7，抽滤，收集滤饼；
(2)将步骤(1)制得的滤饼用去离子水(t≤25℃)浸泡、洗涤3次，然后抽滤，得到鸟嘌呤湿品；最后烘干，得到鸟嘌呤干品142.8kg；
本实施例制得的鸟嘌呤干品为白色固体粉末，其中，反应收率94.5％，产品纯度99.0％。
对比实施例4
(1)在3000升搪玻璃反应釜中，依次加入乙醇(规格：95％)2000kg和浓盐酸152kg(1.5kmol)，然后在搅拌的条件下加入鸟苷283kg(1.0kmol)，蒸汽加热至回流，HPLC监控反应进程，反应约12小时；冷却降温至室温，并用氢氧化钠调节体系pH＝7，抽滤，收集滤饼；
(2)将步骤(1)制得的滤饼用去离子水(t≤25℃)浸泡、洗涤3次，然后抽滤，得到鸟嘌呤湿品；最后烘干，得到鸟嘌呤干品164.3kg；
本实施例制得的鸟嘌呤干品为白色固体粉末，其中，反应收率108.7％，产品纯度90.5％。
实施例1～6和对比实施例1～4研究了鸟苷与溶剂水、鸟苷与酸的配比和反应温度对反应时间、产物收率和纯度等的影响：
其中，对比实施例1中鸟苷和酸的摩尔比高于实施例1，反应时间仍然大大延长(反应总计约12小时)，而且产物产率和纯度受到一定影响。
对比实施例2反应温度低于80℃，反应时间远远超过实施例1，产物收率和纯度也低于实施例1。
对比实施例3采用有机酸，反应时间远远超过实施例1，产物收率和纯度也低于实施例1。
对比实施例4采用乙醇作为溶剂，反应时间为12小时，显著高于实施例1。
上述实施例为本发明较佳的实施方式，但本发明的实施方式并不受上述实施例的限制，其他的任何未背离本发明的精神实质与原理下所作的改变、修饰、替代、组合、简化，均应为等效的置换方式，都包含在本发明的保护范围之内。

Claims (9)

1.一种鸟苷水解法合成鸟嘌呤的方法，其特征在于包含如下步骤：
(1)在反应釜中加入溶剂水和酸，然后在搅拌条件下加入鸟苷，加热反应至原料反应完毕；反应完成后冷却至20℃～35℃并用中和剂调节体系pH至中性，过滤，收集滤饼；
(2)将步骤(1)制得的滤饼用去离子水浸泡、洗涤，抽滤，得到鸟嘌呤湿品，进一步干燥，得鸟嘌呤干品。
2.根据权利要求1所述的鸟苷水解法合成鸟嘌呤的方法，其特征在于：
步骤(1)中所述的鸟苷与溶剂水的质量比为(1:7)～(1:9)。
3.根据权利要求1所述的鸟苷水解法合成鸟嘌呤的方法，其特征在于：
步骤(1)中所述的鸟苷与酸中氢离子的摩尔比为(1:1.4)～(1:2)。
4.根据权利要求1所述的鸟苷水解法合成鸟嘌呤的方法，其特征在于：
步骤(1)中所述的加热反应的温度为80～100℃。
5.根据权利要求1所述的鸟苷水解法合成鸟嘌呤的方法，其特征在于：
步骤(1)中所述的酸为硫酸和盐酸中的至少一种。
6.根据权利要求1所述的鸟苷水解法合成鸟嘌呤的方法，其特征在于：
步骤(1)中所述的中和剂为碳酸钠、氢氧化钠和氨水中的至少一种。
7.根据权利要求1所述的鸟苷水解法合成鸟嘌呤的方法，其特征在于：
步骤(2)中所述的去离子水的温度为低于25℃。
8.根据权利要求1所述的鸟苷水解法合成鸟嘌呤的方法，其特征在于：
步骤(2)中所述的浸泡、洗涤的次数为2～3次。
9.根据权利要求1所述的鸟苷水解法合成鸟嘌呤的方法，其特征在于：
步骤(2)中所述的干燥为烘干。
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