CN113307767A - 一种乐伐替尼的合成方法 - Google Patents

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付德修
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Abstract

本发明涉及一种乐伐替尼的合成方法，以2‑氯‑4‑羟基苯甲酸甲酯和4‑氯‑7‑甲氧基喹啉‑6‑酰胺为起始原料，经取代反应得到4‑[3‑氯‑4‑甲氧羰基苯氧基]‑7‑甲氧基‑6‑喹啉甲酰胺，再进行碱解反应得到4‑(3‑氯‑4‑羧基苯氧基)‑7‑甲氧基‑6‑喹啉甲酰胺，最后与叠氮磷酸二苯酯(DPPA)发生Curtius重排反应，继而与环丙胺反应一锅法得到乐伐替尼。本发明提供了合成乐伐替尼的新方法，该方法反应步骤简洁，原料简单易得，操作简单，生产成本低。

Description

一种乐伐替尼的合成方法
技术领域
本发明属于药物化学合成领域，具体涉及一种乐伐替尼的合成方法。
背景技术
乐伐替尼(仑伐替尼，Lenvatinib)是日本卫材(Eisai)公司研发的一种口服多靶点赖氨酸激酶抑制剂，主要靶点有表皮生长因子受体、血管内皮细胞生长因子受体以及其他受体酪氨酸激酶等，通过作用于多个信号通路控制肿瘤生长、抑制肿瘤血管生成，以达到阻止肿瘤进展、促进肿瘤死亡的目的。最早于2015年获FDA批准用于甲状腺癌、肾细胞癌和肝细胞癌的治疗，乐伐替尼具有效率高、起效快、副作用的特点。2018年9月4日，仑伐替尼在国内获批进口(商品名：乐卫玛)，是中国第二个上市的肝癌一线靶向治疗药物。在国家发布的《原发性肝癌诊疗规范(2019版)》中，仑伐替尼和索拉非尼被列为晚期肝细胞癌一线疗法，目前国内已有多家企业递交仑伐替尼仿制药上市申请。
乐伐替尼的化学名为4-[3-氯-4-(环丙基氨基羰基)氨基苯氧基]-7-甲氧基-6-喹啉甲酰胺，CAS登记号为417716-92-8，结构式如下：
Figure BDA0003121176880000011
目前已公开报道的乐伐替尼合成方法主要有如下几条：
一、化合物专利WO0232872公开的合成方法是以4-氨基-3-氯苯酚(1)和4-氯-7-甲氧基喹啉-6-酰胺(2)为起始原料，在碱性条件下进行取代反应得到中间体(3)，再与氯甲酸苯酯缩合，最后与环丙胺进行酯的胺化反应得到乐伐替尼。其他专利CN106660964、CN109824590、CN110283122、CN111349045、WO2019092625也是采用此方法合成乐伐替尼，合成路线如下：
Figure BDA0003121176880000021
该工艺路线第一步反应不完全，收率较低，所得中间体(3)纯度较低，生产不易操作。第二步反应过程中用到氯甲酸苯酯，会产生大量气体，生产放大有一定危险性，安全性较低，同时反应温度需控制在-15度，生产放大不易控制。
二、专利WO2005044788、WO2005063713、WO2006030826、WO2006137474公开了另一种合成方法，以4-氨基-3-氯苯酚(1)为起始原料，先与氯甲酸苯酯缩合，再与环丙胺进行胺解反应得到脲基中间体(6)，最后再与4-氯-7-甲氧基喹啉-6-酰胺(2)在碱性条件下发生亲核反应，得到乐伐替尼。合成路线如下：
Figure BDA0003121176880000022
此合成工艺将苯酚类化合物作为乐伐替尼的中间体，容易氧化，不易储存。其次此路线也用到毒性较大的氯甲酸苯酯，生产放大的安全性较低。
三、中国专利CN104876864公开的合成方法是4-氨基-3-氯苯酚(1)为起始原料，先对氨基进行Boc保护，而后与4-氯-7-甲氧基喹啉-6-酰胺(2)进行取代反应，继而脱Boc保护基，得到中间体(3)的盐酸盐，最后在CDI的作用下与环丙胺反应，"一锅法"制备乐伐替尼。合成路线如下：
Figure BDA0003121176880000031
该路线针对化合物专利WO0232872路线的缺点，采用Boc对氨基进行保护，减少分子结构中NH和OH基团在取代反应产生不同位置的竞争性副反应，从而避免杂质产生，但也由此增加了反应步骤和纯化操作，降低了整个路线的收率；最后采用一锅法制备乐伐替尼，容易产生较多杂质。
,四、中国专利CN105801481报道的合成路线是以4-氨基-3-氯苯酚(1)为起始原料，通过氯甲酸苄酯(CbzCl)酰化反应对氨基进行保护，再与4-氯-7-甲氧基喹啉-6-酰胺(2)反应，脱除酰化并与环丙胺反应得乐伐替尼，合成路线如下：
Figure BDA0003121176880000032
此路线类似上述三中的合成方法，采用Cbz保护氨基，增加了合成步骤，降低了总路线收率；最后一步的成脲反应条件比较苛刻，难以控制。
五、中国专利CN105985289公开的合成方法是环丙胺先与羰基二咪唑(CDI)反应生成活性中间体(11)，然后再与中间体(3)反应得到乐伐替尼，合成路线如下：
Figure BDA0003121176880000041
此路线中环丙胺与羰基二咪唑反应生成的中间体不易监控，而且该合成工艺可能还会引入新的杂质咪唑，不易去除，在仑伐替尼成品中有残留的风险。
六、中国专利CN 107739335公布的合成路线是以7-甲氧基-4-氧代-1，4-二氢喹啉-6-甲酰胺(12)为起始原料，通过氧-芳基化反应、酰胺化反应、酰胺化成脲反应，制备合成了乐伐替尼，合成路线如下：
Figure BDA0003121176880000042
该路线的碘化物中间体(13)不易买到，价格较高，并且第一步反应需要微波辅助，这些限制了该路线的应用价值。
七、中国专利CN108658859、CN108623521、CN111377865报道的合成方法是4-硝基-2-氯苯酚(14)与4-氯-7-甲氧基喹啉-6-酰胺(2)发生亲核取代反应生成硝基中间体(15)，再还原得到中间体(3)，最后采用已公开的报道的合成方法，氯甲酸苯酯酰化、环丙胺胺解或者采用环丙基异氰酸酯、环丙胺基乙基甲酸酯、N-环丙基-1H-咪唑-1-甲酰胺一步反应，得到乐伐替尼。该工艺路线引入硝基作为潜在的氨基基团，避免了氨基需要保护和脱保护的步骤，缩短了合成路线，减少了合成成本。但是硝基中间体可能会有一定的危险性，硝基还原步骤的收率较低，还有继续优化的空间。最后一步反应，WO2019016664也是采用环丙基异氰酸酯一步反应成脲，但此试剂不稳定，价格较高。
Figure BDA0003121176880000051
八、中国专利CN108997214公开的合成方法是环丙胺与羰基二咪唑(CDI)反应生成中间体(11)，再与4-氨基-3-氯苯酚(1)生成中间体(16)，最后与中间体(2)反应得到乐伐替尼；合成路线如下：
Figure BDA0003121176880000052
此路线采用CDI生成中间体(16)，反应不易控制，工艺中引入杂质较多，不适合大规模生产。
九、中国专利CN109734661公开的合成方法是4-氨基-3-氯苯酚(1)与溴化氰反应得到中间体(17)，再与溴代环丙烷反应得到中间体(5)，最后与4-氯-7-甲氧基喹啉-6-酰胺(2)反应得到乐伐替尼，路线如下：
Figure BDA0003121176880000053
此路线的溴化氰是剧毒物，不适合工业化生产。
综上所述，目前乐伐替尼合成路线在生产操作、试剂毒性、生产成本和收率等方面都存在问题，因此开发一条低成本、低污染、易操作的适合工业化生产的工艺路线具有重要意义。
发明内容
本发明的目的在于提供一种反应步骤简洁、原料简单易得、生产成本低的乐伐替尼的合成方法。
本发明解决其技术问题所采用的技术方案是：一种乐伐替尼的合成方法，包括以下步骤：
1)2-氯-4-羟基苯甲酸甲酯和4-氯-7-甲氧基喹啉-6-酰胺加入反应溶剂中在碱性条件下进行取代反应，得到4-[3-氯-4-甲氧羰基苯氧基]-7-甲氧基-6-喹啉甲酰胺；
2)4-[3-氯-4-甲氧羰基苯氧基]-7-甲氧基-6-喹啉甲酰胺在溶剂中碱解得到4-(3-氯-4-羧基苯氧基)-7-甲氧基-6-喹啉甲酰胺；
3)4-(3-氯-4-羧基苯氧基)-7-甲氧基-6-喹啉甲酰胺与叠氮磷酸二苯酯(DPPA)、有机碱发生Curtius重排反应，接着加入环丙胺，一锅法得到乐伐替尼。
合成路线如下：
Figure BDA0003121176880000061
进一步地，步骤1)中的碱选自碳酸钾、碳酸钠、氢氧化钠、氢氧化钾中的一种，优选为碳酸钾。
进一步地，步骤1)中2-氯-4-羟基苯甲酸甲酯、4-氯-7-甲氧基喹啉-6-酰胺和碱的摩尔比为1:0.5-1.5:0.5-1.5，优选为1:0.9-1.1:0.9-1.1。
进一步地，步骤1)中反应溶剂选自二甲亚砜、N,N-二甲基甲酰胺、乙腈、丙酮中的一种，优选为二甲亚砜或乙腈。
进一步地，步骤2)中的溶剂选自甲醇、乙醇、四氢呋喃中的一种，优选为甲醇。
进一步地，步骤2)中碱选自氢氧化钠、氢氧化钾、氢氧化锂中的一种，优选为氢氧化钠。
进一步地，步骤2)中4-[3-氯-4-甲氧羰基苯氧基]-7-甲氧基-6-喹啉甲酰胺与碱的摩尔比为1:1.5-3.0；4-[3-氯-4-甲氧羰基苯氧基]-7-甲氧基-6-喹啉甲酰胺与有机溶剂的重量比1:5-10。
进一步地，步骤3)中有机碱选自三乙胺、二异丙基乙胺、吡啶、N-甲基吗啉中的一种，优选为三乙胺或二异丙基乙胺。
进一步地，步骤3)中4-(3-氯-4-羧基苯氧基)-7-甲氧基-6-喹啉甲酰胺、叠氮磷酸二苯酯、有机碱和环丙胺的摩尔比为1:1.0-1.2:1.0-1.2:1.0-1.2。
本发明具有以下有益效果：本发明以2-氯-4-羟基苯甲酸甲酯和4-氯-7-甲氧基喹啉-6-酰胺为起始原料，经取代反应得到4-[3-氯-4-甲氧羰基苯氧基]-7-甲氧基-6-喹啉甲酰胺，再进行碱解反应得到4-(3-氯-4-羧基苯氧基)-7-甲氧基-6-喹啉甲酰胺，最后与叠氮磷酸二苯酯(DPPA)发生Curtius重排反应得到活泼的异氰酸酯中间体，不经分离直接与环丙胺反应得到乐伐替尼。起始物料2-氯-4-羟基苯甲酸甲酯和4-氯-7-甲氧基喹啉-6-酰胺皆可以通过商业途径获得，价格低廉；本发明方法反应步骤简洁，原料简单易得，操作简单，生产成本低。
具体实施方式
以下是本发明的具体实施例，对本发明的技术方案做进一步描述，但是本发明的保护范围并不限于这些实施例。凡是不背离本发明构思的改变或等同替代均包括在本发明的保护范围之内。
实施例1
将2-氯-4-羟基苯甲酸甲酯溶解到二甲基亚砜中，室温下加入碳酸钾和4-氯-7-甲氧基喹啉-6-酰胺，搅拌加热至回流反应10小时。2-氯-4-羟基苯甲酸甲酯、4-氯-7-甲氧基喹啉-6-酰胺和碱的摩尔比为1:0.5:1.1。反应完成后，自然冷却到室温，减压浓缩，将残留物倒入冰水中，过滤，滤饼水洗，用异丙醇重结晶得到4-(3-氯-4-甲氧羰基苯氧基)-7-甲氧基-6-喹啉甲酰胺，收率83.3％。
将4-(3-氯-4-甲氧羰基苯氧基)-7-甲氧基-6-喹啉甲酰胺溶解到甲醇中，加入1mol/L氢氧化钠水溶液，室温搅拌18小时。4-[3-氯-4-甲氧羰基苯氧基]-7-甲氧基-6-喹啉甲酰胺与碱的摩尔比为1:2.0；4-[3-氯-4-甲氧羰基苯氧基]-7-甲氧基-6-喹啉甲酰胺与溶剂的重量比1:7。减压浓缩除去溶剂，残留物冷却，用浓盐酸调pH至4-5，析出白色固体，抽滤，冷水洗涤，干燥，得到4-(3-氯-4-羧基苯氧基)-7-甲氧基-6-喹啉甲酰胺，收率90.1％。
将4-(3-氯-4-羧基苯氧基)-7-甲氧基-6-喹啉甲酰胺悬浮在甲苯中，加入三乙胺和叠氮磷酸二苯酯，加热至100℃搅拌反应1.5小时；冷却到室温，加入环丙胺的四氢呋喃溶液，室温搅拌18小时。4-(3-氯-4-羧基苯氧基)-7-甲氧基-6-喹啉甲酰胺、叠氮磷酸二苯酯、有机碱和环丙胺的摩尔比为1:1.0:1.1:1.1。反应完成后，减压浓缩除去溶剂，用异丙醇和水的混合溶剂打浆，抽滤，异丙醇洗涤，干燥，得到乐伐替尼，收率76.1％。
实施例2
将2-氯-4-羟基苯甲酸甲酯溶解到N,N-二甲基甲酰胺中，室温下加入碳酸钠和4-氯-7-甲氧基喹啉-6-酰胺，搅拌加热至回流反应10小时。2-氯-4-羟基苯甲酸甲酯、4-氯-7-甲氧基喹啉-6-酰胺和碱的摩尔比为1:0.9:1.5。反应完成后，自然冷却到室温，减压浓缩，将残留物倒入冰水中，过滤，滤饼水洗，用异丙醇重结晶得到4-(3-氯-4-甲氧羰基苯氧基)-7-甲氧基-6-喹啉甲酰胺，收率83.9％。
将4-(3-氯-4-甲氧羰基苯氧基)-7-甲氧基-6-喹啉甲酰胺溶解到乙醇中，加入1mol/L氢氧化钾水溶液，室温搅拌18小时。4-[3-氯-4-甲氧羰基苯氧基]-7-甲氧基-6-喹啉甲酰胺与碱的摩尔比为1:3.0；4-[3-氯-4-甲氧羰基苯氧基]-7-甲氧基-6-喹啉甲酰胺与溶剂的重量比1:10。减压浓缩除去溶剂，残留物冷却，用浓盐酸调pH至4-5，析出白色固体，抽滤，冷水洗涤，干燥，得到4-(3-氯-4-羧基苯氧基)-7-甲氧基-6-喹啉甲酰胺，收率91.4％。
将4-(3-氯-4-羧基苯氧基)-7-甲氧基-6-喹啉甲酰胺悬浮在甲苯中，加入吡啶和叠氮磷酸二苯酯，加热至100℃搅拌反应1.5小时；冷却到室温，加入环丙胺的四氢呋喃溶液，室温搅拌18小时。4-(3-氯-4-羧基苯氧基)-7-甲氧基-6-喹啉甲酰胺、叠氮磷酸二苯酯、有机碱和环丙胺的摩尔比为1:1.1:1.0:1.2。反应完成后，减压浓缩除去溶剂，用异丙醇和水的混合溶剂打浆，抽滤，异丙醇洗涤，干燥，得到乐伐替尼，收率78.3％。
实施例3
将2-氯-4-羟基苯甲酸甲酯溶解到乙腈中，室温下加入氢氧化钾和4-氯-7-甲氧基喹啉-6-酰胺，搅拌加热至回流反应10小时。2-氯-4-羟基苯甲酸甲酯、4-氯-7-甲氧基喹啉-6-酰胺和碱的摩尔比为1:1.5:0.9。反应完成后，自然冷却到室温，减压浓缩，将残留物倒入冰水中，过滤，滤饼水洗，用异丙醇重结晶得到4-(3-氯-4-甲氧羰基苯氧基)-7-甲氧基-6-喹啉甲酰胺，收率81.5％。
将4-(3-氯-4-甲氧羰基苯氧基)-7-甲氧基-6-喹啉甲酰胺溶解到四氢呋喃中，加入1mol/L氢氧化钠水溶液，室温搅拌18小时。4-[3-氯-4-甲氧羰基苯氧基]-7-甲氧基-6-喹啉甲酰胺与碱的摩尔比为1:2.5；4-[3-氯-4-甲氧羰基苯氧基]-7-甲氧基-6-喹啉甲酰胺与溶剂的重量比1:5。减压浓缩除去溶剂，残留物冷却，用浓盐酸调pH至4-5，析出白色固体，抽滤，冷水洗涤，干燥，得到4-(3-氯-4-羧基苯氧基)-7-甲氧基-6-喹啉甲酰胺，收率89.7％。
将4-(3-氯-4-羧基苯氧基)-7-甲氧基-6-喹啉甲酰胺悬浮在甲苯中，加入N-甲基吗啉和叠氮磷酸二苯酯，加热至100℃搅拌反应1.5小时；冷却到室温，加入环丙胺的四氢呋喃溶液，室温搅拌18小时。4-(3-氯-4-羧基苯氧基)-7-甲氧基-6-喹啉甲酰胺、叠氮磷酸二苯酯、有机碱和环丙胺的摩尔比为1:1.05:1.2:1.05。反应完成后，减压浓缩除去溶剂，用异丙醇和水的混合溶剂打浆，抽滤，异丙醇洗涤，干燥，得到乐伐替尼，收率76.5％。
实施例4
将2-氯-4-羟基苯甲酸甲酯溶解到丙酮中，室温下加入氢氧化钠和4-氯-7-甲氧基喹啉-6-酰胺，搅拌加热至回流反应10小时。2-氯-4-羟基苯甲酸甲酯、4-氯-7-甲氧基喹啉-6-酰胺和碱的摩尔比为1:1.1:0.5。反应完成后，自然冷却到室温，减压浓缩，将残留物倒入冰水中，过滤，滤饼水洗，用异丙醇重结晶得到4-(3-氯-4-甲氧羰基苯氧基)-7-甲氧基-6-喹啉甲酰胺，收率78.7％。
将4-(3-氯-4-甲氧羰基苯氧基)-7-甲氧基-6-喹啉甲酰胺溶解到甲醇中，加入1mol/L氢氧化锂水溶液，室温搅拌18小时。4-[3-氯-4-甲氧羰基苯氧基]-7-甲氧基-6-喹啉甲酰胺与碱的摩尔比为1:1.5；4-[3-氯-4-甲氧羰基苯氧基]-7-甲氧基-6-喹啉甲酰胺与溶剂的重量比1:8。减压浓缩除去溶剂，残留物冷却，用浓盐酸调pH至4-5，析出白色固体，抽滤，冷水洗涤，干燥，得到4-(3-氯-4-羧基苯氧基)-7-甲氧基-6-喹啉甲酰胺，收率90.6％。
将4-(3-氯-4-羧基苯氧基)-7-甲氧基-6-喹啉甲酰胺悬浮在甲苯中，加入二异丙基乙胺和叠氮磷酸二苯酯，加热至100℃搅拌反应1.5小时；冷却到室温，加入环丙胺的四氢呋喃溶液，室温搅拌18小时。4-(3-氯-4-羧基苯氧基)-7-甲氧基-6-喹啉甲酰胺、叠氮磷酸二苯酯、有机碱和环丙胺的摩尔比为1:1.2:1.15:1.0。反应完成后，减压浓缩除去溶剂，用异丙醇和水的混合溶剂打浆，抽滤，异丙醇洗涤，干燥，得到乐伐替尼，收率77.8％。
本发明不局限于上述实施方式，任何人应得知在本发明的启示下作出的结构变化，凡是与本发明具有相同或相近的技术方案，均落入本发明的保护范围之内。
本发明未详细描述的技术、形状、构造部分均为公知技术。

Claims (9)

1.一种乐伐替尼的合成方法，其特征在于，包括以下步骤：
1)将2-氯-4-羟基苯甲酸甲酯和4-氯-7-甲氧基喹啉-6-酰胺加入反应溶剂中在碱性条件下进行取代反应，得到4-[3-氯-4-甲氧羰基苯氧基]-7-甲氧基-6-喹啉甲酰胺；
2)将4-[3-氯-4-甲氧羰基苯氧基]-7-甲氧基-6-喹啉甲酰胺在有机溶剂中碱解得到4-(3-氯-4-羧基苯氧基)-7-甲氧基-6-喹啉甲酰胺；
3)将4-(3-氯-4-羧基苯氧基)-7-甲氧基-6-喹啉甲酰胺与叠氮磷酸二苯酯和有机碱发生Curtius重排反应，接着加入环丙胺，一锅法得到乐伐替尼。
2.如权利要求1所述的合成方法，其特征在于，所述步骤1)中的碱选自碳酸钾、碳酸钠、氢氧化钠、氢氧化钾中的一种。
3.如权利要求1所述的合成方法，其特征在于，所述步骤1)中2-氯-4-羟基苯甲酸甲酯、4-氯-7-甲氧基喹啉-6-酰胺和碱的摩尔比为1:0.5-1.5:0.5-1.5。
4.如权利要求1所述的合成方法，其特征在于，所述步骤1)中反应溶剂选自二甲亚砜、N,N-二甲基甲酰胺、乙腈、丙酮中的一种。
5.如权利要求1所述的合成方法，其特征在于，所述步骤2)中的有机溶剂选自甲醇、乙醇、四氢呋喃中的一种。
6.如权利要求1所述的合成方法，其特征在于，所述步骤2)中碱选自氢氧化钠、氢氧化钾、氢氧化锂中的一种。
7.如权利要求1所述的合成方法，其特征在于，所述步骤2)中4-[3-氯-4-甲氧羰基苯氧基]-7-甲氧基-6-喹啉甲酰胺与碱的摩尔比为1:1.5-3.0；4-[3-氯-4-甲氧羰基苯氧基]-7-甲氧基-6-喹啉甲酰胺与有机溶剂的重量比1:5-10。
8.如权利要求1所述的合成方法，其特征在于，所述步骤3)中有机碱选自三乙胺、二异丙基乙胺、吡啶、N-甲基吗啉中的一种。
9.如权利要求1所述的合成方法，其特征在于，所述步骤3)中4-(3-氯-4-羧基苯氧基)-7-甲氧基-6-喹啉甲酰胺、叠氮磷酸二苯酯、有机碱和环丙胺的摩尔比为1:1.0-1.2:1.0-1.2:1.0-1.2。
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