CN111377949B - 一种四咪唑游离碱制备方法 - Google Patents

一种四咪唑游离碱制备方法 Download PDF

Info

Publication number
CN111377949B
CN111377949B CN202010190129.9A CN202010190129A CN111377949B CN 111377949 B CN111377949 B CN 111377949B CN 202010190129 A CN202010190129 A CN 202010190129A CN 111377949 B CN111377949 B CN 111377949B
Authority
CN
China
Prior art keywords
chloroethyl
alpha
preparation
tetramisole
free base
Prior art date
Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
Active
Application number
CN202010190129.9A
Other languages
English (en)
Other versions
CN111377949A (zh
Inventor
程贺
刘聪
乔建超
王友杰
Current Assignee (The listed assignees may be inaccurate. Google has not performed a legal analysis and makes no representation or warranty as to the accuracy of the list.)
Guobang Pharmaceutical Group Co Ltd
Shandong Guobang Pharmaceutical Co Ltd
Original Assignee
Guobang Pharmaceutical Group Co Ltd
Shandong Guobang Pharmaceutical Co Ltd
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Guobang Pharmaceutical Group Co Ltd, Shandong Guobang Pharmaceutical Co Ltd filed Critical Guobang Pharmaceutical Group Co Ltd
Priority to CN202010190129.9A priority Critical patent/CN111377949B/zh
Publication of CN111377949A publication Critical patent/CN111377949A/zh
Application granted granted Critical
Publication of CN111377949B publication Critical patent/CN111377949B/zh
Active legal-status Critical Current
Anticipated expiration legal-status Critical

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D513/00—Heterocyclic compounds containing in the condensed system at least one hetero ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for in groups C07D463/00, C07D477/00 or C07D499/00 - C07D507/00
    • C07D513/02—Heterocyclic compounds containing in the condensed system at least one hetero ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for in groups C07D463/00, C07D477/00 or C07D499/00 - C07D507/00 in which the condensed system contains two hetero rings
    • C07D513/04—Ortho-condensed systems

Abstract

本发明公开了一种四咪唑游离碱制备方法，由α‑[[(2‑羟乙基)氨基]甲基]苯甲醇与氯化亚砜反应，然后加水升温溶解，经活性碳热过滤后，降温结晶得到2‑氯‑N‑(2‑氯乙基)‑2‑苯基乙胺盐酸盐2‑氯‑N‑(2‑氯乙基)‑2‑苯基乙胺盐酸盐，然后2‑氯‑N‑(2‑氯乙基)‑2‑苯基乙胺盐酸盐2‑氯‑N‑(2‑氯乙基)‑2‑苯基乙胺盐酸盐和硫脲直接环合，生成四咪唑游离碱。本发明生产工艺简单，反应条件温和，总收率高，降低了生产成本，三废产生量较小，很好的解决了现代化企业发展过程中面临的经济与环境的双重矛盾，生产工艺具有很大的竞争力，并具有很好的工业化前景。

Description

一种四咪唑游离碱制备方法
技术领域
本发明属于医药生产技术领域，特别是涉及一种四咪唑游离碱制备方法。
背景技术
四咪唑游离碱为制备盐酸四咪唑的中间体。盐酸四咪唑，别名盐酸噻咪唑、四咪唑、驱虫净等，化学名DL-2,3,5,6-四氢-6-苯基咪唑并[2,1-b]噻唑盐酸盐，分子式C11H12N2S·HCl，相对分子量240.75，CAS号5086-74-8。白色结晶性粉末,无臭，味苦带涩。易溶于水、甲醇，略溶于乙醇，极微溶于氯仿，不溶于丙酮。盐酸四咪唑为高效广谱药驱肠虫药，对蛔虫、钩虫、蛲虫等的感染均有较好的疗效，其结构式为：
Figure GDA0002881411740000011
四咪唑为盐酸四咪唑的前体，通过与盐酸结合，生成盐酸四咪唑。目前，生产四咪唑游离碱的工艺有：专利US3855234介绍的合成路线中，用氧化苯乙烯为起始原料，与乙醇胺进行加成，接着经历氯代、水解，然后在酸性条件下，与硫脲发生环合反应，最后经历二次氯代，二次水解反应后，生成四咪唑游离碱。
该工艺尽管可以成功完成四咪唑游离碱的合成，但是总工艺历经多次氯代和水解步骤，合成路线长，对设备的腐蚀性大，总体收率低。在制备合成过程中，使用大量的水，在二次环合步骤，生成大量的无机盐，环保处理成本较大。
而专利CN103242347A中，提供了相似的合成路线，不同之处在于将反应过程中的加成产物中，加入有机溶剂和路易斯酸，合成四咪唑，以提高收率和产品质量。但同样经历了很长的反应步骤。且有机溶剂的引入，带来成本的提高和环保的问题，不够经济。
发明内容
本发明所要解决的技术问题是：提供一种四咪唑游离碱制备方法，具体为使用2-氯-N-(2-氯乙基)-2-苯基乙胺盐酸盐和硫脲直接环合，生成四咪唑游离碱，生产工艺流程简单，反应条件温和，总收率高。
本发明的反应原理为：
由α-[[(2-羟乙基)氨基]甲基]苯甲醇与氯化亚砜反应，然后加水升温溶解，经活性碳热过滤后，降温结晶得到2-氯-N-(2-氯乙基)-2-苯基乙胺盐酸盐，然后2-氯-N-(2-氯乙基)-2-苯基乙胺盐酸盐和硫脲直接环合，生成四咪唑游离碱。
Figure GDA0002881411740000021
Figure GDA0002881411740000022
为解决上述技术问题，本发明的技术方案是：
一种四咪唑游离碱制备方法，包括以下步骤：
a.制备2-氯-N-(2-氯乙基)-2-苯基乙胺盐酸盐：以氯化亚砜为底液，维持温度在10℃以下，流加融化后的α-[[(2-羟乙基)氨基]甲基]苯甲醇，其中α-[[(2-羟乙基)氨基]甲基]苯甲醇与氯化亚砜的摩尔比为1:2.2～2.4；加完后，升温到60～65℃固化，保温4h；然后投加70～80℃，2～3倍质量的水(相对α-[[(2-羟乙基)氨基]甲基]苯甲醇)使之溶解，投加1％溶质量的活性炭脱色，热过滤后，搅拌降温，结晶过滤后得到；
b.环合反应:将0.1mol/L氯化铵与0.1mol/L氨水以体积比2:1比例混合均匀，配置反应缓冲溶液，用碱液调溶液pH至8.8～9.2；升温至55～65℃，同时投加摩尔比为1:1.15～1.25的2-氯-N-(2-氯乙基)-2-苯基乙胺盐酸盐固体和硫脲固体，控制搅拌在500～600rpm搅拌均匀，并在过程中，滴加碱液控制pH值稳定在8.8～9.2；加料完全后，升温至80～85℃，保温2～3h，降温至20～30℃，经过滤后得到四咪唑游离碱。
优选的，所述的步骤a中的α-[[(2-羟乙基)氨基]甲基]苯甲醇与氯化亚砜的摩尔比为1:2.3。
优选的，所述的步骤a中加水的量为α-[[(2-羟乙基)氨基]甲基]苯甲醇质量的2.5倍。
优选的，所述的步骤a中的过滤为活性碳热过滤。
优选的，所述的步骤b中的碱液为30％氢氧化钠溶液。
优选的，所述的步骤b中2-氯-N-(2-氯乙基)-2-苯基乙胺盐酸盐固体和硫脲固体的摩尔比1:1.20。
优选的，所述的步骤b中2-氯-N-(2-氯乙基)-2-苯基乙胺盐酸盐)投加的量与缓冲溶液的比例是1:5～6，更优选1:5。
优选的，所述的步骤b中采用定量给料机投加2-氯-N-(2-氯乙基)-2-苯基乙胺盐酸盐固体和硫脲固体。
优选的，所述的步骤b中过滤是采用滤布，经抽滤或离心的方式过滤。
由于采用了上述技术方案，本发明的有益效果是：
本发明提供的四咪唑游离碱制备方法，采用2-氯-N-(2-氯乙基)-2-苯基乙胺盐酸盐和硫脲，在弱碱性的水溶液中直接环合反应得到产物；因为在碱性条件下，N的活性被大大加强，从而促进亲核试剂(硫脲中的N)带着一对孤对电子进攻具亲电性的缺电子中心原子(末端Cl的位置，位阻效应)，形成过渡态的同时，离去基团离去(氯化铵)；因此可用于代替原有工艺中经历多步的氯代，水解环合步骤，生成四咪唑游离碱。所以，本发明就具备了以下有益效果：
1.本发明合成步骤较短，条件温和，反应收率高(90％)，操作简易；
2.本发明避免了多次的氯代水解反应，减少过程中使用的水和产生的无机盐，三废产生量较小，工艺路线具有环保优势，经济效益显。
总之，本发明生产工艺简单，反应条件温和，总收率高，降低了生产成本，三废产生量较小，很好的解决了现代化企业发展过程中面临的经济与环境的双重矛盾，生产工艺具有很大的竞争力，并具有很好的工业化前景。
具体实施方式
下面结合实施例，进一步阐述本发明。
首先准备缓冲溶液和2-氯-N-(2-氯乙基)-2-苯基乙胺盐酸盐：
配置0.1mol/L氯化铵和0.1mol/L氨水，以0.1mol/L氯化铵与0.1mol/L氨水以2:1比例混合均匀，配置反应溶液，并用30％氢氧化钠溶液调节溶液pH值在8.8～9.2；
以1:2.3当量的氯化亚砜打底，维持温度在10℃以下，使用α-[[(2-羟乙基)氨基]甲基]苯甲醇融化后流加。加完后，升温到60～65℃固化，保温4h。然后投加70～80℃、2.5倍质量的水使之溶解，投加1％溶质量的活性炭脱色，热过滤后，搅拌降温，结晶过滤后得到2-氯-N-(2-氯乙基)-2-苯基乙胺盐酸盐。
实施例一：
使用2L四口烧瓶，投加氯化铵和氨水的缓冲溶液1000g，升温至60℃。在500～600rpm转速下，使用微型定量给料机，同时投加共计200g的2-氯-N-(2-氯乙基)-2-苯基乙胺盐酸盐固体和共计71.67g的硫脲固体(摩尔比1：1.2)，其中2-氯-N-(2-氯乙基)-2-苯基乙胺盐酸盐的投加速度为1.11g/min，硫脲的投加速度为0.4g/min，均在3h投加完成。在反应过程中，溶液的pH值会不断降低。使用30％氢氧化钠溶液进行控制pH值，使其反应溶液的pH数值控制在pH＝9。当加料完全后，升温至80～85℃，保温2.5h，降温至25℃，经过滤后得到148.75g产品，检测纯度98.56％，计算得到四咪唑游离碱的收率91.45％。
实施例二：
与实施例一类似，其中调整初始反应温度，至55℃。在最后过滤得到144.64g产品，检测纯度98.83％，计算收率89.17％。
实施例三：
与实施例一类似，其中调整初始反应温度，至65℃。在最后过滤得到141.08g产品，检测纯度96.87％，计算收率85.25％。
实施例四：
使用2L四口烧瓶，投加氯化铵和氨水的缓冲溶液1000g，升温至60℃。在500～600rpm转速下，使用微型定量给料机，同时投加共计200g的2-氯-N-(2-氯乙基)-2-苯基乙胺盐酸盐固体和共计71.67g的硫脲固体(摩尔比1：1.2)，其中2-氯-N-(2-氯乙基)-2-苯基乙胺盐酸盐的投加速度为1.11g/min，硫脲的投加速度为0.4g/min，均在3h投加完成。在反应过程中，溶液的pH值不断降低。使用30％氢氧化钠溶液进行控制pH值，使其反应溶液的pH数值控制在pH＝8.8。当加料完全后，升温至80～85℃，保温2.5h，降温至25℃，经过滤后得到149.20g粗品，检测纯度97.49％，计算得到四咪唑游离碱的收率90.73％。
实施例五：
与实施例四类似，其中调整中间控制pH＝9.2。在最后过滤得到147.15g产品，检测纯度95.21％，计算收率87.39％
实施例六：
使用2L四口烧瓶，投加氯化铵和氨水的缓冲溶液1000g，升温至60℃。在500～600rpm转速下，使用微型定量给料机，同时投加共计200g的2-氯-N-(2-氯乙基)-2-苯基乙胺盐酸盐固体和共计65.70g的硫脲固体(摩尔比1：1.1)，其中2-氯-N-(2-氯乙基)-2-苯基乙胺盐酸盐的投加速度为1.11g/min，硫脲的投加速度为0.36g/min，均在3h投加完成。在反应过程中，溶液的pH值不断降低。使用30％氢氧化钠溶液进行控制pH值，使其反应溶液的pH数值控制在pH＝9。当加料完全后，升温至80～85℃，保温2.5h，降温至25℃，经过滤后得到145.16g粗品，检测纯度98.59％，计算得到四咪唑游离碱的收率89.27％。
实施例七：
与实施例六类似，其中调整硫脲的投加量和投加速度，控制投加77.64g硫脲，以0.43g/min的速度投加，在3h投加完成。在最后过滤得到149.57g产品，检测纯度98.16％，计算收率91.58％。
实施例八：
使用2L四口烧瓶，投加氯化铵和氨水的缓冲溶液1000g，升温至60℃。在500～600rpm转速下，使用微型定量给料机，同时投加共计200g的2-氯-N-(2-氯乙基)-2-苯基乙胺盐酸盐固体和共计71.67g的硫脲固体(摩尔比1：1.2)，其中2-氯-N-(2-氯乙基)-2-苯基乙胺盐酸盐的投加速度为1.67g/min，硫脲的投加速度为0.6g/min，均在2h投加完成。在反应过程中，溶液的pH值不断降低。使用30％氢氧化钠溶液进行控制pH值，使其反应溶液的pH数值控制在pH＝9。当加料完全后，升温至80～85℃，保温2.5h，降温至25℃，经过滤后得到147.66g产品，检测纯度96.12％，计算得到四咪唑游离碱的收率88.53％。
实施例九：
与实施例八类似，其中调整物料的投加速度，2-氯-N-(2-氯乙基)-2-苯基乙胺盐酸盐的投加速度为0.83g/min，硫脲的投加速度为0.3g/min，控制投加在4h投加完成。在最后过滤得到149.94g产品，检测纯度97.84％，计算收率91.51％。
实施例结果及分析：
为了更好的说明本发明的制备方法，将以上各实施例的生产工艺数据总结如下(见表1)：
表1实施例1-9工艺条件下的各项数据及收率
Figure GDA0002881411740000061
实例1,2,3对比反应的温度，由实验数据可以得到反应在60℃附近较优，当温度过低时，原料的转化速度慢，会出现部分的原料残留。当温度过高时，2-氯-N-(2-氯乙基)-2-苯基乙胺盐酸盐发生原料水解，导致产品的收率损失。
实例1,4,5对比了反应中控制的pH值，在pH值稍低的情况下会导致，2-氯-N-(2-氯乙基)-2-苯基乙胺盐酸盐水解反应活性偏低，反应速率减缓。而调高反应pH值，则加剧水解副反应，导致收率的降低。
实例1,6,7对比硫脲的投加量问题，硫脲的投加过少，反应物料不足，收率降低；而提升硫脲的投加，收率增幅较小。
实例1,8,9对比物料的投加时间，从实验数据来看过快的投加速度会影响原料的溶解，导致产物中出现包裹原料的现象。而过长时间的原料投加，增长了反应时间，有利于副反应，水解的发生。
应理解，这些实施例仅用于说明本发明而不用于限制本发明的范围。此外应理解，在阅读了本发明讲授的内容之后，本领域技术人员可以对本发明作各种改动或修改，这些等价形式同样落于本申请所附权利要求书所限定的范围。

Claims (7)

1.一种四咪唑游离碱制备方法，其特征在于，包括以下步骤：
a.制备N-(2-氯乙基)-α-(氯甲基)-苯甲胺盐酸盐：以氯化亚砜为底液，维持温度在10℃以下，流加融化后的α-[[(2-羟乙基)氨基]甲基]苯甲醇，其中α-[[(2-羟乙基)氨基]甲基]苯甲醇与氯化亚砜的摩尔比为1:2.2～2.4；加完后，升温至60～65℃固化，保温4h；然后投加70～80℃、2～3倍质量的水使之溶解，再投加1%溶质量的活性炭脱色，经热过滤、搅拌降温、结晶过滤后得到；
b.环合反应: 将0.1mol/L氯化铵与0.1mol/L氨水以体积比2:1比例混合均匀，配置反应缓冲溶液，用碱液调溶液pH至8.8～9.2；升温至55～65℃，同时投加摩尔比为1:1.15～1.25的2-N-(2-氯乙基)-α-(氯甲基)-苯甲胺盐酸盐固体和硫脲固体，控制搅拌在500～600rpm搅拌均匀，并在过程中，滴加碱液控制pH值稳定在8.8～9.2；加料完全后，升温至80～85℃，保温2～3h，降温至20～30℃，经过滤后得到四咪唑游离碱。
2.如权利要求1所述的四咪唑游离碱制备方法，其特征在于：所述步骤a中α-[[(2-羟乙基)氨基]甲基]苯甲醇与氯化亚砜的摩尔比为1:2.3, 加水的量为α-[[(2-羟乙基)氨基]甲基]苯甲醇质量的2.5倍。
3.如权利要求1所述的四咪唑游离碱制备方法，其特征在于：所述步骤a中过滤为活性碳热过滤。
4.如权利要求1所述的四咪唑游离碱制备方法，其特征在于：所述步骤b中碱液为30%氢氧化钠溶液。
5.如权利要求1所述的四咪唑游离碱制备方法，其特征在于：所述步骤b中2-N-(2-氯乙基)-α-(氯甲基)-苯甲胺盐酸盐固体和硫脲固体的摩尔比1:1.20，2-N-(2-氯乙基)-α-(氯甲基)-苯甲胺盐酸盐投加的量与缓冲溶液的质量比是1:5～6。
6.如权利要求1所述的四咪唑游离碱制备方法，其特征在于：所述步骤b中采用定量给料机投加2-N-(2-氯乙基)-α-(氯甲基)-苯甲胺盐酸盐固体和硫脲固体。
7.如权利要求1所述的四咪唑游离碱制备方法，其特征在于：所述步骤b中过滤是采用滤布，经抽滤或离心的方式过滤。
CN202010190129.9A 2020-03-18 2020-03-18 一种四咪唑游离碱制备方法 Active CN111377949B (zh)

Priority Applications (1)

Application Number Priority Date Filing Date Title
CN202010190129.9A CN111377949B (zh) 2020-03-18 2020-03-18 一种四咪唑游离碱制备方法

Applications Claiming Priority (1)

Application Number Priority Date Filing Date Title
CN202010190129.9A CN111377949B (zh) 2020-03-18 2020-03-18 一种四咪唑游离碱制备方法

Publications (2)

Publication Number Publication Date
CN111377949A CN111377949A (zh) 2020-07-07
CN111377949B true CN111377949B (zh) 2021-05-14

Family

ID=71215426

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
CN202010190129.9A Active CN111377949B (zh) 2020-03-18 2020-03-18 一种四咪唑游离碱制备方法

Country Status (1)

Country Link
CN (1) CN111377949B (zh)

Families Citing this family (1)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
CN112358490B (zh) * 2020-12-10 2021-11-09 山东国邦药业有限公司 一种盐酸四咪唑的制备方法

Citations (6)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US3759937A (en) * 1965-07-19 1973-09-18 Ici Australia Ltd Process for preparing certain 2-iminothiazolidines
AU461447B2 (en) * 1971-07-26 1975-05-29 Ici Australia Limited Chemical process
JPS62185079A (ja) * 1986-02-10 1987-08-13 Kanegafuchi Chem Ind Co Ltd 光学活性３−（β−ヒドロキシフエネチル）−２−イミノチアゾリジン誘導体の製造法
US5516647A (en) * 1993-11-05 1996-05-14 Abbott Laboratories Compounds useful as alkaline phosphatase inhibitors and therapeutic agents
CN103242347A (zh) * 2013-05-20 2013-08-14 黑龙江大学 一种盐酸四咪唑的制备方法
CN110283188A (zh) * 2019-07-31 2019-09-27 中国科学技术大学 一种手性苯并四咪唑催化剂及其制备方法

Family Cites Families (2)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
EP0076622A1 (en) * 1981-10-07 1983-04-13 Beecham Group Plc Anthelmintics
CN102603773B (zh) * 2012-02-10 2014-04-02 南通市海圣药业有限公司 四咪唑合成工艺

Patent Citations (6)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US3759937A (en) * 1965-07-19 1973-09-18 Ici Australia Ltd Process for preparing certain 2-iminothiazolidines
AU461447B2 (en) * 1971-07-26 1975-05-29 Ici Australia Limited Chemical process
JPS62185079A (ja) * 1986-02-10 1987-08-13 Kanegafuchi Chem Ind Co Ltd 光学活性３−（β−ヒドロキシフエネチル）−２−イミノチアゾリジン誘導体の製造法
US5516647A (en) * 1993-11-05 1996-05-14 Abbott Laboratories Compounds useful as alkaline phosphatase inhibitors and therapeutic agents
CN103242347A (zh) * 2013-05-20 2013-08-14 黑龙江大学 一种盐酸四咪唑的制备方法
CN110283188A (zh) * 2019-07-31 2019-09-27 中国科学技术大学 一种手性苯并四咪唑催化剂及其制备方法

Non-Patent Citations (4)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Title
A short synthesis of [14C]-labelled levamisole and its major metabolite;Cor G.M. Janssen，et al.;《JOURNAL OF LABELLED COMPOUNDS AND RADIOPHARMACEUTICALS》;20021231;第45卷;第591-600页 *
HELMUT DORN und MANFRED SCHUTT Potentielle Cytostatica, Ⅲ Uber die Reaktion von Isothiocyanaten mit Bis-[2-chlor-athyl]-ami;Dorn，et al.;《Chemische Berichte》;19641231;第97卷;第3246-3255页 *
咪唑并[2,1-b]噻唑衍生物的合成及生物活性进展;周丽云;《化学世界》;20131231(第5期);第315-320页 *
盐酸四咪唑合成工艺及后处理技术的研究;郑博 等;《山东医药工业》;19961231;第15卷(第2期);第1-2页、第35页 *

Also Published As

Publication number Publication date
CN111377949A (zh) 2020-07-07

Similar Documents

Publication Publication Date Title
US7638627B2 (en) Process of preparing imatinib and imatinib prepared thereby
US20080214633A1 (en) Alpha-form or beta-form crystal of acetanilide derivative
US9481649B2 (en) Synthesis of a neurostimulative piperazine
CN111377949B (zh) 一种四咪唑游离碱制备方法
KR101577488B1 (ko) 세프디니르 산성 복염 화합물 및 제조방법
CN109206365B (zh) 一种氟尼辛葡甲胺的制备方法
US8598370B2 (en) Process for producing threo-3-(3,4-dihydroxyphenyl)-L-serine
KR102350458B1 (ko) (r)-2-((4-아미노페네틸)아미노)-1-페닐에탄올의 신규한 제조방법
CN111848546B (zh) 一种2-(氨基甲基)噻唑-5-腈及其合成方法
CN101245078B (zh) 头孢噻呋的双苄基乙二胺盐及其制备方法和应用
CN114031607A (zh) 一种德拉沙星及其中间体的精制方法
CN107586267A (zh) 一种牛磺酰胺盐酸盐(2‑氨基乙基磺酰胺盐酸盐)的合成方法
CN112142627A (zh) 一种盐酸坦索罗辛晶型的制备方法
CN111004255A (zh) 一种头孢卡品内酯化合物或其盐酸盐的制备方法
CN109762039A (zh) 高含量替米考星制备方法
CN111848545B (zh) 一种1-(2-(4-甲氧基苯基)噻唑-4-基)乙胺及其合成方法
CN115710218B (zh) 一种改善氟尼辛葡甲胺流动性的析晶方法
CN112745347B (zh) 一种氨磷汀三水合物的制备方法
CN113307767A (zh) 一种乐伐替尼的合成方法
CN113461709A (zh) 喷沙西林氢碘酸盐的合成方法
WO2022097017A1 (en) An improved process for the preparation of trigonelline or pharmaceutically acceptable salts thereof
DE4119755A1 (de) Aminoalkylsubstituierte 2-amino-1,3,4-thiadiazole, ihre herstellung und verwendung
CN117430548A (zh) 一种urat1抑制剂中间体的制备方法
CN110028510A (zh) 一种3-甲基-3,6-二氮杂-双环[3,1,1]庚烷二盐酸盐的制备方法
CN116253711A (zh) 一种磷酸特地唑胺中间体及其制备方法

Legal Events

Date Code Title Description
PB01 Publication
PB01 Publication
SE01 Entry into force of request for substantive examination
SE01 Entry into force of request for substantive examination
CB02 Change of applicant information

Address after: 261108 Shandong Weifang Binhai Economic Development Zone advanced manufacturing Industrial Park incense Jiangxi 02131 Street

Applicant after: Shandong Guobang Pharmaceutical Co.,Ltd.

Applicant after: Guobang Pharmaceutical Group Co.,Ltd.

Address before: 261108 Shandong Weifang Binhai Economic Development Zone advanced manufacturing Industrial Park incense Jiangxi 02131 Street

Applicant before: Shandong Guobang Pharmaceutical Co.,Ltd.

Applicant before: GUOBANG MEDICINE CHEMICAL GROUP Co.,Ltd.

CB02 Change of applicant information
GR01 Patent grant
GR01 Patent grant