CN110028510A - 一种3-甲基-3,6-二氮杂-双环[3,1,1]庚烷二盐酸盐的制备方法 - Google Patents

一种3-甲基-3,6-二氮杂-双环[3,1,1]庚烷二盐酸盐的制备方法 Download PDF

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Abstract

本发明公开了一种3‑甲基‑3,6‑二氮杂‑双环[3,1,1]庚烷二盐酸盐的制备方法，其特征是，包括以下步骤：将2,4‑双‑（甲苯‑4‑磺酰氧基甲基）‑氮杂环丁烷‑1‑羧酸叔丁酯溶于溶剂中，在碱性条件下，加入氨基化试剂反应得到3‑甲基‑3,6‑二氮杂‑双环[3,1,1]庚烷‑6‑羧酸叔丁酯；3‑甲基‑3,6‑二氮杂‑双环[3,1,1]庚烷‑6‑羧酸叔丁酯溶于溶剂中，在酸性条件下脱保护得到3‑甲基‑3,6‑二氮杂‑双环[3,1,1]庚烷二盐酸盐。本发明的一种3‑甲基‑3,6‑二氮杂‑双环[3.1.1]庚烷二盐酸盐的制备方法，反应步骤少，反应收率高，仅需两步反应收率可达到62%，通过与常规试剂反应制备得到3‑甲基‑3,6‑二氮杂‑双环[3,1,1]庚烷二盐酸盐，原料成本低、反应条件温和，有利于节约成本，适于大规模生产制备。

Description

一种3-甲基-3,6-二氮杂-双环[3,1,1]庚烷二盐酸盐的制备 方法
技术领域
本发明涉及一种3-甲基-3,6-二氮杂-双环[3 ,1 ,1]庚烷二盐酸盐的制备方法，属于医药中间体制备技术领域。
背景技术
哌嗪在药物研发中应用广泛，多个上市的药物分子中含有哌嗪的分子结构。作为哌嗪的生物等效体，3,6-二氮杂-双环[3.1.1]庚烷结构和性质与哌嗪十分相近，目前在新药研发中日益受到重视，广泛应用于JAK抑制剂，RET激酶抑制剂，mTOR抑制剂，神经元烟碱受体（NNR）激动剂等的合成，在血液系统疾病、肿瘤、类风湿性关节炎及银屑病、神经退行性疾病，以及疼痛的治疗研究中有着重要应用。作为3,6-二氮杂-双环[3.1.1]庚烷的衍生物，3-甲基-3,6-二氮杂-双环[3.1.1]庚烷（I）是合成一类具有抗丙型肝炎病毒（HCV）活性分子和一类对GyrB / ParE均有抑制活性的革兰氏阴性菌抗菌剂的重要的中间体。该分子的应用前景比较广阔，开发一条操作简便，路线短，收率高，适宜规模化生产的合成方法具有重要意义。
3-甲基-3,6-二氮杂-双环[3.1.1]庚烷二盐酸盐的合成尚无报道。专利US2008227769A1报道了一种3-甲基-3,6-二氮杂-双环[3.1.1]庚烷（I）的三氟乙酸盐的合成工艺：从化合物II出发，经过甲基化和脱保护得到I，两步收率66%。
试剂和条件：a) NaBH3(CN), HCHO, ZnCl2, MeOH; b) CF3CO2H
化合物II根据报道可以从化合物IV和邻硝基苯磺酰胺（2-NsNH2）关环，再脱去保护基得到，2步收率60.7%。
试剂和条件：a) 2-NsNH2,DBU,CH3CN,75%; b) C12H25SH (2.0 equiv), LiOH,DMF,81%。
从化合物IV出发，该路线合成3-甲基-3,6-二氮杂-双环[3.1.1]庚烷共需要4步反应，总收率44.2%，反应中有多步中间体需要柱层析纯化，不适于大规模制备I。
发明内容
本发明所要解决的技术问题是克服现有技术的缺陷，提供一种3-甲基-3,6-二氮杂-双环[3.1.1]庚烷二盐酸盐的制备方法，反应步骤少，反应收率高，适于大规模生产制备。
本发明的上述技术目的是通过以下技术方案得以实现的：
一种3-甲基-3,6-二氮杂-双环[3.1.1]庚烷二盐酸盐的制备方法，包括以下步骤：
（1）将2,4-双-（甲苯-4-磺酰氧基甲基）-氮杂环丁烷-1-羧酸叔丁酯溶于溶剂中，在碱性条件下，加入氨基化试剂反应得到3-甲基-3,6-二氮杂-双环[3.1.1]庚烷-6-羧酸叔丁酯；
（2）3-甲基-3,6-二氮杂-双环[3.1.1]庚烷-6-羧酸叔丁酯溶于溶剂中，在酸性条件下脱保护得到3-甲基-3,6-二氮杂-双环[3.1.1]庚烷二盐酸盐；
反应过程为：
。
通过采用上述技术方案，两步制备得到3-甲基-3,6-二氮杂-双环[3.1.1]庚烷二盐酸盐，制备方法简单，条件易控。
优选地，所述步骤（1）中的氨基化试剂为甲胺，甲胺盐酸盐或甲胺硫酸盐中的至少一种。
通过采用上述技术方案，氨基化试剂廉价易得，而且氨基化过程条件温和。
优选地，所述步骤（1）中的2,4-双-（甲苯-4-磺酰氧基甲基）-氮杂环丁烷-1-羧酸叔丁酯和氨基化试剂的摩尔比为1.0 ：6.0 ~ 1.0 ：10.0。
通过采用上述技术方案，采用一定摩尔比的2,4-双-（甲苯-4-磺酰氧基甲基）-氮杂环丁烷-1-羧酸叔丁酯和氨基化试剂进行反应，有利于反应的进行和后处理，并且产率高。
优选地，所述步骤（1）中的碱性条件中的碱为NaOH或KOH中的一种。
优选地，所述步骤（1）中的2,4-双-（甲苯-4-磺酰氧基甲基）-氮杂环丁烷-1-羧酸叔丁酯和碱的摩尔比为1.0 ：6.0 ~ 1.0 ：10.0。
优选地，所述步骤（1）中的反应温度为60℃~ 100℃。
通过采用上述技术方案，在一定温度范围内得到产率高、副产物少的3-甲基-3,6-二氮杂-双环[3.1.1]庚烷二盐酸盐，并且反应速度快。
优选地，所述步骤（1）中的溶剂为乙腈，N,N-二甲基甲酰胺（DMF），N,N-二甲基乙酰胺（DMAC），二甲基亚砜（DMSO），N-甲基吡咯烷酮（NMP）中的至少一种。
通过采用上述技术方案，采用上述非质子溶剂使得化合物间充分反应，在溶剂中完成基团间的反应。
优选地，所述步骤（2）中的酸性条件中的酸为盐酸。
优选地，所述步骤（2）中的的溶剂为乙酸乙酯或乙醇中的一种。
优选地，所述步骤（2）中的反应温度为0℃~ 30℃。
综上所述，本发明具有以下有益效果：
（1）本发明的一种3-甲基-3,6-二氮杂-双环[3.1.1]庚烷二盐酸盐的制备方法，反应步骤少，反应收率高，仅需两步反应收率可达到62%，适于大规模生产制备；
（2）本发明的一种3-甲基-3,6-二氮杂-双环[3.1.1]庚烷二盐酸盐的制备方法，通过与常规试剂反应制备得到3-甲基-3,6-二氮杂-双环[3.1.1]庚烷二盐酸盐，原料成本低、反应条件温和，有利于节约成本，适于大规模生产制备。
附图说明
图1是本发明的3-甲基-3,6-二氮杂-双环[3.1.1]庚烷二盐酸盐的1HNMR图。
具体实施方式
下面对本发明作进一步描述。以下实施例仅用于更加清楚地说明本发明的技术方案，而不能以此来限制本发明的保护范围。
一种3-甲基-3,6-二氮杂-双环[3.1.1]庚烷二盐酸盐的制备方法，包括以下步骤：
（1）将2,4-双-（甲苯-4-磺酰氧基甲基）-氮杂环丁烷-1-羧酸叔丁酯溶于溶剂中，在碱性条件下，加入氨基化试剂反应得到3-甲基-3,6-二氮杂-双环[3.1.1]庚烷-6-羧酸叔丁酯；
（2）3-甲基-3,6-二氮杂-双环[3.1.1]庚烷-6-羧酸叔丁酯溶于溶剂中，在酸性条件下脱保护得到3-甲基-3,6-二氮杂-双环[3.1.1]庚烷二盐酸盐；
反应过程为：
。
实施例1
（1）3-甲基-3,6-二氮杂-双环[3.1.1]庚烷-6-羧酸叔丁酯的合成：
将2,4-双-（甲苯-4-磺酰氧基甲基）-氮杂环丁烷-1-羧酸叔丁酯（30.0 g，57.07 mmol，1.0 equiv.）溶于四氢呋喃（300 mL）中，加入NaOH（22.82 g, 570.6 mmol, 10.0 equiv.）后，加入溶于300 ml DMF/水（10 ：1）的甲胺盐酸盐（38.53 g, 570.6 mmol, 10.0equiv.），升温至80 ℃反应24小时，TLC显示反应完全。倒入2 L水中, 6 N NaOH调节pH到10，二氯甲烷萃取（200 ml*3）, 合并有机相，用饱和食盐水洗2次，无水硫酸钠干燥，减压浓缩得到3-甲基-3,6-二氮杂-双环[3.1.1]庚烷-6-羧酸叔丁酯粗品14.5 g，直接用于下一步反应。
LC-MS (ESI+): m/z 213.22 (M+H)。
（2）3-甲基-3,6-二氮杂-双环[3.1.1]庚烷二盐酸盐的合成：
将上述3-甲基-3,6-二氮杂-双环[3.1.1]庚烷-6-羧酸叔丁酯粗品14.5 g溶于6 N氯化氢/乙酸乙酯溶液中，搅拌10 h，TLC显示反应完全。减压浓缩后用乙酸乙酯：乙醇（EA :EtOH）= 5 : 1打浆，抽滤，得白色固体6.13 g。
两步总收率为58%。
1H NMR(400 MHz, D2O) δ（ppm） 4.47（m, 2H）4.11（dd, 2H, J = 14.8, 2.2 Hz）3.80（d, 2H, J = 14.0 Hz），3.15-3.09（m, 1H）, 2.98（s, 1H）, 2.10 (d, 1H, J = 12.3Hz)。
实施例2
（1）3-甲基-3,6-二氮杂-双环[3.1.1]庚烷-6-羧酸叔丁酯的合成：
将2,4-双-（甲苯-4-磺酰氧基甲基）-氮杂环丁烷-1-羧酸叔丁酯（10.0 g，19.0 mmol，1.0 equiv.）加入到100ml乙腈中, 搅拌溶解后，加入NaOH（22.82 g, 324.36 mmol, 6.0equiv.），然后加入甲胺水溶液（40 Wt.%, 8.86 g, 114.1 mmol, 6.0 equiv.）, 升温至80℃反应24小时，TLC显示反应完全。减压浓缩除去大部分溶剂，加入60 ml水, 6 N NaOH调节pH到10，二氯甲烷萃取（50 ml*3）, 合并有机相，用饱和食盐水洗2次，无水硫酸钠干燥，减压浓缩得到3-甲基-3,6-二氮杂-双环[3.1.1]庚烷-6-羧酸叔丁酯粗品6.35 g，直接用于下一步反应。
LC-MS (ESI+): m/z 213.22 (M+H)。
（2）3-甲基-3,6-二氮杂-双环[3.1.1]庚烷二盐酸盐的合成：
将上述3-甲基-3,6-二氮杂-双环[3.1.1]庚烷-6-羧酸叔丁酯粗品6.35 g溶于6 N氯化氢/乙醇溶液中，搅拌5 h，TLC显示反应完全。减压浓缩后用EA : EtOH = 5 : 1打浆，抽滤，得白色固体2.18 g。
两步总收率为62%。
1H NMR(400 MHz, D2O) δ（ppm） 4.47（m, 2H）4.11（dd, 2H, J = 14.8, 2.2 Hz）3.80（d, 2H, J = 14.0 Hz），3.15-3.09（m, 1H）, 2.98（s, 1H）, 2.10 (d, 1H, J = 12.3Hz)。
实施例3
（1）3-甲基-3,6-二氮杂-双环[3.1.1]庚烷-6-羧酸叔丁酯的合成：
将2,4-双-（甲苯-4-磺酰氧基甲基）-氮杂环丁烷-1-羧酸叔丁酯（10.0 g，19.02 mmol，1.0 equiv.）加入到100 mL 1，4-二氧六环中，搅拌溶解后，加入KOH（10.67 g, 190.20mmol, 10.0 equiv.），加入溶于150 ml DMSO/水（10 ：1）的甲胺硫酸盐（15.23 g, 95.10mmol, 5.0 equiv.），搅拌30 分钟。升温至80 ℃反应24小时，TLC显示反应完全。减压浓缩除去大部分溶剂，加入100 ml水，6 N NaOH调节pH到10，二氯甲烷萃取（100 ml*3）, 合并有机相，用饱和食盐水洗2次，无水硫酸钠干燥，减压浓缩得到3-甲基-3,6-二氮杂-双环[3.1.1]庚烷-6-羧酸叔丁酯粗品3.28 g，直接用于下一步反应。
LC-MS (ESI+): m/z 213.22 (M+H)。
（2）3-甲基-3,6-二氮杂-双环[3.1.1]庚烷二盐酸盐的合成：
将上述3-甲基-3,6-二氮杂-双环[3.1.1]庚烷-6-羧酸叔丁酯粗品3.28 g溶于6 N氯化氢/乙醇溶液中，搅拌5 h，TLC显示反应完全。减压浓缩后用EA : EtOH = 5 : 1打浆，抽滤，得白色固体0.89 g。
两步总收率为25.3%。
1H NMR(400 MHz, D2O) δ（ppm） 4.47（m, 2H）4.11（dd, 2H, J = 14.8, 2.2 Hz）3.80（d, 2H, J = 14.0 Hz），3.15-3.09（m, 1H）, 2.98（s, 1H）, 2.10 (d, 1H, J = 12.3Hz)。
以上所述仅是本发明的优选实施方式，本发明的保护范围并不仅局限于上述实施例，凡属于本发明思路下的技术方案均属于本发明的保护范围。应当指出，对于本技术领域的普通技术人员来说，在不脱离本发明原理前提下的若干改进和润饰，这些改进和润饰也应视为本发明的保护范围。

Claims (10)

1.一种3-甲基-3,6-二氮杂-双环[3.1.1]庚烷二盐酸盐的制备方法，其特征是，包括以下步骤：
（1）将2,4-双-（甲苯-4-磺酰氧基甲基）-氮杂环丁烷-1-羧酸叔丁酯溶于溶剂中，在碱性条件下，加入氨基化试剂反应得到3-甲基-3,6-二氮杂-双环[3.1.1]庚烷-6-羧酸叔丁酯；
（2）3-甲基-3,6-二氮杂-双环[3.1.1]庚烷-6-羧酸叔丁酯溶于溶剂中，在酸性条件下脱保护得到3-甲基-3,6-二氮杂-双环[3.1.1]庚烷二盐酸盐；
反应过程为：
。
2.根据权利要求1所述的一种3-甲基-3,6-二氮杂-双环[3.1.1]庚烷二盐酸盐的制备方法，其特征是，所述步骤（1）中的氨基化试剂为甲胺，甲胺盐酸盐或甲胺硫酸盐中的至少一种。
3.根据权利要求1或2所述的一种3-甲基-3,6-二氮杂-双环[3.1.1]庚烷二盐酸盐的制备方法，其特征是，所述步骤（1）中的2,4-双-（甲苯-4-磺酰氧基甲基）-氮杂环丁烷-1-羧酸叔丁酯和氨基化试剂的摩尔比为1.0 ：6.0 ~ 1.0 ：10.0。
4.根据权利要求1所述的一种3-甲基-3,6-二氮杂-双环[3.1.1]庚烷二盐酸盐的制备方法，其特征是，所述步骤（1）中的碱性条件中的碱为NaOH或KOH中的一种。
5.根据权利要求1或4所述的一种3-甲基-3,6-二氮杂-双环[3.1.1]庚烷二盐酸盐的制备方法，其特征是，所述步骤（1）中的2,4-双-（甲苯-4-磺酰氧基甲基）-氮杂环丁烷-1-羧酸叔丁酯和碱的摩尔比为1.0 ：6.0 ~ 1.0 ：10.0。
6.根据权利要求1所述的一种3-甲基-3,6-二氮杂-双环[3.1.1]庚烷二盐酸盐的制备方法，其特征是，所述步骤（1）中的反应温度为60℃~ 100℃。
7.根据权利要求1所述的一种3-甲基-3,6-二氮杂-双环[3.1.1]庚烷二盐酸盐的制备方法，其特征是，所述步骤（1）中的溶剂为乙腈，N,N-二甲基甲酰胺，N,N-二甲基乙酰胺，二甲基亚砜，N-甲基吡咯烷酮中的至少一种。
8.根据权利要求1所述的一种3-甲基-3,6-二氮杂-双环[3.1.1]庚烷二盐酸盐的制备方法，其特征是，所述步骤（2）中的酸性条件中的酸为盐酸。
9.根据权利要求1所述的一种3-甲基-3,6-二氮杂-双环[3.1.1]庚烷二盐酸盐的制备方法，其特征是，所述步骤（2）中的的溶剂为乙酸乙酯或乙醇中的一种。
10.根据权利要求1所述的一种3-甲基-3,6-二氮杂-双环[3.1.1]庚烷二盐酸盐的制备方法，其特征是，所述步骤（2）中的反应温度为0℃~ 30℃。
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