CN110283188A - 一种手性苯并四咪唑催化剂及其制备方法 - Google Patents

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Abstract

本发明公开了一种手性苯并四咪唑催化剂及其制备方法，特征是具有式(1)

Description

一种手性苯并四咪唑催化剂及其制备方法
技术领域
本发明属于有机合成方向路易斯碱类化合物制备方法技术领域，具体涉及手性苯并四咪唑催化剂及其制备方法。
背景技术
苯并四咪唑类化合物是一种异硫脲类路易斯碱化合物。手性苯并四咪唑类催化剂可与活化的羧酸或羧酸衍生物在碱的作用下，形成烯醇铵盐中间体，实现手性控制，完成种类多样的不对称催化反应，在不对称有机合成中具有重要应用。近十年来，化学家们合成了各种手性苯并四咪唑催化剂，其主要结构特征是含有单取代的手性苯并四咪唑骨架。东京理科大学椎名课题组在仲醇的动力学拆分研究中使用了一种甲基苯基双取代的手性苯并四咪唑催化剂，但是产物却无法实现很好的立体控制[Shiina,I.,Nakata,K.,Ono,K.,Onda,Y.&Itagaki,M.J.Am.Chem.Soc.2010,132,11629.]。下面列举的是目前已见报道的部分手性苯并四咪唑类催化剂：
目前报道的这些手性苯并四咪唑催化剂制备方法均仅局限于合成单取代的或甲基芳基双取代的手性苯并四咪唑催化剂。已报道的手性苯并四咪唑类催化剂种类有限，还无法通过形成双取代手性烯醇铵盐中间体，高立体选择性地实现手性季碳中心的构建[a)Gaunt,M.J.&Johansson,C.C.C.Chem.Rev.2007,107,5596；b)Morrill,L.C.&Smith,A.D.Chem.Soc.Rev.2014,43,6214.]。在不对称催化的研究当中，手性催化剂的设计和合成具有重要意义，直接影响到反应活性以及立体选择性控制。因此，开发简单、易得、可合成结构种类多样的手性苯并四咪唑催化剂的制备方法是非常有必要的。
发明内容
本发明的目的是提供一种手性苯并四咪唑催化剂及其制备方法，这种手性苯并四咪唑催化剂可以在α,β-不饱和亚胺衍生物与α-重氮酮衍生物的光诱导沃尔夫重排/不对称串联环化反应中表现出良好的催化活性，从而克服现有技术的上述缺陷。
本发明的手性苯并四咪唑催化剂，是具有式(1)所示结构的光学活性化合物：
式中：*代表手性碳原子；Ar1和Ar2选自芳基或取代芳基，所述芳基选自苯基、萘基、芘基、蒽基、菲基、呋喃或噻吩；所述取代芳基上的取代基是氢、卤素、C1～C4的烃基或烃氧基、C1～C4的全氟烷基或硝基；R1、R2、R3和R4分别独立选自氢、卤素、C1～C4的烃基或烃氧基、C1～C4的全氟烷基或硝基、芳基或取代的芳基；所述取代的芳基上的取代基是氢、卤素、C1～C4的烃基或烃氧基、C1～C4的全氟烷基或硝基。
本发明的手性苯并四咪唑催化剂的制备方法，步骤如下：
第一步，在氮气保护下，把光学活性的2-氨基-1,2-二芳基乙烷-1-醇B和取代的2-氯苯并[d]噻唑C按摩尔当量比1:1～3混合，在0～25℃滴入摩尔当量比为1～3的碱，滴完后在70～140℃反应6～48小时，加入水和乙酸乙酯，将分离出的有机相用饱和食盐水洗涤后再用无水硫酸钠干燥，过滤，滤液减压浓缩至干，然后通过柱层析得到化合物D；
第二步，在氮气保护下，把化合物D溶解在有机溶剂中，在-20～0℃，依次缓慢加入按化合物D摩尔当量比为1:3～6:1.5～3的碱和甲磺酰氯，在-20～0℃反应1～12小时；然后，缓慢滴加摩尔当量比为1.5～3的甲醇，再加入摩尔当量比为10～15的碱，加热回流反应12～36小时后，冷却到室温，加入15毫升1N氢氧化钠水溶液，将分离出的有机相用饱和食盐水洗涤后再用无水硫酸钠干燥，过滤，滤液减压浓缩至干，然后通过柱层析得到具有结构式(1)的手性苯并四咪唑催化剂化合物A；
上述手性苯并四咪唑催化剂的制备过程，可用反应通式表示如下：
式中：Ar1和Ar2选自芳基或取代芳基，所述取代芳基上的取代基是氢、卤素、C1～C4的烃基或烃氧基、C1～C4的全氟烷基或硝基；R1、R2、R3和R4分别独立选自氢、卤素、C1～C4的烃基或烃氧基、C1～C4的全氟烷基或硝基、芳基或取代的芳基；所述取代的芳基上的取代基是氢、卤素、C1～C4的烃基或烃氧基、C1～C4的全氟烷基或硝基；
所述的碱是指二异丙基乙基或三乙胺。
所述有机溶剂为苯、甲苯、二甲苯、氯仿、四氯化碳、乙腈、1,4-二氧六环、四氢呋喃、二氯甲烷、1,2-二氯乙烷、N,N-二甲基甲酰胺或二甲基亚砜。
本发明提供了一种合成具有双芳基取代的手性苯并四咪唑催化剂的方法，本发明以光学活性的各类取代基取代的2-氨基-1,2-二芳基乙烷-1-醇为起始原料，经过胺化和环化两步反应，首次将双芳基取代的苯并四咪唑催化剂体系引入到手性苯并四咪唑催化剂家族当中，不仅拓展了手性苯并四咪唑催化剂的种类，而且作为一种手性路易斯碱催化剂，应用极其广泛，所合成的手性苯并四咪唑催化剂在催化α,β-不饱和亚胺衍生物与α-重氮酮衍生物的光诱导沃尔夫重排/不对称串联环化反应过程中表现出良好的催化活性和高效的立体选择性，催化反应效果显著，能够以较好的收率和很高的立体选择性得到具有季碳手性中心的苯并呋喃衍生物，在有机催化领域有广阔的应用前景。
具体实施方式
实施例1：(2S，3S)-2,3-二苯基-2,3-二氢苯并[d]咪唑并[2,1-b]噻唑(1a)的制备：
第一步，在氮气保护下，将10毫摩尔的(1R，2S)-2-氨基-1,2-二苯基乙烷-1-醇(2a)和12毫摩尔的2-氯苯并[d]噻唑(3a)加入反应容器中，在25℃加入15毫摩尔的二异丙基乙基胺，滴完后在130℃反应24小时；加入水和乙酸乙酯，将分离出的有机相用饱和食盐水洗涤后再用无水硫酸钠干燥，过滤，滤液减压浓缩至干，然后通过柱层析得到化合物4a；产物收率50％；
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ7.49(dd,J＝7.9,0.7Hz,1H),7.40–7.35(m,1H),7.27–7.19(m,7H),7.16–7.01(m,5H),6.54(s,1H),5.25(d,J＝3.9Hz,1H),4.96(d,J＝3.7Hz,1H)；13C NMR(100MHz,CDCl3)δ167.65,151.48,139.86,136.78,130.59,129.90,129.14,128.26,128.23,128.11,128.06,126.83,126.14,121.90,120.95,119.00,65.45；IR(KBr,cm-1)γ3377,3062,2924,2853,1599,1541,1448,1264,1197,1088,1056,801,752,701；HRMS(ESI)m/z(M+Na)+:calculated for(C21H18N2OSNa)+:369.1032,found:369.1041；[α]D 25＝-29.6(c＝0.37,CHCl3)；
第二步，在氮气保护下，把第一步得到的10毫摩尔化合物4a溶解在60毫升二氯甲烷中，于0℃，依次缓慢加入15毫摩尔的三乙胺以及15毫摩尔的甲磺酰氯，于0℃反应1小时；然后，缓慢滴加15毫摩尔的甲醇，接着加入100毫摩尔的三乙胺，加热回流反应36小时后，冷却到室温，加入15毫升1N氢氧化钠水溶液，将分离出的有机相用饱和食盐水洗涤后再用无水硫酸钠干燥，过滤，滤液减压浓缩至干，然后通过柱层析得到具有结构式(I)的手性异硫脲化合物1a；产物收率42％。
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ7.45–7.27(m,11H),7.01–6.88(m,2H),6.33–6.19(m,1H),5.40(d,J＝8.1Hz,1H),4.97(d,J＝8.1Hz,1H)；13C NMR(101MHz,CDCl3)δ166.25,142.36,138.91,136.62,129.36,128.83,128.59,127.85,127.26,126.77,126.68,126.46,123.24,121.60,109.09,86.62,71.08；IR(KBr,cm-1)γ3029,2922,1603,1575,1470,1367,1298,1178,1021,743,698,597；HRMS(ESI)m/z(M+Na)+:calculated for (C21H16N2SNa)+:351.0926,found:351.0924；[α]D 25＝31.2(c＝0.19,CHCl3).
上面实施例中所述的碱是二异丙基乙基胺或三乙胺。
所述有机溶剂可以选用苯、甲苯、二甲苯、氯仿、四氯化碳、乙腈、1,4-二氧六环、四氢呋喃、二氯甲烷、1,2-二氯乙烷、N,N-二甲基甲酰胺或二甲基亚砜。
催化活性测试：
1.以α,β-不饱和亚胺5a与α-重氮酮6a为底物，对实施例1合成的催化剂1a在光诱导沃尔夫重排/不对称串联环化反应中的催化活性进行了测试。
氮气保护下，向干燥的史莱克管中依次加入0.1毫摩尔α,β-不饱和亚胺5a，0.2毫摩尔α-重氮酮6a，以及0.02毫摩尔所制催化剂1a，抽真空，用氮气置换三次，氮气保护下加入1.0毫升有机溶剂。在5瓦*2米的蓝光光带照射下，室温反应24小时；反应结束后，加入饱和氯化铵水溶液，水相用乙酸乙酯萃取，分出并合并有机相后用饱和食盐水洗涤后再用无水硫酸钠干燥，过滤，滤液减压浓缩至干，然后通过柱层析得到手性的苯并呋喃衍生物7a，产物光学纯度用HPLC测定，表1表示了催化剂和溶剂对光诱导沃尔夫重排/不对称串联环化反应催化活性的影响。
表1：
2、以α,β-不饱和亚胺5与α-重氮酮6为底物，通过改变底物的R1、R2及R3基团来考察所制的催化剂在催化光诱导沃尔夫重排/不对称串联环化反应的稳定性。
氮气保护下，向干燥的史莱克管中依次加入0.1毫摩尔α,β-不饱和亚胺5，0.2毫摩尔α-重氮酮6，以及0.02毫摩尔所制催化剂1a，抽真空，用氮气置换三次，氮气保护下加入2.0毫升二异丙基醚。在5瓦*2米的蓝光光带照射下，室温反应24小时；反应结束后，加入饱和氯化铵水溶液，水相用乙酸乙酯萃取，分出并合并有机相后用饱和食盐水洗涤后再用无水硫酸钠干燥，过滤，滤液减压浓缩至干，然后通过柱层析得到手性的苯并呋喃衍生物7：
产物光学纯度用HPLC测定。表2表示了该反应条件下不同反应底物的稳定性：
表2：
典型产物7a表征如下：
(3R，4S)-3-甲基-3,4-二苯基-1-对甲苯磺酰-3,4-二氢苯并呋喃并[3,2-b]吡啶-2(1H)-酮
99％ee，HPLC[IC，正己烷/异丙醇＝70/30，1.0毫升/分钟，λ＝254nm，t(次要产物)＝6.48分钟，t(主要产物)＝7.44分钟].
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ8.13–8.08(m,2H),8.07–8.04(m,1H),7.42(d,J＝8.0Hz,2H),7.35–7.30(m,1H),7.25–7.20(m,3H),7.19–7.06(m,7H),7.04–6.98(m,2H),4.62(s,1H),2.53(s,3H),1.18(s,3H)；13C NMR(100MHz,CDCl3)δ173.15,154.08,147.08,145.57,141.26,135.48,135.40,129.89,129.60,128.99,128.93,128.80,128.06,127.64,124.94,124.82,123.26,123.04,122.23,118.59,111.45,55.14,47.36,25.64,21.95；IR(KBr)γ3060,2927,2854,1721,1597,1496,1448,1371,1210,1176,1086,748,666,570cm-1；HRMS(ESI)m/z(M+H)+:calculated for(C31H26NO4S)+:508.1577,found:508.1583；[α]D 20＝-115.0(c＝0.37,CHCl3).

Claims (3)

1.一种手性苯并四咪唑催化剂，其特征在于，是具有式(1)所示结构的光学活性化合物，包括其具有相同的化学通式的左旋体或右旋体：
式中：*代表手性碳原子，Ar1和Ar2选自芳基或取代芳基，所述芳基选自苯基、萘基、芘基、蒽基、菲基、呋喃或噻吩；所述取代芳基上的取代基是氢、卤素、C1～C4的烃基或烃氧基、C1～C4的全氟烷基或硝基；R1、R2、R3和R4分别独立选自氢、卤素、C1～C4的烃基或烃氧基、C1～C4的全氟烷基或硝基、芳基或取代的芳基；所述取代的芳基上的取代基是氢、卤素、C1～C4的烃基或烃氧基、C1～C4的全氟烷基或硝基。
2.权利要求1所述手性苯并四咪唑催化剂的制备方法，其特征在于操作步骤如下：
第一步，在氮气保护下，把光学活性的2-氨基-1,2-二芳基乙烷-1-醇B和取代的2-氯苯并[d]噻唑C按摩尔当量比1:1～3混合，在0～25℃滴入摩尔当量比1～3的碱，滴完后在70～140℃反应6～48小时，加入水和乙酸乙酯，将分离出的有机相用饱和食盐水洗涤后再用无水硫酸钠干燥，过滤，滤液减压浓缩至干，然后通过柱层析得到化合物D：
第二步，在氮气保护下，把化合物D溶解在有机溶剂中，在-20～0℃，依次缓慢加入摩尔当量比为1:3～6:1.5～3的碱和甲磺酰氯，反应1～12小时；然后，缓慢滴加摩尔当量比为1.5～3的甲醇，再加入摩尔当量比为10～15的碱，加热回流反应12～36小时后，冷却到室温，加入15毫升1N氢氧化钠水溶液，将分离出的有机相用饱和食盐水洗涤后再用无水硫酸钠干燥，过滤，滤液减压浓缩至干，然后通过柱层析得到手性苯并四咪唑催化剂化合物A：
式中*代表手性碳原子；
所述的碱为二异丙基乙基胺或三乙胺。
3.如权利要求2所述手性苯并四咪唑催化剂的制备方法，特征在于所述有机溶剂为苯、甲苯、二甲苯、氯仿、四氯化碳、乙腈、1,4-二氧六环、四氢呋喃、二氯甲烷、1,2-二氯乙烷、N,N-二甲基甲酰胺或二甲基亚砜。
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