KR101577488B1 - 세프디니르 산성 복염 화합물 및 제조방법 - Google Patents

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Abstract

본 발명은 일종의 세프디니르 산성 복염을 제공하였는 바, 이는 세프디니르를 산 및 알칼리금속 또는 암모늄(암모니아 포함) 화합물과 반응시키거나 또는 산성염과 반응시켜 얻는다. 만약 산 또는 산성염이 황산기일 경우, 세프디니르 황산 복염을 얻는다. 만약 산 또는 산성염이 인산기일 경우, 세프디니르 인산 복염을 얻는다. 본 발명의 방법은 설계가 합리하고, 공정이 안정적이며, 생산 가능성이 좋다. 본 발명이 제공한 세프디니르 산성 복염은 용해도가 크고, 생물학적 이용도가 높은 등 뚜렷한 효과를 가지고 있으며, 경구복용 고체 제제와 주사제를 생산할 수 있어서, 세프디니르의 항균작용이 광범위하고, 활성이 강하며, 약효가 좋은 특징을 진일보 발휘하였다. 본 발명 화합물의 구조식은 아래와 같다.

Description

세프디니르 산성 복염 화합물 및 제조방법{CEFDINIR ACID DOUBLE SALT AND ITS PREPARATION}
본 발명은 화합물 제조에 관한 것으로서, 특히 세프디니르 산성 복염 및 그 제조방법과 작용에 관한 것이다.
세프디니르(cefdinir)는 일본 후지사와(FUJISAWA)회사에서 1988년에 처음으로 합성한 제3세대 경구용 세팔로스포린이며, 이는 세픽심의 구조를 개변시켜서 얻었는데, 세팔로스포린 모핵의 C위치에 에틸렌기를 인입하여 경구복용 흡수율을 증가하였으며, 그 곁사슬의 히드록시아미노기, 아미노티아졸기는 그람음성균에 대한 항균활성과 β-락타마아제에 대한 안정성을 개선하였을 뿐만아니라, 그람양성구균 특히는 금황색 포도상구균에 대한 항균활성을 개선하였다. 이 제품 제제는 1991년 12월에 처음으로 일본에서 출시되었으며, 그 상품명은 세프존(Cefzon)이다. 1997년 12월에 미국 FDA 허가를 받고 미국에서 출시되었고, 상품명은 옴니세프(Omnicef)이며, 이미 1998년 미국 약전에 수록하기로 결정되었다. 한국에서는 1999년 출시되었다. 중국의 천진시중앙약업유한공사와 천진약물연구원에서는 다년간의 협력을 거쳐 세프디니르의 생산합성기술을 공동 연구개발하였으며, 그 캡슐제 상품명은 세프디니르캡슐로 2001년에 중국 국내에서 출시되었다. 제제로는 캡슐과 과립제가 있다.
세프디니르는 항균작용이 광범하고, 활성이 강하며, 내약성이 좋은 아주 우수한 3세대 세팔로스포린이다. 하지만, 아주 큰 결함이 있는데, 즉 용해도가 작고 생물학적 이용도가 비교적 낮다는 것이다. 원연구제조원의 세프디니르 캡슐제 생물학적 이용도는 16-20% 정도이며, 액체 혼탁제도 25% 정도이다. 생물학적 이용도가 낮으면 약품자원의 낭비를 조성할 뿐만 아니라, 여분의 항생소는 장내 세균총의 안정성을 파괴하여 설사 등 위장에 부작용을 일으킬 수도 있다. 또한, 세프디니르는 물에 용해되지 않아서 주사제를 직접 제조할 수 없다.
세프디니르는 경구 복용시 생물학적 이용도가 낮고, 또한 물에 용해되지도 않는다. 그래서, 국내외 많은 연구자들이 끊임없이 노력하여 많은 특허를 공개하였다. 세프디니르의 구조 중에 카르복시산과 아미노기를 포함하기에, 염기성염을 생성할 수도 있고, 산성염을 생성할 수도 있다.
CN1415615는 세프디니르 나트륨 및 제조방법을 공개하였다. CN1251590은 세프디니르와 디사이클로헥실아민으로 형성한 염을 공개하였다. CN1512996은 결정염이 황산 또는 메탄설폰산인 세프디니르를 공개하였다. US4559334에서 공개한 세프디니르 염은 나트륨, 칼륨, 칼슘, 마그네슘, 암모늄, 유기암모늄, 염산, 황산, 브롬산, 인산, 포름산, 초산, 트리플루오로아세트산, 말레산, 주석산, 메탄설폰산, 벤젠메탄설폰산, 아르기닌, 아스파라긴산, 글루탐산을 포함한다. KR20070088757은 세프디니르 세슘염의 제조 및 세프디니르에 대한 정화 작용을 공개하였다. DE60311869는 세프디니르 인산염의 제조 및 세프디니르에 대한 정화 작용을 공개하였다.
세프디니르 염기성염의 안정성이 좋지 않다고 보고한 특허도 있다.
상기 특허 중에서 세프디니르를 염으로 형성한 대부분 목적은 단지 세프디니르를 정화하는 일종의 방식일 뿐이다. 지금까지 전 세계적으로 아직 그 어떤 세프디니르 산성염, 염기성염 원료와 제제를 보고하거나 출시한 적이 없다.
본 발명의 목적은 일종의 세프디니르 산성 복염을 제공하는 것이고, 본 발명의 또 다른 목적은 상기 세프디니르 산성 복염의 제조방법을 제공하는 것이다.
상기 목적을 당성하기 위하여 본 발명은 세프디니르 산성 복염을 제공하며, 그 구조식은 아래와 같다.
Figure 112011057073042-pct00001
여기에서:
M은 Na+(나트륨이온), K+(칼륨이온), NH4 +(암모늄이온), Cs+(세슘이온) 중에서 선택된 어느 하나이다.
Y가 SO4 2-(황산기)일 경우, m=1이면 n=1이고, m=0.5이면 n =1.5 이다.
Y가 PO4 3-(인산기)일 경우, m=1, n=2이다.
본 발명의 또 다른 목적을 달성하기 위하여 상기 세프디니르 산성 복염의 제조방법은 아래와 같은 절차를 통해 실현한다. 세프디니르를 산 및 알칼리금속 또는 암모늄(암모니아 포함) 화합물과 반응시키거나 또는 산성염과 반응시켜 얻는다. 만약 산 또는 산성염이 황산기일 경우, 세프디니르 황산 복염을 얻는다. 만약 산 또는 산성염이 인산기일 경우, 세프디니르 인산 복염을 얻는다.
상기 세프디니르 황산복염의 제조방법은 아래와 같다. ① 세프디니르를 등몰의 황산과 혼합한 다음, 세프디니르와의 몰비가 0.5:1 또는 1:1인 알칼리금속 화합물을 가하여 완전히 반응시킨다. 그 다음 농축시키고, 에틸에테르를 가하여 결정화하며, 여과한다. 얻은 고체를 건조시키면 세프디니르 황산(1또는1.5)수소(1또는0.5)나트륨 복염 또는 세프디니르 황산(1또는1.5)수소(1또는0.5)칼륨 복염 또는 세프디니르 황산(1또는1.5) 수소(1또는0.5)세슘 복염을 얻는다. ② 세프디니르를 등몰의 황산과 혼합한 다음, 세프디니르와의 몰비가 0.5:1 또는 1:1인 초산암모늄, 암모니아 또는 암모니아수를 가하여 완전히 반응시킨다. 그 다음 농축시키고, 에틸에테르를 가하여 결정화하며, 여과한다. 얻은 고체를 건조시키면 세프디니르 황산(1또는1.5)수소(1또는0.5)암모늄 복염을 얻는다. ③ 세프디니르를 등몰의 황산수소나트륨 또는 황산수소칼륨 또는 황산수소암모늄과 혼합하여 완전히 반응시킨 다음 농축시키고, 에틸에테르를 가하여 결정화하며, 여과한다. 얻은 고체를 건조시키면 세프디니르 황산 복염을 얻는다.
세프디니르 황산 복염은 아래 구조 중의 어느 하나이다.
Figure 112011057073042-pct00002
Figure 112011057073042-pct00003
Figure 112011057073042-pct00004
Figure 112011057073042-pct00005
Figure 112011057073042-pct00006
Figure 112011057073042-pct00007
Figure 112011057073042-pct00008
Figure 112011057073042-pct00009
상기 세프디니르 인산이수소 복염의 제조방법은 아래와 같다. ① 세프디니르를 등몰의 인산과 혼합한 다음, 세프디니르와 등몰인 알칼리금속 화합물을 가하여 완전히 반응시킨다. 그 다음 농축시키고, 에틸에테르를 가하여 결정화하며, 여과한다. 얻은 고체를 건조시키면 세프디니르 인산이수소나트륨 복염 또는 세프디니르 인산이수소칼륨 복염 또는 세프디니르 인산이수소세슘 복염을 얻는다. ② 세프디니르를 등몰의 인산과 혼합한 다음, 세프디니르와 등몰인 암모니아 또는 암모니아수 또는 초산암모늄을 가하여 완전히 반응시킨다. 그 다음 농축시키고, 에틸에테르를 가하여 결정화하며, 여과한다. 얻은 고체를 건조시키면 세프디니르 인산이수소암모늄 복염을 얻는다. ③ 세프디니르를 등몰의 인산이수소나트륨 또는 인산이수소칼륨 또는 인산이수소암모늄과 혼합하여 완전히 반응시킨 다음 농축시키고, 에틸에테르를 가하여 결정화하며, 여과한다. 얻은 고체를 건조시키면 세프디니르 인산이수소나트륨 또는 세프디니르 인산이수소칼륨 또는 세프디니르 인산이수소암모늄 복염을 얻는다.
얻은 세프디니르 인산이수소 복염은 아래 구조 중의 어느 하나이다.
Figure 112011057073042-pct00010
세프디니르 인산이수소나트륨 복염
Figure 112011057073042-pct00011
세프디니르 인산이수소칼륨 복염
Figure 112011057073042-pct00012
세프디니르 인산이수소암모늄 복염
Figure 112011057073042-pct00013
세프디니르 인산이수소세슘 복염
상기 세프디니르 산성 복염의 제조과정 중에 사용된 알칼리금속 화합물은 메틸알코올 나트륨, 메틸알코올 칼륨, 메틸알코올 세슘, 에틸알코올 나트륨, 에틸알코올 칼륨, 에틸알코올 세슘, 프로필알코올 나트륨, 프로필알코올 칼륨, 프로필알코올 세슘, 부틸알코올 나트륨, 부틸알코올 칼륨, 부틸알코올 세슘, 이소프로필알코올 나트륨, 이소프로필알코올 칼륨, 이소프로필알코올 세슘, 테트라부틸알코올 나트륨, 테트라부틸알코올 칼륨, 테트라부틸알코올 세슘, 초산 나트륨, 초산 칼륨, 초산 세슘, 프로피온산 나트륨, 프로피온산 칼륨, 프로피온산 세슘, 부티르산 나트륨, 부티르산 칼륨, 부티르산 세슘, 수산화나트륨, 수산화칼륨, 수산화세슘 중에서 선택된 어느 하나이다.
상기 암모늄(암모니아 포함) 화합물은 암모니아, 암모니아수, 초산암모늄, 프로피온산암모늄, 부티르산암모늄 중에서 어느 하나를 선택하여 사용한다.
세프디니르 황산 복염은 (-)-(6R,7R)-7-[(Z)-2-(2-아미노티아졸-4- 일)-2-옥시미노-아세트아미도]-8-옥소-3-에틸렌-5-디아-1-아자비시클로[4.2.0]옥트-2-엔-2-카르복시산 황산수소나트륨, (-)-(6R,7R)-7-[(Z)- 2-(2-아미노티아졸-4-일)-2-옥시미노-아세트아미도]-8-옥소-3-에틸렌- 5-디아-1-아자비시클로[4.2.0]옥트-2-엔-2-카르복시산 황산수소칼륨, (-)-(6R,7R)-7-[(Z)-2-(2-아미노티아졸-4-일)-2-옥시미노-아세트아미도] -8-옥소-3-에틸렌-5-디아-1-아자비시클로[4.2.0]옥트-2-엔-2- 카르복시산 황산수소암모늄, (-)-(6R,7R)-7-[(Z)-2-(2-아미노티아졸-4- 일)-2-옥시미노-아세트아미도]-8-옥소-3-에틸렌-5-디아-1-아자비시클로[4.2.0]옥트-2-엔-2-카르복시산 황산수소세슘의 복염을 포함한다. 세프디니르 황산 복염은 또한 (-)-(6R,7R)-7-[(Z)-2-(2-아미노티아졸 -4-일)-2-옥시미노-아세트아미도]-8-옥소-3-에틸렌-5-디아-1-아자비시클로[4.2.0]옥트-2-엔-2-카르복시산 황산3/2수소1/2나트륨, (-)-(6R,7R)-7-[(Z)-2-(2-아미노티아졸-4-일)-2-옥시미노-아세트아미도] -8-옥소-3-에틸렌-5-디아-1-아자비시클로[4.2.0]옥트-2-엔-2- 카르복시산 황산3/2 수소1/2칼륨, (-)-(6R,7R)-7-[(Z)-2-(2- 아미노티아졸-4-일)-2-옥시미노-아세트아미도]-8-옥소-3-에틸렌-5-디아-1-아자비시클로[4.2.0]옥트-2-엔-2-카르복시산 황산3/2수소1/2 암모늄, (-)-(6R,7R)-7-[(Z)-2-(2-아미노티아졸-4-일)-2-옥시미노- 아세트아미도]-8-옥소-3-에틸렌-5-디아-1-아자비시클로[4.2.0]옥트-2- 엔-2-카르복시산 황산3/2 수소1/2 세슘의 복염을 포함한다.
세프디니르 인산이수소 복염은 (-)-(6R,7R)-7-[(Z)-2-(2-아미노 티아졸-4-일)-2-옥시미노-아세트아미도]-8-옥소-3-에틸렌-5-디아-1-아자비시클로[4.2.0]옥트-2-엔-2-카르복시산 인산이수소나트륨, (-)-(6R, 7R)-7-[(Z)-2-(2-아미노티아졸-4-일)-2-옥시미노-아세트아미도]-8-옥소-3-에틸렌-5-디아-1-아자비시클로[4.2.0]옥트-2-엔-2-카르복시산 인산이수소칼륨, (-)-(6R,7R)-7-[(Z)-2-(2-아미노티아졸-4-일)-2- 옥시미노-아세트아미도]-8-옥소-3-에틸렌-5-디아-1-아자비시클로[4.2.0] 옥트-2-엔-2-카르복시산 인산이수소암모늄, (-)-(6R,7R)-7-[(Z)-2-(2- 아미노티아졸-4-일)-2-옥시미노-아세트아미도]-8-옥소-3-에틸렌-5-디아-1-아자비시클로[4.2.0]옥트-2-엔-2-카르복시산 인산이수소세슘의 복염을 포함한다.
상기 세프디니르 황산 복염, 세프디니르 인산이수소 복염은 안정성이 좋고, 용해도가 뚜렷하게 증가되었으며, 생물학적 이용도가 뚜렷하게 개선되었다. 경구투여와 주사투여 두 가지 방법을 선택할 수 있다.
본 발명의 신화합물은 윰점이 명확하지 않으며, 모두 203℃ 이상에서 황색으로 변하기 시작하고, 270℃ 이상에서 색깔이 짙어지기 시작하여 갈색으로 변하며, 303℃에서 소실된다. 이는 CN1415615A 중의 세프디니르 나트륨과 다른데, 해당 특허중의 화합물은 160℃ 좌우에서 황색으로 변하고, 190 ℃ 좌우에서 검은색으로 변하여 분해된다. 본 발명의 신화합물은 안정성이 뚜렷하게 제고되었다.
세프디니르의 항균작용이 비교적 광범한데, 그람양성균과 그람음성균에 대해 비교적 좋은 항균작용이 있고, 카타르 모락셀라균, 폐간균, 동균, 콜론간균, 그람양성균으로 인한 호흡기감염, 비뇨기감염 및 피부연조직감염에 모두 비교적 좋은 치료효과가 있다. 또한, 세프디니르는 β-락타마아제에 대해 안정성이 아주 높으며, 일부 효소를 생성하는 세균에 대해서도 비교적 좋은 항균작용이 있다. 본 발명은 황산 세프디니르 복합염에 관련되며, 그 수용성이 좋기에, 경구복용 고체 제제와 주사제를 제조할 수 있다.
본 발명이 제공한 세프디니르 산성 복염에 관한 그 어떤 보도자료도 본적이 없으며, 이미 공개한 특허와 중복되지 않는다. 본 발명이 서술한 제조방법은 작업과정이 안정적이고 생산 가능성이 좋다. 본 발명이 서술한 화합물은 용해도가 좋고, 생물학적 이용도가 높은 등 현저한 효과를 갖는다. 임상에서 세프디니르의 항균작용이 광범하고, 활성이 강하며, 약효가 좋은 특징을 한층 더 발휘할 수 있다.
본 발명의 최적 실시방식
본 발명은 실시예와 결합하여 자세히 설명한다. 그 어떤 형식으로도 본 발명에 대해 제한할 수 없다.
실시예1
2.0g의 세프디니르를 측정하여 100ml의 반응병에 넣고, 20ml의 무수 메틸알코올을 가하며, 교반하여 균일하게 혼합한다. 0.496g의 황산을 측정하고, 10ml의 무수메틸알코올로 희석하여, 황산의 무수메틸알코올 용액을 생성하며, 빙수욕에서 상기 세프디니르용액 중에 천천히 점적 첨가한다. 용액이 맑아진 다음, 0.273g의 메틸알코올 나트륨을 가하여 15분간 반응하고 나서, 반응을 정지한다. 35℃에서 감압하여 메틸알코올을 회수하고, 농축시킨다. 깔때기로 에틸에테르를 점적하여 결정화하며, 교반하면서 점적해야 한다. 고체를 석출하고 여과하여 건조시키면, 세프디니르 황산수소나트륨을 얻는다. 수득율은 99%, 함량은 98.7%, 순도=99%이다.
본 발명의 실시방식
실시예2
2.0g의 세프디니르를 측정하여 100ml의 반응병에 넣고, 20ml의 무수 에틸알코올을 가하며, 교반하여 균일하게 혼합한다. 0.496g의 황산을 측정하고, 10ml의 무수에틸알코올로 희석하여, 황산의 무수에틸알코올 용액을 생성하며, 빙수욕에서 상기 세프디니르용액 중에 천천히 점적 첨가한다. 용액이 맑아진 다음, 0.1365g의 메틸알코올 나트륨을 가하여 15분간 반응하고 나서, 반응을 정지한다. 35℃에서 감압하여 에틸알코올을 회수하고, 농축시킨다. 깔때기로 에틸에테르를 점적하여 결정화하며, 교반하면서 점적해야 한다. 고체를 석출하고 여과하여 건조시키면, 세프디니르 황산 1.5 수소 0.5 나트륨을 얻는다. 수득율은 98.1%, 함량은 98.4%, 순도=99%이다.
실시예3
2.0g의 세프디니르를 측정하여 100ml의 반응병에 넣고, 20ml의 무수 메틸알코올을 가하며, 교반하여 균일하게 혼합한다. 0.496g의 황산을 측정하고, 10ml의 무수메틸알코올로 희석하여, 황산의 무수메틸알코올 용액을 생성하며, 빙수욕에서 상기 세프디니르용액 중에 천천히 점적 첨가한다. 용액이 맑아진 다음, 0.355g의 메틸알코올 칼륨을 가하여 15분간 반응하고 나서, 반응을 정지한다. 40℃에서 감압하여 메틸알코올을 회수하고, 농축시킨다. 깔때기로 에틸에테르를 점적하여 결정화하며, 교반하면서 점적해야 한다. 고체를 석출하고 여과하여 건조시키면, 세프디니르 황산수소칼륨을 얻는다. 수득율은 98%, 함량은 98.3%, 순도=99%이다.
실시예4
2.0g의 세프디니르를 측정하여 100ml의 반응병에 넣고, 20ml의 무수 아세톤을 가하며, 교반하여 균일하게 혼합한다. 0.496g의 황산을 측정하고, 10ml의 무수아세톤으로 희석하여, 황산의 무수아세톤 용액을 생성하며, 빙수욕에서 상기 세프디니르용액 중에 천천히 점적 첨가한다. 용액이 맑아진 다음, 0.1775g의 메틸알코올 칼륨을 가하여 15분간 반응하고 나서, 반응을 정지한다. 40℃에서 감압하여 아세톤을 회수하고, 농축시킨다. 깔때기로 에틸에테르를 점적하여 결정화하며, 교반하면서 점적해야 한다. 고체를 석출하고 여과하여 건조시키면, 세프디니르 황산1.5수소0.5칼륨을 얻는다. 수득율은 96.5%, 함량은 97.1%, 순도=99%이다.
실시예5
2.0g의 세프디니르를 측정하여 100ml의 반응병에 넣고, 20ml의 무수 메틸알코올을 가하며, 교반하여 균일하게 혼합한다. 0.496g의 황산을 측정하고, 10ml의 무수메틸알코올로 희석하여, 황산의 무수메틸알코올 용액을 생성하며, 빙수욕에서 상기 세프디니르용액 중에 천천히 점적 첨가한다. 용액이 맑아진 다음, 밀폐된 조건에서 0.086g의 암모니아를 투입하여 밀폐된 조건에서 15분간 반응하고 나서, 반응을 정지한다. 30℃에서 감압하여 메틸알코올을 회수하고, 농축시킨다. 깔때기로 노르말헥산을 점적하여 결정화하며, 교반하면서 점적해야 한다. 고체를 석출하고 여과하여 건조시키면, 세프디니르 황산수소암모늄을 얻는다. 수득율은 96.4%, 함량은 98.6%, 순도=99%이다.
실시예6
2.0g의 세프디니르를 측정하여 100ml의 반응병에 넣고, 20ml의 무수 에틸알코올을 가하며, 교반하여 균일하게 혼합한다. 0.496g의 황산을 측정하고, 10ml의 무수에틸알코올로 희석하여, 황산의 무수에틸알코올 용액을 생성하며, 빙수욕에서 상기 세프디니르용액 중에 천천히 점적 첨가한다. 용액이 맑아진 다음, 밀폐된 조건에서 0.043g의 암모니아를 투입하여 밀폐된 조건에서 15분간 반응하고 나서, 반응을 정지한다. 30℃에서 감압하여 에틸알코올을 회수하고, 농축시킨다. 깔때기로 석유에테르를 점적하여 결정화하며, 교반하면서 점적해야 한다. 고체를 석출하고 여과하여 건조시키면, 세프디니르 황산1.5수소0.5암모늄을 얻는다. 수득율은 96.7%, 함량은 97.7%, 순도=99%이다.
실시예7
2.0g의 세프디니르를 측정하여 100ml의 반응병에 넣고, 20ml의 무수 에틸알코올을 가하며, 교반하여 균일하게 혼합한다. 0.516g의 황산수소나트륨을 측정하여, 30ml의 무수에틸알코올로 균일하게 혼합하며, 상기 세프디니르용액 중에 천천히 점적 첨가한다. 용액이 맑아진 다음, 반응을 정지한다. 35℃에서 감압하여 에틸알코올을 회수하고, 농축시킨다. 깔때기로 에틸에테르를 점적하여 결정화하며, 교반하면서 점적해야 한다. 고체를 석출하고 여과하여 건조시키면, 세프디니르 황산수소나트륨을 얻는다. 수득율은 97%, 함량은 98.4%, 순도=99%이다.
실시예8
2.0g의 세프디니르를 측정하여 100ml의 반응병에 넣고, 20ml의 무수 메틸알코올을 가하며, 교반하여 균일하게 혼합한다. 0.689g의 황산수소칼륨을 측정하여, 30ml의 무수메틸알코올로 균일하게 혼합하며, 상기 세프디니르용액 중에 천천히 점적 첨가한다. 용액이 맑아진 다음, 반응을 정지한다. 35℃에서 감압하여 메틸알코올을 회수하고, 농축시킨다. 깔때기로 석유에테르를 점적하여 결정화하며, 교반하면서 점적해야 한다. 고체를 석출하고 여과하여 건조시키면, 세프디니르 황산수소칼륨을 얻는다. 수득율은 97%, 함량은 98%, 순도=99%이다.
실시예9
2.0g의 세프디니르를 측정하여 100ml의 반응병에 넣고, 20ml의 무수 메틸알코올을 가하며, 교반하여 균일하게 혼합한다. 0.582g의 황산수소암모늄을 측정하여, 30ml의 무수메틸알코올로 균일하게 혼합하며, 상기 세프디니르용액 중에 천천히 점적 첨가한다. 용액이 맑아진 다음, 반응을 정지한다. 35℃에서 감압하여 메틸알코올을 회수하고, 농축시킨다. 깔때기로 에틸에테르를 점적하여 결정화하며, 교반하면서 점적해야 한다. 고체를 석출하고 여과하여 건조시키면, 세프디니르 황산수소암모늄을 얻는다. 수득율은 98%, 함량은 98.7%, 순도=99%이다.
실시예10
2.0g의 세프디니르를 측정하여 100ml의 반응병에 넣고, 20ml의 무수 에틸알코올을 가하며, 교반하여 균일하게 혼합한다. 0.496g의 인산을 측정하고, 10ml의 무수에틸알코올로 희석하여, 인산의 무수메틸알코올 용액을 생성하며, 빙수욕에서 반응병 중에 천천히 점적 첨가한다. 용액이 맑아진 다음, 0.273g의 메틸알코올 나트륨을 가하여 15분간 반응하고 나서, 반응을 정지한다. 35℃에서 감압하여 에틸알코올을 회수하고, 농축시킨다. 깔때기로 에틸에테르를 점적하여 결정화하며, 교반하면서 점적해야 한다. 고체를 석출하고 여과하여 건조시키면, 세프디니르 인산이수소나트륨을 얻는다. 수득율은 96%, 함량은 98.5%, 순도=99%이다.
실시예11
2.0g의 세프디니르를 측정하여 100ml의 반응병에 넣고, 20ml의 무수 메틸알코올을 가하며, 교반하여 균일하게 혼합한다. 0.4966g의 인산을 측정하고, 10ml의 무수메틸알코올로 희석하여, 인산의 무수메틸알코올 용액을 생성하며, 빙수욕에서 반응병 중에 천천히 점적 첨가한다. 용액이 맑아진 다음, 0.355g의 메틸알코올 칼륨을 가하여 15분간 반응하고 나서, 반응을 정지한다. 40℃에서 감압하여 메틸알코올을 회수하고, 농축시킨다. 깔때기로 석유에테르를 점적하여 결정화하며, 교반하면서 점적해야 한다. 고체를 석출하고 여과하여 건조시키면, 세프디니르 인산이수소칼륨을 얻는다. 수득율은 96.8%, 함량은 98.7%, 순도=99%이다.
실시예12
2.0g의 세프디니르를 측정하여 100ml의 반응병에 넣고, 20ml의 무수 아세톤을 가하며, 교반하여 균일하게 혼합한다. 0.4966g의 인산을 측정하고, 10ml의 무수아세톤으로 희석하여, 인산의 무수아세톤 용액을 생성하며, 빙수욕에서 반응병 중에 천천히 점적 첨가한다. 용액이 맑아진 다음, 밀폐된 조건에서 0.086g의 암모니아를 투입하여, 밀폐된 조건에서 25분간 반응하고 나서, 반응을 정지한다. 30℃에서 감압하여 아세톤을 회수하고, 농축시킨다. 깔때기로 에틸에테르를 점적하여 결정화하며, 교반하면서 점적해야 한다. 고체를 석출하고 여과하여 건조시키면, 세프디니르 인산이수소암모늄을 얻는다. 수득율은 92.4%, 함량은 98.6%, 순도=99%이다.
실시예13
2.0g의 세프디니르를 측정하여 100ml의 반응병에 넣고, 20ml의 무수 메틸알코올을 가하며, 교반하여 균일하게 혼합한다. 0.607g의 인산이수소나트륨을 측정하여, 40ml의 무수메틸알코올로 균일하게 혼합하며, 상기 세프디니르용액 중에 천천히 점적 첨가한다. 용액이 맑아진 다음, 반응을 정지한다. 35℃에서 감압하여 메틸알코올을 회수하고, 농축시킨다. 깔때기로 노르말헥산을 점적하여 결정화하며, 교반하면서 점적해야 한다. 고체를 석출하고 여과하여 건조시키면, 세프디니르 인산이수소나트륨을 얻는다. 수득율은 96.8%, 함량은 98.7%, 순도=99%이다.
실시예14
2.0g의 세프디니르를 측정하여 100ml의 반응병에 넣고, 20ml의 DMF를 가하여 균일하게 혼합한다. 0.607g의 인산이수소나트륨을 측정하여, 40ml의 DMF로 균일하게 혼합하며, 상기 세프디니르용액 중에 천천히 점적 첨가한다. 용액이 맑아진 다음, 반응을 정지한다. 35℃에서 감압하여 DMF를 회수하고, 농축시킨다. 깔때기로 노르말헥산을 점적하여 결정화하며, 교반하면서 점적해야 한다. 고체를 석출하고 여과하여 건조시키면, 세프디니르 인산이수소나트륨을 얻는다. 수득율은 96.7%, 함량은 97.5%, 순도=99%이다.
실시예15
2.0g의 세프디니르를 측정하여 100ml의 반응병에 넣고, 20ml의 무수 에틸알코올을 가하며, 교반하여 균일하게 혼합한다. 0.688g의 인산이수소칼륨을 측정하여, 30ml의 무수에틸알코올로 균일하게 혼합하며, 반응병 중에 천천히 점적 첨가한다. 용액이 맑아진 다음, 반응을 정지한다. 35℃에서 감압하여 에틸알코올을 회수하고, 농축시킨다. 깔때기로 석유에터르를 점적하여 결정화하며, 교반하면서 점적해야 한다. 고체를 석출하고 여과하여 건조시키면, 세프디니르 인산이수소칼륨을 얻는다. 수득율은 93.6%, 함량은 98.7%, 순도=99%이다.
실시예16
2.0g의 세프디니르를 측정하여 100ml의 반응병에 넣고, 20ml의 DMSO를 가하여 균일하게 혼합한다. 0.688g의 인산이수소칼륨을 측정하여, 30ml의 DMSO로 균일하게 혼합하며, 반응병 중에 천천히 점적 첨가한다. 용액이 맑아진 다음, 반응을 정지한다. 35℃에서 감압하여 DMSO를 회수하고, 농축시킨다. 깔때기로 석유에터르를 점적하여 결정화하며, 교반하면서 점적해야 한다. 고체를 석출하고 여과하여 건조시키면, 세프디니르 인산이수소칼륨을 얻는다. 수득율은 95.4%, 함량은 97.2%, 순도=99%이다.
실시예17
2.0g의 세프디니르를 측정하여 100ml의 반응병에 넣고, 20ml의 무수 에틸알코올을 가하며, 교반하여 균일하게 혼합한다. 0.582g의 인산이수소암모늄을 측정하여, 30ml의 무수에틸알코올로 균일하게 혼합하며, 반응병 중에 천천히 점적 첨가한다. 용액이 맑아진 다음, 반응을 정지한다. 35℃에서 감압하여 에틸알코올을 회수하고, 농축시킨다. 깔때기로 에틸에터르를 점적하여 결정화하며, 교반하면서 점적해야 한다. 고체를 석출하고 여과하여 건조시키면, 세프디니르 인산이수소암모늄을 얻는다. 수득율은 96.4%, 함량은 98.7%, 순도=99%이다.
실시예18
5.06밀리몰의 세프디니르를 측정하여 100ml의 반응병에 넣고, 20ml의 무수에틸알코올을 가하며, 교반하여 균일하게 혼합한다. 0.496g의 황산을 측정하고, 10ml의 무수에틸알코올로 희석하여, 황산의 무수에틸알코올 용액을 생성하며, 빙수욕에서 상기 세프디니르용액 중에 천천히 점적 첨가한다. 용액이 맑아진 다음, 5.06밀리몰의 에틸알코올 나트륨을 가하여 15분간 반응하고 나서, 반응을 정지한다. 35℃에서 감압하여 에틸알코올을 회수하고, 농축시킨다. 깔때기로 에틸에테르를 점적하여 결정화하며, 교반하면서 점적해야 한다. 고체를 석출하고 여과하여 건조시키면, 세프디니르 황산수소나트륨을 얻는다. 수득율은 98.2%, 함량은 98.3%, 순도=99%이다.
실시예19
5.06 밀리몰의 세프디니르를 측정하여 100ml의 반응병에 넣고, 20ml의 무수 에틸알코올을 가하며, 교반하여 균일하게 혼합한다. 0.496g의 황산을 측정하고, 10ml의 무수에틸알코올로 희석하여, 황산의 무수에틸알코올 용액을 생성하며, 빙수욕에서 상기 세프디니르용액 중에 천천히 점적 첨가한다. 용액이 맑아진 다음, 2.53 밀리몰의 프로필알코올 칼륨을 가하여 15분간 반응하고 나서, 반응을 정지한다. 35℃에서 감압하여 에틸알코올을 회수하고, 농축시킨다. 깔때기로 에틸에테르를 점적하여 결정화하며, 교반하면서 점적해야 한다. 고체를 석출하고 여과하여 건조시키면, 세프디니르 황산3/2수소1/2칼륨을 얻는다. 수득율은 98.3%, 함량은 98.8%, 순도=99%이다.
실시예20
5.06 밀리몰의 세프디니르를 측정하여 100ml의 반응병에 넣고, 20ml의 무수아세톤을 가하며, 교반하여 균일하게 혼합한다. 0.496g의 황산을 측정하고, 10ml의 무수아세톤으로 희석하여, 황산의 무수아세톤 용액을 생성하며, 빙수욕에서 상기 세프디니르용액 중에 천천히 점적 첨가한다. 용액이 맑아진 다음, 5.06 밀리몰의 부틸알코올 세슘을 가하여 15분간 반응하고 나서, 반응을 정지한다. 40℃에서 감압하여 아세톤을 회수하고, 농축시킨다. 깔때기로 에틸에테르를 점적하여 결정화하며, 교반하면서 점적해야 한다. 고체를 석출하고 여과하여 건조시키면, 세프디니르 황산수소세슘을 얻는다. 수득율은 97.3%, 함량은 98.5%, 순도=99%이다.
실시예21
5.06 밀리몰의 세프디니르를 측정하여 100ml의 반응병에 넣고, 20ml의 무수아세톤을 가하며, 교반하여 균일하게 혼합한다. 0.496g의 황산을 측정하고, 10ml의 무수아세톤으로 희석하여, 황산의 무수아세톤 용액을 생성하며, 빙수욕에서 상기 세프디니르용액 중에 천천히 점적 첨가한다. 용액이 맑아진 다음, 2.53 밀리몰의 이소프로필알코올 칼륨을 가하여 15분간 반응하고 나서, 반응을 정지한다. 40℃에서 감압하여 아세톤을 회수하고, 농축시킨다. 깔때기로 에틸에테르를 점적하여 결정화하며, 교반하면서 점적해야 한다. 고체를 석출하고 여과하여 건조시키면, 세프디니르 황산1.5 수소0.5 칼륨을 얻는다. 수득율은 96.5%, 함량은 97.1%, 순도=99%이다.
실시예22
5.06 밀리몰의 세프디니르를 측정하여 100ml의 반응병에 넣고, 20ml의 무수메틸알코올을 가하며, 교반하여 균일하게 혼합한다. 0.496g의 황산을 측정하고, 10ml의 무수메틸알코올로 희석하여, 황산의 무수 메틸알코올 용액을 생성하며, 빙수욕에서 상기 세프디니르용액 중에 천천히 점적 첨가한다. 용액이 맑아진 다음, 밀폐된 조건에서 2.53 밀리몰의 암모니아수를 천천히 가하여 밀폐된 조건에서 15분간 반응하고 나서, 반응을 정지한다. 30℃에서 감압하여 메틸알코올을 회수하고, 농축시킨다. 깔때기로 노르말헥산을 점적하여 결정화하며, 교반하면서 점적해야 한다. 고체를 석출하고 여과하여 건조시키면, 세프디니르 황산수소암모늄을 얻는다. 수득율은 96.4%, 함량은 98.6%, 순도=99%이다.
실시예23
5.06 밀리몰의 세프디니르를 측정하여 100ml의 반응병에 넣고, 20ml의 무수에틸알코올을 가하며, 교반하여 균일하게 혼합한다. 0.496g의 황산을 측정하고, 10ml의 무수에틸알코올로 희석하여, 황산의 무수에틸알코올 용액을 생성하며, 빙수욕에서 상기 세프디니르용액 중에 천천히 점적 첨가한다. 용액이 맑아진 다음, 5.06 밀리몰의 테트라부틸알코올 나트륨을 가하여 15분간 반응하고 나서, 반응을 정지한다. 35℃에서 감압하여 에틸알코올을 회수하고, 농축시킨다. 깔때기로 에틸에테르를 점적하여 결정화하며, 교반하면서 점적해야 한다. 고체를 석출하고 여과하여 건조시키면, 세프디니르 황산수소나트륨을 얻는다. 수득율은 98.6%, 함량은 97.3%, 순도=99%이다.
실시예24
5.06 밀리몰의 세프디니르를 측정하여 100ml의 반응병에 넣고, 20ml의 무수에틸알코올을 가하며, 교반하여 균일하게 혼합한다. 0.496g의 황산을 측정하고, 10ml의 무수에틸알코올로 희석하여, 황산의 무수에틸알코올 용액을 생성하며, 빙수욕에서 상기 세프디니르용액 중에 천천히 점적 첨가한다. 용액이 맑아진 다음, 2.53 밀리몰의 초산칼륨을 가하여 15분간 반응하고 나서, 반응을 정지한다. 35℃에서 감압하여 에틸알코올을 회수하고, 농축시킨다. 깔때기로 에틸에테르를 점적하여 결정화하며, 교반하면서 점적해야 한다. 고체를 석출하고 여과하여 건조시키면, 세프디니르 황산1.5 수소0.5 칼륨을 얻는다. 수득율은 95.3%, 함량은 97.8%, 순도=99%이다.
실시예25
5.06 밀리몰의 세프디니르를 측정하여 100ml의 반응병에 넣고, 20ml의 무수아세톤을 가하며, 교반하여 균일하게 혼합한다. 0.496g의 황산을 측정하고, 10ml의 무수아세톤으로 희석하여, 황산의 무수아세톤 용액을 생성하며, 빙수욕에서 상기 세프디니르용액 중에 천천히 점적 첨가한다. 용액이 맑아진 다음, 5.06 밀리몰의 프로피온산세슘을 가하여 15분간 반응하고 나서, 반응을 정지한다. 40℃에서 감압하여 아세톤을 회수하고, 농축시킨다. 깔때기로 에틸에테르를 점적하여 결정화하며, 교반하면서 점적해야 한다. 고체를 석출하고 여과하여 건조시키면, 세프디니르 황산수소세슘을 얻는다. 수득율은 96.3%, 함량은 98.4%, 순도=99%이다.
실시예26
5.06 밀리몰의 세프디니르를 측정하여 100ml의 반응병에 넣고, 20ml의 무수아세톤을 가하며, 교반하여 균일하게 혼합한다. 0.496g의 황산을 측정하고, 10ml의 무수아세톤으로 희석하여, 황산의 무수아세톤 용액을 생성하며, 빙수욕에서 상기 세프디니르용액 중에 천천히 점적 첨가한다. 용액이 맑아진 다음, 2.53 밀리몰의 이소프로피온산나트륨을 가하여 15분간 반응하고 나서, 반응을 정지한다. 40℃에서 감압하여 아세톤을 회수하고, 농축시킨다. 깔때기로 에틸에테르를 점적하여 결정화하며, 교반하면서 점적해야 한다. 고체를 석출하고 여과하여 건조시키면, 세프디니르 황산1.5 수소0.5 나트륨을 얻는다. 수득율은 96.5%, 함량은 97.1%, 순도=99%이다.
실시예27
5.06 밀리몰의 세프디니르를 측정하여 100ml의 반응병에 넣고, 20ml의 무수에틸알코올을 가하며, 교반하여 균일하게 혼합한다. 0.496g의 황산을 측정하고, 10ml의 무수에틸알코올로 희석하여, 황산의 무수에틸알코올 용액을 생성하며, 빙수욕에서 상기 세프디니르용액 중에 천천히 점적 첨가한다. 용액이 맑아진 다음, 5.06 밀리몰의 부티르산 나트륨을 가하여 15분간 반응하고 나서, 반응을 정지한다. 35℃에서 감압하여 에틸알코올을 회수하고, 농축시킨다. 깔때기로 에틸에테르를 점적하여 결정화하며, 교반하면서 점적해야 한다. 고체를 석출하고 여과하여 건조시키면, 세프디니르 황산수소나트륨을 얻는다. 수득율은 96.6%, 함량은 96.7%, 순도=99%이다.
실시예28
5.06 밀리몰의 세프디니르를 측정하여 100ml의 반응병에 넣고, 20ml의 무수에틸알코올을 가하며, 교반하여 균일하게 혼합한다. 0.496g의 인산을 측정하고, 10ml의 무수에틸알코올로 희석하여, 인산의 무수에틸알코올 용액을 생성하며, 빙수욕에서 반응병 중에 천천히 점적 첨가한다. 용액이 맑아진 다음, 5.06 밀리몰의 에틸알코올 나트륨을 가하여 15분간 반응하고 나서, 반응을 정지한다. 35℃에서 감압하여 에틸알코올을 회수하고, 농축시킨다. 깔때기로 에틸에테르를 점적하여 결정화하며, 교반하면서 점적해야 한다. 고체를 석출하고 여과하여 건조시키면, 세프디니르 인산이수소나트륨을 얻는다. 수득율은 96.8%, 함량은 97.5%, 순도=99%이다.
실시예29
5.06 밀리몰의 세프디니르를 측정하여 100ml의 반응병에 넣고, 20ml의 무수메틸알코올을 가하며, 교반하여 균일하게 혼합한다. 0.4966g의 인산을 측정하고, 10ml의 무수메틸알코올로 희석하여, 인산의 무수메틸알코올 용액을 생성하며, 빙수욕에서 반응병 중에 천천히 점적 첨가한다. 용액이 맑아진 다음, 5.06 밀리몰의 프로필알코올 칼륨을 가하여 15분간 반응하고 나서, 반응을 정지한다. 40℃에서 감압하여 메틸알코올을 회수하고, 농축시킨다. 깔때기로 석유에테르를 점적하여 결정화하며, 교반하면서 점적해야 한다. 고체를 석출하고 여과하여 건조시키면, 세프디니르 인산이수소칼륨을 얻는다. 수득율은 97.3%, 함량은 96.5%, 순도=99%이다.
실시예30
5.06 밀리몰의 세프디니르를 측정하여 100ml의 반응병에 넣고, 20ml의 무수아세톤을 가하며, 교반하여 균일하게 혼합한다. 0.4966g의 인산을 측정하고, 10ml의 무수아세톤으로 희석하여, 인산의 무수아세톤 용액을 생성하며, 빙수욕에서 반응병 중에 천천히 점적 첨가한다. 용액이 맑아진 다음, 5.06 밀리몰의 암모니아수를 천천히 가하여 밀폐된 조건에서 25분간 반응하고 나서, 반응을 정지한다. 30℃에서 감압하여 아세톤을 회수하고, 농축시킨다. 깔때기로 에틸에테르를 점적하여 결정화하며, 교반하면서 점적해야 한다. 고체를 석출하고 여과하여 건조시키면, 세프디니르 인산이수소암모늄을 얻는다. 수득율은 95.4%, 함량은 96.6%, 순도=99%이다.
실시예31
5.06 밀리몰의 세프디니르를 측정하여 100ml의 반응병에 넣고, 20ml의 무수에틸알코올을 가하며, 교반하여 균일하게 혼합한다. 0.496g의 인산을 측정하고, 10ml의 무수에틸알코올로 희석하여, 인산의 무수에틸알코올 용액을 생성하며, 빙수욕에서 반응병 중에 천천히 점적 첨가한다. 용액이 맑아진 다음, 5.06 밀리몰의 부틸알코올 세슘을 가하여 15분간 반응하고 나서, 반응을 정지한다. 35℃에서 감압하여 에틸알코올을 회수하고, 농축시킨다. 깔때기로 에틸에테르를 점적하여 결정화하며, 교반하면서 점적해야 한다. 고체를 석출하고 여과하여 건조시키면, 세프디니르 인산이수소세슘을 얻는다. 수득율은 96.8%, 함량은 97.5%, 순도=99%이다.
실시예32
5.06 밀리몰의 세프디니르를 측정하여 100ml의 반응병에 넣고, 20ml의 무수메틸알코올을 가하며, 교반하여 균일하게 혼합한다. 0.4966g의 인산을 측정하고, 10ml의 무수메틸알코올로 희석하여, 인산의 무수메틸알코올 용액을 생성하며, 빙수욕에서 반응병 중에 천천히 점적 첨가한다. 용액이 맑아진 다음, 5.06 밀리몰의 이소프로필알코올 칼륨을 가하여 15분간 반응하고 나서, 반응을 정지한다. 40℃에서 감압하여 메틸알코올을 회수하고, 농축시킨다. 깔때기로 석유에테르를 점적하여 결정화하며, 교반하면서 점적해야 한다. 고체를 석출하고 여과하여 건조시키면, 세프디니르 인산이수소칼륨을 얻는다. 수득율은 97.5%, 함량은 97.3%, 순도=99%이다.
실시예33
5.06 밀리몰의 세프디니르를 측정하여 100ml의 반응병에 넣고, 20ml의 무수에틸알코올을 가하며, 교반하여 균일하게 혼합한다. 0.496g의 인산을 측정하고, 10ml의 무수에틸알코올로 희석하여, 인산의 무수에틸알코올 용액을 생성하며, 빙수욕에서 반응병 중에 천천히 점적 첨가한다. 용액이 맑아진 다음, 5.06 밀리몰의 테트라부틸알코올 나트륨을 가하여 15분간 반응하고 나서, 반응을 정지한다. 35℃에서 감압하여 에틸알코올을 회수하고, 농축시킨다. 깔때기로 에틸에테르를 점적하여 결정화하며, 교반하면서 점적해야 한다. 고체를 석출하고 여과하여 건조시키면, 세프디니르 인산이수소나트륨을 얻는다. 수득율은 98.1%, 함량은 97.6%, 순도=99%이다.
실시예34
5.06 밀리몰의 세프디니르를 측정하여 100ml의 반응병에 넣고, 20ml의 무수메틸알코올을 가하며, 교반하여 균일하게 혼합한다. 0.4966g의 인산을 측정하고, 10ml의 무수메틸알코올로 희석하여, 인산의 무수메틸알코올 용액을 생성하며, 빙수욕에서 반응병 중에 천천히 점적 첨가한다. 용액이 맑아진 다음, 5.06 밀리몰의 초산칼륨을 가하여 15분간 반응하고 나서, 반응을 정지한다. 40℃에서 감압하여 메틸알코올을 회수하고, 농축시킨다. 깔때기로 석유에테르를 점적하여 결정화하며, 교반하면서 점적해야 한다. 고체를 석출하고 여과하여 건조시키면, 세프디니르 인산이수소칼륨을 얻는다. 수득율은 93.6%, 함량은 96.3%, 순도=99%이다.
실시예35
5.06 밀리몰의 세프디니르를 측정하여 100ml의 반응병에 넣고, 20ml의 무수메틸알코올을 가하며, 교반하여 균일하게 혼합한다. 0.4966g의 인산을 측정하고, 10ml의 무수메틸알코올로 희석하여, 인산의 무수메틸알코올 용액을 생성하며, 빙수욕에서 반응병 중에 천천히 점적 첨가한다. 용액이 맑아진 다음, 5.06 밀리몰의 초산나트륨을 가하여 15분간 반응하고 나서, 반응을 정지한다. 40℃에서 감압하여 메틸알코올을 회수하고, 농축시킨다. 깔때기로 석유에테르를 점적하여 결정화하며, 교반하면서 점적해야 한다. 고체를 석출하고 여과하여 건조시키면, 세프디니르 인산이수소나트륨을 얻는다. 수득율은 92.6%, 함량은 97.3%, 순도=99%이다.
실시예36
5.06 밀리몰의 세프디니르를 측정하여 100ml의 반응병에 넣고, 20ml의 무수에틸알코올을 가하며, 교반하여 균일하게 혼합한다. 0.496g의 인산을 측정하고, 10ml의 무수에틸알코올로 희석하여, 인산의 무수에틸알코올 용액을 생성하며, 빙수욕에서 반응병 중에 천천히 점적 첨가한다. 용액이 맑아진 다음, 5.06 밀리몰의 프로피온산 나트륨을 가하여 15분간 반응하고 나서, 반응을 정지한다. 35℃에서 감압하여 에틸알코올을 회수하고, 농축시킨다. 깔때기로 에틸에테르를 점적하여 결정화하며, 교반하면서 점적해야 한다. 고체를 석출하고 여과하여 건조시키면, 세프디니르 인산이수소나트륨을 얻는다. 수득율은 95.2%, 함량은 98.6%, 순도=99%이다.
실시예37
5.06 밀리몰의 세프디니르를 측정하여 100ml의 반응병에 넣고, 20ml의 무수메틸알코올을 가하며, 교반하여 균일하게 혼합한다. 0.4966g의 인산을 측정하고, 10ml의 무수메틸알코올로 희석하여, 인산의 무수메틸알코올 용액을 생성하며, 빙수욕에서 반응병 중에 천천히 점적 첨가한다. 용액이 맑아진 다음, 5.06 밀리몰의 부티르산 칼륨을 가하여 15분간 반응하고 나서, 반응을 정지한다. 40℃에서 감압하여 메틸알코올을 회수하고, 농축시킨다. 깔때기로 석유에테르를 점적하여 결정화하며, 교반하면서 점적해야 한다. 고체를 석출하고 여과하여 건조시키면, 세프디니르 인산이수소칼륨을 얻는다. 수득율은 92.6%, 함량은 98.3%, 순도=99%이다.
실시예38
5.06 밀리몰의 세프디니르를 측정하여 100ml의 반응병에 넣고, 20ml의 무수메틸알코올을 가하며, 교반하여 균일하게 혼합한다. 0.4966g의 인산을 측정하고, 10ml의 무수메틸알코올로 희석하여, 인산의 무수메틸알코올 용액을 생성하며, 빙수욕에서 반응병 중에 천천히 점적 첨가한다. 용액이 맑아진 다음, 5.06 밀리몰의 부티르산 세슘을 가하여 15분간 반응하고 나서, 반응을 정지한다. 40℃에서 감압하여 메틸알코올을 회수하고, 농축시킨다. 깔때기로 석유에테르를 점적하여 결정화하며, 교반하면서 점적해야 한다. 고체를 석출하고 여과하여 건조시키면, 세프디니르 인산이수소세슘을 얻는다. 수득율은 92.6%, 함량은 97.3%, 순도=99%이다.
실시예39
5.06 밀리몰의 세프디니르를 측정하여 100ml의 반응병에 넣고, 20ml의 무수에틸알코올을 가하며, 교반하여 균일하게 혼합한다. 0.496g의 인산을 측정하고, 10ml의 무수에틸알코올로 희석하여, 인산의 무수에틸알코올 용액을 생성하며, 빙수욕에서 반응병 중에 천천히 점적 첨가한다. 용액이 맑아진 다음, 5.06 밀리몰의 수산화나트륨을 가하여 15분간 반응하고 나서, 반응을 정지한다. 35℃에서 감압하여 에틸알코올을 회수하고, 농축시킨다. 깔때기로 에틸에테르를 점적하여 결정화하며, 교반하면서 점적해야 한다. 고체를 석출하고 여과하여 건조시키면, 세프디니르 인산이수소나트륨을 얻는다. 수득율은 97.2%, 함량은 96.2%, 순도=99%이다.
실시예40
5.06 밀리몰의 세프디니르를 측정하여 100ml의 반응병에 넣고, 20ml의 무수메틸알코올을 가하며, 교반하여 균일하게 혼합한다. 0.4966g의 인산을 측정하고, 10ml의 무수메틸알코올로 희석하여, 인산의 무수메틸알코올 용액을 생성하며, 빙수욕에서 반응병 중에 천천히 점적 첨가한다. 용액이 맑아진 다음, 5.06 밀리몰의 수산화칼륨을 가하여 15분간 반응하고 나서, 반응을 정지한다. 40℃에서 감압하여 메틸알코올을 회수하고, 농축시킨다. 깔때기로 석유에테르를 점적하여 결정화하며, 교반하면서 점적해야 한다. 고체를 석출하고 여과하여 건조시키면, 세프디니르 인산이수소칼륨을 얻는다. 수득율은 90.6%, 함량은 97.7%, 순도=99%이다.
실시예41
5.06 밀리몰의 세프디니르를 측정하여 100ml의 반응병에 넣고, 20ml의 무수메틸알코올을 가하며, 교반하여 균일하게 혼합한다. 0.4966g의 인산을 측정하고, 10ml의 무수메틸알코올로 희석하여, 인산의 무수메틸알코올 용액을 생성하며, 빙수욕에서 반응병 중에 천천히 점적 첨가한다. 용액이 맑아진 다음, 5.06 밀리몰의 수산화세슘을 가하여 15분간 반응하고 나서, 반응을 정지한다. 40℃에서 감압하여 메틸알코올을 회수하고, 농축시킨다. 깔때기로 석유에테르를 점적하여 결정화하며, 교반하면서 점적해야 한다. 고체를 석출하고 여과하여 건조시키면, 세프디니르 인산이수소세슘을 얻는다. 수득율은 89.6%, 함량은 98.3%, 순도=99%이다.
실시예42
5.06 밀리몰의 세프디니르를 측정하여 100ml의 반응병에 넣고, 20ml의 무수에틸알코올을 가하며, 교반하여 균일하게 혼합한다. 5.06 밀리몰의 황산을 측정하고, 10ml의 무수에틸알코올로 희석하여, 황산의 무수에틸알코올 용액을 생성하며, 빙수욕에서 반응병 중에 천천히 점적 첨가한다. 용액이 맑아진 다음, 5.06 밀리몰의 수산화나트륨을 가하여 15분간 반응하고 나서, 반응을 정지한다. 35℃에서 감압하여 에틸알코올을 회수하고, 농축시킨다. 깔때기로 에틸에테르를 점적하여 결정화하며, 교반하면서 점적해야 한다. 고체를 석출하고 여과하여 건조시키면, 세프디니르 황산수소나트륨을 얻는다. 수득율은 96.2%, 함량은 98.5%, 순도=99%이다.
실시예43
5.06 밀리몰의 세프디니르를 측정하여 100ml의 반응병에 넣고, 20ml의 무수메틸알코올을 가하며, 교반하여 균일하게 혼합한다. 5.06 밀리몰의 황산을 측정하고, 10ml의 무수메틸알코올로 희석하여, 황산의 무수메틸알코올 용액을 생성하며, 빙수욕에서 반응병 중에 천천히 점적 첨가한다. 용액이 맑아진 다음, 5.06 밀리몰의 수산화칼륨을 가하여 15분간 반응하고 나서, 반응을 정지한다. 40℃에서 감압하여 메틸알코올을 회수하고, 농축시킨다. 깔때기로 석유에테르를 점적하여 결정화하며, 교반하면서 점적해야 한다. 고체를 석출하고 여과하여 건조시키면, 세프디니르 황산수소칼륨을 얻는다. 수득율은 90.6%, 함량은 97.7%, 순도=99%이다.
실시예44
5.06 밀리몰의 세프디니르를 측정하여 100ml의 반응병에 넣고, 20ml의 무수에틸알코올을 가하며, 교반하여 균일하게 혼합한다. 5.06 밀리몰의 황산을 측정하고, 10ml의 무수에틸알코올로 희석하여, 황산의 무수에틸알코올 용액을 생성하며, 빙수욕에서 반응병 중에 천천히 점적 첨가한다. 용액이 맑아진 다음, 5.06 밀리몰의 수산화세슘을 가하여 15분간 반응하고 나서, 반응을 정지한다. 40℃에서 감압하여 에틸알코올을 회수하고, 농축시킨다. 깔때기로 에틸에테르를 점적하여 결정화하며, 교반하면서 점적해야 한다. 고체를 석출하고 여과하여 건조시키면, 세프디니르 황산수소세슘을 얻는다. 수득율은 87.6%, 함량은 98.7%, 순도=99%이다.
실시예45
5.06 밀리몰의 세프디니르를 측정하여 100ml의 반응병에 넣고, 20ml의 무수메틸알코올을 가하며, 교반하여 균일하게 혼합한다. 5.06 밀리몰의 황산을 측정하고, 10ml의 무수메틸알코올로 희석하여, 황산의 무수메틸알코올 용액을 생성하며, 빙수욕에서 반응병 중에 천천히 점적 첨가한다. 용액이 맑아진 다음, 5.06 밀리몰의 초산암모늄을 가하여 15분간 반응하고 나서, 반응을 정지한다. 40℃에서 감압하여 메틸알코올을 회수하고, 농축시킨다. 깔때기로 석유에테르를 점적하여 결정화하며, 교반하면서 점적해야 한다. 고체를 석출하고 여과하여 건조시키면, 세프디니르 황산수소암모늄을 얻는다. 수득율은 91.6%, 함량은 98.7%, 순도=99%이다.
실시예46
5.06 밀리몰의 세프디니르를 측정하여 100ml의 반응병에 넣고, 20ml의 무수에틸알코올을 가하며, 교반하여 균일하게 혼합한다. 5.06 밀리몰의 황산을 측정하고, 10ml의 무수에틸알코올로 희석하여, 황산의 무수에틸알코올 용액을 생성하며, 빙수욕에서 반응병 중에 천천히 점적 첨가한다. 용액이 맑아진 다음, 5.06 밀리몰의 프로피온산 암모늄을 가하여 15분간 반응하고 나서, 반응을 정지한다. 40℃에서 감압하여 에틸알코올을 회수하고, 농축시킨다. 깔때기로 에틸에테르를 점적하여 결정화하며, 교반하면서 점적해야 한다. 고체를 석출하고 여과하여 건조시키면, 세프디니르 황산수소암모늄을 얻는다. 수득율은 89.6%, 함량은 98.1%, 순도=99%이다.
실시예47
5.06 밀리몰의 세프디니르를 측정하여 100ml의 반응병에 넣고, 20ml의 무수에틸알코올을 가하며, 교반하여 균일하게 혼합한다. 0.496g의 인산을 측정하고, 10ml의 무수에틸알코올로 희석하여, 인산의 무수에틸알코올 용액을 생성하며, 빙수욕에서 반응병 중에 천천히 점적 첨가한다. 용액이 맑아진 다음, 5.06 밀리몰의 초산암모늄을 가하여 15분간 반응하고 나서, 반응을 정지한다. 35℃에서 감압하여 에틸알코올을 회수하고, 농축시킨다. 깔때기로 에틸에테르를 점적하여 결정화하며, 교반하면서 점적해야 한다. 고체를 석출하고 여과하여 건조시키면, 세프디니르 인산이수소암모늄을 얻는다. 수득율은 94.2%, 함량은 97.6%, 순도=99%이다.
실시예48
5.06 밀리몰의 세프디니르를 측정하여 100ml의 반응병에 넣고, 20ml의 무수에틸알코올을 가하며, 교반하여 균일하게 혼합한다. 0.496g의 인산을 측정하고, 10ml의 무수에틸알코올로 희석하여, 인산의 무수에틸알코올 용액을 생성하며, 빙수욕에서 반응병 중에 천천히 점적 첨가한다. 용액이 맑아진 다음, 5.06 밀리몰의 초산암모늄을 가하여 15분간 반응하고 나서, 반응을 정지한다. 35℃에서 감압하여 에틸알코올을 회수하고, 농축시킨다. 깔때기로 에틸에테르를 점적하여 결정화하며, 교반하면서 점적해야 한다. 고체를 석출하고 여과하여 건조시키면, 세프디니르 인산이수소암모늄을 얻는다. 수득율은 89.2%, 함량은 98.6%, 순도=99%이다.
중국약전 2005판 용해도 명사술어해석에 의해, 본 발명 신화합물이 물에서의 용해도는 표1과 같다. 세프디니르는 물에 용해되기 어렵지만, 본 발명이 서술한 화합물은 용해도를 100배 이상 제고시켰다.
순번 신화합물 용해도
1 세프디니르 황산1.5수소0.5나트륨 용해
2 세프디니르 황산1.5수소0.5칼륨 용해
3 세프디니르 황산1.5수소0.5암모늄 용해
4 세프디니르 황산수소나트륨 미용
5 세프디니르 황산수소칼륨 미용
6 세프디니르 황산수소암모늄 미용
7 세프디니르 인산이수소나트륨 미용
8 세프디니르 인산이수소칼륨 미용
9 세프디니르 인산이수소암모늄 미용
생물학적 이용도 실험은 비글(beagle)견을 채용하고, 암수 각각 절반이며, 체중은 10kg이고, 12시간 금식하며, 물은 금하지 않는다. 대조조는 세프디니르의 출시제품인 캡슐제를 사용하였다. 본 발명 약물을 직접 캡슐 (세프디니르 함량은 모두 200mg)로 만들어 위내 투여한다. 위내 투여한 다음, 약 3시간 후에 급식한다. 각기 위내 투여한 다음 0h, 0.5h, 1h, 1.5h, 2h, 2.5h, 3h, 4h, 6h, 8h, 10h에 약 0.5mL 정맥채혈하여, 혈액 중에 있는 세프디니르 농도를 측정하였으며, 결과는 표2와 같다. 본 발명이 서술한 화합물은 출시된 제제에 대비하여 세프디니르 생물학적 이용도를 20% 이상 제고시켰으며, 최고로 156% 제고시켰다.
본 발명 화합물과 세프디니르 캡슐의 생물학적 이용도 비교
약물 Cmax
（㎍/ml）		 피크 타임
（h）		 AUC(0-10)
(μ g·h/ml）		 생물학적 이용도 제고 백분비
출시제품 캡슐 21.80 3 102.11 /
세프디니르 황산수소나트륨 65.43 3 255.27 149%
세프디니르 황산1.5수소0.5나트륨 50.23 3 239.96 135%
세프디니르 황산수소칼륨 54.13 2.5 261.41 156%
세프디니르 황산1.5수소0.5칼륨 47.65 3 213.40 109%
세프디니르 황산수소암모늄 43.63 3 202.18 98%
세프디니르 황산1.5수소0.5암모늄 34.12 2.5 160.31 57%
세프디니르 인산이수소나트륨 27.28 2.5 123.55 20%
세프디니르 인산이수소칼륨 30.37 3 152.15 49%
실시예1로 제조한 세프디니르 황산수소나트륨, 실시예3으로 제조한 세프디니르 황산수소칼륨은 그 생산공정이 안정적이고 생물학적 이용도도 크게 제고시켰다.

Claims (12)

  1. 세프디니르 산성 복염 화합물의 제조방법에 관한 것으로서,
    세프디니르를 등몰의 황산과 혼합한 다음, 세프디니르와의 몰비가 0.5:1 또는 1:1인 알칼리금속 화합물을 가하여 완전히 반응시키는 1단계;
    상기 1단계의 결과물을 농축시키고, 에틸에테르를 가하여 결정화하며, 여과하여 고체를 얻는 2단계; 및
    상기 고체를 건조시켜서 세프디니르 황산수소나트륨 복염 또는 세프디니르 황산수소칼륨 복염 또는 세프디니르 황산수소세슘 복염을 얻는 3단계를 포함하며, 구조식은 아래와 같은 것을 특징으로 하는 세프디니르 산성 복염 화합물의 제조방법.
    Figure 112015057131524-pct00016

    Figure 112015057131524-pct00017

    Figure 112015057131524-pct00018

    Figure 112015057131524-pct00019

    Figure 112015057131524-pct00020

    Figure 112015057131524-pct00021
  2. 세프디니르 산성 복염 화합물의 제조방법에 관한 것으로서,
    세프디니르를 등몰의 황산과 혼합한 다음, 세프디니르와의 몰비가 0.5:1 또는 1:1인 초산암모늄, 암모니아 또는 암모니아수를 가하여 완전히 반응시키는 1단계;
    상기 1단계의 결과물을 농축시키고, 에틸에테르를 가하여 결정화하며, 여과하여 고체를 얻는 2단계; 및
    상기 고체를 건조시켜서 세프디니르 황산수소암모늄 복염을 얻는 3단계를 포함하며, 상기 구조식은 아래와 같은 것을 특징으로 하는 세프디니르 산성 복염 화합물의 제조방법.
    Figure 112015057131524-pct00022

    Figure 112015057131524-pct00023

  3. 청구항1에 있어서,
    상기 알칼리금속 화합물은 메틸알코올 나트륨, 메틸알코올 칼륨, 메틸알코올 세슘, 에틸알코올 나트륨, 에틸알코올 칼륨, 에틸알코올 세슘, 프로필알코올 나트륨, 프로필알코올 칼륨, 프로필알코올 세슘, 부틸알코올 나트륨, 부틸알코올 칼륨, 부틸알코올 세슘, 이소프로필알코올 나트륨, 이소프로필알코올 칼륨, 이소프로필알코올 세슘, 테트라부틸알코올 나트륨, 테트라부틸알코올 칼륨, 테트라부틸알코올 세슘, 초산 나트륨, 초산 칼륨, 초산 세슘, 프로피온산 나트륨, 프로피온산 칼륨, 프로피온산 세슘, 부티르산 나트륨, 부티르산 칼륨, 부티르산 세슘, 수산화나트륨, 수산화칼륨, 수산화세슘 중에서 선택된 어느 하나인 것을 특징으로 하는 세프디니르 산성 복염 화합물의 제조방법.
  4. 삭제
  5. 세프디니르 산성 복염 화합물의 제조방법에 관한 것으로서,
    세프디니르를 등몰의 황산수소나트륨 또는 황산수소칼륨 또는 황산수소암모늄과 혼합하고, 용제는 에틸알코올, 메틸알코올, 아세톤 중의 적어도 어느 하나를 선택하여 사용하는 1단계;
    상기 1단계의 결과물을 완전히 반응시킨 다음 농축시키고, 결정화하며, 여과하여 고체를 얻는 2단계; 및
    상기 고체를 건조시켜서 세프디니르 황산의 복염을 얻는 3단계를 포함하며, 상기 구조식은 아래와 같은 것을 특징으로 하는 세프디니르 산성 복염 화합물의 제조방법.
    Figure 112015057131524-pct00024

    Figure 112015057131524-pct00025

    Figure 112015057131524-pct00026

    Figure 112015057131524-pct00027

    Figure 112015057131524-pct00028

    Figure 112015057131524-pct00029
  6. 청구항5에 있어서,
    상기 결정화 과정에 사용한 용제는 에틸에테르, 석유에테르, 노르말헥산 중의 적어도 어느 하나인 것을 특징으로 하는 세프디니르 산성 복염 화합물의 제조방법.
  7. 청구항5에 있어서,
    상기 세프디니르 황산복염은 (-)-(6R,7R)-7-[(Z)-2-(2- 아미노티아졸-4-일)-2-옥시미노-아세트아미도]-8-옥소-3-에틸렌-5-디아-1-아자비시클로[4.2.0]옥트-2-엔-2-카르복시산 황산수소나트륨, (-)-(6R,7R)-7-[(Z)-2-(2-아미노티아졸-4-일)-2-옥시미노-아세트아미도]-8-옥소-3-에틸렌-5-디아-1-아자비시클로[4.2.0]옥트-2-엔-2-카르복시산 황산수소칼륨, (-)-(6R,7R)-7-[(Z)-2-(2-아미노티아졸-4-일)-2- 옥시미노-아세트아미도]-8-옥소-3-에틸렌-5-디아-1-아자비시클로[4.2.0]옥트-2-엔-2- 카르복시산 황산수소암모늄, (-)-(6R,7R)-7-[(Z)- 2-(2-아미노티아졸-4-일)-2-옥시미노-아세트아미도]-8-옥소-3-에틸렌-5-디아-1-아자비시클로[4.2.0]옥트-2-엔-2-카르복시산 황산3/2수소1/2 나트륨, (-)-(6R,7R)-7-[(Z)-2-(2-아미노티아졸-4-일)-2-옥시미노- 아세트아미도]-8-옥소-3-에틸렌-5-디아-1-아자비시클로[4.2.0]옥트-2-엔-2- 카르복시산 황산3/2 수소1/2칼륨, (-)-(6R,7R)-7-[(Z)-2-(2- 아미노티아졸-4-일)-2-옥시미노-아세트아미도]-8-옥소-3-에틸렌-5-디아-1-아자비시클로[4.2.0]옥트-2-엔-2-카르복시산 황산3/2수소1/2 암모늄의 복염 중에서 선택된 적어도 어느 하나인 것을 특징으로 하는 세프디니르 산성 복염 화합물의 제조방법.
  8. 세프디니르 산성 복염 화합물의 제조방법에 관한 것으로서,
    세프디니르를 등몰의 인산이수소나트륨 또는 인산이수소칼륨 또는 인산이수소암모늄과 혼합하여 완전히 반응시킨 다음 농축시키고, 결정화하며, 여과하여 고체를 얻는 1단계; 및
    상기 고체를 건조시켜서 세프디니르 인산이수소나트륨 또는 세프디니르 인산이수소칼륨 또는 세프디니르 인산이수소암모늄 복염을 얻는 2단계를 포함하며, 상기 구조식은 아래와 같은 것을 특징으로 하는 세프디니르 산성 복염 화합물의 제조방법.
    Figure 112015057131524-pct00030

    Figure 112015057131524-pct00031

    Figure 112015057131524-pct00032
  9. 청구항8에 있어서,
    상기 결정화 과정에 사용한 용제는 에틸에테르, 석유에테르, 노르말헥산 중에서 선택된 어느 하나인 것을 특징으로 하는 세프디니르 산성 복염 화합물의 제조방법.
  10. 청구항8에 있어서,
    상기 세프디니르 인산이수소 복염은 (-)-(6R,7R)-7-[(Z)-2-(2-아미노티아졸-4-일)-2-옥시미노-아세트아미도]-8-옥소-3-에틸렌-5-디아-1-아자비시클로[4.2.0]옥트-2-엔-2-카르복시산 인산이수소나트륨, (-)-(6R,7R)-7-[(Z)-2-(2-아미노티아졸-4-일)- 2-옥시미노-아세트아미도]-8-옥소-3-에틸렌-5-디아-1-아자비시클로[4.2.0]옥트-2-엔-2-카르복시산 인산이수소칼륨, (-)-(6R,7R)-7-[(Z)-2- (2-아미노티아졸-4-일)-2-옥시미노-아세트아미도]-8-옥소-3-에틸렌-5-디아-1-아자비시클로[4.2.0] 옥트-2-엔-2-카르복시산 인산이수소암모늄의 복염 중에서 선택된 적어도 어느 하나인 것을 특징으로 하는 세프디니르 산성 복염 화합물의 제조방법.
  11. 세프디니르 산성 복염 화합물의 제조방법에 관한 것으로서,
    세프디니르를 등몰의 인산과 혼합한 다음, 세프디니르와 등몰인 암모니아 또는 암모니아수 또는 초산암모늄을 가하여 완전히 반응시키는 1단계;
    상기 1단계의 결과물을 농축시키고, 에틸에테르를 가하여 결정화하며, 여과하는 고체를 얻는 2단계; 및
    상기 고체를 건조시켜서 세프디니르 인산이수소암모늄 복염을 얻는 3단계를 포함하며, 상기 구조식은 아래와 같은 것을 특징으로 하는 세프디니르 산성 복염 화합물의 제조방법.
    Figure 112015057131524-pct00033
  12. 세프디니르 산성 복염 화합물의 제조방법에 관한 것으로서,
    세프디니르를 등몰의 인산과 혼합한 다음, 세프디니르와 등몰인 알칼리금속 화합물을 가하여 완전히 반응시키는 1단계;
    상기 1단계의 결과물을 농축시키고, 에틸에테르를 가하여 결정화하며, 여과하여 고체를 얻는 2단계; 및
    상기 고체를 건조시켜서 세프디니르 인산이수소나트륨 복염 또는 세프디니르 인산이수소칼륨 복염 또는 세프디니르 인산이수소세슘 복염을 얻는 3단계를 포함하며, 구조식은 아래와 같은 것을 특징으로 하는 세프디니르 산성 복염 화합물의 제조방법.
    Figure 112015057131524-pct00034

    Figure 112015057131524-pct00035

    Figure 112015057131524-pct00036
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