CN101870699B - 苯磺酰基哌嗪衍生物 - Google Patents

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Abstract

本发明提供一类1-[4-乙氧基-3-[5-(6，7-二氢-1-甲基-7-氧代-3-丙基-1H-吡唑并[4，3d]嘧啶)]苯磺酰]-4-甲基哌嗪酸式复盐，通过将1-[4-乙氧基-3-[5-(6，7-二氢-1-甲基-7-氧代-3-丙基-1H-吡唑并[4，3d]嘧啶)]苯磺酰]-4-甲基哌嗪先后与酸和碱金属元素或铵(包括氨)化合物或氨基酸或氨基醇反应或直接与酸式盐反应而得。本发明方法设计合理，工艺稳定，生产可行性好，提供的衍生物具有溶解度好、生物利用度高等优势，口服后，以1-[4-乙氧基-3-[5-(6，7-二氢-1-甲基-7-氧代-3-丙基-1H-吡唑并[4，3d]嘧啶)]苯磺酰]-4-甲基哌嗪入血，从而发挥更佳的治疗男性勃起功能障碍作用；本发明具有以下结构通式。

Description

苯磺酰基哌嗪衍生物
技术领域
本发明属化合物制备，涉及1-[4-乙氧基-3-[5-(6，7-二氢-1-甲基-7-氧代-3-丙基-1H-吡唑并[4，3d]嘧啶)]苯磺酰]-4-甲基哌嗪酸式复盐及制备方法和作用。 
背景技术
1-[4-乙氧基-3-[5-(6，7-二氢-1-甲基-7-氧代-3-丙基-1H-吡唑并[4，3d]嘧啶)]苯磺酰]-4-甲基哌嗪临床应用为其柠檬酸盐，也名柠檬酸西地那非，地纳芬，伟哥，万艾可。一种5型磷酸二酯酶(PDE5)的选择性抑制剂。为1998年月4月美国首次上市的第1个口服抗阳萎药。阴茎勃起的生理机制涉及性刺激过程中阴茎海绵体内一氧化氮(NO)的释放。NO激活鸟苷酸环化酶，导致环磷酸鸟苷(cGMP)水平增高，使得海绵体内平滑肌松弛，血液流入。1-[4-乙氧基-3-[5-(6，7-二氢-1-甲基-7-氧代-3-丙基-1H-吡唑并[4，3d]嘧啶)]苯磺酰]-4-甲基哌嗪对离体人海绵体无直接松弛作用，但能够通过抑制海绵体内分解cGMP的5型磷酸二酯酶(PDE5)来增强一氧化氮(NO)的作用。当性刺激引起局部NO释放时，1-[4-乙氧基-3-[5-(6，7-二氢-1-甲基-7-氧代-3-丙基-1H-吡唑并[4，3d]嘧啶)]苯磺酰]-4-甲基哌嗪抑制PDE5可增加海绵体内cGMP水平，松弛平滑肌，血液流入海绵体。在没有性刺激时，推荐剂量的西地那非不起作用。 
公开的文献报道上述化合物的结构和制备方法，还公开了多种与无机酸、有机酸形成的盐，如柠檬酸1-[4-乙氧基-3-[5-(6，7-二氢-1-甲基-7-氧代-3-丙基-1H-吡唑并[4，3d]嘧啶)]苯磺酰]-4-甲基哌嗪。WO2007110559A1中描述了1-[4-乙氧基-3-[5-(6，7-二氢-1-甲基-7-氧代-3-丙基-1H-吡唑并[4，3d]嘧啶)]苯磺酰]-4-甲基哌嗪的盐酸盐、硫酸盐等。 
发明内容
本发明目的在于提供一种质量高、稳定性好、溶解度好、生物利用度高的的1-[4-乙氧基-3-[5-(6，7-二氢-1-甲基-7-氧代-3-丙基-1H-吡唑并[4，3d]嘧啶)]苯磺酰]-4-甲基哌嗪酸式复盐。 
本发明所述的1-[4-乙氧基-3-[5-(6，7-二氢-1-甲基-7-氧代-3-丙基-1H-吡唑并[4，3d]嘧啶)]苯磺酰]-4-甲基哌嗪酸式复盐具有式(I)结构通式： 
Figure GSA00000072708300021
其中： 
M为碱金属、氨(或铵)、氨基酸或氨基醇中的一种；所述碱金属为Na+、K+或Cs+；氨基酸为精氨酸、鸟氨酸、瓜氨酸或赖氨酸；氨基醇为氨基丁三醇、氨基丙二醇、氨基乙醇或氨基葡萄糖。 
Y为SO42-(硫酸根)或HPO42-(磷酸一氢根)中的一种。 
本发明还提供了所述1-[4-乙氧基-3-[5-(6，7-二氢-1-甲基-7-氧代-3-丙基-1H-吡唑并[4，3d]嘧啶)]苯磺酰]-4-甲基哌嗪酸式复盐的二种制备方法： 
第一种制备方法通过以下步骤实现：1-[4-乙氧基-3-[5-(6，7-二氢-1-甲基-7-氧代-3-丙基-1H-吡唑并[4，3d]嘧啶)]苯磺酰]-4-甲基哌嗪与等摩尔的H2Y在极性溶剂中混合后，制成1-[4-乙氧基-3-[5-(6，7-二氢-1-甲基-7-氧代-3-丙基-1H-吡唑并[4，3d]嘧啶)]苯磺酰]-4-甲基哌嗪酸式盐，再加入与1-[4-乙氧基-3-[5-(6，7-二氢-1-甲基-7-氧代-3-丙基-1H-吡唑并[4，3d]嘧啶)]苯磺酰]-4-甲基哌嗪等摩尔的碱金属元素化合物或铵化合物或氨基酸或氨基醇反应完全后，浓缩，加弱极性溶剂析晶，过滤，将固体干燥，即得1-[4-乙氧基-3-[5-(6，7-二氢-1-甲基-7-氧代-3-丙基-1H-吡唑并[4，3d]嘧啶)]苯磺酰]-4-甲基哌嗪酸式复盐。 
反应式为 
其中M、Y如化合物(I)中所定义。 
制法中碱金属元素化合物(MOR)包括：甲醇钠、甲醇钾、甲醇铯、乙醇钠、乙醇钾、乙醇铯、丙醇钠、丙醇钾、丙醇铯、丁醇钠、丁醇钾、丁醇铯、异丙醇钠、异丙醇钾、异丙醇铯、特丁醇钠、特丁醇钾、特丁醇铯、醋酸钠、 醋酸钾、醋酸铯、丙酸钠、丙酸钾、丙酸铯、丁酸钠、丁酸钾、丁酸铯、氢氧化钠、氢氧化钾或氢氧化铯中的一种。铵化合物(MOR)选用氨、氨水、醋酸铵、丙酸铵或丁酸铵中的一种。氨基酸或氨基醇(M)如化合物(I)中所定义。 
R为CH3-、CH3CH2-、CH3CH2CH2-、CH3CH2CH2CH2-、(CH3)2CH-、(CH3) 3C-、CH3CO-、CH3CH2CO-、CH3CH2CH2CO-、H中的一种。 
第二种制备方法通过以下步骤实现：将1-[4-乙氧基-3-[5-(6，7-二氢-1-甲基-7-氧代-3-丙基-1H-吡唑并[4，3d]嘧啶)]苯磺酰]-4-甲基哌嗪与酸式盐MHY以1∶1的摩尔比在极性溶剂中混合、反应完全后，浓缩，加弱极性溶剂析晶，过滤，将固体干燥，即得1-[4-乙氧基-3-[5-(6，7-二氢-1-甲基-7-氧代-3-丙基-1H-吡唑并[4，3d]嘧啶)]苯磺酰]-4-甲基哌嗪酸式复盐。 
反应式为 
Figure GSA00000072708300031
其中M、Y如化合物(I)中所定义。 
制备方法中所述的酸式盐(MHY)选用硫酸氢钠、硫酸氢钾、硫酸氢铵、硫酸氢铯、磷酸二氢钠、磷酸二氢钾、磷酸二氢铵或磷酸二氢铯中的一种。 
反应时所述的极性溶剂选用水、乙醇、甲醇、异丙醇、丙酮、DMF或DMSO中的一种。 
所述的其析晶用的弱极性溶剂为乙醚、石油醚、正己烷、或环己烷中的一种。 
本发明所述的1-[4-乙氧基-3-[5-(6，7-二氢-1-甲基-7-氧代-3-丙基-1H-吡唑并[4，3d]嘧啶)]苯磺酰]-4-甲基哌嗪硫酸氢复盐的具体制法为： 
①1-[4-乙氧基-3-[5-(6，7-二氢-1-甲基-7-氧代-3-丙基-1H-吡唑并[4，3d]嘧啶)]苯磺酰]-4-甲基哌嗪与等摩尔的硫酸在极性溶剂中混合后，再加入与1-[4-乙氧基-3-[5-(6，7-二氢-1-甲基-7-氧代-3-丙基-1H-吡唑并[4，3d]嘧啶)]苯磺酰]-4-甲基哌嗪等摩尔的碱金属元素化合物或铵化合物或氨基酸或氨基醇，反应完全后，浓缩，加乙醚或石油醚或正己烷析晶，过滤，将固体干燥，即得1-[4-乙氧基-3-[5-(6，7-二氢-1-甲基-7-氧代-3-丙基-1H-吡唑并[4，3d]嘧啶)]苯磺酰]-4-甲基哌嗪硫酸氢复盐； 
②将1-[4-乙氧基-3-[5-(6，7-二氢-1-甲基-7-氧代-3-丙基-1H-吡唑并[4，3d]嘧 啶)]苯磺酰]-4-甲基哌嗪与等摩尔的硫酸氢钠或硫酸氢钾或磷酸二氢铯或硫酸氢铵在极性溶剂中混合，反应完全后，浓缩，加乙醚或石油醚或正己烷析晶，过滤，将固体干燥，即得1-[4-乙氧基-3-[5-(6，7-二氢-1-甲基-7-氧代-3-丙基-1H-吡唑并[4，3d]嘧啶)]苯磺酰]-4-甲基哌嗪硫酸氢复盐。 
本发明所述的1-[4-乙氧基-3-[5-(6，7-二氢-1-甲基-7-氧代-3-丙基-1H-吡唑并[4，3d]嘧啶)]苯磺酰]-4-甲基哌嗪磷酸二氢复盐的制法为： 
①1-[4-乙氧基-3-[5-(6，7-二氢-1-甲基-7-氧代-3-丙基-1H-吡唑并[4，3d]嘧啶)]苯磺酰]-4-甲基哌嗪与等摩尔的磷酸混合后，再加入与1-[4-乙氧基-3-[5-(6，7-二氢-1-甲基-7-氧代-3-丙基-1H-吡唑并[4，3d]嘧啶)]苯磺酰]-4-甲基哌嗪等摩尔的碱金属元素化合物或铵化合物或氨基酸或氨基醇，反应完全后，浓缩，加乙醚或石油醚或正己烷析晶，过滤，将固体干燥，即得1-[4-乙氧基-3-[5-(6，7-二氢-1-甲基-7-氧代-3-丙基-1H-吡唑并[4，3d]嘧啶)]苯磺酰]-4-甲基哌嗪磷酸二氢复盐； 
②1-[4-乙氧基-3-[5-(6，7-二氢-1-甲基-7-氧代-3-丙基-1H-吡唑并[4，3d]嘧啶)]苯磺酰]-4-甲基哌嗪与等摩尔的磷酸二氢钠或磷酸二氢钾或磷酸二氢铯或磷酸二氢铵混合，反应完全后，浓缩，加乙醚或石油醚或正己烷析晶，析出固体过滤，将固体干燥，即得1-[4-乙氧基-3-[5-(6，7-二氢-1-甲基-7-氧代-3-丙基-1H-吡唑并[4，3d]嘧啶)]苯磺酰]-4-甲基哌嗪磷酸二氢复盐。 
本发明制备方法合理，工艺简单。通过本发明方法制备的1-[4-乙氧基-3-[5-(6，7-二氢-1-甲基-7-氧代-3-丙基-1H-吡唑并[4，3d]嘧啶)]苯磺酰]-4-甲基哌嗪复盐纯度、含量高，具有稳定性好、质量高的特点。所述的1-[4-乙氧基-3-[5-(6，7-二氢-1-甲基-7-氧代-3-丙基-1H-吡唑并[4，3d]嘧啶)]苯磺酰]-4-甲基哌嗪酸式复盐生物利用度高，口服后体内转化为1-[4-乙氧基-3-[5-(6，7-二氢-1-甲基-7-氧代-3-丙基-1H-吡唑并[4，3d]嘧啶)]苯磺酰]-4-甲基哌嗪，并以1-[4-乙氧基-3-[5-(6，7-二氢-1-甲基-7-氧代-3-丙基-1H-吡唑并[4，3d]嘧啶)]苯磺酰]-4-甲基哌嗪入血，吸收快、起效快，从而发挥更佳的疗效。 
具体实施方式
本发明结合实施例作进一步的说明。以下实施例对本发明进行描述，这些例子仅仅是为了说明而不能理解为对本发明范围的限制。 
实施例1 
Figure GSA00000072708300051
100ml反应瓶中，加入1-[4-乙氧基-3-[5-(6，7-二氢-1-甲基-7-氧代-3-丙基-1H-吡唑并[4，3d]嘧啶)]苯磺酰]-4-甲基哌嗪474.58mg，用50ml无水甲醇溶解，搅拌，加入硫酸98mg，反应完成后，回收浓缩，得到1-[4-乙氧基-3-[5-(6，7-二氢-1-甲基-7-氧代-3-丙基-1H-吡唑并[4，3d]嘧啶)]苯磺酰]-4-甲基哌嗪硫酸盐569mg，1-[4-乙氧基-3-[5-(6，7-二氢-1-甲基-7-氧代-3-丙基-1H-吡唑并[4，3d]嘧啶)]苯磺酰]-4-甲基哌嗪酸式盐再在丙酮中混匀，加54mg甲醇钠反应2小时，减压浓缩，加入适量的乙醚，析出固体、过滤，用乙醚洗涤、干燥，得到白色固体1-[4-乙氧基-3-[5-(6，7-二氢-1-甲基-7-氧代-3-丙基-1H-吡唑并[4，3d]嘧啶)]苯磺酰]-4-甲基哌嗪硫酸氢钠复盐538mg，收率91％。 
100ml反应瓶中，加入1-[4-乙氧基-3-[5-(6，7-二氢-1-甲基-7-氧代-3-丙基-1H-吡唑并[4，3d]嘧啶)]苯磺酰]-4-甲基哌嗪474.58mg，用50ml无水乙醇溶解，搅拌，加入硫酸98mg，反应完成后，回收浓缩，得到1-[4-乙氧基-3-[5-(6，7-二氢-1-甲基-7-氧代-3-丙基-1H-吡唑并[4，3d]嘧啶)]苯磺酰]-4-甲基哌嗪硫酸盐565mg，1-[4-乙氧基-3-[5-(6，7-二氢-1-甲基-7-氧代-3-丙基-1H-吡唑并[4，3d]嘧啶)]苯磺酰]-4-甲基哌嗪酸式盐再在丙酮中混匀，加70mg甲醇钾反应2.5小时，减压浓缩，加入适量的石油醚，析出固体、过滤，用石油醚洗涤、干燥，得到白色固体1-[4-乙氧基-3-[5-(6，7-二氢-1-甲基-7-氧代-3-丙基-1H-吡唑并[4，3d]嘧啶)]苯磺酰]-4-甲基哌嗪硫酸氢钾复盐404mg，收率67％。 
实施例3 
Figure GSA00000072708300061
100ml反应瓶中，加入1-[4-乙氧基-3-[5-(6，7-二氢-1-甲基-7-氧代-3-丙基-1H-吡唑并[4，3d]嘧啶)]苯磺酰]-4-甲基哌嗪474.58mg，用50ml无水DMF溶解，搅拌，加入硫酸98mg，反应完成后，回收浓缩，得到1-[4-乙氧基-3-[5-(6，7-二氢-1-甲基-7-氧代-3-丙基-1H-吡唑并[4，3d]嘧啶)]苯磺酰]-4-甲基哌嗪硫酸盐566mg，1-[4-乙氧基-3-[5-(6，7-二氢-1-甲基-7-氧代-3-丙基-1H-吡唑并[4，3d]嘧啶)]苯磺酰]-4-甲基哌嗪酸式盐再在丙酮中混匀，加77mg醋酸铵反应1小时，减压浓缩，加入适量的正己烷，析出固体、过滤，用正己烷洗涤、干燥，得到白色固体1-[4-乙氧基-3-[5-(6，7-二氢-1-甲基-7-氧代-3-丙基-1H-吡唑并[4，3d]嘧啶)]苯磺酰]-4-甲基哌嗪硫酸氢铵复盐373mg，收率64％。 
实施例4 
Figure GSA00000072708300062
100ml反应瓶中，加入1-[4-乙氧基-3-[5-(6，7-二氢-1-甲基-7-氧代-3-丙基-1H-吡唑并[4，3d]嘧啶)]苯磺酰]-4-甲基哌嗪474.58mg，用50ml无水丙酮溶解，搅拌，加入硫酸98mg，反应完成后，回收浓缩，得到1-[4-乙氧基-3-[5-(6，7-二氢-1-甲基-7-氧代-3-丙基-1H-吡唑并[4，3d]嘧啶)]苯磺酰]-4-甲基哌嗪硫酸盐563mg，1-[4-乙氧基-3-[5-(6，7-二氢-1-甲基-7-氧代-3-丙基-1H-吡唑并[4，3d]嘧啶)]苯磺酰]-4-甲基哌嗪酸式盐再在丙酮中混匀，加217mg丁酸铯反应1小时，减压浓缩，加入适量的正己烷，析出固体、过滤，用正己烷洗涤、干燥，得到白色固体1-[4-乙氧基-3-[5-(6，7-二氢-1-甲基-7-氧代-3-丙基-1H-吡唑并[4，3d]嘧啶)] 苯磺酰]-4-甲基哌嗪硫酸氢铯复盐250mg，收率36％。 
Figure GSA00000072708300071
100ml反应瓶中，加入1-[4-乙氧基-3-[5-(6，7-二氢-1-甲基-7-氧代-3-丙基-1H-吡唑并[4，3d]嘧啶)]苯磺酰]-4-甲基哌嗪474.58mg，用50ml无水丙酮溶解，搅拌，加入磷酸98mg，反应完成后，回收浓缩，得到1-[4-乙氧基-3-[5-(6，7-二氢-1-甲基-7-氧代-3-丙基-1H-吡唑并[4，3d]嘧啶)]苯磺酰]-4-甲基哌嗪磷酸盐561mg，1-[4-乙氧基-3-[5-(6，7-二氢-1-甲基-7-氧代-3-丙基-1H-吡唑并[4，3d]嘧啶)]苯磺酰]-4-甲基哌嗪酸式盐再在丙酮中混匀，加94mg特丁醇钠反应1小时，减压浓缩，加入适量的乙醚，析出固体、过滤，用乙醚洗涤、干燥，得到白色固体1-[4-乙氧基-3-[5-(6，7-二氢-1-甲基-7-氧代-3-丙基-1H-吡唑并[4，3d]嘧啶)]苯磺酰]-4-甲基哌嗪磷酸二氢钠复盐576mg，收率88％。 
Figure GSA00000072708300072
100ml反应瓶中，加入1-[4-乙氧基-3-[5-(6，7-二氢-1-甲基-7-氧代-3-丙基-1H-吡唑并[4，3d]嘧啶)]苯磺酰]-4-甲基哌嗪474.58mg，用50ml无水丙酮溶解，搅拌，加入磷酸98mg，反应完成后，回收浓缩，得到1-[4-乙氧基-3-[5-(6，7-二氢-1-甲基-7-氧代-3-丙基-1H-吡唑并[4，3d]嘧啶)]苯磺酰]-4-甲基哌嗪磷酸盐558mg，1-[4-乙氧基-3-[5-(6，7-二氢-1-甲基-7-氧代-3-丙基-1H-吡唑并[4，3d]嘧啶)]苯磺酰]-4-甲基哌嗪酸式盐再在丙酮中混匀，加70mg甲醇钾反应1小时，减压 浓缩，加入适量的乙醚，析出固体、过滤，用乙醚洗涤、干燥，得到白色固体1-[4-乙氧基-3-[5-(6，7-二氢-1-甲基-7-氧代-3-丙基-1H-吡唑并[4，3d]嘧啶)]苯磺酰]-4-甲基哌嗪磷酸二氢钾复盐441mg，收率74％。 
100ml反应瓶中，加入1-[4-乙氧基-3-[5-(6，7-二氢-1-甲基-7-氧代-3-丙基-1H-吡唑并[4，3d]嘧啶)]苯磺酰]-4-甲基哌嗪474.58mg，用50ml无水DMF溶解，搅拌，加入磷酸98mg，反应完成后，回收浓缩，得到1-[4-乙氧基-3-[5-(6，7-二氢-1-甲基-7-氧代-3-丙基-1H-吡唑并[4，3d]嘧啶)]苯磺酰]-4-甲基哌嗪磷酸盐564mg，1-[4-乙氧基-3-[5-(6，7-二氢-1-甲基-7-氧代-3-丙基-1H-吡唑并[4，3d]嘧啶)]苯磺酰]-4-甲基哌嗪酸式盐再在丙酮中混匀，加92mg丙酸铵反应3小时，减压浓缩，加入适量的正己烷，析出固体、过滤，用正己烷洗涤、干燥，得到白色固体1-[4-乙氧基-3-[5-(6，7-二氢-1-甲基-7-氧代-3-丙基-1H-吡唑并[4，3d]嘧啶)]苯磺酰]-4-甲基哌嗪磷酸二氢铵复盐354mg，收率61％。 
Figure GSA00000072708300082
100ml反应瓶中，加入1-[4-乙氧基-3-[5-(6，7-二氢-1-甲基-7-氧代-3-丙基-1H-吡唑并[4，3d]嘧啶)]苯磺酰]-4-甲基哌嗪474.58mg，用50ml无水DMSO溶解，搅拌，加入磷酸98mg，反应完成后，回收浓缩，得到1-[4-乙氧基-3-[5-(6，7-二氢-1-甲基-7-氧代-3-丙基-1H-吡唑并[4，3d]嘧啶)]苯磺酰]-4-甲基哌嗪磷酸盐 563mg，1-[4-乙氧基-3-[5-(6，7-二氢-1-甲基-7-氧代-3-丙基-1H-吡唑并[4，3d]嘧啶)]苯磺酰]-4-甲基哌嗪酸式盐再在丙酮中混匀，加164mg甲醇铯反应2小时，减压浓缩，加入适量的环己烷，析出固体、过滤，用环己烷洗涤、干燥，得到白色固体1-[4-乙氧基-3-[5-(6，7-二氢-1-甲基-7-氧代-3-丙基-1H-吡唑并[4，3d]嘧啶)]苯磺酰]-4-甲基哌嗪磷酸二氢铯复盐236mg，收率34％。 
实施例9 
Figure GSA00000072708300091
100ml反应瓶中，加入50ml水，硫酸氢钠120mg，搅拌，再加入1-[4-乙氧基-3-[5-(6，7-二氢-1-甲基-7-氧代-3-丙基-1H-吡唑并[4，3d]嘧啶)]苯磺酰]-4-甲基哌嗪474.58mg，反应完成后，回收浓缩，得到白色固体1-[4-乙氧基-3-[5-(6，7-二氢-1-甲基-7-氧代-3-丙基-1H-吡唑并[4，3d]嘧啶)]苯磺酰]-4-甲基哌嗪硫酸氢钠复盐535mg，收率90％。 
实施例10 
Figure GSA00000072708300092
100ml反应瓶中，加入50ml水，硫酸氢钾136mg，搅拌，再加入1-[4-乙氧基-3-[5-(6，7-二氢-1-甲基-7-氧代-3-丙基-1H-吡唑并[4，3d]嘧啶)]苯磺酰]-4-甲基哌嗪474.58mg，反应完成后，回收浓缩，得到白色固体1-[4-乙氧基-3-[5-(6，7-二氢-1-甲基-7-氧代-3-丙基-1H-吡唑并[4，3d]嘧啶)]苯磺酰]-4-甲基哌嗪硫酸氢钾复盐440mg，收率72％。 
100ml反应瓶中，加入50ml水，硫酸氢铵115mg，搅拌，再加入1-[4-乙氧基-3-[5-(6，7-二氢-1-甲基-7-氧代-3-丙基-1H-吡唑并[4，3d]嘧啶)]苯磺酰]-4-甲 基哌嗪474.58mg，反应完成后，回收浓缩，得到白色固体1-[4-乙氧基-3-[5-(6，7-二氢-1-甲基-7-氧代-3-丙基-1H-吡唑并[4，3d]嘧啶)]苯磺酰]-4-甲基哌嗪硫酸氢铵复盐395mg，收率67％。 
实施例12 
Figure GSA00000072708300101
100ml反应瓶中，加入50ml水，硫酸氢铯230mg，搅拌，再加入1-[4-乙氧基-3-[5-(6，7-二氢-1-甲基-7-氧代-3-丙基-1H-吡唑并[4，3d]嘧啶)]苯磺酰]-4-甲基哌嗪474.58mg，反应完成后，回收浓缩，得到白色固体1-[4-乙氧基-3-[5-(6，7-二氢-1-甲基-7-氧代-3-丙基-1H-吡唑并[4，3d]嘧啶)]苯磺酰]-4-甲基哌嗪硫酸氢铯复盐261mg，收率37％。 
实施例13 
Figure GSA00000072708300102
100ml反应瓶中，加入50ml水，磷酸二氢钠120mg，搅拌，再加入1-[4-乙氧基-3-[5-(6，7-二氢-1-甲基-7-氧代-3-丙基-1H-吡唑并[4，3d]嘧啶)]苯磺酰]-4-甲基哌嗪474.58mg，反应完成后，回收浓缩，得到白色固体1-[4-乙氧基-3-[5-(6，7-二氢-1-甲基-7-氧代-3-丙基-1H-吡唑并[4，3d]嘧啶)]苯磺酰]-4-甲基哌嗪磷酸二氢钠复盐494mg，收率83％。 
实施例14 
100ml反应瓶中，加入50ml水，磷酸二氢钾136mg，搅拌，再加入1-[4-乙氧基-3-[5-(6，7-二氢-1-甲基-7-氧代-3-丙基-1H-吡唑并[4，3d]嘧啶)]苯磺酰]-4-甲基哌嗪474.58mg，反应完成后，回收浓缩，得到白色固体1-[4-乙氧基-3-[5-(6，7-二氢-1-甲基-7-氧代-3-丙基-1H-吡唑并[4，3d]嘧啶)]苯磺酰]-4-甲基哌 嗪磷酸二氢钾复盐476mg，收率78％。 
实施例15 
100ml反应瓶中，加入50ml水，磷酸二氢铵115mg，搅拌，再加入1-[4-乙氧基-3-[5-(6，7-二氢-1-甲基-7-氧代-3-丙基-1H-吡唑并[4，3d]嘧啶)]苯磺酰]-4-甲基哌嗪474.58mg，反应完成后，回收浓缩，得到白色固体1-[4-乙氧基-3-[5-(6，7-二氢-1-甲基-7-氧代-3-丙基-1H-吡唑并[4，3d]嘧啶)]苯磺酰]-4-甲基哌嗪磷酸二氢铵复盐389mg，收率66％。 
实施例16 
Figure GSA00000072708300112
100ml反应瓶中，加入50ml水，磷酸二氢铯230mg，搅拌，再加入1-[4-乙氧基-3-[5-(6，7-二氢-1-甲基-7-氧代-3-丙基-1H-吡唑并[4，3d]嘧啶)]苯磺酰]-4-甲基哌嗪474.58mg，反应完成后，回收浓缩，得到白色固体1-[4-乙氧基-3-[5-(6，7-二氢-1-甲基-7-氧代-3-丙基-1H-吡唑并[4，3d]嘧啶)]苯磺酰]-4-甲基哌嗪磷酸二氢铯复盐282mg，收率40％。 
Figure GSA00000072708300113
100ml反应瓶中，加入1-[4-乙氧基-3-[5-(6，7-二氢-1-甲基-7-氧代-3-丙基-1H-吡唑并[4，3d]嘧啶)]苯磺酰]-4-甲基哌嗪474.58mg，用50ml无水乙醇溶解， 搅拌，加入硫酸98mg，反应完成后，回收浓缩，得到1-[4-乙氧基-3-[5-(6，7-二氢-1-甲基-7-氧代-3-丙基-1H-吡唑并[4，3d]嘧啶)]苯磺酰]-4-甲基哌嗪硫酸盐568mg，1-[4-乙氧基-3-[5-(6，7-二氢-1-甲基-7-氧代-3-丙基-1H-吡唑并[4，3d]嘧啶)]苯磺酰]-4-甲基哌嗪酸式盐再在丙酮中混匀，加121.14mg氨基丁三醇反应2小时，减压浓缩，加入适量的乙醚，析出固体、过滤，用乙醚洗涤、干燥，得到白色固体1-[4-乙氧基-3-[5-(6，7-二氢-1-甲基-7-氧代-3-丙基-1H-吡唑并[4，3d]嘧啶)]苯磺酰]-4-甲基哌嗪硫酸氢氨基丁三醇复盐634mg，收率92％。 
实施例18 
Figure GSA00000072708300121
100ml反应瓶中，加入1-[4-乙氧基-3-[5-(6，7-二氢-1-甲基-7-氧代-3-丙基-1H-吡唑并[4，3d]嘧啶)]苯磺酰]-4-甲基哌嗪474.58mg，用50ml无水乙醇溶解，搅拌，加入硫酸98mg，反应完成后，回收浓缩，得到1-[4-乙氧基-3-[5-(6，7-二氢-1-甲基-7-氧代-3-丙基-1H-吡唑并[4，3d]嘧啶)]苯磺酰]-4-甲基哌嗪硫酸盐544mg，1-[4-乙氧基-3-[5-(6，7-二氢-1-甲基-7-氧代-3-丙基-1H-吡唑并[4，3d]嘧啶)]苯磺酰]-4-甲基哌嗪酸式盐再在丙酮中混匀，加91.11mg氨基丙二醇反应2小时，减压浓缩，加入适量的乙醚，析出固体、过滤，用乙醚洗涤、干燥，得到白色固体1-[4-乙氧基-3-[5-(6，7-二氢-1-甲基-7-氧代-3-丙基-1H-吡唑并[4，3d]嘧啶)]苯磺酰]-4-甲基哌嗪硫酸氢氨基丙二醇复盐476mg，收率75％。 
实施例19 
Figure GSA00000072708300131
100ml反应瓶中，加入1-[4-乙氧基-3-[5-(6，7-二氢-1-甲基-7-氧代-3-丙基-1H-吡唑并[4，3d]嘧啶)]苯磺酰]-4-甲基哌嗪474.58mg，用50ml无水乙醇溶解，搅拌，加入硫酸98mg，反应完成后，回收浓缩，得到1-[4-乙氧基-3-[5-(6，7-二氢-1-甲基-7-氧代-3-丙基-1H-吡唑并[4，3d]嘧啶)]苯磺酰]-4-甲基哌嗪硫酸盐549mg，1-[4-乙氧基-3-[5-(6，7-二氢-1-甲基-7-氧代-3-丙基-1H-吡唑并[4，3d]嘧啶)]苯磺酰]-4-甲基哌嗪酸式盐再在丙酮中混匀，加61.08mg氨基乙醇反应2小时，减压浓缩，加入适量的乙醚，析出固体、过滤，用乙醚洗涤、干燥，得到白色固体1-[4-乙氧基-3-[5-(6，7-二氢-1-甲基-7-氧代-3-丙基-1H-吡唑并[4，3d]嘧啶)]苯磺酰]-4-甲基哌嗪硫酸氢氨基乙醇复盐439mg，收率72％。 
Figure GSA00000072708300132
100ml反应瓶中，加入1-[4-乙氧基-3-[5-(6，7-二氢-1-甲基-7-氧代-3-丙基-1H-吡唑并[4，3d]嘧啶)]苯磺酰]-4-甲基哌嗪474.58mg，用50ml无水乙醇溶解，搅拌，加入硫酸98mg，反应完成后，回收浓缩，得到1-[4-乙氧基-3-[5-(6，7-二氢-1-甲基-7-氧代-3-丙基-1H-吡唑并[4，3d]嘧啶)]苯磺酰]-4-甲基哌嗪硫酸盐 548mg，1-[4-乙氧基-3-[5-(6，7-二氢-1-甲基-7-氧代-3-丙基-1H-吡唑并[4，3d]嘧啶)]苯磺酰]-4-甲基哌嗪酸式盐再在丙酮中混匀，加179.17mg氨基葡萄糖反应2小时，减压浓缩，加入适量的乙醚，析出固体、过滤，用乙醚洗涤、干燥，得到白色固体1-[4-乙氧基-3-[5-(6，7-二氢-1-甲基-7-氧代-3-丙基-1H-吡唑并[4，3d]嘧啶)]苯磺酰]-4-甲基哌嗪硫酸氢氨基葡萄糖复盐509mg，收率70％。 
实施例21 
Figure GSA00000072708300141
100ml反应瓶中，加入1-[4-乙氧基-3-[5-(6，7-二氢-1-甲基-7-氧代-3-丙基-1H-吡唑并[4，3d]嘧啶)]苯磺酰]-4-甲基哌嗪474.58mg，用50ml无水乙醇溶解，搅拌，加入硫酸98mg，反应完成后，回收浓缩，得到1-[4-乙氧基-3-[5-(6，7-二氢-1-甲基-7-氧代-3-丙基-1H-吡唑并[4，3d]嘧啶)]苯磺酰]-4-甲基哌嗪硫酸盐543mg，1-[4-乙氧基-3-[5-(6，7-二氢-1-甲基-7-氧代-3-丙基-1H-吡唑并[4，3d]嘧啶)]苯磺酰]-4-甲基哌嗪酸式盐再在丙酮中混匀，加174.2mg精氨酸反应2小时，减压浓缩，加入适量的乙醚，析出固体、过滤，用乙醚洗涤、干燥，得到白色固体1-[4-乙氧基-3-[5-(6，7-二氢-1-甲基-7-氧代-3-丙基-1H-吡唑并[4，3d]嘧啶)]苯磺酰]-4-甲基哌嗪硫酸氢精氨酸复盐674mg，收率94％。 
Figure GSA00000072708300142
100ml反应瓶中，加入1-[4-乙氧基-3-[5-(6，7-二氢-1-甲基-7-氧代-3-丙基-1H-吡唑并[4，3d]嘧啶)]苯磺酰]-4-甲基哌嗪474.58mg，用50ml无水乙醇溶解，搅拌，加入硫酸98mg，反应完成后，回收浓缩，得到1-[4-乙氧基-3-[5-(6，7-二氢-1-甲基-7-氧代-3-丙基-1H-吡唑并[4，3d]嘧啶)]苯磺酰]-4-甲基哌嗪硫酸盐549mg，1-[4-乙氧基-3-[5-(6，7-二氢-1-甲基-7-氧代-3-丙基-1H-吡唑并[4，3d]嘧啶)]苯磺酰]-4-甲基哌嗪酸式盐再在丙酮中混匀，加132.16mg鸟氨酸反应2小时，减压浓缩，加入适量的乙醚，析出固体、过滤，用乙醚洗涤、干燥，得到白色固体1-[4-乙氧基-3-[5-(6，7-二氢-1-甲基-7-氧代-3-丙基-1H-吡唑并[4，3d]嘧啶)]苯磺酰]-4-甲基哌嗪硫酸氢鸟氨酸复盐402mg，收率59％。 
实施例23 
Figure GSA00000072708300151
100ml反应瓶中，加入1-[4-乙氧基-3-[5-(6，7-二氢-1-甲基-7-氧代-3-丙基-1H-吡唑并[4，3d]嘧啶)]苯磺酰]-4-甲基哌嗪474.58mg，用50ml无水乙醇溶解，搅拌，加入硫酸98mg，反应完成后，回收浓缩，得到1-[4-乙氧基-3-[5-(6，7-二氢-1-甲基-7-氧代-3-丙基-1H-吡唑并[4，3d]嘧啶)]苯磺酰]-4-甲基哌嗪硫酸盐539mg，1-[4-乙氧基-3-[5-(6，7-二氢-1-甲基-7-氧代-3-丙基-1H-吡唑并[4，3d]嘧啶)]苯磺酰]-4-甲基哌嗪酸式盐再在丙酮中混匀，加175.19mg瓜氨酸反应2小时，减压浓缩，加入适量的乙醚，析出固体、过滤，用乙醚洗涤、干燥，得到白色固体1-[4-乙氧基-3-[5-(6，7-二氢-1-甲基-7-氧代-3-丙基-1H-吡唑并[4，3d]嘧啶)]苯磺酰]-4-甲基哌嗪硫酸氢瓜氨酸复盐450mg，收率63％。 
实施例24 
Figure GSA00000072708300161
100ml反应瓶中，加入1-[4-乙氧基-3-[5-(6，7-二氢-1-甲基-7-氧代-3-丙基-1H-吡唑并[4，3d]嘧啶)]苯磺酰]-4-甲基哌嗪474.58mg，用50ml无水乙醇溶解，搅拌，加入硫酸98mg，反应完成后，回收浓缩，得到1-[4-乙氧基-3-[5-(6，7-二氢-1-甲基-7-氧代-3-丙基-1H-吡唑并[4，3d]嘧啶)]苯磺酰]-4-甲基哌嗪硫酸盐543mg，1-[4-乙氧基-3-[5-(6，7-二氢-1-甲基-7-氧代-3-丙基-1H-吡唑并[4，3d]嘧啶)]苯磺酰]-4-甲基哌嗪酸式盐再在丙酮中混匀，加146.19mg赖氨酸反应2小时，减压浓缩，加入适量的乙醚，析出固体、过滤，用乙醚洗涤、干燥，得到白色固体1-[4-乙氧基-3-[5-(6，7-二氢-1-甲基-7-氧代-3-丙基-1H-吡唑并[4，3d]嘧啶)]苯磺酰]-4-甲基哌嗪硫酸氢赖氨酸复盐469mg，收率68％。 
实施例25 
Figure GSA00000072708300162
100ml反应瓶中，加入1-[4-乙氧基-3-[5-(6，7-二氢-1-甲基-7-氧代-3-丙基-1H-吡唑并[4，3d]嘧啶)]苯磺酰]-4-甲基哌嗪474.58mg，用50ml水溶解，搅拌，加入硫酸98mg，反应完成后，回收浓缩，得到1-[4-乙氧基-3-[5-(6，7-二氢-1-甲基-7-氧代-3-丙基-1H-吡唑并[4，3d]嘧啶)]苯磺酰]-4-甲基哌嗪硫酸盐569mg，1-[4-乙氧基-3-[5-(6，7-二氢-1-甲基-7-氧代-3-丙基-1H-吡唑并[4，3d]嘧啶)]苯磺酰]-4-甲基哌嗪酸式盐再在丙酮中混匀，加68mg乙醇钠反应2小时，减压浓缩，加入适量的乙醚，析出固体、过滤，用乙醚洗涤、干燥，得到白色固体1-[4-乙氧基-3-[5-(6，7-二氢-1-甲基-7-氧代-3-丙基-1H-吡唑并[4，3d]嘧啶)]苯磺酰]-4- 甲基哌嗪硫酸氢钠复盐618mg，收率97％。 
Figure GSA00000072708300171
100ml反应瓶中，加入1-[4-乙氧基-3-[5-(6，7-二氢-1-甲基-7-氧代-3-丙基-1H-吡唑并[4，3d]嘧啶)]苯磺酰]-4-甲基哌嗪474.58mg，用50ml水溶解，搅拌，加入磷酸98mg，反应完成后，回收浓缩，得到1-[4-乙氧基-3-[5-(6，7-二氢-1-甲基-7-氧代-3-丙基-1H-吡唑并[4，3d]嘧啶)]苯磺酰]-4-甲基哌嗪磷酸盐561mg，1-[4-乙氧基-3-[5-(6，7-二氢-1-甲基-7-氧代-3-丙基-1H-吡唑并[4，3d]嘧啶)]苯磺酰]-4-甲基哌嗪酸式盐再在丙酮中混匀，加82mg正丙醇钠反应1小时，减压浓缩，加入适量的石油醚，析出固体、过滤，用石油醚洗涤、干燥，得到白色固体1-[4-乙氧基-3-[5-(6，7-二氢-1-甲基-7-氧代-3-丙基-1H-吡唑并[4，3d]嘧啶)]苯磺酰]-4-甲基哌嗪磷酸二氢钠复盐630mg，收率98％。 
实施例27 
按中国药典2005版溶解度名词术语解释，本发明新化合物在水的溶解度见表1，1-[4-乙氧基-3-[5-(6，7-二氢-1-甲基-7-氧代-3-丙基-1H-吡唑并[4，3d]嘧啶)]苯磺酰]-4-甲基哌嗪在水中几乎不溶，1-[4-乙氧基-3-[5-(6，7-二氢-1-甲基-7-氧代-3-丙基-1H-吡唑并[4，3d]嘧啶)]苯磺酰]-4-甲基哌嗪柠檬酸盐在水中微溶，本发明所述的化合物溶解度都达到略溶。1-[4-乙氧基-3-[5-(6，7-二氢-1-甲基-7-氧代-3-丙基-1H-吡唑并[4，3d]嘧啶)]苯磺酰]-4-甲基哌嗪难溶于水，本发明所述的化合物溶解度都达到溶解。 
表1 
  序号   新化合物   溶解度
  1   1-[4-乙氧基-3-[5-(6，7-二氢-1-甲基-7-氧代-3-丙基-1H-吡唑并  [4，3d]嘧啶)]苯磺酰]-4-甲基哌嗪硫酸氢钠   溶解
  2   1-[4-乙氧基-3-[5-(6，7-二氢-1-甲基-7-氧代-3-丙基-1H-吡唑并  [4，3d]嘧啶)]苯磺酰]-4-甲基哌嗪硫酸氢钾   溶解
  3   1-[4-乙氧基-3-[5-(6，7-二氢-1-甲基-7-氧代-3-丙基-1H-吡唑并   溶解
 
    [4，3d]嘧啶)]苯磺酰]-4-甲基哌嗪硫酸氢精氨酸  
  4   1-[4-乙氧基-3-[5-(6，7-二氢-1-甲基-7-氧代-3-丙基-1H-吡唑并  [4，3d]嘧啶)]苯磺酰]-4-甲基哌嗪硫酸氢氨基丁三醇   溶解
  5   1-[4-乙氧基-3-[5-(6，7-二氢-1-甲基-7-氧代-3-丙基-1H-吡唑并  [4，3d]嘧啶)]苯磺酰]-4-甲基哌嗪磷酸二氢钠   溶解
  6   1-[4-乙氧基-3-[5-(6，7-二氢-1-甲基-7-氧代-3-丙基-1H-吡唑并  [4，3d]嘧啶)]苯磺酰]-4-甲基哌嗪磷酸二氢钾   溶解
  7   1-[4-乙氧基-3-[5-(6，7-二氢-1-甲基-7-氧代-3-丙基-1H-吡唑并  [4，3d]嘧啶)]苯磺酰]-4-甲基哌嗪磷酸二氢氨基丁三醇   溶解
实施例28 
生物利用度试验，采用beagle犬，全雄，体重10kg，禁食12h，不禁水；对照组用1-[4-乙氧基-3-[5-(6，7-二氢-1-甲基-7-氧代-3-丙基-1H-吡唑并[4，3d]嘧啶)]苯磺酰]-4-甲基哌嗪胶囊剂。将本发明药物直接套成胶囊(以1-[4-乙氧基-3-[5-(6，7-二氢-1-甲基-7-氧代-3-丙基-1H-吡唑并[4，3d]嘧啶)]苯磺酰]-4-甲基哌嗪计均为200mg)灌胃，灌胃后约3小时进食，分别在灌胃后0h、0.5h、1h、1.5h、2h、2.5h、3h、4h、6h、8h和10h静脉采血约0.5mL，测定1-[4-乙氧基-3-[5-(6，7-二氢-1-甲基-7-氧代-3-丙基-1H-吡唑并[4，3d]嘧啶)]苯磺酰]-4-甲基哌嗪血药浓度，结果见表2。说明本发明所述的化合物比1-[4-乙氧基-3-[5-(6，7-二氢-1-甲基-7-氧代-3-丙基-1H-吡唑并[4，3d]嘧啶)]苯磺酰]-4-甲基哌嗪柠檬酸盐生物利用度有所提高。达峰时间大幅度提前，结果见表3。 
表2.与1-[4-乙氧基-3-[5-(6，7-二氢-1-甲基-7-氧代-3-丙基-1H-吡唑并[4，3d]嘧啶)]苯磺酰]-4-甲基哌嗪柠檬酸盐相比，本发明化合物的相对生物利用度为： 
  药物   相对生物利用度
  1-[4-乙氧基-3-[5-(6，7-二氢-1-甲基-7-氧代-3-丙基-1H-吡唑并  [4，3d]嘧啶)]苯磺酰]-4-甲基哌嗪硫酸氢钠复盐   124％
  1-[4-乙氧基-3-[5-(6，7-二氢-1-甲基-7-氧代-3-丙基-1H-吡唑并  [4，3d]嘧啶)]苯磺酰]-4-甲基哌嗪硫酸精氨酸复盐   119％
  1-[4-乙氧基-3-[5-(6，7-二氢-1-甲基-7-氧代-3-丙基-1H-吡唑并  [4，3d]嘧啶)]苯磺酰]-4-甲基哌嗪硫酸氨基丁三醇复盐   114％
  1-[4-乙氧基-3-[5-(6，7-二氢-1-甲基-7-氧代-3-丙基-1H-吡唑并  [4，3d]嘧啶)]苯磺酰]-4-甲基哌嗪磷酸二氢钠复盐   122％
  1-[4-乙氧基-3-[5-(6，7-二氢-1-甲基-7-氧代-3-丙基-1H-吡唑并   117％
 
  [4，3d]嘧啶)]苯磺酰]-4-甲基哌嗪磷酸氢氨基丁三醇复盐  
  1-[4-乙氧基-3-[5-(6，7-二氢-1-甲基-7-氧代-3-丙基-1H-吡唑并  [4，3d]嘧啶)]苯磺酰]-4-甲基哌嗪磷酸氢精氨酸复盐   112％
表3.本发明化合物与1-[4-乙氧基-3-[5-(6，7-二氢-1-甲基-7-氧代-3-丙基-1H-吡唑并[4，3d]嘧啶)]苯磺酰]-4-甲基哌嗪柠檬酸盐达峰时间比较 
  药物   达峰时间
  1-[4-乙氧基-3-[5-(6，7-二氢-1-甲基-7-氧代-3-丙基-1H-吡  唑并[4，3d]嘧啶)]苯磺酰]-4-甲基哌嗪柠檬酸盐   2小时
  1-[4-乙氧基-3-[5-(6，7-二氢-1-甲基-7-氧代-3-丙基-1H-吡  唑并[4，3d]嘧啶)]苯磺酰]-4-甲基哌嗪硫酸氢钠复盐   0.8小时
  1-[4-乙氧基-3-[5-(6，7-二氢-1-甲基-7-氧代-3-丙基-1H-吡  唑并[4，3d]嘧啶)]苯磺酰]-4-甲基哌嗪硫酸氨基丁三醇复盐   0.9小时

Claims (2)

1.一种苯磺酰基哌嗪衍生物，为1-[4-乙氧基-3-[5-(6,7-二氢-1-甲基-7-氧代-3-丙基-1H-吡唑并[4,3d]嘧啶)]苯磺酰]-4-甲基哌嗪酸式复盐，具有以下结构通式：
Figure 2010101409949100001DEST_PATH_IMAGE002
其中：
M为碱金属、铵、氨基酸、氨基醇中的一种，
所述碱金属为Na+、K+或Cs+，氨基酸为精氨酸、鸟氨酸、瓜氨酸或赖氨酸，氨基醇为氨基丁三醇、氨基丙二醇、氨基乙醇或氨基葡萄糖；
Y为SO42-或 HPO42-。
2.选自下述的苯磺酰基哌嗪衍生物：
Figure 2010101409949100001DEST_PATH_IMAGE004
Figure 2010101409949100001DEST_PATH_IMAGE006
Figure 2010101409949100001DEST_PATH_IMAGE008
Figure 2010101409949100001DEST_PATH_IMAGE010
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潘卫三.工业药剂学.《工业药剂学》.高等教育出版社,2006,134-136. *

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