CN102241630A - 一种镇咳嗽药磷酸二甲啡烷的制备方法 - Google Patents
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Abstract
一种镇咳嗽药磷酸二甲啡烷的制备方法，该方法是：(S)-l-(4-甲基苄基)-1,2,3,4,5,6,7,8-八氢异喹啉-L-扁桃酸盐经脱L-扁桃酸得到(S)-l-(4-甲基苄基)-1,2,3,4,5,6,7,8-八氢异喹啉，以(S)-l-(4-甲基苄基)-1,2,3,4,5,6,7,8-八氢异喹啉手性物质为原料进行甲基化，然后在加热减压条件下与磷酸进行成环反应，获得具有三个手性中心的（9S,13S,14S）-3,17-二甲基吗啡喃单磷酸盐，即磷酸二甲啡烷，再经脱盐，精馏，结晶，成盐、干燥和包装，最后得到磷酸二甲啡烷精品；具有工艺简单、成本低廉、收率高、产品纯度高，生产周期短等特点，是一条合适工业大生产的合成路线。
Description
技术领域
本发明涉及的是一种抑制延脑咳嗽中枢，为非成瘾性中枢镇咳嗽药磷酸二甲啡烷的制备方法，属于药物合成技术领域。
背景技术
磷酸二甲啡烷（Dimemorfan phosphate）为非成瘾性中枢镇咳嗽药，镇咳效果略优于右美沙芬，约为可待因的2倍。优点是毒性低，安全性大，治疗剂量不抑制呼吸，没有便秘副作用。磷酸二甲啡烷已在日本上市30多年未见严重不良反应的报道，疗效确切，安全可靠。适合儿童服用，因本品服用量少，做成糖浆剂口味佳，患儿服药顺应性好。其化学名为（9S,13S,14S）-3,17-二甲基吗啡喃单磷酸盐，分子式如下：
磷酸二甲啡烷是由日本Astellas制药股份有限公司1974年12月在日本首次上市，目前已在意大利，西班牙上市。我国还没有本品上市。
在日本上市的工艺是以2-甲基-5,6,7,8-四氢异喹啉为起始原料，与对甲基苄基氯化镁进行格式化加成，经催化加氢，手性拆分，再与磷酸反应环化生成磷酸二甲啡烷，最后经精干包制得药用级的磷酸二甲啡烷原料药。反应路线如下：
该工艺步骤较多、使用的几种物料价格较贵、中间还需要手性拆分收率较低、在后续的精制中需要多次的脱盐、萃取、成盐导致最后的生产成本高。
发明内容
本发明的目的在于克服现有技术存在的不足，而提供一种工艺简单、成本低廉、收率高、产品纯度高，生产周期短，合适工业大生产的合成路线的镇咳嗽药磷酸二甲啡烷的制备方法。
本发明的目的是通过如下技术方案来完成的，该方法是：(S)-l-(4-甲基苄基)-1,2,3,4,5,6,7,8-八氢异喹啉-L-扁桃酸盐经脱L-扁桃酸得到 (S)-l-(4-甲基苄基)-1,2,3,4,5,6,7,8-八氢异喹啉，以(S)-l-(4-甲基苄基)-1,2,3,4,5,6,7,8-八氢异喹啉手性物质为原料进行甲基化，然后在加热减压条件下与磷酸进行成环反应，获得具有三个手性中心的（9S,13S,14S）-3,17-二甲基吗啡喃单磷酸盐，即磷酸二甲啡烷，再经脱盐，精馏，结晶，成盐、干燥和包装，最后得到磷酸二甲啡烷精品。
所述的(S)-l-(4-甲基苄基)-1,2,3,4,5,6,7,8-八氢异喹啉-L-扁桃酸盐，所用的手性保护试剂也可以是L-酒石酸、L-(+)-酒石酸二甲酯、L-(+)-扁桃酸乙酯、L-苹果酸二乙酯中的一种。
所述的(S)-l-(4-甲基苄基)-1,2,3,4,5,6,7,8-八氢异喹啉-L-扁桃酸盐在碱性条件下经脱L-扁桃酸得到 (S)-l-(4-甲基苄基)-1,2,3,4,5,6,7,8-八氢异喹啉，所述的碱性水溶液为下列之一或几种的任意组合：钠、镁、钾各自的氢氧化物、弱碱盐、氯化物、碳酸盐或氨水；在以(S)-l-(4-甲基苄基)-1,2,3,4,5,6,7,8-八氢异喹啉手性物质为原料进行甲基化时，采用的试剂是硫酸二甲酯、碳酸二甲酯和多聚甲醛中的一种。
上述用多聚甲醛进行甲基化时，即在乙醇溶液中，多聚甲醛在喹啉基团的N原子上加上一个醛基后再以钯碳为催化剂将醛还原成甲基；催化加氢中加的多聚甲醛与左旋D-3扁桃酸盐的质量比例为0.1-1.0，2-20%钯碳为0.02-0.1；催化加氢反应时间为2-50h。
所述的甲基化步骤后，进行加热环化步骤，并在该加热环化步骤中，加入磷酸与左旋D-3扁桃酸盐的质量比例为1-10；保温反应的时间为20-100h，反应的温度为80-129℃；并在用碱调酸碱性中，用氨水、氢氧化钠溶液调到pH为6-12；所用的精馏步骤中，在真空<100pa的高真空、120-250℃条件下精馏。
本发明所述的方法按照以下步骤进行：在三口瓶中加入左旋D-3扁桃酸盐，水和二氯甲烷，滴加碱性水溶液，搅拌1-2h，分层后浓缩；然后加入乙醇，多聚甲醛和5%的钯碳，通入氢气保持压力；反应2-50h后，过滤，浓缩，再加入磷酸，升温到80-129℃并减压蒸去水分，保温20-100h后用氨水调PH到6-9，用二氯甲烷萃取，浓缩，得到磷酸二甲啡烷。
所述得到的磷酸二甲啡烷再通过以下步骤进行精制：即在真空<100pa的高真空、150-200℃条件下精馏；加磷酸成盐，最后得到白色晶体。
所述的方法按照以下步骤进行：在1000ml三口瓶中加入100g左旋D-3扁桃酸盐，400ml水和400ml二氯甲烷，搅拌0.5h后，滴加50-500g的碱性水溶液，继续搅拌1h，分层后浓缩；然后加入400ml乙醇，10-50g多聚甲醛和2-20g的2-20%钯碳，通入氢气保持压力0.1Mpa以上，反应2-50h后，过滤，浓缩，再加入100-1000g磷酸，升温到80-129℃并减压蒸去水分，保温10-100h后用氨水调pH到6-9，用200-1000ml二氯甲烷萃取，浓缩；在真空<100pa的高真空，150-200℃条件下精馏；最后加5-10g磷酸，最后得到白色晶体。
所述的用来中和扁桃酸盐的碱试剂为下列一种或两种以上的任意组合：氢氧化钠、氢氧化铝、氢氧化钙、氢氧化铜、碳酸氢钠、碳酸钠、碳酸钙、磷酸氢二钠、亚硫酸钠。优选的，所述的固相碱试剂为下列之一：碳酸钠、碳酸氢钠、磷酸氢二钠、碳酸钙；所述甲基化反应中，可以用硫酸二甲酯、碳酸二甲酯代替多聚甲醛作为甲基化的试剂；用钯碳催化加氢的反应时间推荐为5---30h；用作环化的温度为100---129℃，时间为40-80h。
本发明是以(S)-l-(4-甲基苄基)-1,2,3,4,5,6,7,8-八氢异喹啉-L-扁桃酸盐（以下简称左旋D-3扁桃酸盐）经脱L-扁桃酸得到 (S)-l-(4-甲基苄基)-1,2,3,4,5,6,7,8-八氢异喹啉为起始原料，因为(S)-l-(4-甲基苄基)-1,2,3,4,5,6,7,8-八氢异喹啉手性物质在常温下以液体形式存在，不稳定，易产生消旋体，所以用手性拆分剂例如L-扁桃酸对其成盐，以保护其手性的稳定性，左旋D-3扁桃酸盐常温下以固体形式存在，其手性较稳定。一般以左旋D-3扁桃酸盐存放。脱盐后得到(S)-l-(4-甲基苄基)-1,2,3,4,5,6,7,8-八氢异喹啉手性物质，进行甲基化（在乙醇溶液中与多聚甲醛在喹啉基团的N原子上加上一个醛基后再以钯碳为催化剂将醛还原成甲基），然后在加热减压条件下与磷酸进行成环反应，获得具有三个手性中心的（9S,13S,14S）-3,17-二甲基吗啡喃单磷酸盐，即磷酸二甲啡烷。经脱盐，精馏，结晶，成盐、干燥和包装，最后得到磷酸二甲啡烷精品。以工艺路线如下：
本发明的研究思路为：直接选择一个手性原料，进行手性合成，获得具有三个手性中心的（9S,13S,14S）-3,17-二甲基吗啡喃单磷酸盐，即磷酸二甲啡烷；以免去大量的拆分步骤，提高了收率。而且在磷酸溶液中成环时，由于原料的分子空间位阻结构，优先于绕过喹啉母团的背面攻击喹啉母团碳原子，所以产品不会产生消旋体，而是以结构形式（9S,13S,14S）-3,17-二甲基吗啡喃结构形式存在了；在精制中用精馏的方法取代了多次的脱盐、萃取、成盐工艺，很好的去除了一些难以除去的杂质，不但大幅度的减少了步骤，减少了环境污染，而且提高了产品的得率。
本发明与现有技术相比，其有益效果体现在：
（1）以手性化合物(S)-l-(4-甲基苄基)-1,2,3,4,5,6,7,8-八氢异喹啉为原料，减免了工艺中手性拆分工序，提高了收率，大幅度降低成本；
（2）因为(S)-l-(4-甲基苄基)-1,2,3,4,5,6,7,8-八氢异喹啉手性物质在常温下以液体形式存在，不稳定，易产生消旋体，所以用手性拆分剂例如L-扁桃酸对其成盐，以保护其手性的稳定性，(S)-l-(4-甲基苄基)-1,2,3,4,5,6,7,8-八氢异喹啉-L-扁桃酸盐常温下以固体形式存在，其手性较稳定。即找到了可以长期贮存的该物质的盐，且在成盐和脱时均不易产生消旋体；
（3）用精馏的方法取代了多次脱盐、萃取、成盐、结晶等工序，使步骤简单，操作方便，避免了繁琐的萃取工序，缩短了生产周期，且很好的降低了一些难以除去的杂质，提高了产品纯度；减少了环境污染，而且还提高了产品的得率；
（4）在整个工艺过程中，无一类溶剂；主要溶剂都回收套用，对环境影响很小，适合工业化。
本发明具有工艺简单、成本低廉、收率高、产品纯度高，生产周期短等特点，是一条合适工业大生产的合成路线。
具体实施方式
以下以具体实施例来说明本发明的技术方案，但本发明的保护范围不限于此：
本发明所述的磷酸二甲啡烷的制备方法，该方法是：(S)-l-(4-甲基苄基)-1,2,3,4,5,6,7,8-八氢异喹啉-L-扁桃酸盐经脱L-扁桃酸得到 (S)-l-(4-甲基苄基)-1,2,3,4,5,6,7,8-八氢异喹啉，以(S)-l-(4-甲基苄基)-1,2,3,4,5,6,7,8-八氢异喹啉手性物质为原料进行甲基化，然后在加热减压条件下与磷酸进行成环反应，获得具有三个手性中心的（9S,13S,14S）-3,17-二甲基吗啡喃单磷酸盐，即磷酸二甲啡烷，再经脱盐，精馏，结晶，成盐、干燥和包装，最后得到磷酸二甲啡烷精品。
所述的(S)-l-(4-甲基苄基)-1,2,3,4,5,6,7,8-八氢异喹啉-L-扁桃酸盐，所用的手性保护试剂也可以是L-酒石酸、L-(+)-酒石酸二甲酯、L-(+)-扁桃酸乙酯、L-苹果酸二乙酯中的一种。
所述的(S)-l-(4-甲基苄基)-1,2,3,4,5,6,7,8-八氢异喹啉-L-扁桃酸盐在碱性条件下经脱L-扁桃酸得到 (S)-l-(4-甲基苄基)-1,2,3,4,5,6,7,8-八氢异喹啉，所述的碱性水溶液为下列之一或几种的任意组合：钠、镁、钾各自的氢氧化物、弱碱盐、氯化物、碳酸盐或氨水；在以(S)-l-(4-甲基苄基)-1,2,3,4,5,6,7,8-八氢异喹啉手性物质为原料进行甲基化时，采用的试剂是硫酸二甲酯、碳酸二甲酯和多聚甲醛中的一种。
上述在用多聚甲醛进行甲基化时，即在乙醇溶液中，多聚甲醛在喹啉基团的N原子上加上一个醛基后再以钯碳为催化剂将醛还原成甲基；催化加氢中加的多聚甲醛与左旋D-3扁桃酸盐的质量比例为0.1-1.0，2-20%钯碳为0.02-0.1；催化加氢反应时间为2-50h。
所述的甲基化步骤后，进行加热环化步骤，并在该加热环化步骤中，加入磷酸与左旋D-3扁桃酸盐的质量比例为1-10；保温反应的时间为20-100h，反应的温度为80-129℃；并在用碱调酸碱性中，用氨水、氢氧化钠溶液调到pH为6-12；所用的精馏步骤中，在真空<100pa的高真空、120-250℃条件下精馏。
本发明依据前述的制备方法，按照以下步骤进行：在三口瓶中加入左旋D-3扁桃酸盐，水和二氯甲烷，滴加碱性水溶液，搅拌1-2h，分层后浓缩；然后加入乙醇，多聚甲醛和5%的钯碳，通入氢气保持压力；反应2-50h后，过滤，浓缩，再加入磷酸，升温到80-129℃并减压蒸去水分，保温20-100h后用氨水调PH到6-9，用二氯甲烷萃取，浓缩，得到磷酸二甲啡烷。
所述得到的磷酸二甲啡烷再通过以下步骤进行精制：即在真空<100pa的高真空、150-200℃条件下精馏；加磷酸成盐，最后得到白色晶体。
所述的制备方法，可以按照如下更为具体的步骤进行：在1000ml三口瓶中加入100g左旋D-3扁桃酸盐，400ml水和400ml二氯甲烷，搅拌0.5h后，滴加50-500g的碱性水溶液，继续搅拌1h，分层后浓缩；然后加入400ml乙醇，10-50g多聚甲醛和2-20g的2-20%钯碳，通入氢气保持压力0.1Mpa以上，反应2-50h后，过滤，浓缩，再加入100-1000g磷酸，升温到80-129℃并减压蒸去水分，保温10-100h后用氨水调pH到6-9，用200-1000ml二氯甲烷萃取，浓缩；在真空<100pa的高真空，150-200℃条件下精馏；最后加5-10g磷酸，最后得到白色晶体。
所述的用来中和扁桃酸盐的碱试剂为下列一种或两种以上的任意组合：氢氧化钠、氢氧化铝、氢氧化钙、氢氧化铜、碳酸氢钠、碳酸钠、碳酸钙、磷酸氢二钠、亚硫酸钠。优选的，所述的固相碱试剂为下列之一：碳酸钠、碳酸氢钠、磷酸氢二钠、碳酸钙；所述甲基化反应中，可以用硫酸二甲酯、碳酸二甲酯代替多聚甲醛作为甲基化的试剂；用钯碳催化加氢的反应时间推荐为5---30h；用作环化的温度为100---129℃，时间为40-80h。
具体实施例如下：
以下实施例中所述产品得率：
实施例1
在1000ml三口瓶中加入100g左旋D-3扁桃酸盐，400ml水和400ml二氯甲烷，搅拌0.5h后，滴加150g 10%的碳酸氢钠水溶液，继续搅拌1h，分层后浓缩。然后加入400ml乙醇，25g多聚甲醛和8g5%的钯碳，通入氢气保持一定压力。反应10h后，过滤，浓缩，再加入200g磷酸，升温到120℃并减压蒸去水分，保温50h后用氨水调pH到8，用400ml二氯甲烷萃取，浓缩。在高真空，170℃条件下精馏。加5g磷酸，最后得到白色晶体25g，含量99.2%。
实施例2
在1000ml三口瓶中加入100g左旋D-3扁桃酸盐，400ml水和400ml二氯甲烷，搅拌0.5h后，滴加250g 10%的碳酸钠水溶液，继续搅拌1h，分层后浓缩。然后加入400ml乙醇，30g多聚甲醛和7g5%的钯碳，通入氢气保持压力。反应22h后，过滤，浓缩，在加入300g磷酸，升温到110℃并减压蒸去水分，保温40-80h后用氨水调pH到9，用400ml二氯甲烷萃取，浓缩。在高真空，170℃条件下精馏。加10g磷酸，最后得到白色晶体52g,含量99.5%。
实施例3
在1000ml三口瓶中加入100g左旋D-3扁桃酸盐，400ml水和400ml二氯甲烷，搅拌0.5h后，滴加400g 10%的碳酸钠水溶液，继续搅拌1h，分层后浓缩。然后加入400ml乙醇，30g多聚甲醛和9g5%的钯碳，通入氢气保持压力。反应10h后，过滤，浓缩，在加入500g磷酸，升温到115℃并减压蒸去水分，保温80h后用氨水调pH到9，用400ml二氯甲烷萃取，浓缩。在高真空， 180℃条件下精馏。加8g磷酸，最后得到白色晶体39g，含量99.3%。
实施例4
在1000ml三口瓶中加入100g左旋D-3扁桃酸盐，400ml水和400ml二氯甲烷，搅拌0.5h后，滴加200g 10%的碳酸氢钠水溶液，继续搅拌1h，分层后浓缩。然后加入400ml乙醇，20g多聚甲醛和6g5%的钯碳，通入氢气保持压力。反应15h后，过滤，浓缩，在加入400g磷酸，升温到120℃并减压蒸去水分，保温60h后用氨水调pH到8，用400ml二氯甲烷萃取，浓缩。在高真空，160℃条件下精馏。加8g磷酸，最后得到白色晶体41g，含量99.7%。
实施例5
在1000ml三口瓶中加入100g左旋D-3扁桃酸盐，400ml水和400ml二氯甲烷，搅拌0.5h后，滴加400g 10%的氨水溶液，继续搅拌1h，分层后浓缩。然后加入400ml乙醇，30g甲基化反应中，可以用硫酸二甲酯。通入氢气保持压力。反应30h后，过滤，浓缩，在加入200-500g磷酸，升温到129℃并减压蒸去水分，保温60h后用氨水调pH到9，用400ml二氯甲烷萃取，浓缩。在高真空，160℃条件下精馏。加6g磷酸，最后得到白色晶体28g，含量98.4%。
实施例6
在1000ml三口瓶中加入100g左旋D-3扁桃酸盐，400ml水和400ml二氯甲烷，搅拌0.5h后，滴加300g 10%的碳酸钠水溶液，继续搅拌1h，分层后浓缩。然后加入400ml乙醇，15g多聚甲醛和10g5%的钯碳，通入氢气保持压力。反应15h后，过滤，浓缩，在加入200-500g磷酸，升温到129℃并减压蒸去水分，保温50h后用氨水调pH到9，用400ml二氯甲烷萃取，浓缩。在高真空，180℃条件下精馏。加6g磷酸，最后得到白色晶体31g,含量98.3%。
实施例7
在1000ml三口瓶中加入100g左旋D-3扁桃酸盐，400ml水和400ml二氯甲烷，搅拌0.5h后，滴加300g 10%的氨水溶液，继续搅拌1h，分层后浓缩。然后加入400ml乙醇，25g多聚甲醛和7g5%的钯碳，通入氢气保持压力。反应24h后，过滤，浓缩，在加入300g磷酸，升温120℃并减压蒸去水分，保温60h后用氨水调pH到8，用400ml二氯甲烷萃取，浓缩。在高真空， 170℃条件下精馏。加10g磷酸，最后得到白色晶体50g，含量99.6%。
实施例8
在1000ml三口瓶中加入100g左旋D-3扁桃酸盐，400ml水和400ml二氯甲烷，搅拌0.5h后，滴加400g 10%的碳酸钠水溶液，继续搅拌1h，分层后浓缩。然后加入400ml乙醇，甲基化反应中，可以用碳酸二甲酯。，通入氢气保持压力。反应20h后，过滤，浓缩，在加入300g磷酸，升温到125℃并减压蒸去水分，保温80h后用氨水调pH到9，用400ml二氯甲烷萃取，浓缩。在高真空，200℃条件下精馏。加6g磷酸，最后得到白色晶体32g，含量97.3%。
Claims (10)
1.一种磷酸二甲啡烷的制备方法，该方法是：(S)-l-(4-甲基苄基)-1,2,3,4,5,6,7,8-八氢异喹啉-L-扁桃酸盐经脱L-扁桃酸得到 (S)-l-(4-甲基苄基)-1,2,3,4,5,6,7,8-八氢异喹啉，以(S)-l-(4-甲基苄基)-1,2,3,4,5,6,7,8-八氢异喹啉手性物质为原料进行甲基化，然后在加热减压条件下与磷酸进行成环反应，获得具有三个手性中心的（9S,13S,14S）-3,17-二甲基吗啡喃单磷酸盐，即磷酸二甲啡烷，再经脱盐，精馏，结晶，成盐、干燥和包装，最后得到磷酸二甲啡烷精品。
2.如权利要求1所述的磷酸二甲啡烷的制备方法，其特征在于所述的(S)-l-(4-甲基苄基)-1,2,3,4,5,6,7,8-八氢异喹啉-L-扁桃酸盐，所用的手性保护试剂也可以是L-酒石酸、L-(+)-酒石酸二甲酯、L-(+)-扁桃酸乙酯、L-苹果酸二乙酯中的一种。
3.如权利要求1所述的磷酸二甲啡烷的制备方法，其特征在于所述的(S)-l-(4-甲基苄基)-1,2,3,4,5,6,7,8-八氢异喹啉-L-扁桃酸盐在碱性条件下经脱L-扁桃酸得到 (S)-l-(4-甲基苄基)-1,2,3,4,5,6,7,8-八氢异喹啉，所述的碱性水溶液为下列之一或几种的任意组合：钠、镁、钾各自的氢氧化物、弱碱盐、氯化物、碳酸盐或氨水；在以(S)-l-(4-甲基苄基)-1,2,3,4,5,6,7,8-八氢异喹啉手性物质为原料进行甲基化时，采用的试剂是硫酸二甲酯、碳酸二甲酯和多聚甲醛中的一种。
4. 如权利要求1或3所述的磷酸二甲啡烷的制备方法，其特征在于用多聚甲醛进行甲基化时，即在乙醇溶液中，多聚甲醛在喹啉基团的N原子上加上一个醛基后再以钯碳为催化剂将醛还原成甲基；催化加氢中加的多聚甲醛与左旋D-3扁桃酸盐的质量比例为0.1-1.0，2-20%钯碳为0.02-0.1；催化加氢反应时间为2-50h。
5.如权利要求4所述的磷酸二甲啡烷的制备方法，其特征在于所述的甲基化步骤后，进行加热环化步骤，并在该加热环化步骤中，加入磷酸与左旋D-3扁桃酸盐的质量比例为1-10；保温反应的时间为20-100h，反应的温度为80-129℃；并在用碱调酸碱性中，用氨水、氢氧化钠溶液调到pH为6-12；所用的精馏步骤中，在真空<100pa的高真空、120-250℃条件下精馏。
6.如权利要求1所述的磷酸二甲啡烷的制备方法，其特征在于所述的方法按照以下步骤进行：在三口瓶中加入左旋D-3扁桃酸盐，水和二氯甲烷，滴加碱性水溶液，搅拌1-2h，分层后浓缩；然后加入乙醇，多聚甲醛和5%的钯碳，通入氢气保持压力；反应2-50h后，过滤，浓缩，再加入磷酸，升温到80-129℃并减压蒸去水分，保温20-100h后用氨水调PH到6-9，用二氯甲烷萃取，浓缩，得到磷酸二甲啡烷。
7.如权利要求7所述的磷酸二甲啡烷的制备方法，其特征在于所述得到的磷酸二甲啡烷再通过以下步骤进行精制：即在真空<100pa的高真空、150-200℃条件下精馏；加磷酸成盐，最后得到白色晶体。
8.如权利要求7所述的磷酸二甲啡烷的制备方法，其特征在于所述的方法按照以下步骤进行：在1000ml三口瓶中加入100g左旋D-3扁桃酸盐，400ml水和400ml二氯甲烷，搅拌0.5h后，滴加50-500g的碱性水溶液，继续搅拌1h，分层后浓缩；然后加入400ml乙醇，10-50g多聚甲醛和2-20g的2-20%钯碳，通入氢气保持压力0.1Mpa以上，反应2-50h后，过滤，浓缩，再加入100-1000g磷酸，升温到80-129℃并减压蒸去水分，保温10-100h后用氨水调pH到6-9，用200-1000ml二氯甲烷萃取，浓缩；在真空<100pa的高真空，150-200℃条件下精馏；最后加5-10g磷酸，最后得到白色晶体。
9.如权利要求9所述的磷酸二甲啡烷的制备方法，其特征在于所述的用来中和扁桃酸盐的碱试剂为下列一种或两种以上的任意组合：氢氧化钠、氢氧化铝、氢氧化钙、氢氧化铜、碳酸氢钠、碳酸钠、碳酸钙、磷酸氢二钠、亚硫酸钠。
10.优选的，所述的固相碱试剂为下列之一：碳酸钠、碳酸氢钠、磷酸氢二钠、碳酸钙；所述甲基化反应中，可以用硫酸二甲酯、碳酸二甲酯代替多聚甲醛作为甲基化的试剂；用钯碳催化加氢的反应时间推荐为5---30h；用作环化的温度为100---129℃，时间为40-80h。
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