CN104987339A - 一种枸橼酸托法替布的合成方法 - Google Patents
一种枸橼酸托法替布的合成方法 Download PDFInfo
- Publication number
- CN104987339A CN104987339A CN201510485703.2A CN201510485703A CN104987339A CN 104987339 A CN104987339 A CN 104987339A CN 201510485703 A CN201510485703 A CN 201510485703A CN 104987339 A CN104987339 A CN 104987339A
- Authority
- CN
- China
- Prior art keywords
- methyl
- water
- dichloropyrrolopyrimidine
- benzyl
- reaction
- Prior art date
- Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
- Pending
Links
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D487/00—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, not provided for by groups C07D451/00 - C07D477/00
- C07D487/02—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, not provided for by groups C07D451/00 - C07D477/00 in which the condensed system contains two hetero rings
- C07D487/04—Ortho-condensed systems
Abstract
本发明属于医药化学领域,具体涉及一种枸橼酸托法替布的合成方法。本发明方法包括如下顺序的步骤:(1)以4-氨基尿嘧啶为起始原料,和氯乙醛反应,生成2,4-二羟基吡咯并嘧啶;(2)2,4-二羟基吡咯并嘧啶和三氯氧磷在有机碱的催化下反应,生成2,4-二氯吡咯并嘧啶;(3)2,4-二氯吡咯并嘧啶和顺式1-苄基-4-甲基-3-甲氨基哌啶盐酸盐反应,生成N-[(3R,4R)-1-苄基-4-甲基哌啶-3-基]-N-甲基-7H-2-氯-吡咯并[2,3-d]嘧啶-4-胺(缩合物);(4)缩合物在钯炭的催化下,和氢气反应,脱去苄基和嘧啶环上的氯,生成N-[(3R,4R)-4-甲基哌啶-3-基]-N-甲基-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-4-胺(化合物);(5)化合物在HOBT的催化下,和氰基乙酸反应,生成托法替布,然后和枸橼酸成盐,生成枸橼酸托法替布。本发明成本低、产率高、成品纯度高、操作简便。
Description
技术领域
本发明属于药物化学领域,具体涉及一种枸橼酸托法替布的制备方法。
背景技术
枸橼酸托法替布,其结构式如I所示,是美国辉瑞公司研发的一种Janus激酶(JASK)抑制剂。美国食品药品管理局于2012年11月6日,批准枸橼酸托法替布上市,用于对氨甲喋呤治疗应答不充分或不耐受的中度至重度活动性类风湿性关节炎成人患者的治疗,是一种新型口服JAK抑制剂。
结构式:
发明内容
本发明方法包括如下顺序的步骤:
(1)2,4-二羟基吡咯并嘧啶的制备
将4-氨基尿嘧啶和无水醋酸钠加入到水中(摩尔比1∶3~1∶5),加热至60~80℃,缓慢加入40%2-氯乙醛的水溶液,搅拌反应4~6小时,冷却至室温,过滤,固体用水洗涤,减压干燥,得2,4-二羟基吡咯并嘧啶。
本发明特征在于,4-氨基尿嘧啶在醋酸钠的催化下和2-氯乙醛反应,生成吡咯并嘧啶环。
(2)2,4-二氯吡咯并嘧啶的合成
本发明特征在于,4-氨基尿嘧啶在醋酸钠的催化下和2-氯乙醛反应,生成吡咯并嘧啶环。
将2,4-二羟基吡咯并嘧啶溶解到三氯氧磷中,加入有机碱二异丙基乙胺升温至80~85℃之间搅拌反应3小时,蒸去多余的三氯氧磷,冷却至常温,将浓缩液缓慢的滴加至氨水溶液里,温度控制在20℃以下,PH=6~8,过滤,洗净减压干燥得2,4-二氯吡咯并嘧啶。
本发明特征在于,在氯化过程中,用二异丙基乙胺做催化剂,反应较完全。
(3)N-[(3R,4R)-1-苄基-4-甲基哌啶-3-基]-N-甲基-7H-2-氯-吡咯并[2,3-d]嘧啶-4-胺的合成
在反应容器中加入顺式1-苄基-4-甲基-3-甲胺基哌啶盐酸盐、水和二噁烷,搅拌溶解后加入2,4-二氯吡咯并嘧啶和碳酸钾加热至50~60℃反应20h,减压蒸出溶剂后加入乙酸乙酯和水,分层,水层用乙酸乙酯萃取二次,合并有机相,经无水硫酸钠干燥后过滤,滤液减压浓缩,加石油醚结晶,得淡黄色固体。
本发明特征在于,在50~60℃之间和碳酸钾的催化下2,4-二氯吡咯并嘧啶和顺式1-苄基-4-甲基-3-甲胺基哌啶盐酸盐直接反应,生成N-[(3R,4R)-1-苄基-4-甲基哌啶-3-基]-N-甲基-7H-2-氯-吡咯并[2,3-d]嘧啶-4-胺,2位上的副反应几乎没有。
(4)N-[(3R,4R)-4-甲基哌啶-3-基]-N-甲基-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-4-胺的合成
向氢化反应釜中加入上述化合物,10%pd/C(0.9g,含水50%)、乙酸和乙醇,通入氢气,于40~45℃反应4h,釜内压力0.12~0.15MPa,反应结束后抽滤,滤液减压蒸出溶剂,剩余物干燥,得类白色固体(mp157~159℃.
(5)枸橼酸托法替布的合成
将上述化合物、氰基乙酸、1-羟基苯并三唑和二氯甲烷加至三口瓶中,室温反应12h,反应完毕后加水,搅拌后,分层,水相再用二氯甲烷萃取,合并有机相,经无水硫酸钠干燥后,抽滤,滤液减压浓缩至干,剩余淡黄色固体中加入无水乙醇,和一水枸橼酸,于40℃反应2h,冷却后置冰箱中静置过夜,抽滤,滤饼用冰冻的无水乙醇洗涤,干燥,得类白色固体枸橼酸托法替布,mp:201~203℃。
具体实施方法
下面结合具体实验实例对本发明作进一步详细的描述。
实施例1:(1)2,4-二羟基吡咯并嘧啶的制备
将4-氨基尿嘧啶40g和无水醋酸钠36g加入到水中(摩尔比1∶3~1∶5),加热至60~80℃,缓慢加入40%2-氯乙醛的水溶液64g,搅拌反应4~6小时,冷却至室温,过滤,固体用水洗涤,减压干燥,得2,4-二羟基吡咯并嘧啶45g,收率约83%。
(2)2,4-二氯吡咯并嘧啶的合成
将2,4-二羟基吡咯并嘧啶45g溶解到250g三氯氧磷中,加入二异丙基乙胺5g升温至80~85℃之间搅拌反应3小时,蒸去多余的三氯氧磷,冷却至常温,将浓缩液缓慢的滴加至氨水溶液里,温度控制在20℃以下,PH=6~8,过滤,洗净减压干燥得2,4-二氯吡咯并嘧啶46g。
(3)N-[(3R,4R)-1-苄基-4-甲基哌啶-3-基]-N-甲基-7H-2-氯-吡咯并[2,3-d]嘧啶-4-胺的合成
在100ml三口瓶中加入顺式1-苄基-4-甲基-3-甲胺基哌啶盐酸盐(3.4g,4.1mmol)、水(25ml)和二噁烷(10ml),搅拌溶解后加入2,4-二氯吡咯并嘧啶(2.4g,9.8mmol)和碳酸钾(2.2g,15.9mmol)加热至100℃反应20h,减压蒸出溶剂后加入乙酸乙酯(30ml)和水(30ml),分层,水层用乙酸乙酯萃取二次,合并有机相,经无水硫酸钠干燥后过滤,滤液减压浓缩,加石油醚结晶,得淡黄色固体。
(4)N-[(3R,4R)-4-甲基哌啶-3-基]-N-甲基-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-4-胺的合成
向氢化反应釜中加入上述化合物(4.7g,14.0mmol),10%pd/C(0.9g,含水50%)、乙酸(0.9g,15mmol)和乙醇(35ml),通入氢气,于40~45℃反应4h,釜内压力0.12~0.15MPa,反应结束后抽滤,滤液减压蒸出溶剂,剩余物干燥,得类白色固体(3.1g,90.3)mp157~159℃.
(5)枸橼酸托法替布的合成
将上述化合物(2.5g,10.2mmol)、氰基乙酸(1.1g,12.9mmol)、1-羟基苯并三唑(1.8g,13.3mmol)和二氯甲烷(30ml)加至100ml三口瓶中,室温反应12h,反应完毕后加水(25ml),搅拌后,分层,水相再用二氯甲烷萃取(15ml×2),合并有机相,经无水硫酸钠干燥后,抽滤,滤液减压浓缩至干,剩余淡黄色固体中加入无水乙醇(30ml),和一水枸橼酸(2.3g,11mmol),于40℃反应2h,冷却后置冰箱中静置过夜,抽滤,滤饼用冰冻的无水乙醇洗涤,干燥,得类白色固体3.5克,mp:201~203℃。
Claims (6)
1.一种枸橼酸托法替布的合成方法,其特征在于包括如下顺序的步骤:
(1)2,4-二羟基吡咯并嘧啶的制备
将4-氨基尿嘧啶和无水醋酸钠加入到水中(摩尔比1∶3~1∶5),加热至60~80℃,缓慢加入40%2-氯乙醛的水溶液,搅拌反应4~6小时,冷却至室温,过滤,固体用水洗涤,减压干燥,得2,4-二羟基吡咯并嘧啶。
(2)2,4-二氯吡咯并嘧啶的合成
将2,4-二羟基吡咯并嘧啶溶解到三氯氧磷中,加入有机碱升温至80~85℃之间搅拌反应3小时,蒸去多余的三氯氧磷,冷却至常温,将浓缩液缓慢的滴加至氨水溶液里,温度控制在20℃以下,PH=6~8,过滤,洗净减压干燥得2,4-二氯吡咯并嘧啶。
(3)N-[(3R,4R)-1-苄基-4-甲基哌啶-3-基]-N-甲基-7H-2-氯-吡咯并[2,3-d]嘧啶-4-胺的合成
在反应容器中加入顺式1-苄基-4-甲基-3-甲胺基哌啶盐酸盐、水、和二噁烷,搅拌溶解后加入2,4-二氯吡咯并嘧啶和碳酸钾,加热至50~60℃反应20h,减压蒸出溶剂后加入乙酸乙酯和水,分层,水层用乙酸乙酯萃取二次,合并有机相,经无水硫酸钠干燥后过滤,滤液减压浓缩,加石油醚结晶,得淡黄色固体。
(4)N-[(3R,4R)-4-甲基哌啶-3-基]-N-甲基-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-4-胺的合成
向氢化反应釜中加入上述化合物,10%pd/C(含水50%)、乙酸和乙醇,通入氢气,于40~45℃反应4h,釜内压力0.12~0.15MPa,反应结束后抽滤,滤液减压蒸出溶剂,剩余物干燥,得类白色固体.
(5)枸橼酸托法替布的合成
将上述化合物、氰基乙酸、1-羟基苯并三唑、二氯甲烷加至反应容器中,室温反应12h,反应完毕后加水,搅拌后,分层,水相再用二氯甲烷萃取两次,合并有机相,经无水硫酸钠干燥后,抽滤,滤液减压浓缩至干,剩余淡黄色固体中加入无水乙醇,和一水枸橼酸,于40℃反应2h,冷却后置冰箱中静置过夜,抽滤,滤饼用冰冻的无水乙醇洗涤,干燥,得类白色固体枸橼酸托法替布,mp:201~203℃。
2.根据权利要求1所述,步骤(1)中,本发明特征在于,4-氨基尿嘧啶和氯乙醛反应,生成2,4-二羟基吡咯并嘧啶。
3.根据权利要求1所述,步骤(2)中,本发明特征在于,2,4-二羟基吡咯并嘧啶在有机碱二异丙基乙胺的催化下在三氯氧磷中氯化成2,4-二氯吡咯并嘧啶。
4.根据权利要求1所述,步骤(3)中,本发明特征在于2,4-二氯吡咯并嘧啶在50~60℃和顺式1-苄基-4-甲基-3-甲胺基哌啶盐酸盐在碳酸钾的催化下生成N-[(3R,4R)-1-苄基-4-甲基哌啶-3-基]-N-甲基-7H-2-氯-吡咯并[2,3-d]嘧啶-4-胺。
5.根据权利要求1所述,步骤(4)中,本发明特征在于在10%pd/C催化下上步产物还原生成N-[(3R,4R)-4-甲基哌啶-3-基]-N-甲基-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-4-胺。
6.根据权利要求1所述,步骤(5)中,本发明特征在于在1-羟基苯并三唑的催化下上步化合物和氰基乙酸反应,生成托法替布。
Priority Applications (1)
Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
---|---|---|---|
CN201510485703.2A CN104987339A (zh) | 2015-07-29 | 2015-07-29 | 一种枸橼酸托法替布的合成方法 |
Applications Claiming Priority (1)
Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
---|---|---|---|
CN201510485703.2A CN104987339A (zh) | 2015-07-29 | 2015-07-29 | 一种枸橼酸托法替布的合成方法 |
Publications (1)
Publication Number | Publication Date |
---|---|
CN104987339A true CN104987339A (zh) | 2015-10-21 |
Family
ID=54299256
Family Applications (1)
Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
---|---|---|---|
CN201510485703.2A Pending CN104987339A (zh) | 2015-07-29 | 2015-07-29 | 一种枸橼酸托法替布的合成方法 |
Country Status (1)
Country | Link |
---|---|
CN (1) | CN104987339A (zh) |
Cited By (10)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
CN105440039A (zh) * | 2015-11-24 | 2016-03-30 | 山东淄博新达制药有限公司 | 枸橼酸托法替布的合成方法 |
CN107698595A (zh) * | 2017-09-23 | 2018-02-16 | 江苏正大清江制药有限公司 | 一种枸橼酸托法替布有关物质的制备方法 |
CN108276414A (zh) * | 2018-01-26 | 2018-07-13 | 齐鲁天和惠世制药有限公司 | 一种枸橼酸托法替尼的制备方法 |
CN108358929A (zh) * | 2017-11-03 | 2018-08-03 | 江苏正大清江制药有限公司 | 一种枸橼酸托法替布的精制方法 |
CN108640923A (zh) * | 2018-07-09 | 2018-10-12 | 湖南天地恒制药有限公司 | 一种托法替布关键中间体的制备方法 |
CN110204549A (zh) * | 2019-06-05 | 2019-09-06 | 南京焕然生物科技有限公司 | 一种n-甲基-n-(4-甲基哌啶)-3-基-7h-吡咯并嘧啶-4-胺的制备方法 |
CN110724146A (zh) * | 2019-11-04 | 2020-01-24 | 四川大学 | 一种枸橼酸托法替布的制备方法 |
CN111533746A (zh) * | 2020-05-29 | 2020-08-14 | 雅本化学股份有限公司 | 一种枸橼酸托法替布的合成方法 |
CN111995627A (zh) * | 2020-09-15 | 2020-11-27 | 山东金城昆仑药业有限公司 | 枸橼酸托法替布中间体及其制备方法和应用 |
CN114230572A (zh) * | 2021-12-24 | 2022-03-25 | 四川新迪医药化工有限公司 | 2,4-二氯-7h-吡咯并[2,3-d]嘧啶的制备方法 |
Citations (3)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
CN101233138A (zh) * | 2005-07-29 | 2008-07-30 | 辉瑞产品公司 | 吡咯并[2,3-d]嘧啶衍生物、其中间体和合成方法 |
CN102977104A (zh) * | 2012-11-26 | 2013-03-20 | 盛世泰科生物医药技术(苏州)有限公司 | 2,4-二氯-7-氢-吡咯并(2,3)嘧啶的合成 |
CN104761555A (zh) * | 2015-03-21 | 2015-07-08 | 河北国龙制药有限公司 | 托法替布中间体的制备方法及利用其制备托法替布或其盐的方法 |
-
2015
- 2015-07-29 CN CN201510485703.2A patent/CN104987339A/zh active Pending
Patent Citations (3)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
CN101233138A (zh) * | 2005-07-29 | 2008-07-30 | 辉瑞产品公司 | 吡咯并[2,3-d]嘧啶衍生物、其中间体和合成方法 |
CN102977104A (zh) * | 2012-11-26 | 2013-03-20 | 盛世泰科生物医药技术(苏州)有限公司 | 2,4-二氯-7-氢-吡咯并(2,3)嘧啶的合成 |
CN104761555A (zh) * | 2015-03-21 | 2015-07-08 | 河北国龙制药有限公司 | 托法替布中间体的制备方法及利用其制备托法替布或其盐的方法 |
Non-Patent Citations (1)
Title |
---|
赵方露等: "枸橼酸托法替尼的合成", 《中国医药工业杂志》 * |
Cited By (13)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
CN105440039A (zh) * | 2015-11-24 | 2016-03-30 | 山东淄博新达制药有限公司 | 枸橼酸托法替布的合成方法 |
CN107698595A (zh) * | 2017-09-23 | 2018-02-16 | 江苏正大清江制药有限公司 | 一种枸橼酸托法替布有关物质的制备方法 |
CN108358929A (zh) * | 2017-11-03 | 2018-08-03 | 江苏正大清江制药有限公司 | 一种枸橼酸托法替布的精制方法 |
CN108276414A (zh) * | 2018-01-26 | 2018-07-13 | 齐鲁天和惠世制药有限公司 | 一种枸橼酸托法替尼的制备方法 |
CN108276414B (zh) * | 2018-01-26 | 2019-07-23 | 齐鲁天和惠世制药有限公司 | 一种枸橼酸托法替尼的制备方法 |
CN108640923A (zh) * | 2018-07-09 | 2018-10-12 | 湖南天地恒制药有限公司 | 一种托法替布关键中间体的制备方法 |
CN110204549A (zh) * | 2019-06-05 | 2019-09-06 | 南京焕然生物科技有限公司 | 一种n-甲基-n-(4-甲基哌啶)-3-基-7h-吡咯并嘧啶-4-胺的制备方法 |
CN110724146A (zh) * | 2019-11-04 | 2020-01-24 | 四川大学 | 一种枸橼酸托法替布的制备方法 |
CN110724146B (zh) * | 2019-11-04 | 2022-03-11 | 四川大学 | 一种枸橼酸托法替布的制备方法 |
CN111533746A (zh) * | 2020-05-29 | 2020-08-14 | 雅本化学股份有限公司 | 一种枸橼酸托法替布的合成方法 |
CN111995627A (zh) * | 2020-09-15 | 2020-11-27 | 山东金城昆仑药业有限公司 | 枸橼酸托法替布中间体及其制备方法和应用 |
CN111995627B (zh) * | 2020-09-15 | 2021-04-27 | 山东金城昆仑药业有限公司 | 枸橼酸托法替布中间体及其制备方法和应用 |
CN114230572A (zh) * | 2021-12-24 | 2022-03-25 | 四川新迪医药化工有限公司 | 2,4-二氯-7h-吡咯并[2,3-d]嘧啶的制备方法 |
Similar Documents
Publication | Publication Date | Title |
---|---|---|
CN104987339A (zh) | 一种枸橼酸托法替布的合成方法 | |
AU2016203534B2 (en) | Salt(s) of 7-Cyclopentyl-2-(5-piperazin-1-yl-pyridin-2-ylamino)-7H-pyrrolo[2,3-d]pyrimidine-6-carboxylic acid dimethylamide and processes of making thereof | |
CN104610360A (zh) | 一种富马酸替诺福韦二吡呋酯的制备方法 | |
CN108586465B (zh) | 一种巴瑞替尼的制备方法 | |
CN104292231B (zh) | 一种枸橼酸托法替尼的制备方法 | |
CN108948020A (zh) | 一种枸橼酸托法替布的精制方法 | |
CN108675943A (zh) | 一种沙库巴曲关键中间体的制备方法 | |
CN104262397B (zh) | 一种高纯度替诺福韦的制备方法 | |
CN104844602A (zh) | 一种利格列汀的制备方法 | |
CN103724336B (zh) | 一种新型抗凝血药物的合成方法 | |
CN107056681B (zh) | 一种托法替布中间体的制备方法 | |
CN111533746A (zh) | 一种枸橼酸托法替布的合成方法 | |
CN102351790A (zh) | 7-溴-6-氯-4(3h)-喹诺酮的合成方法 | |
KR20150047134A (ko) | N-[2-({2-[(2S)-2-시아노피롤리딘-1-일]-2-옥소에틸}아미노)-2-메틸프로필]-2-메틸피라졸로[1, 5-a]피리미딘-6-카르복사미드의 결정 | |
WO2022252789A1 (zh) | 一种jak抑制剂关键中间体的制备方法 | |
CN105272921A (zh) | 一种制备Ceritinib的方法及其中间体化合物 | |
CN106083570B (zh) | 一种(2r,5r)‑2,5‑二苄基‑己二酸的制备方法 | |
CN105017158B (zh) | 一种顺式瑞舒伐他汀钙杂质的制备方法 | |
CN111004239B (zh) | 一种依替鲁尼的前体制备方法 | |
CN104326927B (zh) | 一种1-[2-氨基-1-(4-甲氧基苯基)乙基]环己醇硫酸盐的制备方法 | |
CN105646472A (zh) | 一种盐酸阿罗洛尔的制备方法 | |
CN107739328B (zh) | 用于合成巴瑞替尼的关键中间体1的制备方法 | |
US20210380555A1 (en) | Process for preparing 6-(1-acryloylpiperidin-4-yl)-2-(4-phenoxyphenyl)nicotinamide | |
CN113583003A (zh) | 一种伐地那非类似物及其合成方法和应用 | |
CN101955459A (zh) | 一种布南色林的制备方法 |
Legal Events
Date | Code | Title | Description |
---|---|---|---|
C06 | Publication | ||
PB01 | Publication | ||
C10 | Entry into substantive examination | ||
SE01 | Entry into force of request for substantive examination | ||
WD01 | Invention patent application deemed withdrawn after publication | ||
WD01 | Invention patent application deemed withdrawn after publication |
Application publication date: 20151021 |