CN104262397B - 一种高纯度替诺福韦的制备方法 - Google Patents
一种高纯度替诺福韦的制备方法 Download PDFInfo
- Publication number
- CN104262397B CN104262397B CN201410519807.6A CN201410519807A CN104262397B CN 104262397 B CN104262397 B CN 104262397B CN 201410519807 A CN201410519807 A CN 201410519807A CN 104262397 B CN104262397 B CN 104262397B
- Authority
- CN
- China
- Prior art keywords
- cooled
- hour
- insulation reaction
- tenofovir
- pmpa
- Prior art date
- Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
- Active
Links
Landscapes
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)
Abstract
本发明提供了一种高纯度替诺福韦的制备方法。采用腺嘌呤与(R)‑碳酸丙烯酯为原料，一锅法制备替诺福韦粗品，再通过酸碱法纯化得到高纯度的替诺福韦。本发明方法为一锅法制备替诺福韦，三步反应不用分离，可以一次进行完成，制备方法简单，原料易得，反应收率高、产品质量好，本发明方法利于环保，适合工业化生产，有较大的应用价值。本发明方法以下列反应式所示：
Description
技术领域
本发明涉及药物化学，具体涉及药物的制备方法，尤其涉及一种高纯度替诺福韦的制备方法。
背景技术
替诺福韦酯富马酸盐是一种高效的抗病毒药物，特别是对逆转录病毒感染有良好的治疗效果，它的作用机理是通过抑制逆转录病毒(如HIV、HBV)内的核苷酸逆转录酶来阻止病毒在被感染宿主体内的不断复制。替诺福韦(PMPA)化学名：(R)-6-氨基-9H-嘌呤基异丙氧甲基磷酸，是抗病毒药替诺福韦酯富马酸盐的活性成份，以下列结构式表示：
目前，相关替诺福韦的制备主要有如下几种方法：
专利EP0654037B1首先公开了替诺福韦的合成方法，如下式所示：
该方法所用原辅料价格相对偏贵，收率不高，工业化成本较高。
专利CN1291994C公开了以下的合成替诺福韦的方法，在磷酯化反应中用叔丁醇镁作碱进行反应。如下式所示：
该方法同样存在原辅料价格偏高，总体收率不佳的问题。
专利WO2008/007392A2在专利CN1291994C的基础上对替诺福韦双酯的水解反应作了调整，用无机酸替换了原来的卤硅烷。
但是上述制备方法得到的替诺福韦产品，存在收率低、成品质量不高的问题，因此需要改进替诺福韦的制备和纯化方法。
发明内容
本发明所要解决的技术问题在于克服上述不足之处，研究设计制备简单，产品质量好，收率高的制备替诺福韦的方法。
本发明提供了一种高纯度替诺福韦的制备方法。
本发明的方法采用腺嘌呤与(R)-碳酸丙烯酯为原料，一锅法制备替诺福韦粗品，再通过酸碱法纯化得到高纯度的替诺福韦。本发明方法如下列反应式所示：
具体的，本发明方法包括下列步骤：
(1)氮气保护下将腺嘌呤与(R)-碳酸丙烯酯在溶剂中混合，碱催化下，加热反应生成(R)-9-(2-羟基丙基)腺嘌呤(HPA)，不经分离直接进行下一步反应；
(2)反应体系与碱、DESMP(二乙基对甲苯磺酸甲基磷酯)在溶剂中混合，加热反应生成(R)-9-(2-(二乙基磷酰基)甲氧基丙基)腺嘌呤(PMPA二乙酯)，不经分离直接进行下一步反应；
(3)反应体系先减压蒸去溶剂，再与氢溴酸混合，水解得到替诺福韦粗品；
(4)替诺福韦粗品溶于酸溶液，再用碱溶液调PH值为2.5～3.5析出固体，抽滤除去滤液，固体干燥后得高纯度替诺福韦产品。
本发明方法中，所述步骤(1)(R)-碳酸丙烯酯与腺嘌呤的摩尔当量比为1-1.5：1，优选1.1-1.2：1；碱与腺嘌呤的当量比为0.01-0.2：1，优选0.02-0.05：1。碱选自氢氧化钠、碳酸钾、碳酸钠、碳酸氢钾或碳酸氢钠，优选氢氧化钠；反应溶剂为DMF(N,N-二甲基甲酰胺)、NMP(N-甲基吡咯烷酮)或DMSO(二甲亚砜)，优选DMF；反应温度在110℃-150℃下进行，优选125℃-135℃；反应时间为4-10小时，优选6-8小时。
所述步骤(2)中的碱选自叔丁醇镁、叔丁醇钠、异丙醇镁或异丙醇钠，优选叔丁醇镁；碱与腺嘌呤的当量比为0.7-1.0：1，优选0.8-0.9：1；DEMSP(二乙基对甲苯磺酸甲基磷酯)与腺嘌呤的当量比为1.1-1.5：1，优选1.3-1.4：1；反应温度为50℃-80℃，优选60℃-70℃；缩合反应时间为5-9小时，优选6-8小时。
所述步骤(3)氢溴酸与腺嘌呤的当量比为5-8当量：1当量，优选6-7当量：1当量；水解温度为80℃-110℃，优选90℃-100℃；水解时间为2-6小时，优选3-5小时。
所述步骤(4)替诺福韦的纯化方法中，所述的无机酸选自盐酸、硫酸或氢溴酸，优选盐酸，酸的浓度为5％至30％，优选5％；无机碱选自氢氧化钠、氢氧化钾，优选氢氧化钠，碱的水溶液浓度为5％至30％，优选5％。
通过本发明方法可以制得高纯度的替诺福韦产品(HPLC纯度达99.5％及以上)。
本发明方法为一锅法制备替诺福韦，三步反应不用分离，可以一次进行完成，制备方法简单，原料易得，反应收率高、产品质量好，本发明方法利于环保，适合工业化生产，有较大的应用价值。
具体实施方式：
下面结合实施例对本发明作进一步说明。这些实施例是为了更好地理解本发明所述的内容，但不以此限制本发明的保护范围。
实施例1高纯度替诺福韦的制备(一锅法以及酸碱法精制)
氮气保护下依次投入DMF(50g)、R-碳酸丙烯酯(17.2g，168mmol)、腺嘌呤(20g，148mmol)、和NaOH(0.2g，5mmol)，升温至125-135℃，并保温反应6-8小时；降温至60-70℃，加入叔丁醇镁(20.3g，119mmol)，再滴加DESMP(64g，199mmol)，滴毕，60-70℃保温反应6-8小时，酯化反应结束，降温，加乙酸中和，减压浓干DMF(80℃、≤5mmHg)，加入48％的氢溴酸(160g)溶匀，升温至90-100℃保温反应3-5小时，降温至20-25℃，然后加40％NaOH溶液调节PH值至3.0，降温至5-8℃析晶3小时，抽滤，得PMPA粗品48g，PMPA粗品在20-25℃下用5％盐酸(140g)溶解，再用5％氢氧化钠(175g)调PH值至2.5，降温至0-5℃，保温1h，抽滤，用水淋洗两次，100℃-105℃烘干得成品24.7g，HPLC纯度99.6％。(摩尔收率以腺嘌呤计为58％)。1H-NMR(400MHz，D2O)：8.33，(s，1H)；8.32，(s，1H)；4.23，(dd，1H)；3.92，(m，1H)；3.61，(dd，1H)；3.41，(dd，1H)；1.11，(d，3H)。
实施例2高纯度替诺福韦的制备(一锅法以及酸碱法精制)
氮气保护下依次投入DMF(50g)、R-碳酸丙烯酯(17.2g，168mmol)、腺嘌呤(20g，148mmol)、和NaOH(0.2g，5mmol)，升温至125-135℃，并保温反应6-8小时；降温至60-70℃，加入叔丁醇钠(17.1g，178mmol)，再滴加DESMP(64g，199mmol)，滴毕，60-70℃保温反应6-8小时，酯化反应结束，降温，加乙酸中和，减压浓干DMF(80℃、≤5mmHg)，加入48％的氢溴酸(160g)溶匀，升温至90-100℃保温反应3-5小时，降温至20-25℃，然后加40％NaOH溶液调节PH值至3.0，降温至5-8℃析晶，抽滤，得PMPA粗品46g，PMPA粗品在20-25℃下用5％盐酸(140g)溶解，再用5％氢氧化钠(175g)调PH值至3.5，降温至0-5℃，保温1.5h，抽滤，用水淋洗两次，100℃-105℃烘干得成品23.8g，HPLC纯度99.5％。(摩尔收率以腺嘌呤计为56％)。
对比例1一锅法制备替诺福韦(一锅法以及水精制法)
氮气保护下依次投入DMF(50g)、R-碳酸丙烯酯(17.2g，168mmol)、腺嘌呤(20g，148mmol)、和NaOH(0.2g，5mmol)，升温至125-135℃，并保温反应6-8小时；降温至60-70℃，加入叔丁醇镁(20.3g，119mmol)，再滴加DESMP(64g，199mmol)，滴毕，60-70℃保温反应6-8小时，酯化反应结束，降温，加乙酸中和，减压浓缩除去DMF(80℃、≤5mmHg)，加入48％的氢溴酸(160g)溶匀，升温至90-100℃保温反应3-5小时，降温至20-25℃，然后加40％NaOH溶液调节PH值至3.0左右，降温至5-8℃析晶，抽滤，得PMPA粗品47g，将PMPA粗品在120g沸水中溶清，降温至0-5℃，保温1.5h，抽滤得湿品，用水淋洗两次，100℃-105℃烘干得成品PMPA21.2g，HPLC纯度98.4％。(摩尔收率以腺嘌呤计为50％)。
对比例2分步法制备替诺福韦(分步法以及水精制法)
氮气保护下依次投入DMF(50g)、R-碳酸丙烯酯(17.2g，168mmol)、腺嘌呤(20g，148mmol)、和NaOH(0.2g，5mmol)，升温至125-135℃，并保温反应6-8小时，反应毕，加入170g乙醇，再用甲烷磺酸调PH值至6-7，冷却降温至5-10℃，保温2小时，抽滤得HPA湿品，70℃真空干燥得HPA干品20.8g；
将上述干品溶于40g DMF中，加入叔丁醇镁(20.3g，119mmol)，再滴加DESMP(64g，199mmol)，滴毕，60-70℃保温反应6-8小时，酯化反应结束，降温，加乙酸中和，减压浓干DMF(80℃、≤5mmHg)，加入48％的氢溴酸(160g)溶匀，升温至90-100℃保温反应3-5小时，降温至20-25℃，然后加40％NaOH溶液调节PH值至3.0左右，降温至5-8℃析晶，抽滤，得PMPA粗品47g，将PMPA粗品在120g沸水中溶清，降温至0-5℃，保温1.5h，抽滤得湿品，用水淋洗两次，100℃-105℃烘干得成品PMPA19.3g，HPLC纯度98.3％。(摩尔收率以腺嘌呤计为45.5％)。
表1 上述实施例不同制备方法的结果对比如下：
表2 上述实施例不同纯化方法的结果对比如下：
实施例5
氮气保护下依次投入DMF(120g)、R-碳酸丙烯酯(17.2g，168mmol)、腺嘌呤(20g，148mmol)、和NaOH(0.2g，5mmol)，升温至125-135℃，并保温反应35小时；降温至60-70℃，加入叔丁醇镁(20.3g，119mmol)，再滴加DESMP(76g，193mmol)，滴毕，50-60℃保温反应6-8小时，酯化反应结束，降温，加乙酸中和，减压浓干DMF(80℃、≤5mmHg)，加入48％的氢溴酸(160g)溶匀，升温至90-100℃保温反应3-5小时，降温至20-25℃，然后加40％NaOH溶液调节PH值至3.0，降温至5-8℃析晶3小时，抽滤，得PMPA粗品33g，PMPA粗品在20-25℃下用5％盐酸溶解，再用10％氢氧化钠调PH值至2.5，降温至0-5℃，保温1h，抽滤，用水淋洗两次，100℃-105℃烘干得成品16.5g，HPLC纯度97.4％。(摩尔收率以腺嘌呤计为39％)。
实施例6
氮气保护下依次投入DMF(60g)、R-碳酸丙烯酯(17.2g，168mmol)、腺嘌呤(20g，148mmol)、和NaOH(0.2g，5mmol)，升温至125-135℃，并保温反应12小时；降温至60-70℃，加入叔丁醇镁(20.3g，119mmol)，再滴加DESMP(76g，193mmol)，滴毕，50-60℃保温反应6-8小时，酯化反应结束，降温，加乙酸中和，减压浓干DMF(80℃、≤5mmHg)，加入48％的氢溴酸(160g)溶匀，升温至90-100℃保温反应3-5小时，降温至20-25℃，然后加30％NaOH溶液调节PH值至3.0，降温至5-8℃析晶3小时，抽滤，得PMPA粗品43g，PMPA粗品在20-25℃下用5％盐酸溶解，再用10％氢氧化钠调PH值至2.5，降温至0-5℃，保温1h，抽滤，用水淋洗两次，100℃-105℃烘干得成品21.2g，HPLC纯度98.5％。(摩尔收率以腺嘌呤计为50％)。
实施例7
氮气保护下依次投入DMF(60g)、R-碳酸丙烯酯(17.2g，168mmol)、腺嘌呤(20g，148mmol)、和NaOH(0.2g，5mmol)，升温至125-135℃，并保温反应12小时；降温至60-70℃，反应体系中加入醋酸中和至PH值＝7，再加入叔丁醇镁(20.3g，119mmol)，再滴加DESMP(76g，193mmol)，滴毕，50-60℃保温反应6-8小时，酯化反应结束，降温，加乙酸中和，减压浓干DMF(80℃、≤5mmHg)，加入48％的氢溴酸(160g)溶匀，升温至90-100℃保温反应3-5小时，降温至20-25℃，然后加30％NaOH溶液调节PH值至3.0，降温至5-8℃析晶3小时，抽滤，得PMPA粗品43g，PMPA粗品在20-25℃下用5％盐酸溶解，再用5％氢氧化钠调PH值至2.5，降温至0-5℃，保温1h，抽滤，用水淋洗两次，100℃-105℃烘干得成品20.9g，HPLC纯度99.4％。(摩尔收率以腺嘌呤计为49％)。实施例8
氮气保护下依次投入DMF(60g)、R-碳酸丙烯酯(17.2g，168mmol)、腺嘌呤(20g，148mmol)、和NaOH(0.2g，5mmol)，升温至125-135℃，并保温反应12小时；降温至60-70℃，反应体系中加入醋酸中和至PH值＝7，再加入叔丁醇镁(20.3g，119mmol)，再滴加DESMP(76g，193mmol)，滴毕，50-60℃保温反应6-8小时，酯化反应结束，降温，加乙酸中和，减压浓干DMF(80℃、≤5mmHg)，加入48％的氢溴酸(160g)溶匀，升温至90-100℃保温反应3-5小时，降温至20-25℃，然后加30％NaOH溶液调节PH值至3.0，降温至5-8℃析晶3小时，抽滤，得PMPA粗品43g，PMPA粗品在20-25℃下用5％盐酸溶解，再用5％氨水调PH值至2.5，降温至0-5℃，保温1h，抽滤，用水淋洗两次，100℃-105℃烘干得成品23.4g，HPLC纯度98.7％。(摩尔收率以腺嘌呤计为55％)。
Claims (2)
1.一种高纯度替诺福韦的制备方法，其特征在于，该方法包括下列步骤：
氮气保护下依次投入DMF50g、R-碳酸丙烯酯17.2g、腺嘌呤20g、和NaOH0.2g，升温至125-135℃，并保温反应6-8小时；降温至60-70℃，加入叔丁醇镁20.3g，再滴加DESMP64g，滴毕，60-70℃保温反应6-8小时，酯化反应结束，降温，加乙酸中和，于80℃、≤5mmHg减压浓干DMF，加入48％的氢溴酸160g溶匀，升温至90-100℃，保温反应3-5小时，降温至20-25℃，然后加40％NaOH溶液调节pH值至3.0，降温至5-8℃析晶3小时，抽滤，得PMPA粗品48g，PMPA粗品在20-25℃下用5％盐酸140g溶解，再用5％氢氧化钠175g调pH值至2.5，降温至0-5℃，保温1h，抽滤，用水淋洗两次，100℃-105℃烘干得成品24.7g，HPLC纯度99.6％。
2.一种高纯度替诺福韦的制备方法，其特征在于，该方法包括下列步骤：
氮气保护下依次投入DMF50g、R-碳酸丙烯酯17.2g、腺嘌呤20g和NaOH0.2g，升温至125-135℃，并保温反应6-8小时；降温至60-70℃，加入叔丁醇钠17.1g，再滴加DESMP64g，滴毕，60-70℃保温反应6-8小时，酯化反应结束，降温，加乙酸中和，于80℃、≤5mmHg减压浓干DMF，加入48％的氢溴酸160g溶匀，升温至90-100℃保温反应3-5小时，降温至20-25℃，然后加40％NaOH溶液调节pH值至3.0，降温至5-8℃析晶，抽滤，得PMPA粗品46g，PMPA粗品在20-25℃下用5％盐酸140g溶解，再用5％氢氧化钠175g调pH值至3.5，降温至0-5℃，保温1.5h，抽滤，用水淋洗两次，100℃-105℃烘干得成品23.8g，HPLC纯度99.5％。
Priority Applications (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| CN201410519807.6A CN104262397B (zh) | 2014-09-30 | 2014-09-30 | 一种高纯度替诺福韦的制备方法 |
Applications Claiming Priority (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| CN201410519807.6A CN104262397B (zh) | 2014-09-30 | 2014-09-30 | 一种高纯度替诺福韦的制备方法 |
Publications (2)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| CN104262397A CN104262397A (zh) | 2015-01-07 |
| CN104262397B true CN104262397B (zh) | 2016-09-14 |
Family
ID=52154006
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| CN201410519807.6A Active CN104262397B (zh) | 2014-09-30 | 2014-09-30 | 一种高纯度替诺福韦的制备方法 |
Country Status (1)
| Country | Link |
|---|---|
| CN (1) | CN104262397B (zh) |
Families Citing this family (5)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| CN104610360A (zh) * | 2015-02-13 | 2015-05-13 | 山东新时代药业有限公司 | 一种富马酸替诺福韦二吡呋酯的制备方法 |
| CN107459534B (zh) * | 2017-08-24 | 2019-12-24 | 广东肇庆星湖生物科技股份有限公司 | 一种3-[2-(膦酰甲氧基)乙基]腺嘌呤的合成方法 |
| CN107573381A (zh) * | 2017-10-18 | 2018-01-12 | 广东肇庆星湖生物科技股份有限公司 | 一种替诺福韦的合成方法 |
| CN111116655B (zh) * | 2019-12-30 | 2022-10-25 | 天津天士力圣特制药有限公司 | 一种高光学纯度替诺福韦苄酯膦酰胺前体药物的制备方法 |
| CN114292297B (zh) * | 2021-12-21 | 2024-05-10 | 福建南方制药股份有限公司 | 一种制备抗病毒药物替诺福韦艾拉酚胺富马酸盐的方法 |
Family Cites Families (3)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| CN101870713A (zh) * | 2010-05-28 | 2010-10-27 | 杭州和素化学技术有限公司 | 一种替诺福韦酯的产业化生产工艺 |
| GB201215696D0 (en) * | 2012-09-03 | 2012-10-17 | Ithemba Pharmaceuticals Pty Ltd | A process for the preparation of (R)-9-[2-(Phosphonometh-Oxy)propyl]adenine (PMPA) |
| CN102977146B (zh) * | 2012-11-20 | 2016-04-20 | 广东肇庆星湖生物科技股份有限公司 | 一种腺嘌呤衍生物的合成方法 |
-
2014
- 2014-09-30 CN CN201410519807.6A patent/CN104262397B/zh active Active
Also Published As
| Publication number | Publication date |
|---|---|
| CN104262397A (zh) | 2015-01-07 |
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| CN104262397B (zh) | 一种高纯度替诺福韦的制备方法 | |
| CN106866553B (zh) | 一种法匹拉韦的合成方法 | |
| CN105330609B (zh) | 一种制备lcz696的方法 | |
| CN104987339A (zh) | 一种枸橼酸托法替布的合成方法 | |
| CN103739601A (zh) | 一种制备吡喹酮的方法 | |
| CN114790151B (zh) | 一种2-氰基-2-丙戊酸甲酯的复合催化制备方法 | |
| CN101952246B (zh) | 制备3-(2,2,2-三甲基肼)丙酸盐二水合物的一锅法 | |
| CN102584693B (zh) | 一种高纯度2-氯-3-氨基吡啶盐酸盐的制备方法 | |
| CN103408548B (zh) | 合成(r)-9-(2-羟基丙基)腺嘌呤的方法 | |
| WO2016067160A1 (en) | Process for preparation of azelaic acid | |
| WO2019174101A1 (zh) | 一种替诺福韦的制备方法 | |
| CN104910209B (zh) | 一种制备泰诺福韦的方法 | |
| CN105085595B (zh) | 一种脱酰基保护合成2,6‑位卤代嘌呤核苷的方法 | |
| CN104804008B (zh) | 一种工业化生产甲磺酸特拉替尼的方法 | |
| CN104876911A (zh) | 一种简易的方法合成德拉沙星 | |
| CN109810052B (zh) | 一种高选择性的阿帕替尼的简便制备方法 | |
| CN109956899B (zh) | 一种维生素b6的制备方法 | |
| EP2937331A1 (en) | A process for preparing an intermediate of vitamin b1 | |
| CN105646472A (zh) | 一种盐酸阿罗洛尔的制备方法 | |
| WO2016078584A1 (zh) | 恩曲他滨的纯化方法 | |
| WO2013178020A1 (zh) | 一种制备依曲韦林的方法及其中间体 | |
| CN104030938A (zh) | 盐酸丙帕他莫的制备方法 | |
| JP6477187B2 (ja) | ２−アミノ−６−メチルニコチン酸エステルの製造方法 | |
| CN104910033A (zh) | 一种制备5-氨基酮戊酸盐酸盐的方法 | |
| WO2020048343A1 (zh) | 一种6-糠氨基嘌呤的合成方法 |
Legal Events
| Date | Code | Title | Description |
|---|---|---|---|
| C06 | Publication | ||
| PB01 | Publication | ||
| C10 | Entry into substantive examination | ||
| SE01 | Entry into force of request for substantive examination | ||
| C14 | Grant of patent or utility model | ||
| GR01 | Patent grant | ||
| CP03 | Change of name, title or address | ||
| CP03 | Change of name, title or address |
Address after: Tiantai County, Taizhou city in Zhejiang province 317200 eight Longxing Industrial Park Road No. 1 Patentee after: Arcane Pharmaceutical Co., Ltd. Address before: 317200 Taizhou City, Zhejiang province Tiantai Industrial Park, the eight Patentee before: Shanghai Aurisco International Co., Ltd. |
|
| CP01 | Change in the name or title of a patent holder | ||
| CP01 | Change in the name or title of a patent holder |
Address after: Tiantai County, Taizhou city in Zhejiang province 317200 eight Longxing Industrial Park Road No. 1 Patentee after: Arcane pharmaceuticals, Limited by Share Ltd Address before: Tiantai County, Taizhou city in Zhejiang province 317200 eight Longxing Industrial Park Road No. 1 Patentee before: Arcane Pharmaceutical Co., Ltd. |