CN110724146B - 一种枸橼酸托法替布的制备方法 - Google Patents

一种枸橼酸托法替布的制备方法 Download PDF

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Abstract

本发明涉及药物合成领域，具体公开了一种枸橼酸托法替布的制备方法，所述制备方法包括以下步骤：S1.将化合物SM1、化合物SM2和碱性试剂溶于溶剂A中，反应得到化合物I；S2.取催化剂、溶剂B与所述化合物I混合，通入氢气，经催化氢化反应得到化合物II；S3.取活性酸酐、溶剂C与所述化合物II混合，经酰化反应得到化合物III；其中，所述活性酸酐中的R包括烷基或芳基；S4.取柠檬酸、溶剂D与所述化合物III混合，经成盐反应得到化合物T，即枸橼酸托法替布；本发明的制备方法起始原料易得，且没有使用复杂或有毒的化合物，合成工艺路线简短，各步反应操作简便，总收率及产能高，适合规模化工业生产。

Description

一种枸橼酸托法替布的制备方法
技术领域
本发明涉及药物合成领域，具体是一种枸橼酸托法替布的制备方法。
背景技术
托法替布(tofacitinib,商品名尚杰)，化学名称为3-{(3R,4R)-4-甲基-3-[甲基(7H-吡咯并 [2,3-d]嘧啶-4-基)氨基]哌啶-1-基}-3-氧代丙腈枸橼酸盐，化学式为：
Figure BDA0002259284610000011
托法替布是由美国辉瑞公司研发的一种新型Janus激酶(JAK)抑制剂，于2012年11被美国食品药品管理局(FDA)批准枸橼酸托法替尼(Xeljanz)上市，并于2017年3月被中国食品药品监督管理局批准上市，用于甲氨蝶呤疗效不足或对其无法耐受的中度或重度活动性类风湿性关节炎成年患者，也可与甲氨蝶呤或其他非生物改善病情抗风湿药联合使用。
原研企业辉瑞公司(Pfizer)在专利WO2001042246A1报道了如下所示的托法替尼的制备方法：
Figure BDA0002259284610000012
该方法以(3R,4R)-1-苄基-N,4-二甲基哌啶-3-胺二盐酸盐为原料，与2,4-二氯-7H吡咯 [2,3-D]嘧啶经亲核取代，催化氢化脱苄基保护，再与氰基乙酸-N-羟基丁二酰亚胺酯发生酰胺化反应，最后成盐得到枸椽酸托法替尼。上述路线中，所用的氰基乙酸-N-羟基丁二酰亚胺酯稳定性较差，市售较少，因此成本较高。
随后，辉瑞公司在专利号WO2007012953A2(中国专利CN101233138A)中公布了其对原工艺改进的合成路线，具体的制备方法如下：
Figure BDA0002259284610000021
该方法采用4-氯-7对甲苯磺酰基-7H-吡咯[2,3-d]嘧啶和手性哌啶胺的苯甲酰基酒石酸盐作为起始原料，经缩合、水解反应脱除对甲苯磺酰基保护基，然后经氢化反应以及与氰基乙酸乙酯的缩合反应制得托法替布。但是，该路线会产生对甲苯磺酸酯，其为已知的基因毒性杂质，在用氢氧化钠溶液水解脱除对甲苯磺酰基保护基时，存在着无法完全除去的风险。
同时，专利文献(CN201610181030.6)报道的合成路线如下所示：
Figure BDA0002259284610000022
该方法以(3R,4R)-N,4-二甲基-1-(苯基甲基)-3-哌啶胺盐酸盐为起始原料，与苄基保护的 2,4-二氯-7H吡咯[2,3-D]嘧啶耦合对接，然后经还原脱氯脱苄、对接、成盐反应得到产品托法替尼。该方法中脱氯和脱苄基过程反应时间较长，并且原料反应不彻底；同时该方法最后两步反应步骤繁琐，收率仅有67.3％。
因此，我们亟需一种能够提高反应收率、安全性以及缩短反应时间的枸橼酸托法替布的制备方法。
发明内容
本发明的目的在于克服现有技术的不足，提供一种枸橼酸托法替布的制备方法，以达到在反应条件温和的情况下，提高反应收率和缩短反应时间的效果。
本发明的目的是通过以下技术方案来实现的：一种枸橼酸托法替布的制备方法，合成路线为：
Figure BDA0002259284610000031
包括以下步骤：
S1.将化合物SM1、化合物SM2和2～5当量的碱性试剂溶于溶剂A中，反应得到化合物I；其中，所述化合物SM1和化合物SM2的摩尔比为1:1～3，反应温度为50～120℃，反应时间为3～12h；其中，所述碱性试剂中和了反应原料的酸性，并为反应提供了碱性条件，使其完成了亲核取代，达到了增强反应活性的效果；
S2.取催化剂、溶剂B与所述化合物I混合，通入氢气，经催化氢化反应得到化合物II；其中所述化合物I和催化剂的摩尔比为1:0.05～0.2；
S3.取活性酸酐、溶剂C与所述化合物II混合，经酰化反应得到化合物III；所述活性酸酐为
Figure BDA0002259284610000032
R包括烷基或芳基，所述化合物II与活性酸酐的摩尔比为1:1～2；通过所述活性酸酐取代氰基乙酸进行反应，提高了反应物的亲电性，达到了提高收率和制备效率的效果；
S4.取柠檬酸、溶剂D与所述化合物III混合，经成盐反应得到化合物T，即枸橼酸托法替布；其中，所述化合物III与柠檬酸的摩尔比为1:1～2，所述成盐反应的温度为0～90℃。
进一步地，S1中，所述溶剂A包括二氯甲烷、乙腈、N,N-二甲基甲酰胺、乙醇、甲醇和水中的一种或多种。
进一步地，S1中，所述碱性试剂包括碳酸钾、碳酸钠、碳酸氢钾、碳酸氢钠、哌啶和三乙胺中的一种，优选为能够进一步提高反应效率的碳酸氢钾或碳酸氢钠。
进一步地，S2中，取酸、催化剂、溶剂B与所述化合物I混合，通入氢气，经催化氢化反应得到化合物II；其中，所述酸包括盐酸、硫酸和醋酸中的一种。
进一步地，S2中，所述催化剂包括钯碳和氢氧化钯中的一种，所述钯碳的浓度为5％～20％，所述氢氧化钯的浓度为5％～20％；所述溶剂B包括甲醇、乙醇、叔丁醇、乙酸、乙酸乙酯和水中的一种或多种。
进一步地，S2中，所述催化氢化反应的温度为35～120℃，压力为0～100Psi，时间为3～12h。
通过上述技术方案，提高所述催化氢化反应的温度，通过加热促进反应的进行，以缩短催化氢化反应所需的时间，达到了提高反应效率的效果。
进一步地，S3中，所述活性酸酐的制备方法是将氰基乙酸、酰氯与有机溶剂混合，经反应得到所述活性酸酐；其中，所述氰基乙酸与酰氯的摩尔比为1:0.8～2，所述溶剂包括二氯乙烷和/或二氯甲烷，所述反应的温度为-20～20℃，时间为0.5～4h。
进一步地，S3中，所述溶剂C包括乙醇、甲醇、乙腈、二氯乙烷、二氯甲烷和四氢呋喃中的一种或多种，优选为可增强反应活性的非质子性溶剂。
进一步地，S3中，所述酰化反应的温度为-20～50℃，时间为10min～3h。
通过上述技术方案，由于所述活性酸酐的亲电性高于氰基乙酸，因此可以在-20～50℃下迅速高效地进行胺解得到化合物III，达到了提高反应效率的效果。
进一步地，S4中，所述溶剂D包括乙醇和水，所述乙醇和水的体积比为1～10:1。
通过上述技术方案，选用所述乙醇作为溶剂D的组成成分，达到了降低毒性和环境污染的效果。
本发明的有益效果是：
1.本发明的一种枸橼酸托法替布的制备方法，通过使用氰基乙酸和酰氯制备得到的所述活性酸酐与化合物II进行反应，提高了反应物的亲电性，使之可以在-20～50℃的温度范围内迅速高效地进行胺解，从而得到化合物III，达到了提高收率和反应效率的效果。
2.本发明的一种枸橼酸托法替布的制备方法，提高了所述催化氢化反应的温度，通过加热促进反应的进行，以缩短催化氢化反应所需的时间，达到了提高反应效率的效果。
3.本发明的一种枸橼酸托法替布的制备方法，选用乙醇和水作为所述成盐反应的溶剂，并且不会产生具有毒性的中间产物，达到了降低毒性和环境污染的效果。
附图说明
图1为本发明中所述化合物I的1H-NMR图；
图2为本发明中所述化合物I的13C-NMR图；
图3为本发明中所述化合物II的1H-NMR图；
图4为本发明中所述化合物II的13C-NMR图；
图5为本发明中所述化合物T的1H-NMR图；
图6为本发明中所述化合物T的13C-NMR图；
具体实施方式
下面结合附图进一步详细描述本发明的技术方案，但本发明的保护范围不局限于以下所述。
实施例1
一种枸橼酸托法替布的制备方法，包括以下步骤：
S1.向反应瓶中加入250g(3R,4R)-1-苄基-N,4-二甲基哌啶-3-胺二盐酸盐、270g2,4-二氯 -7H吡咯[2,3-D]嘧啶、200g碳酸钠和1000mL乙醇，搅拌并加热至50℃，TLC监测反应；待反应完全后，冷却反应液，减压浓缩，抽滤，干燥滤饼，得淡黄色固体370g；所得粗品溶于乙腈后，进行滴加过滤处理，滤饼用二氯甲烷洗涤3次，抽干并干燥，得到286g呈淡黄色固体的化合物I(收率为89.9％，HPLC纯度为95.8％)；
Mp 155-156℃；1HNMR(400MHz,Chloroform-d)δ12.15(s,1H),7.35(d,J＝5.9Hz,4H), 7.29(s,1H),7.09(t,J＝2.8Hz,1H),6.57(s,1H),5.20(s,1H),3.69(s,3H),3.54(d,J＝5.4Hz, 2H),2.92(t,J＝8.1Hz,1H),2.85–2.60(m,2H),2.27(d,J＝55.2Hz,2H),1.85–1.67(m,2H), 0.98(d,J＝6.9Hz,3H)；
13C NMR(101MHz,Chloroform-d)δ158.71,152.80,152.12,138.33,129.01,128.31,127.15, 120.29,102.70,101.37,63.53,32.90,31.36.
S2.向反应瓶中加入200g化合物I和2当量的6N盐酸溶液和500mL乙醇，随后加入7g浓度为5％的氢氧化钯，置换氮气3次；通入氢气，在温度为40℃，压力为50Psi的条件下反应，TLC监测反应；冷却后硅藻土过滤，滤饼用乙醇依次洗涤，抽干，合并滤液，减压浓缩；向浓缩液中加入100mL水，搅拌溶解，加入浓度为10％的碳酸钠水溶液调节pH≥9；二氯甲烷萃取3次，合并二氯甲烷层，使用饱和食盐水洗涤，收集二氯甲烷层，减压浓缩，得114g化合物II(收率为85.8％，HPLC纯度为99.2％)；
Mp 154-156℃；1HNMR(400MHz,Chloroform-d)δ11.97(s,1H),8.31(s,1H),7.06(d,J＝ 3.6Hz,1H),6.53(d,J＝3.6Hz,1H),4.89(dt,J＝9.5,4.3Hz,1H),3.39(s,3H),3.27(dd,J＝12.0, 9.4Hz,1H),3.04(dd,J＝12.0,4.1Hz,1H),2.93(ddd,J＝13.4,10.7,3.1Hz,1H),2.85(dt,J＝8.3, 4.3Hz,1H),2.50(h,J＝6.8,4.6Hz,2H),1.89(ddt,J＝15.0,10.1,4.5Hz,1H),1.61(dt,J＝13.9, 4.0Hz,1H),1.07(d,J＝7.1Hz,3H)；
13C NMR(101MHz,Chloroform-d)δ157.68,151.77,150.66,120.07,102.82,102.13,56.04, 45.95,42.08,34.44,33.18,32.17,14.09.
S3.向反应瓶中加入70g氰基乙酸、100mL二氯甲烷和17g碳酸钠；最后加入乙酰氯，在室温下搅拌30min，制得活性酸酐，活性酸酐的R为甲基；向另一反应瓶中加入100g化合物II和250mL四氢呋喃，然后滴加70g活性酸酐；滴加完毕后，升温至50℃，TLC监测反应；反应完全后，加入饱和氢氧化钠水溶液调节pH>11，移至室温，使用二氯甲烷萃取3 次，收集二氯甲烷层，减压浓缩，得110g化合物III(收率为86.4％，HPLC纯度为99.4％)；
1HNMR(400MHz,Chloroform-d)δ11.66(s,1H),8.27–7.89(m,1H),7.14(d,J＝2.9Hz, 1H),6.56(d,J＝3.0Hz,1H),5.04–4.65(m,1H),4.21–3.54(m,4H),3.45–3.30(m,2H),3.26(s, 3H),2.48–2.28(m,1H),1.89–1.64(m,1H),1.63–1.47(m,1H),1.00(d,J＝7.0Hz,3H)；
13C NMR(101MHz,DMSO-d6)δ161.58,161.40,156.96,156.90,151.72,151.68,150.47, 120.74,116.21,116.16,102.32,102.22,101.73,101.71,53.51,52.76,45.19,42.44,41.79,38.08, 34.04,33.96,31.16,30.99,30.90,30.06,24.92,24.87,13.72,13.39.
S4.向反应瓶中加入100g化合物III、70g枸橼酸、900mL乙醇和100mL水，降温至0℃，搅拌下有白色固体析出；过滤，滤饼用乙醇和水洗涤并抽干，得145g呈白色固体的化合物T，即枸椽酸托法替尼(收率为89.8％，HPLC纯度为99.8％)。
Mp206-208℃；1HNMR(400MHz,DMSO-d6)δ11.66(s,1H),8.10(d,J＝5.5Hz,1H),7.13(d,J＝3.5Hz,1H),6.56(d,J＝3.5Hz,1H),4.89–4.79(m,1H),4.08(d,J＝5.4Hz,2H),3.91(dd,J＝12.9,4.2Hz,1H),3.67–3.61(m,1H),3.39(q,J＝5.4,4.7Hz,2H),3.24(s,3H),2.75 (d,J＝15.3Hz,2H),2.64(d,J＝15.5Hz,2H),2.36(dd,J＝11.5,5.7Hz,1H),1.86–1.64(m,1H), 1.62–1.49(m,1H),0.99(d,J＝7.0Hz,3H；
13C NMR(101MHz,DMSO-d6)δ175.06,171.75,162.06,161.88,157.32,157.28,151.96, 151.90,150.79,121.31,116.71,116.66,102.76,102.66,102.33,102.28,72.88,54.06,53.30,45.61, 43.20,42.89,42.24,38.53,34.56,34.46,31.60,31.43,31.34,30.51,25.39,25.33,14.18,13.84.
实施例2
一种枸橼酸托法替布的制备方法，包括以下步骤：
S1.向反应瓶中加入150g(3R,4R)-1-苄基-N,4-二甲基哌啶-3-胺二盐酸盐、170g2,4-二氯 -7H吡咯[2,3-D]嘧啶、115g三乙胺和500mL水，搅拌并加热至100℃，TLC监测反应；待反应完全后，冷却反应液，水层用1000mL乙酸乙酯萃取两次，合并有机相，无水硫酸镁干燥，减压浓缩，得到165g呈淡黄色固体的化合物I(收率为86.4％，HPLC纯度为94.6％)；
Mp 155-156℃；1HNMR(400MHz,Chloroform-d)δ12.15(s,1H),7.35(d,J＝5.9Hz,4H), 7.29(s,1H),7.09(t,J＝2.8Hz,1H),6.57(s,1H),5.20(s,1H),3.69(s,3H),3.54(d,J＝5.4Hz, 2H),2.92(t,J＝8.1Hz,1H),2.85–2.60(m,2H),2.27(d,J＝55.2Hz,2H),1.85–1.67(m,2H), 0.98(d,J＝6.9Hz,3H)；
13C NMR(101MHz,Chloroform-d)δ158.71,152.80,152.12,138.33,129.01,128.31,127.15, 120.29,102.70,101.37,63.53,32.90,31.36.
S2.向反应瓶中加入160g化合物I和2当量的7N醋酸溶液和1000mL叔丁醇，再加入12g浓度为20％的钯碳，置换氮气3次；通入氢气，在压力为0Psi，温度为90℃的条件下反应，TLC监测反应；冷却后硅藻土过滤，滤饼用叔丁醇依次洗涤，抽干，合并滤液，减压浓缩；向浓缩液中加入100mL水，搅拌溶解，加入浓度为10％的碳酸钾溶液调节pH≥9；二氯甲烷萃取3次，合并二氯甲烷层，饱和食盐水洗涤，收集二氯甲烷层，减压浓缩，得100g化合物II(收率为94.1％，HPLC纯度为95.7％)；
Mp 154-156℃；1HNMR(400MHz,Chloroform-d)δ11.97(s,1H),8.31(s,1H),7.06(d,J＝ 3.6Hz,1H),6.53(d,J＝3.6Hz,1H),4.89(dt,J＝9.5,4.3Hz,1H),3.39(s,3H),3.27(dd,J＝12.0, 9.4Hz,1H),3.04(dd,J＝12.0,4.1Hz,1H),2.93(ddd,J＝13.4,10.7,3.1Hz,1H),2.85(dt,J＝8.3, 4.3Hz,1H),2.50(h,J＝6.8,4.6Hz,2H),1.89(ddt,J＝15.0,10.1,4.5Hz,1H),1.61(dt,J＝13.9, 4.0Hz,1H),1.07(d,J＝7.1Hz,3H)；
13C NMR(101MHz,Chloroform-d)δ157.68,151.77,150.66,120.07,102.82,102.13,56.04, 45.95,42.08,34.44,33.18,32.17,14.09.
S3.向反应瓶中加入70g氰基乙酸和100mL二氯甲烷，在室温下滴加三乙胺23mL；最后加入乙酰氯，在10℃下搅拌1h，制得活性酸酐，活性酸酐的R为甲基；向另一反应瓶中加入90g化合物II，200mL乙腈，然后滴加80g氰基乙酸酐；滴加完毕后，升温至50℃， TLC监测反应；反应完全后，饱和氢氧化钾水溶液调节pH>11，移至室温，使用乙酸乙酯萃取3次，收集乙酸乙酯层，无水硫酸钠干燥，减压浓缩，得103g化合物III(收率为89.9％， HPLC纯度为92.4％)；
1HNMR(400MHz,Chloroform-d)δ11.66(s,1H),8.27–7.89(m,1H),7.14(d,J＝2.9Hz, 1H),6.56(d,J＝3.0Hz,1H),5.04–4.65(m,1H),4.21–3.54(m,4H),3.45–3.30(m,2H),3.26(s, 3H),2.48–2.28(m,1H),1.89–1.64(m,1H),1.63–1.47(m,1H),1.00(d,J＝7.0Hz,3H)；
13C NMR(101MHz,DMSO-d6)δ161.58,161.40,156.96,156.90,151.72,151.68,150.47, 120.74,116.21,116.16,102.32,102.22,101.73,101.71,53.51,52.76,45.19,42.44,41.79,38.08, 34.04,33.96,31.16,30.99,30.90,30.06,24.92,24.87,13.72,13.39.
S4.向反应瓶中加入80g化合物III、60g枸橼酸、500mL乙醇和200mL水，降温至0℃，搅拌下有白色固体析出；过滤，滤饼用水洗涤并抽干，得118g呈白色固体的化合物T，即枸椽酸托法替尼(收率为91.4％，HPLC纯度为91.8％)。
Mp206-208℃；1HNMR(400MHz,DMSO-d6)δ11.66(s,1H),8.10(d,J＝5.5Hz,1H),7.13(d,J＝3.5Hz,1H),6.56(d,J＝3.5Hz,1H),4.89–4.79(m,1H),4.08(d,J＝5.4Hz,2H),3.91(dd,J＝12.9,4.2Hz,1H),3.67–3.61(m,1H),3.39(q,J＝5.4,4.7Hz,2H),3.24(s,3H),2.75 (d,J＝15.3Hz,2H),2.64(d,J＝15.5Hz,2H),2.36(dd,J＝11.5,5.7Hz,1H),1.86–1.64(m,1H), 1.62–1.49(m,1H),0.99(d,J＝7.0Hz,3H；
13C NMR(101MHz,DMSO-d6)δ175.06,171.75,162.06,161.88,157.32,157.28,151.96, 151.90,150.79,121.31,116.71,116.66,102.76,102.66,102.33,102.28,72.88,54.06,53.30,45.61, 43.20,42.89,42.24,38.53,34.56,34.46,31.60,31.43,31.34,30.51,25.39,25.33,14.18,13.84.
实施例3
一种枸橼酸托法替布的制备方法，包括以下步骤：
S1.向反应瓶中加入200g(3R,4R)-1-苄基-N,4-二甲基哌啶-3-胺二盐酸盐、220g2,4-二氯-7H吡咯[2,3-D]嘧啶、120g哌啶和800mL水，搅拌并加热至100℃，TLC监测反应；待反应完全后，冷却反应液，水层用1000mL乙酸乙酯萃取两次，合并有机相，无水硫酸镁干燥，减压浓缩，得到225g呈淡黄色固体的化合物I(收率为88.4％，HPLC纯度为98.4％)；
Mp 155-156℃；1HNMR(400MHz,Chloroform-d)δ12.15(s,1H),7.35(d,J＝5.9Hz,4H), 7.29(s,1H),7.09(t,J＝2.8Hz,1H),6.57(s,1H),5.20(s,1H),3.69(s,3H),3.54(d,J＝5.4Hz, 2H),2.92(t,J＝8.1Hz,1H),2.85–2.60(m,2H),2.27(d,J＝55.2Hz,2H),1.85–1.67(m,2H), 0.98(d,J＝6.9Hz,3H)；
13C NMR(101MHz,Chloroform-d)δ158.71,152.80,152.12,138.33,129.01,128.31,127.15, 120.29,102.70,101.37,63.53,32.90,31.36.
S2.向反应瓶中加入170g化合物I和2当量3N的硫酸溶液和1000mL乙醇，随后加入13g浓度为20％的钯碳，置换氮气3次；通入氢气，在压力为60Psi，温度为110℃的条件下反应，TLC监测反应；冷却后硅藻土过滤，滤饼用乙醇依次洗涤，抽干，合并滤液，减压浓缩；向浓缩液中加入100mL水，搅拌溶解，加入浓度为10％的碳酸钾溶液调节pH≥9；二氯甲烷萃取3次，合并二氯甲烷层，饱和食盐水洗涤，收集二氯甲烷层，减压浓缩，得102g化合物II(收率为90.3％，HPLC纯度为97.9％)；
Mp 154-156℃；1HNMR(400MHz,Chloroform-d)δ11.97(s,1H),8.31(s,1H),7.06(d,J＝ 3.6Hz,1H),6.53(d,J＝3.6Hz,1H),4.89(dt,J＝9.5,4.3Hz,1H),3.39(s,3H),3.27(dd,J＝12.0, 9.4Hz,1H),3.04(dd,J＝12.0,4.1Hz,1H),2.93(ddd,J＝13.4,10.7,3.1Hz,1H),2.85(dt,J＝8.3, 4.3Hz,1H),2.50(h,J＝6.8,4.6Hz,2H),1.89(ddt,J＝15.0,10.1,4.5Hz,1H),1.61(dt,J＝13.9, 4.0Hz,1H),1.07(d,J＝7.1Hz,3H)；
13C NMR(101MHz,Chloroform-d)δ157.68,151.77,150.66,120.07,102.82,102.13,56.04, 45.95,42.08,34.44,33.18,32.17,14.09.
S3.向反应瓶中加入70g氰基乙酸和100mL二氯甲烷，在室温下滴加三乙胺23mL；最后加入乙酰氯，在室温下搅拌40min，制得活性酸酐，活性酸酐的R为甲基；向另一反应瓶中加入95g化合物II，200mL四氢呋喃，然后滴加90g活性酸酐；滴加完毕后，升温至45℃反应，TLC监测反应；反应完全后，饱和碳酸钠水溶液调节pH>11，移至室温，使用二氯甲烷萃取3次，收集二氯甲烷层，无水硫酸钠干燥，减压浓缩，得106g化合物III(收率为87.6％， HPLC纯度为98.1％)；
1HNMR(400MHz,Chloroform-d)δ11.66(s,1H),8.27–7.89(m,1H),7.14(d,J＝2.9Hz, 1H),6.56(d,J＝3.0Hz,1H),5.04–4.65(m,1H),4.21–3.54(m,4H),3.45–3.30(m,2H),3.26(s, 3H),2.48–2.28(m,1H),1.89–1.64(m,1H),1.63–1.47(m,1H),1.00(d,J＝7.0Hz,3H)；
13C NMR(101MHz,DMSO-d6)δ161.58,161.40,156.96,156.90,151.72,151.68,150.47, 120.74,116.21,116.16,102.32,102.22,101.73,101.71,53.51,52.76,45.19,42.44,41.79,38.08, 34.04,33.96,31.16,30.99,30.90,30.06,24.92,24.87,13.72,13.39.
S4.向反应瓶中加入100g化合物III、75g枸橼酸、500mL乙醇和200mL水，降温至0℃，搅拌下有白色固体析出；过滤，滤饼用水洗涤并抽干，得149g呈白色固体的化合物T，即枸椽酸托法替尼(收率为92.3％，HPLC纯度为97.8％)。
Mp 206-208℃；1HNMR(400MHz,DMSO-d6)δ11.66(s,1H),8.10(d,J＝5.5Hz,1H),7.13(d,J＝3.5Hz,1H),6.56(d,J＝3.5Hz,1H),4.89–4.79(m,1H),4.08(d,J＝5.4Hz,2H),3.91(dd,J＝12.9,4.2Hz,1H),3.67–3.61(m,1H),3.39(q,J＝5.4,4.7Hz,2H),3.24(s,3H),2.75 (d,J＝15.3Hz,2H),2.64(d,J＝15.5Hz,2H),2.36(dd,J＝11.5,5.7Hz,1H),1.86–1.64(m,1H), 1.62–1.49(m,1H),0.99(d,J＝7.0Hz,3H；
13C NMR(101MHz,DMSO-d6)δ175.06,171.75,162.06,161.88,157.32,157.28,151.96, 151.90,150.79,121.31,116.71,116.66,102.76,102.66,102.33,102.28,72.88,54.06,53.30,45.61, 43.20,42.89,42.24,38.53,34.56,34.46,31.60,31.43,31.34,30.51,25.39,25.33,14.18,13.84.
实施例4
一种枸橼酸托法替布的制备方法，包括以下步骤：
S1.向反应瓶中加入180g(3R,4R)-1-苄基-N,4-二甲基哌啶-3-胺二盐酸盐、200g2,4-二氯-7H吡咯[2,3-D]嘧啶、153g碳酸钾和650mL水，搅拌并加热至90℃，TLC监测反应；待反应完全后，冷却反应液，水层用1000mL乙酸乙酯萃取两次，合并有机相，无水硫酸镁干燥，减压浓缩，得到205g呈淡黄色固体的化合物I(收率为89.5％，HPLC纯度为95.3％)；
Mp 155-156℃；1HNMR(400MHz,Chloroform-d)δ12.15(s,1H),7.35(d,J＝5.9Hz,4H), 7.29(s,1H),7.09(t,J＝2.8Hz,1H),6.57(s,1H),5.20(s,1H),3.69(s,3H),3.54(d,J＝5.4Hz, 2H),2.92(t,J＝8.1Hz,1H),2.85–2.60(m,2H),2.27(d,J＝55.2Hz,2H),1.85–1.67(m,2H), 0.98(d,J＝6.9Hz,3H)；
13C NMR(101MHz,Chloroform-d)δ158.71,152.80,152.12,138.33,129.01,128.31,127.15, 120.29,102.70,101.37,63.53,32.90,31.36.
S2.向反应瓶中加入190g化合物I和2当量5N的盐酸溶液和1000mL水，随后加入14g浓度为20％的钯碳，置换氮气3次；通入氢气，在压力为40Psi，温度为120℃的条件下反应，TLC监测反应；冷却后硅藻土过滤，滤饼用水依次洗涤，抽干，合并滤液，减压浓缩；向浓缩液中加入100mL水，搅拌溶解，加入浓度为10％的碳酸钾溶液调节pH≥9；二氯甲烷萃取3次，合并二氯甲烷层，饱和食盐水洗涤，收集二氯甲烷层，减压浓缩，得112g化合物 II(收率为88.7％，HPLC纯度为93.6％)；
Mp 154-156℃；1HNMR(400MHz,Chloroform-d)δ11.97(s,1H),8.31(s,1H),7.06(d,J＝ 3.6Hz,1H),6.53(d,J＝3.6Hz,1H),4.89(dt,J＝9.5,4.3Hz,1H),3.39(s,3H),3.27(dd,J＝12.0, 9.4Hz,1H),3.04(dd,J＝12.0,4.1Hz,1H),2.93(ddd,J＝13.4,10.7,3.1Hz,1H),2.85(dt,J＝8.3, 4.3Hz,1H),2.50(h,J＝6.8,4.6Hz,2H),1.89(ddt,J＝15.0,10.1,4.5Hz,1H),1.61(dt,J＝13.9, 4.0Hz,1H),1.07(d,J＝7.1Hz,3H)；
13C NMR(101MHz,Chloroform-d)δ157.68,151.77,150.66,120.07,102.82,102.13,56.04, 45.95,42.08,34.44,33.18,32.17,14.09.
S3.向反应瓶中加入70g氰基乙酸和100mL二氯甲烷，在室温下滴加哌啶18mL；最后加入苯甲酰氯，在室温下搅拌40min，制得活性酸酐，活性酸酐的R为苯基；向另一反应瓶中加入105g化合物II，200mL四氢呋喃，然后滴加50g活性酸酐；滴加完毕后，升温至45℃反应，TLC监测反应；反应完全后，饱和碳酸钠水溶液调节pH>11，移至室温，使用二氯甲烷萃取3次，收集二氯甲烷层，无水硫酸钠干燥，减压浓缩，得118g化合物III(收率为88.26％， HPLC纯度为91.5％)；
1HNMR(400MHz,Chloroform-d)δ11.66(s,1H),8.27–7.89(m,1H),7.14(d,J＝2.9Hz, 1H),6.56(d,J＝3.0Hz,1H),5.04–4.65(m,1H),4.21–3.54(m,4H),3.45–3.30(m,2H),3.26(s, 3H),2.48–2.28(m,1H),1.89–1.64(m,1H),1.63–1.47(m,1H),1.00(d,J＝7.0Hz,3H)；
13C NMR(101MHz,DMSO-d6)δ161.58,161.40,156.96,156.90,151.72,151.68,150.47, 120.74,116.21,116.16,102.32,102.22,101.73,101.71,53.51,52.76,45.19,42.44,41.79,38.08, 34.04,33.96,31.16,30.99,30.90,30.06,24.92,24.87,13.72,13.39.
S4.向反应瓶中加入110g化合物III、82g枸橼酸、500mL乙醇和200mL水，降温至0℃，搅拌下有白色固体析出；过滤，滤饼用水洗涤并抽干，得164g呈白色固体的化合物T，即枸椽酸托法替尼(收率为92.3％，HPLC纯度为98.6％)。
Mp 206-208℃；1HNMR(400MHz,DMSO-d6)δ11.66(s,1H),8.10(d,J＝5.5Hz,1H),7.13(d,J＝3.5Hz,1H),6.56(d,J＝3.5Hz,1H),4.89–4.79(m,1H),4.08(d,J＝5.4Hz,2H),3.91(dd,J＝12.9,4.2Hz,1H),3.67–3.61(m,1H),3.39(q,J＝5.4,4.7Hz,2H),3.24(s,3H),2.75 (d,J＝15.3Hz,2H),2.64(d,J＝15.5Hz,2H),2.36(dd,J＝11.5,5.7Hz,1H),1.86–1.64(m,1H), 1.62–1.49(m,1H),0.99(d,J＝7.0Hz,3H；
13C NMR(101MHz,DMSO-d6)δ175.06,171.75,162.06,161.88,157.32,157.28,151.96, 151.90,150.79,121.31,116.71,116.66,102.76,102.66,102.33,102.28,72.88,54.06,53.30,45.61, 43.20,42.89,42.24,38.53,34.56,34.46,31.60,31.43,31.34,30.51,25.39,25.33,14.18,13.84.
实施例5
一种枸橼酸托法替布的制备方法，包括以下步骤：
S1.向反应瓶中加入200g(3R,4R)-1-苄基-N,4-二甲基哌啶-3-胺二盐酸盐、220g2,4-二氯-7H吡咯[2,3-D]嘧啶、160g碳酸氢钠和500mL水，搅拌并加热至80℃，TLC监测反应；待反应完全后，冷却反应液，水层用1000mL乙酸乙酯萃取两次，合并有机相，无水硫酸镁干燥，减压浓缩，得到224g呈淡黄色固体的化合物I(收率为88.02％，HPLC纯度为99.3％)；
Mp 155-156℃；1HNMR(400MHz,Chloroform-d)δ12.15(s,1H),7.35(d,J＝5.9Hz,4H), 7.29(s,1H),7.09(t,J＝2.8Hz,1H),6.57(s,1H),5.20(s,1H),3.69(s,3H),3.54(d,J＝5.4Hz, 2H),2.92(t,J＝8.1Hz,1H),2.85–2.60(m,2H),2.27(d,J＝55.2Hz,2H),1.85–1.67(m,2H), 0.98(d,J＝6.9Hz,3H)；
13C NMR(101MHz,Chloroform-d)δ158.71,152.80,152.12,138.33,129.01,128.31,127.15, 120.29,102.70,101.37,63.53,32.90,31.36.
S2.向反应瓶中加入220g化合物I和2当量的4N硫酸溶液和1000mL水，随后加入16g浓度为20％的钯碳，置换氮气3次；通入氢气，在压力为20Psi，温度为120℃的条件下反应，TLC监测反应；冷却后硅藻土过滤，滤饼用水依次洗涤，抽干，合并滤液，减压浓缩；向浓缩液中加入100mL水，搅拌溶解，加入浓度为10％的碳酸钾溶液调节pH≥9；二氯甲烷萃取 3次，合并二氯甲烷层，饱和食盐水洗涤，收集二氯甲烷层，减压浓缩，得131g化合物II(收率为89.67％，HPLC纯度为92.8％)；
Mp 154-156℃；1HNMR(400MHz,Chloroform-d)δ11.97(s,1H),8.31(s,1H),7.06(d,J＝ 3.6Hz,1H),6.53(d,J＝3.6Hz,1H),4.89(dt,J＝9.5,4.3Hz,1H),3.39(s,3H),3.27(dd,J＝12.0, 9.4Hz,1H),3.04(dd,J＝12.0,4.1Hz,1H),2.93(ddd,J＝13.4,10.7,3.1Hz,1H),2.85(dt,J＝8.3, 4.3Hz,1H),2.50(h,J＝6.8,4.6Hz,2H),1.89(ddt,J＝15.0,10.1,4.5Hz,1H),1.61(dt,J＝13.9, 4.0Hz,1H),1.07(d,J＝7.1Hz,3H)；
13C NMR(101MHz,Chloroform-d)δ157.68,151.77,150.66,120.07,102.82,102.13,56.04, 45.95,42.08,34.44,33.18,32.17,14.09.
S3.向反应瓶中加入100g氰基乙酸和150mL二氯甲烷，在室温下滴加三乙胺32mL；最后加入三甲基乙酰氯，在室温下搅拌20min，制得活性酸酐，活性酸酐的R为叔丁基；向另一反应瓶中加入125g化合物II，300mL二氯甲烷，然后滴加100g活性酸酐；滴加完毕后，在-20℃下反应，TLC监测反应；反应完全后，饱和碳酸钠水溶液调节pH>11，移至室温，使用二氯甲烷萃取3次，收集二氯甲烷层，无水硫酸钠干燥，减压浓缩，得139g化合物III(收率为87.3％，HPLC纯度为99.8％)；
1HNMR(400MHz,Chloroform-d)δ11.66(s,1H),8.27–7.89(m,1H),7.14(d,J＝2.9Hz, 1H),6.56(d,J＝3.0Hz,1H),5.04–4.65(m,1H),4.21–3.54(m,4H),3.45–3.30(m,2H),3.26(s, 3H),2.48–2.28(m,1H),1.89–1.64(m,1H),1.63–1.47(m,1H),1.00(d,J＝7.0Hz,3H)；
13C NMR(101MHz,DMSO-d6)δ161.58,161.40,156.96,156.90,151.72,151.68,150.47, 120.74,116.21,116.16,102.32,102.22,101.73,101.71,53.51,52.76,45.19,42.44,41.79,38.08, 34.04,33.96,31.16,30.99,30.90,30.06,24.92,24.87,13.72,13.39.
S4.向反应瓶中加入130g化合物III、90g枸橼酸、1000mL乙醇和200mL水，降温至0℃，搅拌下有白色固体析出；过滤，滤饼用水洗涤并抽干，得192g呈白色固体的化合物T，即枸椽酸托法替尼(收率为91.5％，HPLC纯度为98.4％)。
Mp 206-208℃；1HNMR(400MHz,DMSO-d6)δ11.66(s,1H),8.10(d,J＝5.5Hz,1H),7.13(d,J＝3.5Hz,1H),6.56(d,J＝3.5Hz,1H),4.89–4.79(m,1H),4.08(d,J＝5.4Hz,2H),3.91(dd,J＝12.9,4.2Hz,1H),3.67–3.61(m,1H),3.39(q,J＝5.4,4.7Hz,2H),3.24(s,3H),2.75 (d,J＝15.3Hz,2H),2.64(d,J＝15.5Hz,2H),2.36(dd,J＝11.5,5.7Hz,1H),1.86–1.64(m,1H), 1.62–1.49(m,1H),0.99(d,J＝7.0Hz,3H；
13C NMR(101MHz,DMSO-d6)δ175.06,171.75,162.06,161.88,157.32,157.28,151.96, 151.90,150.79,121.31,116.71,116.66,102.76,102.66,102.33,102.28,72.88,54.06,53.30,45.61, 43.20,42.89,42.24,38.53,34.56,34.46,31.60,31.43,31.34,30.51,25.39,25.33,14.18,13.84.
以上所述仅是本发明的优选实施方式，应当理解本发明并非局限于本文所披露的形式，不应看作是对其他实施例的排除，而可用于各种其他组合、修改和环境，并能够在本文所述构想范围内，通过上述教导或相关领域的技术或知识进行改动。而本领域人员所进行的改动和变化不脱离本发明的精神和范围，则都应在本发明所附权利要求的保护范围内。

Claims (10)

1.一种枸橼酸托法替布的制备方法，其特征在于：合成方法为：
Figure FDA0003469314260000011
包括以下步骤：
S1.将化合物SM1、化合物SM2和碱性试剂溶于溶剂A中，反应得到化合物I；
S2.取催化剂、溶剂B与所述化合物I混合，通入氢气，经催化氢化反应得到化合物II；
S3.取活性酸酐、溶剂C与所述化合物II混合，经酰化反应得到化合物III；所述活性酸为
Figure FDA0003469314260000012
R为烷基或芳基；
S4.取柠檬酸、溶剂D与所述化合物III混合，经成盐反应得到化合物T，即枸橼酸托法替布。
2.根据权利要求1所述的一种枸橼酸托法替布的制备方法，其特征在于：S1中，所述溶剂A为二氯甲烷、乙腈、N,N-二甲基甲酰胺、乙醇、甲醇和水中的一种或多种。
3.根据权利要求1所述的一种枸橼酸托法替布的制备方法，其特征在于：S1中，所述碱性试剂为碳酸钾、碳酸钠、碳酸氢钾、碳酸氢钠、哌啶和三乙胺中的一种。
4.根据权利要求1所述的一种枸橼酸托法替布的制备方法，其特征在于：S2中，取酸、催化剂、溶剂B与所述化合物I混合，通入氢气，经催化氢化反应得到化合物II。
5.根据权利要求1所述的一种枸橼酸托法替布的制备方法，其特征在于：S2中，所述催化剂为钯碳和氢氧化钯中的一种；所述溶剂B为甲醇、乙醇、叔丁醇、乙酸、乙酸乙酯和水中的一种或多种。
6.根据权利要求1所述的一种枸橼酸托法替布的制备方法，其特征在于：S2中，所述催化氢化反应的温度为35～120℃，压力为0～100Psi，时间为3～12h。
7.根据权利要求1所述的一种枸橼酸托法替布的制备方法，其特征在于：S3中，所述活性酸酐的制备方法是将氰基乙酸、酰氯与有机溶剂混合，经反应得到所述活性酸酐，所述溶剂为二氯乙烷和/或二氯甲烷。
8.根据权利要求1所述的一种枸橼酸托法替布的制备方法，其特征在于：S3中，所述溶剂C为乙醇、甲醇、乙腈、二氯乙烷、二氯甲烷和四氢呋喃中的一种或多种。
9.根据权利要求1所述的一种枸橼酸托法替布的制备方法，其特征在于：S3中，所述酰化反应的温度为-20～50℃。
10.根据权利要求1所述的一种枸橼酸托法替布的制备方法，其特征在于：S4中，所述溶剂D为乙醇和水，所述乙醇和水的体积比为1～10：1。
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