CN108358929A - 一种枸橼酸托法替布的精制方法 - Google Patents

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谢福佳
张勇
孟繁柯
崇庆雷
李明凤
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    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D487/00—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, not provided for by groups C07D451/00 - C07D477/00
    • C07D487/02—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, not provided for by groups C07D451/00 - C07D477/00 in which the condensed system contains two hetero rings
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Abstract

本发明提供一种枸橼酸托法替布3‑{（3R,4R）‑4‑甲基‑3‑[甲基‑（7H‑吡咯并[2,3‑d]嘧啶‑4‑基）‑氨基]‑哌啶‑1‑基}‑3‑氧代‑丙腈，2‑羟基丙烷‑1,2,3‑三羧酸盐（1:1）的有效去除杂质及溶剂残留的精制方法，该精制方法，成本低，操作简便，所得产品晶型与原研A晶型一致。

Description

一种枸橼酸托法替布的精制方法
技术领域
本发明涉及化合物式（Ⅰ）3-{（3R,4R）-4-甲基-3-[甲基-（7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-4-基）-氨基]-哌啶-1-基}-3-氧代-丙腈，2-羟基丙烷-1,2,3-三羧酸盐（1:1）[下文中简称为枸橼酸托法替布]的精制方法。
背景技术
枸橼酸托法替布（商品名：Xeljanz）由美国辉瑞公司研发，于2012年11月06日被FDA获准在美国上市。
原研专利CN101233138A公布了其制备方法，由化合物式（Ⅱ）N-甲基-N-（（3R,4R）-4-甲基哌啶-3-基）-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-4-胺与氰基乙酸乙酯缩合，反应完成后加入枸橼酸成盐一锅化制备化合物式（Ⅰ），所得成品存在较多杂质，成品丙酮溶剂残留不易通过干燥去除，外购原研片经检测发现杂质数目较多，单杂大于0.1%有3个，总杂0.66%；
我们对化合物式（Ⅰ）精制方法进行筛选，使用纯化水重结晶，所得产品纯度大于99.90%，收率高于90.0%。
发明内容
本发明的目的是提供枸橼酸托法替布成品化合物式（Ⅰ）的有效去除杂质及溶剂残留的精制方法。
为了达到如上目的，本发明采取如下技术方案：
一种枸橼酸托法替布化合物式（Ⅰ）的有效去除杂质及溶剂残留的精制方法,包括如下过程
将化合物式（Ⅰ）加入反应瓶中，加入纯化水，搅拌升温溶清，降温结晶，过滤干燥，得到目标产物化合物式（Ⅰ）
采用如上技术方案的本发明，相对于现有的技术有如下有益效果：
化合物式（Ⅰ）的精制方法可有效去除杂质和溶剂残留，所得产品纯度高于99.90%，且操作简便，成本低，所得目标产物晶型与原研一致，适合放大生产。
附图说明：图1是化合物式（Ⅰ）3-{（3R,4R）-4-甲基-3-[甲基-（7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-4-基）-氨基]-哌啶-1-基}-3-氧代-丙腈，2-羟基丙烷-1,2,3-三羧酸盐（1:1）原研片液相谱图；
图2是实施例2化合物式（Ⅰ）3-{（3R,4R）-4-甲基-3-[甲基-（7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-4-基）-氨基]-哌啶-1-基}-3-氧代-丙腈，2-羟基丙烷-1,2,3-三羧酸盐（1:1）液相谱图；
图3是化合物式（Ⅰ）3-{（3R,4R）-4-甲基-3-[甲基-（7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-4-基）-氨基]-哌啶-1-基}-3-氧代-丙腈，2-羟基丙烷-1,2,3-三羧酸盐（1:1）质谱图；
图4是化合物式（Ⅰ）3-{（3R,4R）-4-甲基-3-[甲基-（7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-4-基）-氨基]-哌啶-1-基}-3-氧代-丙腈，2-羟基丙烷-1,2,3-三羧酸盐（1:1）氢谱图；
以下通过实施例形式再对本发明的内容做进一步详细说明，但不应就此理解为本发明上述主题范围内仅限于以下实施例。在不脱离本发明上述技术前提下，根据本领域普通技术知识和惯用手段做出的相应替换或变更的修改，均包括在本发明内。
实施例1
将400g化合物式（Ⅰ）的粗品加入30L反应釜中，加入12L纯化水，升温至80℃，粗品溶清，缓慢降温结晶，45℃开始析出白色固体，继续降温至10-15℃，结晶1h，过滤，滤饼200g纯化水洗涤，收集滤饼60℃减压干燥至干，得340g白色固体产品，收率85.0%。
实施例2
将400g化合物式（Ⅰ）的粗品加入30L反应釜中，加入8L纯化水，升温至100℃，粗品溶清，缓慢降温结晶，50℃开始析出白色固体，继续降温至10-15℃，结晶1h，过滤，滤饼200g纯化水洗涤，收集滤饼60℃减压干燥至干，得364g白色固体产品，收率91.0%，纯度99.98%。
液相检测条件如下：
色谱柱：C18柱
色谱条件：流动相A:磷酸盐溶液（0.03mol/L磷酸二氢钾）：乙腈（90:10）
流动相B:乙腈
洗脱梯度：
流速1.0ml/min，波长287nm，柱温30℃，稀释液0.03mol/L磷酸二氢钾-甲醇（90:10）。

Claims (5)

1.一种枸橼酸托法替布化合物式（Ⅰ）的精制方法，包括如下过程：将化合物式（Ⅰ）加入反应瓶中，加入纯化水，搅拌升温溶清，降温结晶，过滤干燥，得到目标产物化合物式（Ⅰ）
。
2.权利要求1所述的化合物式（Ⅰ）的精制方法，其特征在于精制溶剂为水。
3.权利要求1所述的化合物式（Ⅰ）的精制方法，其特征在于水重量比为20-60倍，其中优选20倍。
4.权利要求1所述的化合物式（Ⅰ）的精制方法，其特征在于将化合物式（Ⅰ）加入水中，升温至80-100℃，搅拌溶清，再降温至5-10℃结晶，抽滤，干燥得到成品。
5.权利要求1所述的化合物式（Ⅰ）的精制方法，其特征在于降温结晶降温速率为5℃/h-20℃/h，其中优选10℃/h。
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