CN101962367B - 一种盐酸苯达莫司汀的提纯方法 - Google Patents

一种盐酸苯达莫司汀的提纯方法 Download PDF

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Abstract

本发明公开一种盐酸苯达莫司汀的提纯方法，它是将盐酸苯达莫司汀粗品溶于盐酸溶液后进行重结晶，再过滤得到纯盐酸苯达莫司汀。本发明属于有机化学及药物化学领域，具有工艺简单，周期短，收率高，产品质量好，并适合工业化生产等优点。

Description

一种盐酸苯达莫司汀的提纯方法
技术领域
本发明涉及一种盐酸苯达莫司汀的提纯方法，属于有机化学及药物化学领域。
背景技术
苯达莫司汀(如结构式I所示)是一种双功能基烷化剂，用于慢性淋巴细胞白血病和非霍奇金淋巴瘤(NHL)的治疗，能明显降低复发率与死亡率。1963年，Ozegowski和Krebs合成了苯达莫司汀。直到1990年，它仅适用于东德。东德的研究发现，苯达莫司汀适用于治疗慢性淋巴细胞白血病，霍奇金病，非霍奇金淋巴瘤，多发性骨髓瘤和肺癌。2008年3月，美国FDA批准了Cephalon公司的盐酸苯达莫司汀(Bendamustine Hydrochloride，商品名：Treanda)用于慢性淋巴细胞性白血病(CLL)的治疗。苯达莫司汀是自2001年以来第一个在美国获得批准用于慢性淋巴细胞白血病患者的药物。其另一适应证-非霍奇金淋巴瘤目前正等待FDA批准。
现在已经有几种方法来合成盐酸苯达莫司汀。然而，盐酸苯达莫司汀可以水解生成HP1(如结构式II所示)。在盐酸苯达莫司汀所含杂质中，HP1是最难除去的杂质。2006年，国际专利申请WO 2006/076620公开了一种用冷冻干燥控制HP1的含量在0.5％到0.9％(相对于苯达莫司汀HPLC峰面积)之间的方法。但更高纯度(尤其是HP1含量低于0.1％)的盐酸苯达莫司汀很难通过现有方法获得。
Figure BSA00000318895800011
发明内容
本发明的目的是提供一种盐酸苯达莫司汀的提纯方法。
为实现上述目的，本发明所采取的技术方案是：
所述盐酸苯达莫司汀的提纯方法是：将盐酸苯达莫司汀粗品溶于盐酸溶液后进行重结晶，再过滤得到纯盐酸苯达莫司汀。
进一步地，本发明所述重结晶方法为：先将盐酸苯达莫司汀粗品盐酸溶液加热至溶液变澄清，然后将澄清溶液冷却。
与现有技术相比，本发明的有益效果是：
虽然重结晶是一种用于提纯的常规方法，但迄今未见有使用盐酸溶液进行重结晶以提高盐酸苯达莫司汀纯度的报道。本发明通过先将盐酸苯达莫司汀粗品溶于酸性盐酸溶液后再进行重结晶、进而过滤，所得到的盐酸苯达莫司汀的纯度极高，其HP1含量低于0.1％，甚至可使所得苯达莫司汀中的HP1含量低至0.05％，产生了本领域技术人员预料不到的技术效果。并且，本发明具有工艺简单、周期短、收率高、产品质量好、并适合工业化生产等优点。
具体实施方式
下面通过实例对本发明作进一步说明，但不限制本发明。
实施例1
将10克盐酸苯达莫司汀粗品(含HP1 1.8％)置于烧瓶中，加入50毫升0.01N盐酸。快速加热至溶液变澄清，然后置于冰水中冷却至0℃进行重结晶。过滤，滤饼在高真空(＜1毫米汞柱)中干燥24小时，得8.6克高纯盐酸苯达莫司汀(含量(HPLC)：99.9％；HP1：0.06％，其他杂质：0.08％，水含量：0.9％)。
1H-NMR(DMSO-d6，400MHz)：δ7.70(d，1H)，7.07(d，1H)，6.88(s，1H)，3.87(s，3H)，3.74(m，8H)，3.14(t，2H)，2.38(t，2H)，1.99(m，2H).元素分析C16H22Cl3N3O2计算值(％)：C，48.68；H，5.62；N，10.65；Cl，26.95；实验值(％)：C，47.96；H，5.64；N，10.43；Cl，26.00.
实施例2
将10克盐酸苯达莫司汀粗品(含HP1 1.8％)置于烧瓶中，加入50毫升0.1N盐酸。快速加热至溶液变澄清，然后置于冰水中冷却至室温进行重结晶。过滤，滤饼在高真空(＜1毫米汞柱)中干燥24小时，得8.1克高纯盐酸苯达莫司汀(含量(HPLC)：99.9％；HP1：0.07％，其他杂质：0.06％，水含量：0.7％)。
实施例3
将10克盐酸苯达莫司汀粗品(含HP1 1.8％)置于烧瓶中，加入50毫升1N盐酸。快速加热至溶液变澄清，然后置于冰水中冷却至35℃进行重结晶。过滤，滤饼在高真空(＜1毫米汞柱)中干燥24小时，得7.2克高纯盐酸苯达莫司汀(含量(HPLC)：99.9％；HP1：0.05％，其他杂质：0.05％，水含量：0.9％)。

Claims (1)

1.一种盐酸苯达莫司汀的提纯方法，其特征是：将盐酸苯达莫司汀粗品溶于盐酸溶液后进行重结晶，再过滤得到纯盐酸苯达莫司汀；所述重结晶方法为：先将盐酸苯达莫司汀粗品盐酸溶液加热至溶液变澄清, 然后将澄清溶液冷却。
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