CN104693125A - 一种高纯度的盐酸苯达莫司汀的制备方法 - Google Patents

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丁兆
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    • C07D235/06—Benzimidazoles; Hydrogenated benzimidazoles with only hydrogen atoms, hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals, directly attached in position 2
    • C07D235/16—Radicals substituted by carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals

Abstract

本发明公开了有机化学领域中的一种提纯方法，特别涉及一种高纯度的盐酸苯达莫司汀的制备方法。本发明的制备方法包括如下步骤：（1）溶解：将盐酸苯达莫司汀粗品在-20℃～60℃下溶于溶剂中，得到盐酸苯达莫司汀粗品溶液；（2）重结晶：将所述的盐酸苯达莫司汀粗品溶液，加入盐酸苯达莫司汀微溶至不溶的溶剂中，在-20℃～60℃下重结晶，过滤得到盐酸苯达莫司汀湿料固体；在所述的湿料固体中加入所述的盐酸苯达莫司汀微溶至不溶的溶剂，打浆后过滤得到盐酸苯达莫司汀未干燥产品；（3）干燥。该制备方法具有提纯效率高，提纯产物最高纯度高达99.99％，方法简单，条件温和，重现率达到100％，易于工业化生产等优点。

Description

一种高纯度的盐酸苯达莫司汀的制备方法
技术领域
本发明涉及有机化学领域中的一种提纯方法，特别涉及一种高纯度的盐酸苯达莫司汀的制备方法。
背景技术
盐酸苯达莫司汀，化学名为4-[5-[双-(2-氯乙基)氨基]-1-甲基-2-苯并咪唑]丁酸盐酸盐，结构式为：
盐酸苯达莫司汀最早于19世纪60年代初期由Ozegowski和其同事在德国耶拿的微生物试验协会研制。合成的目的是使一种烷基化氮芥（一种非功能烷化剂）连接一个嘌呤和氨基酸。新合成的化合物与苯丁酸氮芥相比主要的优点是它的水溶性。Anger et al.公开了苯达莫司汀对浆细胞瘤病人成功应用的最初临床结果。苯达莫司汀从1971年到1992年以Cytostasan的商品名由耶拿制药公司生产。从1993年后，这种细胞生长抑制剂被ribosepharm GmbH公司以Ribomustine的商品名上市销售。2008年3月21日美国FDA批准Cephalon公司的盐酸苯达莫司汀（bendamustine，Treanda）用于治疗慢性淋巴细胞性白血病（CLL）。CLL是1种恶性的淋巴细胞克隆性增殖性疾病，多见于老年人，平均发病年龄70岁，且男性多于女性。据美国癌症学会预计，2008年美国将有15000例CLL新发病例。此外，本品另一适应证－非霍奇金淋巴瘤目前正等待FDA批准。
目前，盐酸苯达莫司汀的提纯方法有水重结晶、四氢呋喃重结晶和盐酸-水溶液重结晶，其中以中国专利CN 101962367B公开的盐酸-水溶液重结晶方式可将杂质I最佳控制在0.05%以下，总杂最佳0.1%以下（HPLC峰面积对比检测）。但几乎无杂质（总杂0.01%以下）的盐酸苯达莫司汀成品很难通过现有的方法获得。杂质I的结构式为：
发明内容
本发明的目的在于克服现有技术中所存在的上述不足，提供一种高纯度的盐酸苯达莫司汀的制备方法。该方法具有提纯效率高，最高纯度高达99.99％，方法简单，条件温和，重现率达到100％，易于工业化生产等优点。
为了实现上述发明目的，本发明提供了以下技术方案：
一种高纯度的盐酸苯达莫司汀的制备方法，包括以下步骤：
（1）溶解：将盐酸苯达莫司汀粗品在-20℃～60℃下溶于溶剂中，得到盐酸苯达莫司汀粗品溶液；盐酸苯达莫司汀在较高温度的水溶液中容易分解，本发明中采用低温下，并且选用含水量低的溶剂或者不含水的溶剂进行溶解，降低溶解过程中降解产物的产生。
（2）重结晶：将所述的盐酸苯达莫司汀粗品溶液，加入盐酸苯达莫司汀微溶至不溶的溶剂中，在-20℃～60℃下重结晶，过滤得到盐酸苯达莫司汀湿料固体；在湿料固体中加入所述的盐酸苯达莫司汀微溶至不溶的溶剂，打浆后过滤得到盐酸苯达莫司汀未干燥产品；打浆可以除去溶解过程中加入的高沸点溶剂以及水分，这样可选用较低的温度，短时间内将产品干燥，有利于保持产品的稳定性。
（3）干燥：将所述的盐酸苯达莫司汀未干燥产品，干燥得盐酸苯达莫司汀成品。
优选的，如上步骤（1）是将盐酸苯达莫司汀粗品在-10℃～40℃下溶于溶剂中。进一步优选，如上步骤（1）是将盐酸苯达莫司汀粗品在0℃～30℃下溶于溶剂中。本发明中的制备方法不需要加热至高温,在常温或者低温下均可进行,不仅易于操作,更利于保持盐酸苯达莫司汀的稳定性。
如上所述的溶剂为有机溶剂。
如上所述的溶剂为有机溶剂加入任意比的氯化氢气体或浓盐酸。所述浓盐酸的质量分数为36%-38%。溶剂的选取,在溶解温度-20℃～60℃下呈液态。
如上所述的有机溶剂为N,N-二甲基甲酰胺、N,N-二甲基乙酰胺、二甲基亚砜、环丁砜、N-甲基吡咯烷酮、N-乙基吡咯烷酮、异丙醇或异戊醇中的一种或几种。有机溶剂的选取,在溶解温度-20℃～60℃下呈液态,同时不能为碱性溶液,碱性溶液会与盐酸苯达莫司汀反应,严重影响了产品稳定性。
如上步骤（2）所述的微溶至不溶的溶剂为水、质量分数为6％以下的盐酸、丙酮、乙腈或四氢呋喃中的一种或几种。本发明中选用沸点低、低毒性的盐酸苯达莫司汀微溶至不溶的溶剂,同时与步骤(1)使用的溶剂能够互溶。
优选的，步骤（2）中重结晶的温度为-10℃～40℃。本发明所选用的温度范围,不仅容易实现,也保持了盐酸苯达莫司汀的稳定性。考虑工业化、产品的稳定性和收率情况最佳温度-10℃～20℃。
如上步骤（3）所述的干燥为真空冻干或20℃～60℃真空干燥6～48小时。
与现有技术相比，本发明的有益效果：
1)本发明选用的技术方案，盐酸苯达莫司汀在较低温下进行溶解、重结晶，稳定性好不易分解。
2）本发明选用的技术方案，方法简单，条件温和，易于工业化生产。
3）本发明选用的技术方案，制备后的盐酸苯达莫司汀纯度最高达到99.99％, 采用该原料制成的制剂，具有杂质少，疗效好不良反应底的优点，给患者带来更大的益处。
附图说明：
图1为实施例1的HPLC的图谱。
图2为实施例2的HPLC的图谱。
图3为实施例3的HPLC的图谱。
图4为实施例4的HPLC的图谱。
图5为实施例5的HPLC的图谱。
图6为实施例6的HPLC的图谱。
图7为实施例7的HPLC的图谱。
图8为实施例8的HPLC的图谱。
图9为实施例9的HPLC的图谱。
图10为实施例10的HPLC的图谱。
具体实施方式
下面结合试验例及具体实施方式对本发明作进一步的详细描述。但不应将此理解为本发明上述主题的范围仅限于以下的实施例，凡基于本发明内容所实现的技术均属于本发明的范围。
实施例1
将5克的盐酸苯达莫司汀粗品置于250ml的三口烧瓶中，加入10g的二甲基亚砜25℃左右溶解，加入50ml的纯化水，在5℃左右重结晶，过滤得到滤饼，滤饼为湿料固体，在滤饼中加入3倍体积的丙酮打浆，过滤得到盐酸苯达莫司汀未干燥产品，在30℃真空-0.09MPa干燥24小时得到高纯度的盐酸苯达莫司汀成品3.7g，HPLC（高效液相色）含量：99.97%，图谱如图1所示，杂质I：0.02%，其它杂质0.01%，水分4.66%。
1H-NMR(DMSO-d6,400MHz): δ12.23(bs,1H), δ7.72(d,1H),δ7.11(dd,1H),δ6.69(d,1H),δ3.89(s,3H),δ3.81(m,4H),δ3.76(m,4H), δ3.14(t,2H),δ2.40(t,2H),δ2.00(m,2H).
采用Carlo Erba 1106元素分析仪，元素分析结果：C16H21Cl2N3O2.HCl.H2O的理论值（％）：C，46.56；H，5.86；N，10.18；Cl，25.77；O，11.63； 实验值（％）：C，46.56； H，5.96；N，10.15；Cl，25.79；O，11.54。
实施例2
 将5克的盐酸苯达莫司汀粗品置于250ml的三口烧瓶中，加入9g的二甲基亚砜和1g的质量分数为36％浓盐酸的混合溶剂在25℃左右溶解，加入50ml的纯化水，在10℃左右重结晶，过滤得到滤饼，滤饼为湿料固体，在滤饼中加入3倍体积的四氢呋喃打浆，过滤得到盐酸苯达莫司汀未干燥产品，40℃真空-0.09MPa干燥24小时得到高纯度的盐酸苯达莫司汀成品3.5g，HPLC（高效液相色）含量：99.99%，图谱如图2所示，杂质I：小于0.01%，其它杂质小于0.01%，水分4.81%。
实施例3
将5克的盐酸苯达莫司汀粗品置于250ml的三口烧瓶中，加入10g的二甲基亚砜40℃左右溶解，加入50ml的丙酮，在20℃左右重结晶，过滤得到滤饼，滤饼为湿料固体，在滤饼中加入5倍体积的乙腈打浆，过滤得到盐酸苯达莫司汀未干燥产品，60℃真空-0.09MPa干燥18小时得到高纯度的盐酸苯达莫司汀成品4.3g，HPLC（高效液相色）含量：99.92%，图谱如图3所示，杂质I：0.05%，其它杂质0.03%，水分4.51%。
实施例4
将5克的盐酸苯达莫司汀粗品置于250ml的三口烧瓶中，加入5g的N，N-二甲基甲酰胺和5gN，N-二甲基乙酰胺混合溶剂在25℃左右溶解，加入50ml的纯化水，在5℃左右重结晶，过滤得到滤饼，滤饼为湿料固体，在滤饼中加入体积比为1：1的丙酮和四氢呋喃打浆，过滤得到盐酸苯达莫司汀未干燥产品，45℃真空-0.09MPa干燥20小时得到高纯度的盐酸苯达莫司汀成品3.8g，HPLC（高效液相色）含量：99.95%，图谱如图4所示，杂质I：0.03%，其它杂质0.02%，水分4.38%。
实施例5
将5克的盐酸苯达莫司汀粗品置于250ml的三口烧瓶中，加入5g的N，N-二甲基甲酰胺和4gN，N-二甲基乙酰胺和1g的质量分数为37％浓盐酸的混合溶剂在25℃左右溶解，加入50ml的纯化水，在-2℃左右重结晶，过滤得到滤饼，滤饼为湿料固体，在滤饼中加入3倍体积的丙酮打浆，过滤得到盐酸苯达莫司汀未干燥产品，20℃真空-0.09MPa干燥36小时得到高纯度的盐酸苯达莫司汀成品3.8g，HPLC（高效液相色）含量：99.99%，图谱如图5所示，杂质I：小于0.01%，其它杂质小于0.01%，水分4.51%。
实施例6
将5克的盐酸苯达莫司汀粗品置于250ml的三口烧瓶中，加入5g的N，N-二甲基甲酰胺60℃左右溶解，加入50ml的四氢呋喃，在30℃左右重结晶，过滤得到滤饼，滤饼为湿料固体，在滤饼中加入丙酮打浆，过滤得到盐酸苯达莫司汀未干燥产品，45℃真空-0.09MPa干燥20小时得到高纯度的盐酸苯达莫司汀成品2.8 g，HPLC（高效液相色）含量：99.91%，图谱如图6所示，杂质I：0.05%，其它杂质0.04%，水分4.45%。
实施例7
将5克的盐酸苯达莫司汀粗品置于250ml的三口烧瓶中，加入20g的异丙醇50℃左右溶解，加入60ml的2%盐酸，在10℃左右重结晶，过滤得到滤饼，滤饼为湿料固体，在滤饼中加入体积比为2:1的丙酮和乙腈打浆，过滤得到盐酸苯达莫司汀未干燥产品，在60℃真空-0.09MPa干燥10小时得到高纯度的盐酸苯达莫司汀成品3.4g，HPLC（高效液相色）含量：99.95%，图谱如图7所示，杂质I：0.02%，其它杂质0.03%，水分4.37%。
实施例8
将5克的盐酸苯达莫司汀粗品置于250ml的三口烧瓶中，加入10g的N，N-二甲基甲酰胺-20℃左右溶解，加入50ml的四氢呋喃，在-20℃左右重结晶，过滤得到滤饼，滤饼为湿料固体，在滤饼中加入4倍体积的四氢呋喃打浆，过滤得到盐酸苯达莫司汀未干燥产品，在50℃真空-0.09MPa干燥22小时得到高纯度的盐酸苯达莫司汀成品4.5g，HPLC（高效液相色）含量：99.94%，图谱如图8所示，杂质I：0.04%，其它杂质0.02%，水分4.57%。
实施例9
将5克的盐酸苯达莫司汀粗品置于250ml的三口烧瓶中，加入10g的N-乙基吡咯烷酮40℃左右溶解，加入50ml的乙腈，在5℃左右重结晶，过滤得到滤饼，滤饼为湿料固体，在滤饼中加入5倍体积的乙腈打浆，过滤得到盐酸苯达莫司汀未干燥产品，在20℃真空-0.09MPa干燥48小时得到高纯度的盐酸苯达莫司汀成品4.2 g，HPLC（高效液相色）含量：99.93%，图谱如图9所示，杂质I：0.05%，其它杂质0.02%，水分4.41%。
实施例10
将5克的盐酸苯达莫司汀粗品置于250ml的三口烧瓶中，加入5g的异丙醇和5g的N,N-二甲基甲酰胺混合溶剂10℃左右溶解，加入50ml的纯化水和丙酮的混合溶剂，纯化水和丙酮的体积比为2：3，在10℃左右重结晶，过滤得到滤饼，滤饼为湿料固体，在滤饼中加入的四氢呋喃打浆，过滤得到盐酸苯达莫司汀未干燥产品，在35℃真空-0.09MPa干燥30小时得到高纯度的盐酸苯达莫司汀成品3.9g，HPLC（高效液相色）含量：99.97%，图谱如图10所示，杂质I：0.02%，其它杂质0.02%，水分4.33%。

Claims (10)

1.一种高纯度的盐酸苯达莫司汀的制备方法，其特征在于，包括以下步骤：
（1）溶解：将盐酸苯达莫司汀粗品在-20℃～60℃下溶于溶剂中，得到盐酸苯达莫司汀粗品溶液；
（2）重结晶：将所述的盐酸苯达莫司汀粗品溶液，加入盐酸苯达莫司汀微溶至不溶的溶剂中，在-20℃～60℃下重结晶，过滤得到盐酸苯达莫司汀湿料固体；在所述的湿料固体中加入所述的盐酸苯达莫司汀微溶至不溶的溶剂，打浆后过滤得到盐酸苯达莫司汀未干燥产品；
 （3）干燥：将所述的盐酸苯达莫司汀未干燥产品，干燥得盐酸苯达莫司汀成品。
2. 如权利要求1所述的制备方法，其特征在于，步骤（1）是将盐酸苯达莫司汀粗品在-10℃～40℃下溶于溶剂中。
3.如权利要求1所述的制备方法，其特征在于，步骤（1）是将盐酸苯达莫司汀粗品在0℃～30℃下溶于溶剂中。
4.如权利要求1-3任意一项所述的制备方法，其特征在于，所述的溶剂为有机溶剂。
5.如权利要求4所述的制备方法，其特征在于，所述的溶剂为有机溶剂加入任意比的氯化氢气体或浓盐酸。
6.如权利要求5所述的制备方法，其特征在于，所述的有机溶剂为N,N-二甲基甲酰胺、N,N-二甲基乙酰胺、二甲基亚砜、环丁砜、N-甲基吡咯烷酮、N-乙基吡咯烷酮、异丙醇或异戊醇中的一种或几种。
7.如权利要求1所述的制备方法，其特征在于，步骤（2）所述的微溶至不溶的溶剂为水、质量分数为6％以下的盐酸、丙酮、乙腈或四氢呋喃中的一种或几种。
8.如权利要求1所述的制备方法，其特征在于，步骤（2）中重结晶的温度为-10℃～40℃。
9.如权利要求1所述的制备方法，其特征在于，步骤（2）中重结晶的温度为-10℃～20℃。
10.如权利要求1所述的制备方法，其特征在于，步骤（3）所述的干燥为真空冻干或20℃～60℃真空干燥4～48小时。
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